Wzory wydzielania kortyzolu w ryzyku uzależnienia i uzależnienia (2006)

Int J Psychophysiol. Rękopis autora; dostępny w PMC 2008 Feb 27.

Int J Psychophysiol. 2006 Mar; 59 (3): 195 – 202.
Opublikowane online 2006 Jan 24. doi: 10.1016 / j.ijpsycho.2005.10.007
PMCID: PMC2257874
NIHMSID: NIHMS40262

William R. Lovallo^*

Informacje o autorze ► Informacje o prawach autorskich i licencji ►

Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Int J Psychophysiol

Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.

Abstrakcyjny

Uzależnienie od alkoholu lub nikotyny wiąże się ze zmienionym funkcjonowaniem systemów motywacyjnych mózgu. Zmienione funkcjonowanie osi podwzgórze – przysadka – kory nadnerczy (HPA) może wskazywać na charakter zmian motywacyjnych towarzyszących uzależnieniu i podatności na nałóg. Alkohol i nikotyna wykazują co najmniej trzy formy interakcji z funkcjonowaniem HPA. Ostre spożycie obu substancji powoduje reakcję kortyzolu podobną do stresu. Ich ciągłe stosowanie może rozregulować HPA. Wreszcie, ryzyko uzależnienia i nawrotu choroby po rzuceniu palenia może być związane z niedostateczną reaktywnością kortyzolu na różne czynniki stresogenne. W podwzgórzu nadciśnienie tętnicze jest regulowane przez sygnały dobowe i metaboliczne, ale w ostrych stanach emocjonalnych jego regulacja jest wypierana przez sygnały z układu limbicznego i kory przedczołowej. Ta odgórna organizacja sprawia, że HPA reaguje na dane wejściowe, które odzwierciedlają procesy motywacyjne. HPA jest zatem użytecznym systemem do badania reaktywności psychofizjologicznej u osób, które mogą różnić się tendencjami poznawczymi, emocjonalnymi i behawioralnymi związanymi z uzależnieniem i ryzykiem uzależnienia. Przewlekłe, duże spożycie alkoholu i nikotyny może powodować zmiany w tych interakcjach czołowo-limbicznych i może odpowiadać za różnice w odpowiedzi HPA obserwowane u alkoholików i palaczy. Ponadto, istniejące wcześniej zmiany w interakcjach czołowo-limbicznych z HPA mogą odzwierciedlać skłonność do uzależnień, jak wykazano w badaniach potomstwa rodziców nadużywających alkoholu i narkotyków. Dalsze badania nad związkiem między funkcją HPA, reakcją na stres i nałogami mogą przynieść wgląd w to, jak systemy motywacyjne mózgu wspierają nałogi i ryzyko uzależnień.

Słowa kluczowe: Oś podwzgórze – przysadka – nadnercza, Uzależnienia, Nikotyna, Alkohol, Kortyzol, Stres

1. Wstęp

Podwzgórze kontroluje wydzielanie kortyzolu; hormon niezbędny do życia, który reguluje funkcjonowanie wszystkich komórek w ciele. Wydzielanie kortyzolu jest bardzo wrażliwe na wkłady z układu limbicznego i kory przedczołowej w czasach stresu. Ta istotna pod względem motywacyjnym komunikacja między układem limbicznym a osią podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczową (HPA) oddziałuje z używaniem i nadużywaniem alkoholu na co najmniej trzy sposoby. Spożycie alkoholu powoduje ostrą odpowiedź kortyzolu. Długotrwałe nadużywanie alkoholu zaburza podstawowe i reagujące na stres wydzielanie kortyzolu. Skłonności genetycznej do nadużywania alkoholu i narkotyków może towarzyszyć zmniejszona odpowiedź HPA na stres. W tym artykule dokonano przeglądu podstawowej i reagującej na stres kontroli HPA w odniesieniu do alkoholizmu w odniesieniu do nikotyny i innych uzależnień.

1.1. Dobowa i zależna od stresu regulacja HPA

Wydzielanie kortyzolu odzwierciedla aktywność HPA. Aktywność ta jest napędzana dobowymi i metabolicznymi danymi wejściowymi, a także reakcjami na stres (De Kloet i Reul, 1987; Linkowski i in., 1993). Podstawowe lub dobowe wydzielanie kortyzolu, pokazane na rysunku Rys. 1, osiąga szczyt rano o godzinie przebudzenia i stopniowo maleje w godzinach czuwania, aby osiągnąć dzienne minimum w pierwszej połowie cyklu snu (Czeisler i in., 1976). Poranny wybuch kortyzolu jest napędzany działaniem genów zegarowych w jądrze nadskrzyżowaniowym podwzgórza, inicjując sygnały neuronalne do jądra przykomorowego (PVN) (Linkowski i in., 1993). Specjalistyczne neurony PVN reagują na te sygnały. Ich aksony kończą się w środkowej wysokości podwzgórza, gdzie uwalniają CRF do krążenia wrotnego, powodując, że przedni płat przysadki wydziela hormon adrenokortykotropowy (ACTH) do krążenia ogólnoustrojowego. ACTH jest transportowany do nadnerczy, gdzie powoduje, że kora nadnerczy zwiększa syntezę i uwalnianie kortyzolu do krążenia. Ten dobowy wzór jest modulowany w ciągu dnia przez wkłady metaboliczne powstające w związku z poziomem glukozy we krwi (Van Cauter i in., 1992). Wreszcie kortyzol pomaga regulować własne wydzielanie poprzez wywieranie negatywnego sprzężenia zwrotnego w przysadce, podwzgórzu i hipokampie (Bradbury i in., 1994). Z tych powodów ten podstawowy wzór regulacji HPA nazywamy dobowym i metabolicznym z natury. Przewlekłe zaburzenia tego dobowego wzoru wydzielania mogą odzwierciedlać zaburzenia na jednym lub większej liczbie poziomów w tym układzie.

Krzywa wydzielania kortyzolu w osoczu 24-h u ludzi. Szczyt wydzielania występuje w pobliżu czasu przebudzenia i ma nadir podczas pierwszej połowy cyklu snu. Niewielkie wzrosty można zaobserwować w odniesieniu do posiłków w południe i wczesnym wieczorem.

