Krzyżowe uwrażliwienie dopaminy między lekami psychostymulującymi a stresem u zdrowych ochotników płci męskiej (2016)

Na górze strony 

Wprowadzenie

Stres jest kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju i zaostrzenia przewlekłych nawracających zaburzeń neuropsychiatrycznych, w tym uzależnień i psychoz. Jednym z potencjalnie zaangażowanych procesów jest „uczulenie”; to jest, po wielokrotnym narażeniu na czynniki stresogenne i/lub leki psychostymulujące, niektóre efekty mogą się stopniowo nasilać.^{1, 2, 3} Zaproponowano, że u podatnych osób te wzmocnione reakcje wpływają na początek i nawrót choroby. ^{4, 5, 6, 7}

U zwierząt „uczulenie” na psychostymulanty podlega uczuleniu krzyżowemu ze stresem.^{8, 9} Na przykład u gryzoni powtarzająca się ekspozycja na psychostymulanty zwiększa zdolność stresorów do przyspieszenia aktywności ruchowej, samodzielnego podawania leków i uwalniania dopaminy (DA).^{10, 11} I odwrotnie, narażenie na stres eksperymentalny może zwiększyć reakcję behawioralną i DA na psychostymulanty.^{3, 12, 13, 14} Chociaż podłoże neurobiologiczne pośredniczące w uczuleniu krzyżowym między stresem a psychostymulantami nie jest w pełni poznane, istnieją dowody na to, że obejmuje ono interakcje między osią podwzgórze-przysadka-nadnercza a projekcjami DA, w szczególności tymi pochodzącymi ze śródmózgowia.¹⁵ Szereg badań wykazało, że zarówno stres, jak i d-amfetamina aktywują oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, co powoduje wzrost poziomu kortyzolu.¹⁶ Z kolei glukokortykoidy mogą ułatwiać uwalnianie DA poprzez kilka mechanizmów, w tym wpływ na hydroksylazę tyrozynową, oksydazę monoaminową-A i wychwyt zwrotny DA.¹⁶ Niewykluczone, że może to prowadzić do większej odpowiedzi DA na narażenie na stres. Rzeczywiście, usunięcie głównego źródła endogennych glukokortykoidów poprzez operację lub blokadę farmakologiczną (metyrapon) zmniejsza rozwój uczulenia DA wywołanego lekami.¹⁷

Wcześniej informowaliśmy o utrzymującym się wzroście uwalniania DA po ponownej ekspozycji na stymulant u zdrowych ludzi, którzy przeszli subchroniczny schemat d-amfetaminy (trzy dawki w ciągu 1 tygodnia), gdy testowano co najmniej 2 tygodnie po ostatniej dawce stymulującej, obserwacja interpretowana jako dowód uczulenia neurochemicznego.¹⁸ Niniejsze badanie stanowi kontynuację tej wstępnej obserwacji¹⁸ przetestować hipotezę, że ten sam schemat d-amfetaminy doprowadziłby do większej odpowiedzi DA na stresor psychospołeczny podany 2 tygodnie po ostatniej dawce stymulantu; to znaczy dowód uczulenia krzyżowego.

Na górze strony 

Materiały i metody

Uczestnicy

Zdrowych mężczyzn rekrutowano za pośrednictwem ogłoszeń internetowych w sieci uniwersyteckiej i lokalnych gazet. Po rozmowie telefonicznej w celu oceny wstępnej kwalifikacji, uczestnicy przeszli pełne badanie przesiewowe w laboratorium, w tym: (1) częściowo ustrukturyzowany wywiad psychiatryczny (Structured Clinical Interview for DSM-IV: Patient Edition, SCID-NP),¹⁹ (2) pełne badanie fizykalne, w tym badania laboratoryjne i elektrokardiogram oraz (3) pomiary samooceny i lęku jako cechy, w tym kwestionariusz kompetencji i kontroli,²⁰ skala samooceny Rosenberga²¹ oraz Inwentarz Stanu i Cechy Lęku.²² Główne kryteria wykluczenia obejmowały: (1) poważną chorobę medyczną/neurologiczną lub stosowanie leków, które mogą wpływać na czynność mózgu lub zafałszować wyniki pozytonowej tomografii emisyjnej (PET); (2) osobista lub rodzinna historia zaburzeń osi I; (3) regularne zażywanie narkotyków w przeszłości lub obecnie (tj. narażenie na leki pobudzające lub halucynogeny/środki uspokajające w ciągu ostatnich 12 miesięcy); (4) stosowanie przez całe życie środków pobudzających, uspokajających lub halucynogennych przekraczających łącznie cztery narażenia; (5) częste używanie tytoniu (5 papierosów dziennie); (6) częste używanie konopi indyjskich (więcej niż dwa użycia tygodniowo); (7) pozytywny wynik badania toksykologicznego moczu pod kątem nielegalnego nadużywania narkotyków w dniach badania (Triage-TM); oraz (8) spełnienie innych kryteriów wykluczenia z badania PET/rezonansu magnetycznego (MRI) (zob Dodatkowa informacja). Badanie zostało zatwierdzone przez Radę ds. Etyki Badań Instytutu Neurologicznego w Montrealu. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę.

Przegląd projektu

Kwalifikujący się uczestnicy otrzymywali d-amfetaminę (0.3 mg kg^-1, doustnie) lub placebo przez trzy oddzielne dni, co 48 godzin, w tym samym środowisku (na suwnicy PET), stosując podobne procedury i oceny, jak w naszym początkowym badaniu.¹⁸ Wszyscy uczestnicy przeszli trzy 60-minutowe badania PET [¹¹sesje skanowania C]rakloprydu (~7 mCi), podczas których byli narażeni na Montreal Imaging Stress Task (MIST; Rysunek 1). Jeden PET [¹¹Skan C]rakloprydu przeprowadzono z zadaniem kontrolnym (kontrola MIST), podczas gdy dwa inne badania PET [¹¹Skany C]rakloprydu uzyskano za pomocą zadania stresowego MIST w celu oceny odpowiedzi DA na stres przed (MIST 1) i 14 dni po ostatniej dawce leku (d-amfetaminy lub placebo) (MIST 2). Wszyscy uczestnicy zostali poddani anatomicznemu rezonansowi magnetycznemu T1-zależnemu o wysokiej rozdzielczości w celu rejestracji PET. Aby zminimalizować wpływ przyzwyczajenia na MIST, uczestnicy wykonali zadanie MIST (pre MIST) raz przed pierwszą sesją PET, ponieważ przyzwyczajenie reakcji na stres jest najsilniejsze między pierwszą a drugą ekspozycją na to samo zadanie stresowe.^{23, 24} Uczestnicy zostali poproszeni o poszczenie i powstrzymanie się od kofeiny i tytoniu przez co najmniej 4 godziny przed każdą sesją. Wszystkie siedem sesji odbyło się w ciągu ~21 dni, jak opisano w Rysunek 1 (Patrz Dodatkowa informacja). Zostali poinstruowani, aby nie używać żadnych narkotyków przez cały okres badania. Zostało to potwierdzone negatywnym wynikiem testu na obecność narkotyków w moczu na początku każdej sesji.

 

Eksperymentalne zadanie stresowe

MIST to zatwierdzone zadanie stresujące oparte na zadaniu Trier Mental Challenge²⁵ i przystosowane do użytku w środowisku obrazowania.²⁶ Użyliśmy trzech 12-minutowych bloków, każdy z czterema 3-minutowymi segmentami. W trakcie zadania zadania arytmetyczne prezentowane są w skanerze na ekranie komputera. Uczestnicy odpowiadali za pomocą myszy komputerowej. Trudność zadania i ograniczenia czasowe dla każdego obliczenia są automatycznie dostosowywane przez algorytm komputerowy w czasie rzeczywistym w zależności od wydajności uczestnika, tak aby nieznacznie przekraczać możliwości każdej osoby. Po każdej próbie na ekranie komputera wyświetlana jest informacja zwrotna o wykonaniu uczestnika (poprawność, niepoprawność, przekroczenie limitu czasu); po każdym segmencie negatywna informacja zwrotna jest przekazywana na dwa uzupełniające się sposoby: przez program i konfederata. Uczestników przekonano, że ich wyniki są poniżej oczekiwań, i poproszono ich o zwiększenie wydajności, aby spełnić wymagania.

Wykazano, że to zadanie wywołuje reakcje behawioralne i hormonalne na stres i jest związane z uwalnianiem DA w prążkowiu u zdrowych ochotników, w tym w jego bardziej brzusznej części.^{26, 27} Podczas warunku kontroli sensomotorycznej (kontrola MIST) uczestnicy wykonywali proste działania arytmetyczne przez 36 minut, jak opisano powyżej, bez ograniczeń czasowych, oznak widocznego postępu, dźwięku lub negatywnego sprzężenia zwrotnego. Uczestnicy zostali przesłuchani pod koniec ostatniej stresującej sesji PET i powiedziano im, że zadanie zostało dostosowane tak, aby wykraczało poza ich zdolności umysłowe i nie miało na celu pomiaru ich umiejętności arytmetycznych.

Subiektywne zmiany behawioralne oceniano za pomocą Profilu Stanów Nastroju²⁸ oraz Inwentarz Stanu i Cechy Lęku,²² przed i bezpośrednio po zakończeniu każdej ekspozycji na MIST; jak również pod koniec sesji testowej poza skanerem (dane nie pokazane). Próbki krwi do pomiarów kortyzolu i tętna (systemy MP100-Biopac) pobierano na początku badania i co 12 minut podczas każdej sesji (Rysunek 1).

Wokselowa mapa parametryczna i t-Statystyka

Obrazy PET zostały poprawione pod kątem artefaktów ruchu między klatkami²⁹ i wspólnie zarejestrowane w MRI każdej osoby. Obrazy MRI i PET zostały liniowo przekształcone w przestrzeń stereotaktyczną przy użyciu szablonu Montreal Neurological Institute-305.³⁰ [¹¹C] Raklopryd, który nie ulega przemieszczeniu, potencjał wiązania (BP_ND=f_NDB_wykorzystać/K_D) oszacowano dla każdego woksela, stosując uproszczoną metodę tkanki referencyjnej, z korą móżdżku, z wyłączeniem robaka, jako regionem odniesienia.^{31, 32} Wokselowo t-mapy porównujące BP_ND podczas MIST 1 w stosunku do MIST 2 zostały wygenerowane przy użyciu par resztkowych t-testy z progiem t= 3.76 równoważne P= 0.05 dla całej objętości wyszukiwania prążkowia w oparciu o teorię pola losowego.³³ Celem tego podejścia jest wykrycie zmian BP_ND na poziomie wokseli bez apriorycznie hipotezę anatomiczną, omijając w ten sposób niektóre ograniczenia dotyczące umieszczania objętości zainteresowania (VOI).²⁷ Proszę zobaczyć Dodatkowa informacja aby uzyskać bardziej szczegółowy opis sposobu zdefiniowania objętości wyszukiwania prążkowia i progu statystycznego wokseli.