Od czasu pracy Hansa Selye wiemy, że HPA jest wyjątkowo reaktywny na stresory, które podważają dobre samopoczucie organizmu (Selye, 1936). Stresory tworzą dwie główne klasy: te, które powstają w wyniku zaburzeń cielesnych, takie jak krwotok, i te, które powstają jako zagrożenia zewnętrzne, takie jak konfrontacja drapieżnika. Te pierwsze można uznać za stresory oddolne, ponieważ ich wkład wznosi się z ciała do mózgu. Przeciwnie, zagrożenia zewnętrzne i niepokój psychiczny można uznać za z natury odgórne; aktywują oś stresu ze względu na to, jak są postrzegani i interpretowani (Lazarus i Folkman, 1984; Lovallo i Gerin, 2003). Stresory psychologiczne zyskują wpływ dzięki temu, jak interpretujemy je w odniesieniu do naszych długoterminowych planów i oczekiwań wobec świata (Lazarus i Folkman, 1984). Warto zauważyć, że kortyzol dość reaguje na ostry niepokój psychiczny, co sugeruje, że źródło aktywacji HPA w takich przypadkach musi obejmować połączenia układu limbicznego i kory przedczołowej z podwzgórzem.

Nasze zrozumienie reakcji kortyzolu na stres psychiczny zostało zwiększone przez odkrycie, że kortyzol ma szeroko rozpowszechniony układ receptorów powyżej podwzgórza. Znajdują się w hipokampie, układzie limbicznym i korze przedczołowej (McEwen i in., 1968; Sanchez i in., 2000). Rozmieszczenie tych receptorów silnie dowodzi, że wyższe ośrodki mózgowe odgrywają rolę podczas psychologicznej odpowiedzi na stres i powodują reakcje HPA. W rzeczywistości, w okresach stresu psychicznego, dobowy schemat kortyzolu jest zastępowany przez sygnały wysyłane do podwzgórza, które pochodzą z układu limbicznego. Sygnały powstają w ciele migdałowatym i jądrach łożyskowych prążkowia końcowego, strukturach aktywowanych przez warunkowe i bezwarunkowe bodźce, które przekazują informacje mające wartość dla przetrwania (Amaral i in., 1992; Halgren, 1992; LeDoux, 1993). Ciało migdałowate znajduje się zatem w centrum sieci neuronowej, która generuje reakcje zbliżania się i unikania na bodźce wrodzone i wyuczone (Rolls and Stringer, 2001). Wyjścia z jądra ciała migdałowatego i jądra łóżka oddziałują z pobliskimi strukturami, takimi jak jądro półleżące, które z kolei komunikuje się intensywnie z korą przedczołową (Carboni i in., 2000; Figueiredo i wsp., 2003; Herman i in., 2003). Jądra łóżka zapewniają również podstawowe dane wejściowe do PVN, które generują odpowiedź HPA na stres psychiczny. Te procesy czołowo-limbiczne tworzą zatem mechanizm neurofizjologiczny, poprzez który zdarzenia psychologiczne mogą generować odpowiedzi kortyzolu (Lovallo i Thomas, 2000). Wpływy te są wzmacniane w okresach stresu psychicznego przez wkład noradrenaliny, który unosi się z locus ceruleus w pniu mózgu, aby aktywować korę mózgową i układ limbiczny (Harris i Aston-Jones, 1994; Pacak i wsp., 1995). Reakcja na stres jest dalej zintegrowana w centralnym układzie nerwowym przez rozległy system neuronów wydzielających CRF w korze mózgowej i układzie limbicznym (Petrusz i Merchenthaler, 1992). Ze względu na pochodzenie czołowo-limbiczne reakcji na stres psychiczny, różnice w ostrej reakcji kortyzolu na stres mogą ujawnić różnice między osobnikami pod względem reaktywności układu limbicznego i kontroli psychologicznej nad ich zachowaniem.

Powyższe wskazuje, że HPA reaguje na najbardziej podstawowe procesy motywacyjne, takie jak poszukiwanie żywności, spożywanie składników odżywczych, regulacja metaboliczna i zagrożenia dla dobrego samopoczucia. Uzależnienia od alkoholu, nikotyny i innych narkotyków muszą koniecznie przerobić te relacje. Możemy zatem uznać, że zmienione funkcjonowanie HPA w zaburzeniach używania substancji ma pierwszorzędne znaczenie dla zrozumienia podstawowych mechanizmów mózgu.

2. Cechy uzależnień

Alkoholizm jest społecznie zdefiniowanym konstruktem odzwierciedlającym postępującą utratę kontroli behawioralnej osoby nad używaniem społecznie usankcjonowanego narkotyku (American_Psychiatric_Association, 1994). Używanie alkoholu i nielegalnych narkotyków oraz, w mniejszym stopniu, uzależnienie od nikotyny może obejmować: (1) używanie wykraczające poza przyjęte normy lub stosowanie nieuzasadnione; (2) porzucenie zwykłych czynności; (3) zakłócenia życia rodzinnego, zatrudnienia i trudności prawne; (4) niezdolność do ograniczenia lub zatrzymania aktywności pomimo wielokrotnych prób; i (5) objawy odstawienia po zaprzestaniu używania. Prawdopodobieństwo, że powszechne luki leżą u podstaw różnych uzależnień, jest wspierane przez wysoki odsetek współistniejących nadużyć (Burns and Teesson, 2002; Tapert i wsp., 2002). Powszechne występowanie wielu uzależnień sugeruje również, że powszechne podatności mogą leżeć u podstaw każdego uzależnienia.

3. Uzależnienie i systemy motywacyjne mózgu

Wyłaniający się pogląd na podobieństwa uzależnień jest promowany przez badania wykazujące, że uzależnienia obejmują genetyczne i nabyte zmiany w systemach motywacyjnych w mózgu. W serii wpływowych artykułów George Koob i współpracownicy wykazali, że mechanizmy wynagradzania są zakłócone u szczurów, które mają skłonność do samodzielnego podawania alkoholu i innych narkotyków. Rozregulowanie pogarsza długotrwałe narażenie na narkotyki na niskim poziomie (Ahmed i Koob, 1998; Koob, 2003; Koob and Bloom, 1988; Koob i wsp., 1994). Mówiąc słowami Kooba, aparat emocjonalny i motywacyjny mózgu został „porwany” u osób, które uzależniły się od narkotyków (Koob i Le Moal, 1997).