Analiza VOI

Trzy VOI wybrano obustronnie na MRI każdego osobnika, w tym prążkowie limbiczne brzuszne, prążkowie asocjacyjne (skorupa grzbietowa przed spoidłem, grzbietowa część przedspoidłowa i jądro ogoniaste za spoidłem) oraz prążkowie czuciowo-ruchowe (skorupa za spoidłem). Nakreślenie VOI w dużych anatomicznych strukturach mózgu uzyskano po raz pierwszy poprzez zastosowanie procedur automatycznej segmentacji do anatomicznego MRI każdej osoby.³⁴ Zestaw VOI każdego uczestnika został następnie ręcznie udoskonalony.¹⁸ Aby dopasować szablon VOI do dynamicznych danych PET i wyodrębnić regionalne krzywe czasowo-aktywności, dane PET dotyczące dynamicznej radioaktywności każdej osoby zostały uśrednione wzdłuż wymiaru czasowego i wspólnie zarejestrowane w MRI.³⁵ Szacunki średniego BP_ND w tych VOI zostały wyodrębnione w trzech warunkach skanowania. Dla każdego VOI przeprowadzono analizę wariancji z powtarzanymi pomiarami z warunkami eksperymentalnymi (kontrola MIST, MIST 1, MIST 2) jako czynnikiem wewnątrzobiektowym i jedną podgrupą czynnika międzyosobniczego (placebo, d-amfetamina) w celu zbadania różnic w BP_ND. Stopnie swobody zostały skorygowane za pomocą testu Greenhouse-Geisser w przypadku niesferyczności, co określono testem Mauchly'ego (zob. Dodatkowa informacja).

Nastrój subiektywny i psychofizjologia

 

Miary wyników analizowano za pomocą analizy wariancji z powtarzanymi pomiarami. Podgrupa (placebo vs d-amfetamina) była czynnikiem międzyosobniczym. Czynnikami wewnątrzobiektowymi dla danych behawioralnych były warunki eksperymentalne (kontrola MIST, MIST 1, MIST 2) i czas (linia bazowa, po zadaniu). Dla HR i kortyzolu pole pod krzywymi (obliczone jak w ref. 36) dla każdego warunku eksperymentalnego był czynnikiem wewnątrzobiektowym.

Na górze strony 

Efekt

W badaniu wzięło udział osiemnastu zdrowych mężczyzn (d-amfetamina n=9; placebo n=9). Jeden uczestnik (warunek z d-amfetaminą) wykazywał średnie bezwzględne zmiany w BP_ND (między regionami) podczas ekspozycji na MIST 1 (MIST 1 vs kontrola MIST) trzy odchylenia standardowe powyżej średniej próbki (i pięć razy większe niż zmiany zgłoszone w odpowiedzi na „stres” w poprzednim badaniu z wykorzystaniem MIST).²⁷ Te nieprawidłowe ciśnienie krwi_ND wartości u tego uczestnika były prawie na pewno spowodowane błędem technicznym. W związku z tym uczestnik ten został usunięty z analizy. Uczestnicy podgrup placebo vs d-amfetamina (Tabela 1) nie różniły się istotnie pod względem danych demograficznych lub pomiarów osobowości ani wstrzykniętej dawki [¹¹C]raklopryd w którejkolwiek z trzech sesji PET (patrz Tabela 1). Chociaż wstrzyknięta ilość wydawała się mniejsza po stresie 2 w stosunku do stresu 1, efekt ten był niezależny od rodzaju narkotyku (d-amfetamina lub placebo; P= 0.94).

 

Badanie PET

Analizy wokselowe

 

Wpływ narażenia na stres przed powtórzeniem d-amfetamina lub placebo (MIST 1 vs kontrola MIST). Ekspozycja na stres przed schematem d-amfetaminy (MIST 1 vs kontrola MIST) wywołała zmienne, ale znaczące spadki ciśnienia krwi w prążkowiu_ND wartości, głównie w skorupie. Wielkość zmiany (% spadku i wielkość klastrów) była dość podobna dla obu podgrup (Tabela 2).

 

Wpływ ekspozycji na stres po powtórzeniu d-amfetaminy lub placebo (MIST 2 vs MIST 1)

 

Chociaż ekspozycja na stres przed schematem uczulenia na d-amfetaminę wywołała tylko małe skupiska znacznie zmniejszonych [¹¹C] raclopopride BP_ND wartości (patrz wyżej), wywołane stresem spadki BP_ND stosowania schematu uczulającego były znacznie bardziej rozpowszechnione (Rysunek 2; Tabela 2 i Tabela 3). Te większe skupiska obniżonego BP_ND po ponownej ekspozycji na stres nie obserwowano po schemacie placebo.

 

analizy VOI

 

Analizy VOI wykazały, że wcześniejsza ekspozycja na schemat d-amfetaminy doprowadziła do wysoce zmiennych, ale nieistotnych zmian w [¹¹C] raclopopride BP_ND, ani nie było znaczących różnic między MIST 2 i MIST 1 w grupie placebo (Rysunek uzupełniający S1). Jednak w warunkach kontrolnych MIST 2 vs MIST, wtórne analizy VOI wykazały, że w grupie placebo istotne spadki BP_ND obserwowano w prawym prążkowiu asocjacyjnym (F(2,16)=4.44, P=0.03), lewe prążkowie brzuszne (F(2,16)=4.11, P=0.04) i prawej (F(2,16)=3.76, P=0.05) i lewej (F(2,16)=4.94, P=0.02) prążkowie sensomotoryczne.