Inne badania pokazują wszechobecne zmiany reakcji na stres HPA w związku z ekspozycją na lek i uzależnieniem (Valdez i in., 2003). Zmiany te obejmują zmiany dopaminergicznej i opiodergicznej regulacji funkcji OUN (Oswald and Wand, 2004). Kilka ustaleń ilustruje te punkty. Przede wszystkim ostre podawanie narkotyków często powoduje reakcję HPA, co prowadzi do zwiększonego wydzielania kortyzolu (Broadbear i in., 2004; Mendelson i in., 1971). Zarówno stres behawioralny, jak i odstawianie narkotyków są wymienne pod względem efektów, o czym świadczy ich wzajemna zdolność wywoływania u szczurów zachowań przypominających lęk (Breese i in., 2004). Ponadto szybkie odstawienie leku powoduje uwolnienie CRF w rozległych obszarach mózgu, co przyspiesza ogólnoustrojową reakcję stresową (Rodriguez de Fonseca i in., 1997). Sam stres zwiększa apetyt na kokainę u osób nadużywających (Sinha i in., 2000) i zwiększa samoleczenie leku w modelach zwierzęcych (Piazza i Le Moal, 1998). Z kolei samopodawanie wydaje się zależeć od sygnałów nerwowych generowanych przez sprzężenie zwrotne kortyzolu z ośrodkowym układem nerwowym (OUN), ponieważ zmniejszenie produkcji receptorów glukokortykoidów w OUN powoduje również zmniejszenie samo-podawania kokainy (Deroche-Gamonet i in., 2003). Ostre podanie kortyzolu powoduje głód u ludzi uzależnionych od kokainy (Elman i in., 2003), ponownie sugerując aktywną rolę HPA w zwiększonym przyjmowaniu leków. W tej chwili nie jest jednoznacznie ustalone, czy samoleczenie i głód narkotykowy odzwierciedlają: (1) aktywację CRF związaną z generowaniem odpowiedzi na stres lub (2), jeśli zależą one bardziej od negatywnego sprzężenia zwrotnego kortyzolu z CNS odpowiedzialnego za regulujący czas trwania i intensywność odpowiedzi na stres lub (3), jeśli charakter tego sprzężenia zwrotnego jest zmieniony z powodu zmian receptora glukokortykoidowego.

Interakcja między stresem a samopodawaniem leku zależy od tego samego szlaku dopaminy, który reaguje podczas poszukiwania i przyjmowania leku. Zarówno stres, jak i ostre podawanie kilku nadużywanych leków zwiększają pobudliwość neuronów dopaminowych pochodzących z brzusznej okolicy pnia mózgu (Saal i in., 2003). Blokada receptora glukokortykoidowego zapobiega zwiększeniu stresu pobudliwości neuronu dopaminowego, chociaż nie zapobiega indukowanemu przez lek wpływowi na tę pobudliwość. Sugeruje to, że stres i narkotyki mogą wywoływać ich skutki na różne sposoby, ale oba działają na układy dopaminowe w mózgu jako wspólną ścieżkę do samodzielnego podawania (Saal i in., 2003).

Powyższe dowody wskazują, że reakcja układu limbicznego na bodźce emocjonalne i reakcje HPA na stres są interesujące zarówno pod względem przyjmowania leków, podatności na uzależnienie, jak i możliwości nawrotu u ludzi. Zgodnie z tym modelem opartym na mózgu, istnieje skłonność do skłonności do uzależnienia do działania w rodzinach, co sugeruje, że geny nadające to zwiększone ryzyko wpływają na te same układy mózgu, które ulegają zmianie w wyniku uzależnienia (Cloninger, 1987; Cloninger i in., 1981). Omówione poniżej badania wskazują na możliwość, że osoby z rodzinną historią alkoholizmu mogły mieć zmienioną centralną funkcję opioidową, która wpływa zarówno na procesy czołowo-limbiczne niezbędne do oceny zdarzeń, jak i aktywność dopaminergiczną, która wspiera samodzielne podawanie leku.

4. Regulacja kortyzolu u osób z wysokim ryzykiem uzależnienia

Istnieje kilka dowodów, które sugerują zmiany w reakcji osi HPA w odniesieniu do obecnych i przeszłych uzależnień, a także ryzyko uzależnienia na podstawie pozytywnej historii rodzinnej. Dowody na interakcję między funkcją HPA a spożywaniem alkoholu, nikotyny i nielegalnych narkotyków zaczynają się od faktu, że wszystkie takie substancje powodują ostre reakcje HPA z powodu aktywacji farmakologicznej (Rivier, 1996). Drugi punkt interakcji polega na tym, że HPA może być prawdopodobnie rozregulowany przez stałe stosowanie tych substancji na wysokim poziomie (Adinoff i Risher-Flowers, 1991). Zmieniona reaktywność HPA u byłych sprawców przemocy lub osób zagrożonych nadużyciami z powodu wywiadu rodzinnego może wynikać z podstawowych cech psychobiologicznych, a zatem pojawia się przy braku aktualnych nadużyć (Adinoff i wsp., 2005b; King i wsp., 2002).

Ta linia myśli zaczyna się od stwierdzenia, że ostre podawanie alkoholu zwiększa funkcję HPA u szczurów (Rivier i in., 1984) i ludzi (Mendelson i in., 1971, 1966). Osoby uzależnione od alkoholu, nikotyny i innych leków mogą wykazywać przewlekłą aktywację HPA w okresach dużego spożycia (Steptoe and Ussher, 2006; Wand and Dobs, 1991) i podczas wycofania, z utratą normalnego dziennego wydzielania przez kolejne dni lub tygodnie (Adinoff i Risher-Flowers, 1991). Zwykły dobowy wzór zostaje przywrócony, jeśli zachowana zostanie abstynencja. Alkoholicy odzyskują stosunkowo normalny schemat dobowego wydzielania kortyzolu po około jednym do czterech tygodniach abstynencji (Adinoff i wsp., 2005a,b; Iranmanesh i in., 1989). Jednak regulacja HPA może nie być całkowicie normalna, nawet po odzyskaniu schematu dobowego. Adinoff poinformował, że abstynenci alkoholowi mają niedobór odpowiedzi kortyzolu na stymulację HPA przez CRF (Adinoff i wsp., 2005a,b).

Zgodnie z tym odkryciem, abstynenci alkoholowi mają stępioną odpowiedź kortyzolu na stresory fizyczne i psychiczne przez co najmniej 4 tygodni po odstawieniu (Bernardy i wsp., 1996; Errico i in., 1993; Lovallo i in., 2000; Margraf i in., 1967). W tych badaniach kontrole i pacjenci zgłaszali równe nasilenie stresu psychicznego w odpowiedzi na ekspozycję na stresor, co wyklucza różnicowe interpretacje lub reakcje nastroju jako przyczyny stępionej reakcji. Inne badania tego typu są również zgodne, że odpowiedzi kortyzolu są zredukowane do stresu wystąpień publicznych u abstynentów używających 3,4-metylenodioksymetamfetaminy („ecstasy”) (Gerra i wsp., 2003b) oraz negatywne emocje wywołane fotografiami u abstynentów uzależnionych od heroiny (Gerra i wsp., 2003a). Abstynentyczni uzależnieni od heroiny mieli również zmniejszoną odpowiedź kortyzolu podczas gry wywołującej wrogość (Gerra i in., 2004). Wydaje się, że wszyscy abstynenci alkoholowi, uzależnieni od heroiny i użytkownicy ekstazy wykazują uporczywą hiporeaktywność na stres behawioralny i związane z tym indukcje afektywne. Odkrycia te łącznie wskazują na trwałe zakłócenie zwykłych danych wejściowych układu limbicznego do podwzgórza u osób o podwyższonym potencjale nadużycia. Ponieważ pacjenci ci mieli długą historię spożywania alkoholu lub narkotyków, nie jest jasne, czy ich deficyty odpowiedzi kortyzolu były konsekwencją picia lub uzależnienia od narkotyków, czy odpowiedzi HPA powrócą z czasem, czy też deficyt odpowiedzi wskazuje na istniejące wcześniej zmiany układu limbicznego kontrola nad HPA.