Zachowanie i psychofizjologia

Stany nastroju

 

W porównaniu z kontrolą MIST, ekspozycja na stres MIST 1 skutkowała zwiększoną reakcją „lęku”, mierzoną Profilem Stanów Nastroju (warunek eksperymentalny × czas: F(2,30)=4.31, P=0.02; MIST 1 vs kontrola: (1,15)=8.81; P=0.01) oraz Inwentarz Stanu-Cechy Lęku (warunek eksperymentalny × czas: F(2,30)=4.12, P=0.02; F(1,15)=8.41; P=0.01). Efektów tych nie obserwowano po ponownym narażeniu na MIST po 21 dniach; efekty te nie różniły się również między podgrupami (d-amfetamina lub placebo). Nie stwierdzono istotnej korelacji między zmianami w [¹¹C] raclopopride BP_ND i behawioralnej reakcji na stres. Zobacz też Tabela dodatkowa S1.

Środki fizjologiczne

 

MIST znacznie zwiększył częstość akcji serca podczas pierwszego skanowania MIST PET i ponownej ekspozycji po 21 dniach (główny efekt warunków eksperymentalnych: F(2,30)=18.58, P<0.001; MIST 1 vs kontrola: F(1,15)=19.66, P<0.001; MIST 2 vs kontrola: F(1,15)=19.81; P<0.001), ale nie stwierdzono interakcji z podgrupą (amfetamina, placebo) ani różnic między MIST 1 vs MIST 2. Kortyzol nieznacznie wzrósł podczas ekspozycji na MIST 1 (F(1,15)=2.93; P=0.107) i bardziej solidnie przy ponownej ekspozycji na MIST (w dniu 21; F(1,15)=18.88; P=0.001). Warunek × interakcja podgrup wykazała tendencję do istotności (F(2,30)=3.15, P=0.057), z odpowiedzią kortyzolu podczas ponownej ekspozycji na MIST większą po schemacie d-amfetaminy (F(1,15)=5.20; P=0.038), w stosunku do placebo. Nie było istotnych korelacji między zmianami w [¹¹C] raclopopride BP_ND oraz psychofizjologiczne lub kortyzolowe reakcje stresowe. Proszę zobaczyć Tabela dodatkowa S2.

Poziomy amfetaminy

 

Zgodnie z naszym poprzednim badaniem,¹⁸ Stężenia amfetaminy w osoczu potwierdziły jednakowo obecność leku pobudzającego we wszystkich trzech sesjach (zob Dodatkowa informacja po więcej szczegółów).

Na górze strony 

Dyskusja

W niniejszym badaniu zbadano, czy schemat ekspozycji na d-amfetaminę, który wcześniej wykazano, że wywołuje uczulenie u ochotników, doprowadziłby do większej odpowiedzi na stres psychospołeczny. Wyniki niniejszego badania dostarczają wstępnych dowodów, że może. Zgodnie z hipotezą, wywołane stresem odpowiedzi osi DA i podwzgórze-przysadka-nadnercza były znacznie większe 14 dni po powtórzonym schemacie d-amfetaminy. Te podwyższone odpowiedzi wydają się być zgodne z doniesieniami o uczuleniach krzyżowych u zwierząt laboratoryjnych.^{8, 11, 37}

Uwalnianie DA w jądrze półleżącym zostało dobrze udokumentowane u zwierząt doświadczalnych po ekspozycji na stresujące zdarzenia, takie jak porażenie prądem, uszczypnięcie ogona i unieruchomienie ciała.^{38, 39, 40} U ludzi niewiele badań dotyczyło odpowiedzi dopaminergicznych na stres. Reakcje DA na stres psychospołeczny wydają się bardzo zmienne i często są ograniczone do osób podatnych (na przykład osób o niskiej samoocenie, historii niskiej opieki nad matką lub osób zagrożonych psychozą)^{26, 27, 41} Niniejsze badanie sugeruje możliwość, że te zmienne reakcje mogą częściowo odzwierciedlać zróżnicowane historie życiowe stresujących doświadczeń.

Zgodnie z główną hipotezą tutaj, stwierdzono, że po powtarzanej d-amfetaminie, ponowna ekspozycja na stres dodatkowo obniżyła BP_ND wartości zdrowych uczestników. Odkrycia te przypominają obserwacje zmienionych [¹¹C]-(+)-PHNO (a D₂/D₃ ligand agonistyczny) reakcje wiązania u osób z psychozą, stosując ten laboratoryjny paradygmat stresu.⁴² Obecne odkrycia wzmacniają pogląd, że powtarzająca się ekspozycja na leki, ponad innymi czynnikami wrażliwości (na przykład genetycznymi), może podsumować ich specyficzne skutki w celu zmiany reakcji na stres w obszarach prążkowia i prawdopodobnie ryzyka zaburzeń związanych z DA.