Ostatnie badania nad abstynentami alkoholowymi stanowią alternatywną perspektywę (Munro i in., 2005). Podobne odpowiedzi ACTH i kortyzolu obserwowano u zdrowych osób kontrolnych i alkoholików abstynentnych średnio przez lata 3.5 i sięgające lat 17. Być może warto zauważyć, że ci alkoholicy w fazie remisji nie różnili się od kontroli zgłaszanymi objawami depresji, cechą różniącą się od większości badań alkoholików. Nie jest od razu jasne, czy alkoholicy odzyskali normalny poziom odpowiedzi HPA z przedłużoną abstynencją, czy byli oni normalni przez cały czas, czy też ich brak współwystępowania psychicznego wskazywał, że byli oni mniej dotknięci przez cechy drugorzędne związane z hiporeaktywną osią HPA . Jednak wyniki zerowe rodzą pomocne pytania o możliwe źródła niejednorodności w populacji alkoholowej. Zmienność reakcji HPA na stres i prowokację opioidową może być związana z współistniejącą depresją lub tendencjami eksternalizacyjnymi, takimi jak poszukiwanie nowości (Oswald i in., 2004) i niskiej towarzyskości (Sorocco i in., 2006). Sugeruje to przydatne sposoby przyszłych prac nad przyczynami hiporeaktywności HPA w odniesieniu do uzależnienia.

5. Tępa reaktywność kortyzolu i nasilenie uzależnienia

W badaniach wykazujących stępioną reaktywność HPA w zaburzeniach używania substancji pojawia się pytanie, czy różnica reaktywności jest konsekwencją uzależnienia, czy cechą osób, o których mowa. Ograniczone, ale sugestywne dowody wskazują, że hiporeaktywna HPA sygnalizuje nasilenie leżącego u podstaw procesu uzależnienia. Alkoholicy w trakcie leczenia mają tendencję do szybszego nawrotu, gdy mają mniejszą odpowiedź kortyzolu na stres związany z wystąpieniami publicznymi (Junghanns i in., 2003) lub w odpowiedzi na sygnały alkoholowe w procedurze narażenia na sygnały (Junghanns i in., 2005). Badania nad abstynentami palącymi, zgłoszone w tym numerze, pokazują, że reakcje kortyzolu na mały stres sygnalizują również większy potencjał nawrotów (al'Absi, 2006). Nawrót był również związany z wielkością redukcji kortyzolu po zaprzestaniu palenia, co wskazuje na stosunkowo niższy poziom tonicznego poziomu kortyzolu u osób o większym potencjale nawrotu (Steptoe and Ussher, 2006).

6. Blokada opioidów, odpowiedź kortyzolu i pozytywna historia alkoholizmu w rodzinie

Badania z użyciem środków blokujących opioidy, naloksonu i naltreksonu, zapewniają wgląd w naturę stępionej reakcji HPA obserwowanej u alkoholików i potwierdzają pogląd, że takie deficyty poprzedzają intensywne picie. Różdżka i koledzy podali dożylnie nalokson niedbającym młodym dorosłym z (FH +) i bez (FH-) rodzinnej historii alkoholizmu i stwierdzili, że FH + wykazywał dużą i szybką odpowiedź kortyzolu w ciągu następnej minuty 120, w porównaniu do FH− (Wand i in., 1998). Inne testy wykluczyły różnice odpowiedzi peryferyjnej jako źródło tych ustaleń (Oswald and Wand, 2004). King poinformował również, że doustny naltrekson powoduje większe i dłuższe odpowiedzi kortyzolu w FH + niż w FH- (King i wsp., 2002). Jej pacjenci z FH + zgłosili większy spadek wigoru, ponownie wskazując na działanie blokady opioidowej na centralny układ nerwowy. Te wyniki pokazują zmienioną centralną regulację HPA w FH +, którzy nie mieli osobistej historii intensywnego picia.

Powyższe badania sugerują, że osłabione odpowiedzi HPA u alkoholików mogą odzwierciedlać różnicę poprzedzającą ich intensywne picie. Rys. 2 jest zaadaptowany na podstawie modelu opracowanego przez Wanda, który sugeruje, jak neurony wytwarzające opioidy mogą działać w podwzgórzu, korze przedczołowej i pniu mózgu, wpływając na odpowiedź HPA w odniesieniu do genetycznego ryzyka alkoholizmu. (1) Neurony opioidowe z łukowatego jądra podwzgórza normalnie hamują neurony CRF w PVN, hamując dostarczanie CRF do przysadki mózgowej, zmniejszając w ten sposób uwalnianie ACTH i kortyzolu i prawdopodobnie zmniejszając reakcję na stres. Blokada opioidowa uwalnia PVN z tego tonizującego ograniczenia, umożliwiając wzrost produkcji kortyzolu. (2) Neurony opioidowe w pniu mózgu normalnie hamują komórki miejsca ceruleus wytwarzające NE. Blokada opioidowa uwalnia locus ceruleus z tego hamującego wpływu, umożliwiając uwolnienie NE w celu aktywacji neuronów CRF w PVN, ponownie umożliwiając zwiększenie produkcji kortyzolu. (3) Wtórny efekt blokady opioidowej występuje w korze przedczołowej. Neurony opioidowe normalnie aktywują uwalnianie DA w jądrze półleżącym. Blokada opioidowa zmniejsza to uwalnianie DA, potencjalnie zmieniając nastroje i przetwarzając informacje o nagrodzie. Zgodnie z modelem Wanda, blokada opioidowa zwiększyłaby reaktywność HPA, zmniejszyła skuteczność nagród i miała negatywny wpływ na nastrój (King i wsp., 2002).

Wpływ blokady opioidów na wydzielanie kortyzolu. Blokada opioidów działa w mózgu, zwiększając wydzielanie kortyzolu i zmieniając nastrój. (1) Neurony opioidowe z łukowatego jądra podwzgórza zwykle hamują wytwarzanie CRF przez neurony PVN, zmniejszając ...

Różdżka sugeruje, że blokada opioidowa może powodować większe działanie kortyzolu w FH + z powodu zmiany genu receptora opioidowego μ, który koduje wytwarzanie receptora opioidowego o wysokim powinowactwie w neuronach OUN (Oswald and Wand, 2004). W teście tej hipotezy mężczyźni posiadający jedną lub dwie kopie allelu o wysokim powinowactwie mieli dwukrotnie większą odpowiedź kortyzolu na blokadę opioidową niż osobnicy mający allel o niskim powinowactwie. Zapewnia to prawdopodobny mechanizm większej odpowiedzi na blokadę opioidową obserwowaną w FH + i jest zgodny z tępą reakcją stresową obserwowaną podczas odzyskiwania alkoholików. Chociaż model ten zapewnia mechanistyczną strukturę wyników badań nad blokadą opiatów, zróżnicowane rozpowszechnienie allelu o wysokim powinowactwie nie zostało jeszcze ustalone u osób z FH +. Model opioidowy jest atrakcyjny, ponieważ można go przetestować na ludziach i zwierzętach, i zapewnia wgląd w różnice w odpowiedzi ludzkiej HPA, mechanizmy dopaminy i podatność genetyczną na uzależnienie.

7. Zmieniona reaktywność HPA na stres u osób zagrożonych uzależnieniem

Odkrycie, że młodzi dorośli z ojcami alkoholikami wyolbrzymiali reakcje HPA na blokadę opioidową, rodzi pytanie, czy reagują inaczej na bodźce niefarmakologiczne. Kilka badań pokazuje, że reakcje na stres psychiczny są stępione u nastolatków i młodych dorosłych, których rodzice mają historię alkoholizmu. Moss, Vanyukov i koledzy testowali odpowiedzi kortyzolu na stres u 10- do chłopców w wieku 12, których ojcowie byli alkoholikami lub byli uzależnieni od narkotyków (Moss i in., 1995, 1999). W tych badaniach pacjenci weszli do szpitala, aby przejść badanie potencjalne związane ze zdarzeniem, które wymagało zastosowania elektrod skóry głowy i zamocowania do złożonego sprzętu. W związku z tym autorzy postrzegali to jako łagodny stres wywołujący lęk. Pobrano próbki kortyzolu ze śliny zebranej przed i po zabiegu. Autorzy zinterpretowali podwyższenie poziomu kortyzolu przed zabiegiem jako opartą na lęku, przewidywalną reakcję na stres. Spadek kortyzolu po zabiegu uznano za powrót do nieakcentowanej linii podstawowej, wykorzystanej do wskazania wielkości odpowiedzi na stres. Chłopcy z FH + wykazywali niższy poziom kortyzolu przed zabiegiem, a następnie osłabiony spadek kortyzolu w stosunku do grupy FH-. Dalsza praca z chłopcami wykazała, że osłabione odpowiedzi kortyzolu były związane z większym eksperymentowaniem z papierosami i marihuaną, gdy chłopcy mieli od 15 do 16 lat, niezależnie od kategorii FH (Moss i in., 1999).

Dowody te sugerują, że w rodzinie występowały przypadki nadużywania substancji jako czynnika predysponującego do zmiany reakcji OUN na potencjalne zagrożenia ze strony środowiska, aw konsekwencji do zmniejszenia odpowiedzi kortyzolu. Autorzy ci sugerują także zachowanie aspołeczne u ojca i syna jako dalsze czynniki predykcyjne hiporeaktywności stresowej. Chłopcy z większą liczbą objawów zaburzeń zachowania, których ojcowie wykazywali więcej objawów osobowości aspołecznej, odpowiednio zmniejszyli poziom kortyzolu i reaktywność (Vanyukov i in., 1993) i mieli wyższe poziomy przewidywanego ryzyka zaburzeń związanych z używaniem substancji w przyszłości (Dawes i in., 1999). Badania te wskazują na brak reakcji na potencjalne zagrożenia i implikują obecność tendencji aspołecznych jako cechę przyczyniającą się. Tendencje aspołeczne wskazują na zmniejszoną reakcję emocjonalną na zdarzenia zwykle wywołujące sugestie, często towarzyszą zaburzeniom używania substancji i mają odziedziczone podstawy (Langbehn i in., 2003).

Ostatnie badanie bezpośrednio porównało reakcję HPA na blokadę opioidową z odpowiedzią na stres psychiczny wystąpień publicznych (Oswald i in., 2004). Wyróżniały się dwa ustalenia. Po pierwsze, osoby były mniej lub bardziej reaktywne na oba wyzwania, wykazując korelację między r= .57 w odpowiedzi ACTH, co wskazuje na silne tendencje do różnic indywidualnych pomimo różnych wyzwań. Po drugie, cecha poszukiwania nowości przewidywała tę stałą różnicę między podmiotami. Poszukiwanie nowości jest częścią wymiaru odhamowania, który w niektórych badaniach był związany z ryzykiem nadużywania substancji (Cloninger, 1987). Jednak w tym przypadku osoby bardziej poszukiwające nowości były bardziej, nie mniej, reaktywne niż osoby o niskim poziomie tej cechy. Ponadto grupy ryzyka nie różniły się odpowiedzią na kortyzol. Wskazuje to, że w takich badaniach należy pobierać próbki zarówno ACTH, jak i kortyzolu, a tendencje eksternalizacyjne mogą przewidywać zmienioną reakcję na wyzwania biologiczne i psychiczne. To odkrycie powinno być dalej badane u osób z rodzinnym ryzykiem zaburzenia.

W pracy opisanej w tym specjalnym wydaniu zbadaliśmy młode dorosłe potomstwo rodziców alkoholików i poddaliśmy je stresorom psychicznym w laboratorium (Sorocco i in., 2006). Osoby te były starsze niż osoby badane przez Mossa i współpracowników, i były badane zarówno w dniu stresu, jak i dniu odpoczynku, aby uzyskać dobrze zdefiniowany podstawowy wzór wydzielania kortyzolu. Badanych sklasyfikowano według tendencji antyspołecznych za pomocą Skali towarzyskiej Kalifornijskiego spisu osobowości (Gough, 1994; Kosson i in., 1994). Podgrupa, która była FH + i miała niską towarzyskość, miała znacznie osłabioną odpowiedź kortyzolu na stres. Wyniki są w szerokim zakresie zgodne z pracą u młodzieży. Na uwagę zasługują dwa punkty. (1) Wydaje się, że znaczna część zmniejszenia odpowiedzi kortyzolu w obu badaniach jest związana z antyspołecznymi cechami grup FH +. (2) Badanie uzupełniające wykazało, że sam kortyzol był najsilniejszym predyktorem używania nikotyny i marihuany (Moss i in., 1999).