Zmiany w BP_ND obserwowano również po schemacie placebo. Zgłoszone zmiany w podgrupie d-amfetaminy były specyficzne regionalnie, występujące w lewym prążkowiu brzusznym i obustronnie w skorupie tylnej. Wykazano, że sam powtarzający się stres zmienia mezokortykolimbiczne uwalnianie DA w modelach zwierzęcych.⁴³ W przypadku ludzi wcześniejsze narażenie na stres, zwłaszcza stres we wczesnym okresie życia, zostało zidentyfikowane jako jeden z ważnych czynników rozwoju zaburzeń psychicznych w późniejszym życiu.^{44, 45} Chociaż obecnie niemożliwe jest ustalenie bezpośredniego związku przyczynowego, wykazano, że stres we wczesnym okresie życia jest związany ze zwiększonym uwalnianiem DA prążkowia brzusznego do późniejszego stresu²⁶ jak również do ekspozycji na psychostymulanty w późniejszym okresie życia.⁴⁶ Nasze ustalenia dotyczące obniżonego BP_ND (w podgrupie placebo) potwierdza wcześniejszą literaturę, że sama powtarzająca się, niekontrolowana ekspozycja na stres może prowadzić do uczulenia.³ Ponowna ekspozycja na stres po d-amfetaminie (w porównaniu z placebo) może powodować różne efekty w różnych podregionach prążkowia.¹⁸

Chociaż wyniki są zgodne z badaniami wykazującymi zwiększony stres lub reakcje DA wywołane przez amfetaminę u zwierząt laboratoryjnych, które były wcześniej narażone na wielokrotne działanie amfetaminy,³ wyniki kontrastują z dowodami osłabienia odpowiedzi DA u pacjentów z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji (w porównaniu z grupą kontrolną) po ostrej prowokacji metylofenidatem lub amfetaminą^{47, 48, 49} lub narażenie na stresor laboratoryjny.⁴¹ Przyczyny tej rozbieżności pozostają niejasne, ale mogą odzwierciedlać istniejące wcześniej cechy, przedłużające się efekty odstawienia u osób z rozległymi historiami nadużywania substancji lub przejście od DA do innych substratów neurobiologicznych pośredniczących w podwyższonych reakcjach behawioralnych na różne wyzwania.^{50, 51, 52} Łącznie odkrycia te podkreślają potrzebę systematycznego badania mechanizmów uczulenia krzyżowego DA w próbkach klinicznych z różnymi poziomami wcześniejszej ekspozycji na lek, aby lepiej zrozumieć znaczenie uczulenia krzyżowego DA w początku i nawrocie uzależnienia / nadużywania narkotyków.

Mocne strony i ograniczenia

W badaniu tym skorzystano na wybraniu starannie przebadanej, jednorodnej próby mężczyzn, którzy byli dokładnie monitorowani pod kątem zażywania narkotyków i stresujących doświadczeń przez cały 30-dniowy okres testowania, minimalizując w ten sposób potencjalne zakłócenia. Interesujące byłoby jednak ustalenie, czy wyniki można uogólnić na inne próbki, w tym kobiety, pacjentów lub po ekspozycji na przewlekły powtarzający się stres. Pomocna byłaby tutaj obserwacja podłużna.

Chociaż ta wielkość próby nie różniła się od tej badanej w poprzednich badaniach nad uczuleniem (w tym w naszym własnym), nie pozwalała na rzetelne badanie interakcji wyższego rzędu między osobowością, psychofizjologią i reakcją DA. Większa próba umożliwiłaby również zbadanie potencjalnej moderującej roli określonych alleli/genotypów (na przykład allel Met polimorfizmu COMT Val(158)Met, jak u Hernaus i in.⁵³). Podobnie nasza próbka mogła nie zapewniać wystarczającej mocy statystycznej do wykrycia istotnych korelacji między BP_ND oraz środki behawioralne i fizjologiczne. Ponadto analizy VOI wykazały, że odpowiedź DA na ponowną ekspozycję na stres po schemacie d-amfetaminy była wysoce zmienna. Przypuszcza się, że ta duża zmienność wyjaśnia fakt, że obserwowane efekty przy użyciu t-mapy nie mogły zostać potwierdzone przez analizy VOI. Alternatywnie, loci aktywacji w t-mapy różniły się od granic VOI i dlatego mogły nie zostać ujawnione przez analizy VOI. Rzeczywiście, podregiony prążkowia oparte na funkcjonalnej łączności korowej u ludzi wydają się być większe niż sugerował model trójdzielny.⁵⁴

Chociaż początkowe narażenie na stres wywołało oczekiwany wpływ na HR i negatywne stany nastroju,⁵⁵ ponowna ekspozycja na stres po podprzewlekłym podaniu d-amfetaminy nie wywołała negatywnego nastroju. Brak obniżenia nastroju po ponownej ekspozycji na stres można wytłumaczyć faktem, że uczulenie behawioralne na psychostymulanty u osób zdrowych może wyrażać się głównie jako podwyższenie nastroju, pobudzenie lub efekty psychomotoryczne¹⁸ zmiany, które mogą nawet przeciwdziałać negatywnym reakcjom na stres psychospołeczny.

Na zwiększoną reakcję DA na stres w podprzewlekłej podgrupie d-amfetaminy mogli wpływać uczestnicy badania w środowisku sparowanym z lekiem. Na przykład u zwierząt laboratoryjnych bodźce sparowane z lekami mogą ułatwiać ekspresję uczulenia DA i wywoływać długotrwałe warunkowe uwalnianie DA.^{56, 57} Nasze poprzednie badania zidentyfikowały dowody na te same skutki u ludzi. Kiedy uczestnicy byli testowani w środowisku PET sparowanym z lekami, uzyskaliśmy dowody na uczulenie DA wywołane lekami¹⁸ i uwarunkowane uwalnianie DA.⁵⁸ Dla porównania, ponowna ekspozycja na sparowane środowisko lekowe przy braku oddzielnego sygnału lekowego (kapsułka placebo) nie doprowadziła do warunkowej odpowiedzi DA. Ponieważ w niniejszym badaniu nasze ostateczne wyzwanie stresowe zostało podane w środowisku sparowanym lekami bez kapsułki placebo, możliwe jest, że ekspresja uczulenia krzyżowego została zwiększona przez bodźce sparowane z lekami, odzwierciedlając jednocześnie coś innego niż dodanie razem uwarunkowanych i wywołanych stresem odpowiedzi DA.^{59, 60}

Chociaż mocną stroną badania było zastosowanie dobrze sprawdzonej metody, [¹¹C]raklopryd jest wrażliwy tylko na zmiany uwalniania DA w prążkowiu. Interesujące byłoby zbadanie, czy uczulenie krzyżowe lub uczulenie na stres występuje również w obszarach pozaprążkowiowych (na przykład za pomocą [¹⁸F] fallypride). Rzeczywiście, wcześniej wykazaliśmy uwalnianie DA w grzbietowej przyśrodkowej korze przedczołowej po ostrym laboratoryjnym stresie psychospołecznym.⁵⁵

Innym potencjalnym ograniczeniem jest kontrolowany charakter ekspozycji na stres. W badaniach przedklinicznych wyróżniono dwie specyficzne klasy stresorów pod względem ich zdolności do wywoływania uczulenia: zdarzenia „kontrolowane” i zdarzenia „niekontrolowane”.⁶¹ Niekontrolowany, przerywany stres wydaje się być kluczową cechą stresujących wydarzeń, które wyzwalają zmiany neurobiologiczne prowadzące do uczulenia krzyżowego.^{62, 63} Ze względów etycznych uczestnikom pozwolono zakończyć eksperyment w dowolnym momencie, co mogło zmniejszyć postrzeganą niekontrolowalność sytuacji, pozwalając na pewien stopień „kontroli”, który mógł wpłynąć na „reakcje” na stres, a tym samym na „uczulenie” stresować się.

Wreszcie, chociaż uczestnicy byli dokładnie sprawdzani pod kątem używania narkotyków w przeszłości, a na początku każdej sesji wykonywano badanie moczu na obecność narkotyków, niektórzy uczestnicy używali w przeszłości tytoniu lub konopi indyjskich, a czas ostatniej ekspozycji na nikotynę nie został potwierdzony przez badanie krwi. Na podstawie ustaleń przeprowadzonych na zwierzętach, że powtarzająca się ekspozycja na nikotynę lub konopie indyjskie może wywoływać uczulenie,⁶⁴ można argumentować, że uczestnicy, którzy wcześniej palili, mogą być już uczuleni, stąd teoretyczna możliwość kolejnego zamieszania. Jednak ilość wcześniejszej ekspozycji na nikotynę lub konopie indyjskie była bardzo niska. Co więcej, grupa d-amfetaminy i placebo nie różniły się istotnie pod względem ich wcześniejszego stosowania, a efekt schematu stresu-amfetaminy można było nadal zaobserwować pomimo potencjalnego wpływu wcześniejszego użycia.

Na górze strony 

Podsumowanie i wnioski

Niniejsze badanie dostarcza wstępnych dowodów eksperymentalnych in vivo że uczulenie DA na psychostymulanty może uogólniać stres u ludzi. Często proponowano zjawiska podobne do sensytyzacji, aby wyjaśnić nawroty wywołane stresem w uzależnieniu lub psychozie, to znaczy w zaburzeniach, w których uważa się, że DA odgrywa główną rolę.^{2, 65} W niniejszym badaniu wstępnie zidentyfikowano skutki związane z amfetaminą, które mogą potencjalnie być powiązane z tym, jak powtarzana ekspozycja na lek stopniowo doprowadziłaby do początku lub nawrotu, szczególnie w przypadku domniemanych zaburzeń związanych z DA, gdy ktoś jest narażony na dalsze stresory życiowe.

Co ciekawe, sama powtarzająca się ekspozycja na stres również wywoływała pewne uwalnianie DA w prążkowiu. Niemniej jednak, choć spekulatywny, oferuje pewne wsparcie dla teorii, że powtarzające się stresory z lub bez stymulantów mogą wywołać kaskadę zdarzeń neurobiologicznych⁶⁶ które mogą również wpływać na początek lub nawrót szeregu zaburzeń związanych z DA. W szczególności przewidziano, podkreślono i omówiono szczególną rolę "uwrażliwienia" na powtarzający się "stres".

Wcześniejsze badania wskazywały na możliwość, że uczulenie i uczulenie krzyżowe mogą mieć znaczenie dla rozwoju i ekspresji fenomenologii psychiatrycznej u osób wrażliwych.^{4, 5, 6, 7, 67} Na przykład w badaniu osób używających kokainy, które doświadczyły reakcji psychotycznych wywołanych przez narkotyki, 65% stwierdziło, że staje się coraz bardziej podatnych na te skutki (tj., myśli paranoidalne stawały się poważniejsze lub były wyzwalane przez niższe dawki, co wskazuje na uczulenie behawioralne), a osoby te były bardziej skłonne do nawrotu zażywania narkotyków podczas obserwacji, co wskazuje na większą liczbę ponownych hospitalizacji.⁵ Bardziej definitywne ustalenie, czy uczulenie DA leży u podstaw zwiększonej podatności na te i inne problemy, będzie wymagało podłużnych badań behawioralnych, neuroobrazowania i wyzwań psychofarmakologicznych. Ponadto ważne będzie określenie znaczenia uczulenia i uczulenia krzyżowego dla nieswoistego obniżenia progu dla różnych objawów w porównaniu z objawami specyficznymi; Na przykład, reaktywność układu autonomicznego, ostre reakcje lękowe, psychotyczne „załamania”, objawy maniakalne, w tym zwiększone zachowania ukierunkowane na cel i ponowne napady poszukiwania i używania narkotyków. Chociaż twierdzenie, że obecne obserwacje można uogólnić na próbki psychiatryczne, jest przekonujące, na razie pozostaje to do potwierdzenia.