8. Streszczenie

Kortyzol mierzony w ślinie jest idealny do badań na ludziach, ponieważ może być pobierany nieinwazyjnie wewnątrz i na zewnątrz laboratorium oraz w odniesieniu do wielu stanów behawioralnych (Kirschbaum i Hellhammer, 1989). HPA jest ważnym systemem do badania w odniesieniu do ryzyka rodzinnego lub istniejącego uzależnienia. Jak zauważa Wand, „Badanie uwalniania hormonów osi HPA daje okno na funkcję CNS i może odkryć różnice w układach neuroprzekaźników jako funkcję zarówno alkoholizmu, jak i historii alkoholizmu w rodzinie” (Oswald and Wand, 2004).

Wydaje się, że ryzyko alkoholizmu i innych form nadużywania substancji odurzających jest większe u osób z domniemanym genetycznym ryzykiem zaburzenia nałogowego, na co wskazuje historia rodzinna takich problemów. Odziedziczone ryzyko może być związane ze zmianami w systemach mózgowych, które tworzą reakcje emocjonalne na sytuacje istotne z motywacji. W szczególności osoby z obniżoną odpowiedzią kortyzolu na normalne sygnały zagrożenia mogą być najbardziej narażone na przyszłe ryzykowne eksperymenty z narkotykami i alkoholem. Fakt, że stępiona reakcja kortyzolu na stres wydaje się być bardziej prawdopodobna u osób z cechami antyspołecznymi, dodatkowo wskazuje, że mózgowe systemy motywacyjne są kluczowym ogniwem w dziedzicznym ryzyku. Produkcja kortyzolu jest zarówno miarą odpowiedzi, jak i silnym źródłem informacji zwrotnej do odpowiednich układów mózgowych. To sprzężenie zwrotne samo w sobie może modyfikować długoterminową odpowiedź kory przedczołowej i układu limbicznego. Względny udział sprzężenia zwrotnego i sprzężenia zwrotnego kortyzolu w uzależnieniach nie został jeszcze określony.

Podziękowanie

Obsługiwany przez Departament Spraw Weteranów USA i numery grantu AA12207 i M01 RR14467 z US Public Health Service, National Institutes of Health, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism oraz National Center for Research Resources, Bethesda, MD, USA.

Referencje

Adinoff B, Risher-Flowers D. Zaburzenia funkcjonowania osi podwzgórze – przysadka – nadnercza podczas odstawiania etanolu u sześciu mężczyzn. Am J Psychiatry. 1991; 148: 1023 – 1025. [PubMed]
Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Rozwarstwienie patologii osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej u mężczyzn uzależnionych od alkoholu w 1-abstynencji: Część 1. Reakcja na glikokortykosteroidy i przysadkę mózgową. Alcohol Clin Exp Res. 2005a; 29: 517 – 527. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Rozwarstwienie patologii osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej u mężczyzn uzależnionych od alkoholu w 1-abstynencji: Część 2. Odpowiedź na owalny czynnik uwalniający kortykotropinę i nalokson. Alcohol Clin Exp Res. 2005b; 29: 528 – 537. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Przejście od umiarkowanego do nadmiernego spożycia narkotyków: zmiana hedonicznej wartości zadanej. Nauka. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
al'Absi M. Zmienione reakcje psychoendokrynne na stres psychiczny i ryzyko nawrotu palenia. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
Amaral DG, Price JL, Pitkanen A, Carmichael ST. Anatomiczna organizacja kompleksu amigdaloidów naczelnych. W: Aggleton JP, redaktor. Amygdala: neurobiologiczne aspekty emocji, pamięci i zaburzeń psychicznych, Edn. Wiley-Liss, Inc .; Nowy Jork: 1992. str. 1 – 66.
American_Psychiatric_Association. Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych, wyd. Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne; Waszyngton, DC: 1994.
Bernardy NC, King AC, Parsons OA, Lovallo WR. Zmieniona odpowiedź kortyzolu u trzeźwych alkoholików: badanie czynników sprzyjających. Alkohol. 1996; 13: 493 – 498. [PubMed]
Bradbury MJ, Akana SF, Dallman MF. Rola receptorów kortykosteroidowych typu I i II w regulacji podstawowej aktywności w osi podwzgórze – przysadka – nadnercza podczas doliny dobowej i wartości szczytowej: dowód na nieaddytywny efekt połączonego zajęcia receptora. Endokrynologia. 1994; 134: 1286 – 1296. [PubMed]
Breese GR, Knapp DJ, Overstreet DH. Uczulenie na stres wywołanego odstawieniem etanolu zmniejszenia interakcji społecznych: hamowanie przez CRF-1 i antagonistów receptora benzodiazepinowego oraz agonistę receptora 5-HT1A. Neuropsychofarmakologia. 2004; 29: 470 – 482. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Broadbear JH, Winger G, Woods JH. Samo podawanie fentanylu, kokainy i ketaminy: wpływ na oś przysadki – nadnerczy u małp rezus. Psychofarmakologia (Berlin) 2004; 176: 398 – 406. [PubMed]
Burns L, Teesson M. Zaburzenia spożywania alkoholu współistnieją z lękami, depresją i zaburzeniami używania narkotyków. Wnioski z australijskiego krajowego badania zdrowia psychicznego i dobrego samopoczucia. Uzależnienie od alkoholu. 2002; 68: 299 – 307. [PubMed]
Carboni E, Silvagni A, Rolando MT, Di Chiara G. Stymulowanie transmisji dopaminy in vivo w jądrze łoża stria terminalis przez wzmocnienie leków. J Neurosci. 2000; 20: RC102. [PubMed]
Cloninger CR. Neurogenetyczne mechanizmy adaptacyjne w alkoholizmie. Nauka. 1987; 236: 410 – 416. [PubMed]
Cloninger CR, Bohman M., Sigvardsson S. Dziedziczenie nadużywania alkoholu: krzyżowa analiza przysposobienia mężczyzn. Arch Gen Psychiatry. 1981; 38: 861 – 868. [PubMed]
Czeisler CA, Ede MC, Regestein QR, Kisch ES, Fang VS, Ehrlich EN. Epizodyczne wzorce wydzielania kortyzolu w czasie 24 u pacjentów oczekujących na planową operację serca. J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42: 273 – 283. [PubMed]
Dawes M, Clark D, Moss H, Kirisci L, Tarter R. Rodzina i rówieśnicy korelują samoregulację behawioralną u chłopców zagrożonych nadużywaniem substancji. Am J Nadużywanie alkoholu. 1999; 25: 219 – 237. [PubMed]
De Kloet ER, Reul JM. Działanie zwrotne i toniczny wpływ kortykosteroidów na funkcjonowanie mózgu: koncepcja wynikająca z niejednorodności układów receptorów mózgowych. Psychoneuroendokrynologia. 1987; 12: 83 – 105. [PubMed]
Deroche-Gamonet V, Sillaber I, Aouizerate B, Izawa R, Jaber M, Ghozland S, Kellendonk C, Le Moal M, Spanagel R, Schutz G, Tronche F, Piazza PV. Receptor glukokortykoidowy jako potencjalny cel ograniczenia nadużywania kokainy. J Neurosci. 2003; 23: 4785 – 4790. [PubMed]
Elman I, Lukas SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC. Ostre podanie kortyzolu powoduje głód u osób uzależnionych od kokainy. Byk psychofarmakolu. 2003; 37: 84 – 89. [PubMed]
Errico AL, Parsons OA, King AC, Lovallo WR. Osłabiona odpowiedź kortyzolu na stresory biobehawioralne u trzeźwych alkoholików. J Stud Alkohol. 1993; 54: 393 – 398. [PubMed]
Figueiredo HF, Bruestle A, Bodie B, Dolgas CM, Herman JP. Przyśrodkowa kora przedczołowa reguluje różnicowo c- wywołane stresemfos ekspresja w przodomózgowiu w zależności od rodzaju stresora. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2357 – 2364. [PubMed]
Gerra G, Baldaro B, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Raggi MA, Brambilla F. Neuroendokrynne reakcje na eksperymentalnie wywołane emocje wśród abstynentów zależnych od opioidów. Uzależnienie od alkoholu. 2003a; 71: 25 – 35. [PubMed]
Gerra G, Bassignana S, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Caccavari R, Brambilla F, Molina E.Hipothalamic – przysadka – nadnercza reagują na stres u pacjentów z 3,4-metylenodioksy-metamfetaminą („ecstasy”) historia stosowania: korelacja z wrażliwością na receptor dopaminy. Res Psychiatry. 2003b; 120: 115 – 124. [PubMed]
Gerra G, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bubici C, Mossini M, Raggi MA, Brambilla F. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2004; 28: 129 – 139. [PubMed]
Gough H. Teoria, rozwój i interpretacja skali socjalizacji CPI. Psychol Rep. 1994; 75: 651 – 700. [PubMed]
Halgren E. Neurofizjologia emocjonalna ciała migdałowatego w kontekście poznania człowieka. W: Aggleton JP, redaktor. Amygdala: neurobiologiczne aspekty emocji, pamięci i zaburzeń psychicznych, Edn. Wiley-Liss; Nowy Jork: 1992. str. 191 – 228.
Harris GC, Aston-Jones G. Zaangażowanie receptorów dopaminowych D2 w jądro obciąża zespół odstawienia opiatów. Natura. 1994; 371: 155 – 157. [PubMed]
Herman JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, Cullinan WE. Centralne mechanizmy integracji stresu: hierarchiczny zespół obwodów kontrolujących reakcję podwzgórza – przysadki – kory nadnerczy. Front Neuroendokrynol. 2003; 24: 151 – 180. [PubMed]
Iranmanesh A, Veldhuis JD, Johnson ML, Lizarralde G. 24-godzinne pulsacyjne i okołodobowe wzorce wydzielania kortyzolu u alkoholików. J Androl. 1989; 10: 54 – 63. [PubMed]
Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, Lange W, Bernzen J, Wetterling T, Rink L, Driessen M.Zaburzona odpowiedź na stres kortyzolowy w surowicy jest predyktorem wczesnego nawrotu choroby. Alkohol Alkohol. 2003; 38: 189 – 193. [PubMed]
Junghanns K, Tietz U, Dibbelt L, Kuether M, Jurth R, Ehrenthal D, Blank S, Backhaus J.Tłumione wydzielanie kortyzolu w ślinie pod wpływem ekspozycji jest związane z wczesnym nawrotem. Alkohol Alkohol. 2005; 40: 80 – 85. [PubMed]
King AC, Schluger J, Gunduz M, Borg L, Perret G, Ho A, Kreek MJ. Odpowiedź osi podwzgórze – przysadka – nadnercza (HPA) oraz biotransformacja doustnego naltreksonu: wstępne badanie związku z historią alkoholizmu w rodzinie. Neuropsychofarmakologia. 2002; 26: 778 – 788. [PubMed]