Na górze strony 

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Na górze strony 

Referencje

1. Lieberman JA, Sheitman BB, Kinon BJ. Uczulenie neurochemiczne w patofizjologii schizofrenii: deficyty i dysfunkcje w regulacji i plastyczności neuronów. Neuropsychofarmakologia 1997; 17: 205–229. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
2. Leyton M, Vezina P. Wzloty i upadki dopaminy w podatności na uzależnienia: model neurorozwojowy. Trendy Pharmacol Sci 2014; 35: 268–276. | Artykuł | PubMed |
3. Kalivas PW, Stewart J. Transmisja dopaminy w inicjacji i ekspresji wywołanej lekami i stresem sensytyzacji aktywności ruchowej. Mózg Res Mózg Res Rev 1991; 16: 223–244. | Artykuł | PubMed | CAS |
4. Angrist BM, Gershon S. Fenomenologia wywołanej eksperymentalnie psychozy amfetaminowej — wstępne obserwacje. Biol Psychiatria 1970; 2: 95–107. | PubMed | CAS |
5. Bartlett E, Hallin A, Chapman B, Angrist B. Selektywne uczulenie na wywołujące psychozę skutki kokainy: możliwy marker podatności na nawrót uzależnienia? Neuropsychofarmakologia 1997; 16: 77–82. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
6. Pierre PJ, Vezina P. Predyspozycje do samodzielnego podawania amfetaminy: wkład odpowiedzi na nowość i wcześniejszą ekspozycję na lek. Psychofarmakologia 1997; 129: 277–284. | Artykuł | PubMed | CAS |
7. Hooks MS, Jones GH, Liem BJ, Justice JB Jr. Uczulenie i indywidualne różnice w stosunku do amfetaminy IP, kokainy lub kofeiny po powtarzanych doczaszkowych wlewach amfetaminy. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 444–447. | Artykuł | PubMed |
8. Antelman SM, Eichler AJ, Black CA, Kocan D. Zamienność stresu i amfetaminy w uczuleniu. Nauka 1980; 207: 329–331. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
9. Pierce RC, Kalivas PW. Model obwodów ekspresji uczulenia behawioralnego na psychostymulanty podobne do amfetaminy. Mózg Res Mózg Res Rev 1997; 25: 192–216. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
10. Pani L, Porcella A, Gessa GL. Rola stresu w patofizjologii układu dopaminergicznego. Mol Psychiatria 2000; 5: 14–21. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
11. Barr AM, Hofmann CE, Weinberg J, Phillips AG. Ekspozycja na powtarzającą się, przerywaną d-amfetaminę indukuje uczulenie osi HPA na kolejny stresor. Neuropsychofarmakologia 2002; 26: 286–294. | Artykuł | PubMed |
12. Nikulina EM, Covington HE 3rd, Ganschow L, Hammer RP Jr, Miczek KA. Długotrwałe behawioralne i neuronalne uczulenie krzyżowe na amfetaminę wywołane przez powtarzający się krótki stres związany z porażką społeczną: Fos w brzusznym obszarze nakrywkowym i ciele migdałowatym. Neuronauka 2004; 123: 857-865. | Artykuł | PubMed | CAS |
13. Leyton M, Stewart J. Wstępna ekspozycja na wstrząs stopy uwrażliwia reakcję lokomotoryczną na późniejszą ogólnoustrojową morfinę i amfetaminę półleżącą wewnątrz jądra. Pharmacol Biochem Behav 1990; 37: 303–310. | Artykuł | PubMed |
14. Matuszewich L, Carter S, Anderson EM, Friedman RD, McFadden LM. Trwałe uczulenie behawioralne i neurochemiczne na ostre wstrzyknięcie metamfetaminy po nieprzewidywalnym stresie. Behav Brain Res 2014; 272: 308–313. | Artykuł | PubMed |
15. Prasad BM, Sorg BA, Ulibarri C, Kalivas PW. Uczulenie na stres i psychostymulanty. Zaangażowanie transmisji dopaminy w stosunku do osi HPA. Ann NY Acad Sci 1995; 771: 617–625. | Artykuł | PubMed |
16. Piazza PV, Le Moal ML. Patofizjologiczne podstawy podatności na nadużywanie narkotyków: rola interakcji między stresem, glukokortykoidami i neuronami dopaminergicznymi. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 359–378. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
17. Reid MS, Ho LB, Tolliver BK, Wolkowitz OM, Berger SP. Częściowe odwrócenie wywołanego stresem uczulenia behawioralnego na amfetaminę po leczeniu metyraponem. Mózg Res 1998; 783: 133–142. | Artykuł | PubMed |
18. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M i wsp. Modelowanie uczulenia na stymulanty u ludzi: badanie tomografii emisyjnej [11C] raclopride / pozyton u zdrowych mężczyzn. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1386-1395. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
19. Pierwszy MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. . Ustrukturyzowany wywiad kliniczny dotyczący zaburzeń osi I DSM-IV-TR, wersja badawcza, wydanie dla pacjentów. SCID-I/NP: Nowy Jork, NY, USA, 2002.
20. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Wypalenie, postrzegany stres i reakcje kortyzolu na przebudzenie. Psychosom Med 1999; 61: 197–204. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