Kirschbaum C, Hellhammer DH. Kortyzol ślinowy w badaniach psychobiologicznych: przegląd. Neuropsychobiologia. 1989; 22: 150 – 169. [PubMed]
Koob GF. Alkoholizm: allostaza i nie tylko. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 232 – 243. [PubMed]
Koob GF, Bloom FE. Komórkowe i molekularne mechanizmy uzależnienia od narkotyków. Nauka. 1988; 242: 715 – 723. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Nadużywanie narkotyków: homeostatyczne zaburzenie homeostazy. Nauka. 1997; 278: 52 – 58. [PubMed]
Koob GF, Rassnick S, Heinrichs S, Weiss F. Alkohol, system nagród i uzależnienie. EXS. 1994; 71: 103 – 114. [PubMed]
Kosson DS, Steuerwald BL, Newman JP, Widom CS. Związek między socjalizacją a zachowaniami aspołecznymi, używaniem substancji i konflikt rodzinny u studentów. J Pers Assess. 1994; 63: 473 – 488. [PubMed]
Langbehn DR, Cadoret RJ, Caspers K, Troughton EP, Yucuis R. Genetyczne i środowiskowe czynniki ryzyka wystąpienia zażywania narkotyków i problemy osób przyjmujących. Uzależnienie od alkoholu. 2003; 69: 151 – 167. [PubMed]
Lazarus RS, Folkman S. Stress, Appraisal and Coping, wyd. Skoczek; Nowy Jork: 1984.
LeDoux JE. Systemy pamięci emocjonalnej w mózgu. Behav Brain Res. 1993; 58: 69 – 79. [PubMed]
Linkowski P, Van Onderbergen A, Kerkhofs M, Bosson D, Mendlewicz J, Van Cauter E.Bliźniacze badanie profilu kortyzolu 24-h: dowody na kontrolę genetyczną ludzkiego zegara okołodobowego. Am J Physiol. 1993; 264: E173 – E181. [PubMed]
Lovallo WR, Gerin W. Reaktywność psychofizjologiczna: mechanizmy i drogi do chorób sercowo-naczyniowych. Psychosom Med. 2003; 65: 36 – 45. [PubMed]
Lovallo WR, Thomas TL. Hormony stresu w badaniach psychofizjologicznych: implikacje emocjonalne, behawioralne i poznawcze. W: Cacioppo JT, Tassinary LG, Berntson G., redaktorzy. Podręcznik psychofizjologii. 2nd. Cambridge University Press; Nowy Jork: 2000. str. 342 – 367.
Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers D, Nixon SJ. Stłumiona reakcja kortyzolu na stres u mężczyzn abstynentów alkoholowych i polisubstancyjnych. Alcohol Clin Exp Res. 2000; 24: 651 – 658. [PubMed]
Margraf HW, Moyer CA, Ashford LE, Lavalle LW. Funkcja kory nadnerczy u alkoholików. J Surg Res. 1967; 7: 55 – 62. [PubMed]
McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. Selektywne zatrzymywanie kortykosteronu przez struktury limbiczne w mózgu szczura. Natura. 1968; 220: 911 – 912. [PubMed]
Mendelson JH, Stein S, McGuire MT. Porównawcze badania psychofizjologiczne osób alkoholowych i bezalkoholowych poddawanych eksperymentalnie zatruciu etanolem. Psychosom Med. 1966; 28: 1 – 12. [PubMed]
Mendelson JH, Ogata M, Mello NK. Czynność nadnerczy i alkoholizm: I. Kortyzol w surowicy. Psychosom Med. 1971; 33: 145 – 157. [PubMed]
Mech HB, Vanukov MM, Martin CS. Reakcje kortyzolu w ślinie i ryzyko nadużywania substancji u chłopców w okresie przedpokwitaniowym. Biol Psychiatry. 1995; 38: 547 – 555. [PubMed]
Moss HB, Vanyukov M, Yao JK, Kirillova GP. Reakcje kortyzolu w ślinie u chłopców w wieku przedpokwitaniowym: skutki nadużywania substancji przez rodziców i związek z zachowaniami związanymi z używaniem narkotyków w okresie dojrzewania. Biol Psychiatry. 1999; 45: 1293 – 1299. [PubMed]
Munro CA, Oswald LM, Weerts EM, McCaul ME, Wand GS. Hormon reaguje na stres społeczny u abstynentów uzależnionych od alkoholu i osób pijących w towarzystwie bez historii uzależnienia od alkoholu. Alcohol Clin Exp Res. 2005; 29: 1133 – 1138. [PubMed]
Oswald LM, Wand GS. Opioidy i alkoholizm. Physiol Behav. 2004; 81: 339 – 358. [PubMed]
Oswald LM, Mathena JR, Wand GS. Porównanie odpowiedzi hormonalnej osi HPA na nalokson vs. stres wywołany psychicznie. Psychoneuroendokrynologia. 2004; 29: 371 – 388. [PubMed]
Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Wywołane stresem uwalnianie noradrenaliny w podwzgórzowym jądrze okołokomorowym oraz aktywność przysadkowo-nadnerczowa i współczulno-nadnerczowa: badania mikrodializy in vivo. Front Neuroendokrynol. 1995; 16: 89 – 150. [PubMed]
Petrusz P, Merchenthaler I. Układ czynnika uwalniającego kortykotropinę. W: Nemeroff CB, redaktor. Neuroendokrynologia. 1st. CRC Press; Boca Raton, Floryda: 1992. str. 129 – 183.
Piazza PV, Le Moal M. Rola stresu w samopodawaniu narkotyków. Trendy Pharmacol Sci. 1998; 19: 67 – 74. [PubMed]
Rivier C. Alkohol stymuluje wydzielanie ACTH u szczura: mechanizmy działania i interakcje z innymi bodźcami. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20: 240 – 254. [PubMed]
Rivier C, Bruhn T, Vale W. Wpływ etanolu na oś podwzgórze – przysadka – nadnercza u szczura: rola czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF) J Pharmacol Exp Ther. 1984; 229: 127 – 131. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktywacja czynnika uwalniającego kortykotropinę w układzie limbicznym podczas odstawienia kanabinoidów. Nauka. 1997; 276: 2050 – 2054. [PubMed]
Rolls ET, Stringer SM. Model interakcji między nastrojem a pamięcią. Sieć. 2001; 12: 89 – 109. [PubMed]
Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Narkotyki i stres wywołują wspólną adaptację synaptyczną w neuronach dopaminowych. Neuron. 2003; 37: 577 – 582. [PubMed]
Sanchez MM, Young LJ, Plotsky PM, Insel TR. Dystrybucja receptorów kortykosteroidowych w mózgu rezusa: względny brak receptorów glukokortykoidowych w formacji hipokampa. J Neurosci. 2000; 20: 4657 – 4668. [PubMed]
Selye H. Grasica i nadnercza w odpowiedzi organizmu na urazy i zatrucia. Br J Exp Pathol. 1936; 17: 234 – 248.
Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Stres psychiczny, sygnały związane z narkotykami i głód kokainy. Psychopharmacology (Berlin) 2000; 152: 140–148. [PubMed]
Sorocco KH, Lovallo WR, Vincent AS, Collins FL. Tępa reakcja osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej na stres u osób z historią alkoholizmu w rodzinie. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Steptoe A, Ussher M. Palenie tytoniu, kortyzol i nikotyna. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
Tapert SF, Baratta MV, Abrantes AM, Brown SA. Dysfunkcja uwagi przewiduje zaangażowanie substancji w młodzież ze społeczności. J Am Acad Child Adolesc Psych. 2002; 41: 680 – 686. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonizm czynnika uwalniającego kortykotropinę osłabia zwiększoną reakcję na stres obserwowaną podczas przedłużającej się abstynencji etanolowej. Alkohol. 2003; 29: 55 – 60. [PubMed]
Van Cauter E, Shapiro ET, Tillil H, Polonsky KS. Dobowa modulacja odpowiedzi glukozy i insuliny na posiłki: związek z rytmem kortyzolu. Am J Physiol. 1992; 262: E467 – E475. [PubMed]
Vanyukov MM, Moss HB, Plail JA, Blackson T, Mezzich AC, Tarter RE. Objawy antyspołeczne u chłopców i ich rodziców: związki z kortyzolem. Res Psychiatry. 1993; 46: 9 – 17. [PubMed]
Różdżka GS, Dobs AS. Zmiany w osi podwzgórze – przysadka – nadnercza u aktywnych alkoholików. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72: 1290 – 1295. [PubMed]
Różdżka GS, Mangold D, El Deiry S., McCaul ME, Hoover D. Historia rodzinna alkoholizmu i podwzgórzowej aktywności opioidergicznej. Arch Gen Psychiatry. 1998; 55: 1114 – 1119. [PubMed]