21. Społeczeństwo Rosenberga M. i obraz samego siebie u nastolatków. Wesleyan University Press: Middleton, CT, USA, 1989.
22. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE. Podręcznik do Inwentarza Stanu i Cechy Lęku. Consulting Psychologists Press: Palo Alto, CA, USA, 1970.
23. Kirschbaum C, Prussner JC, Stone AA, Federenko I, Gaab J, Lintz D i wsp. Utrzymujące się wysokie reakcje kortyzolu na powtarzający się stres psychiczny w subpopulacji zdrowych mężczyzn. Psychosom Med 1995; 57: 468–474. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
24. Schommer NC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Dysocjacja między reaktywnością osi podwzgórze-przysadka-nadnercza a układem współczulno-nadnerczowo-rdzeniowym na powtarzający się stres psychospołeczny. Psychosom Med 2003; 65: 450–460. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
25. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Niska samoocena, indukowana porażka i reakcja stresowa kory nadnerczy. Pers Indiv Differ 1999; 27: 477–489. | Artykuł |
26. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A. Uwalnianie dopaminy w odpowiedzi na stres psychiczny u ludzi i jego związek z opieką nad matką we wczesnym okresie życia: badanie pozytonowej tomografii emisyjnej przy użyciu [11C] rakloprydu. J Neurosci 2004; 24: 2825–2831. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
27. Soliman A, O'Driscoll GA, Pruessner J, Holahan AL, Boileau I, Gagnon D i wsp. Wywołane stresem uwalnianie dopaminy u ludzi zagrożonych psychozą: badanie PET [11C] raclopride. Neuropsychofarmakologia 2008; 33: 2033–2041. | Artykuł | PubMed | ISI |
28. Lorr M, McNair DM, Fisher SU. Dowody na dwubiegunowe stany nastroju. J Pers Ocena 1982; 46: 432–436. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
29. Costes N, Dagher A, Larcher K, Evans AC, Collins DL, Reilhac A. Korekcja ruchu wieloklatkowych danych PET w mapowaniu neuroreceptorów: walidacja oparta na symulacji. Neuroobraz 2009; 47: 1496-1505. | Artykuł | PubMed | ISI |
30. Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Automatyczna międzyosobnicza rejestracja 3D danych wolumetrycznych MR w znormalizowanej przestrzeni Talairacha. J Comput Assist Tomgr 1994; 18: 192–205. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
31. Lammertsma AA, Hume SP. Uproszczony referencyjny model tkanki do badań receptorów PET. Neuroobraz 1996; 4: 153–158. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
32. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. Obrazowanie parametryczne wiązania ligand-receptor w PET przy użyciu uproszczonego modelu regionu referencyjnego. Neuroobraz 1997; 6: 279–287. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
33. Worsley KJ, Marrett S, Neelin P, Vandal AC, Friston KJ, Evans AC. Ujednolicone podejście statystyczne do określania znaczących sygnałów w obrazach aktywacji mózgu. Hum Mózg Mapp 1996; 4: 58–73. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
34. Collins L, Evans AC, Holmes C, Peters TM. Automatyczna segmentacja 3D struktur neuroanatomicznych z MRI. Przetwarzanie informacji w obrazowaniu medycznym. Tom. 3. Kluwer: Dordrecht, 1995.
35. EvansAC, Marrett S, Neelin P, Collins L, Worsley K, Dai W i wsp. Anatomiczne mapowanie aktywacji funkcjonalnej w stereotaktycznej przestrzeni współrzędnych. Neuroobraz 1992; 1: 43–53. | Artykuł | PubMed | CAS |
36. Pruessner JC, Kirschbaum C, Meinlschmid G, Hellhammer DH. Dwa wzory do obliczania powierzchni pod krzywą reprezentują miary całkowitego stężenia hormonów w funkcji zmiany zależnej od czasu. Psychoneuroendokrynologia 2003; 28: 916–931. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
37. Cruz FC, Marin MT, Leao RM, Planeta CS. Wywołana stresem krzyżowa sensytyzacja na amfetaminę jest związana ze zmianami w układzie dopaminergicznym. J Neural Transm 2012; 119: 415–424. | Artykuł | PubMed |
38. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Zróżnicowany wpływ stresu na in vivo uwalnianie dopaminy w prążkowiu, jądrze półleżącym i przyśrodkowej korze czołowej. J Neurochem 1989; 52: 1655-1658. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
39. Finlay JM, Zigmond MJ. Wpływ stresu na centralne neurony dopaminergiczne: możliwe implikacje kliniczne. Neurochem Res 1997; 22: 1387-1394. | Artykuł | PubMed | CAS |
40. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Wyższy i dłuższy wywołany stresem wzrost stężenia dopaminy w jądrze półleżącym zwierząt predysponowanych do samodzielnego podawania amfetaminy. Badanie mikrodializy. Mózg Res 1993; 602: 169-174. | Artykuł | PubMed | CAS |
41. Mizrahi R, Kenk M, Suridjan I, Boileau I, George TP, McKenzie K i wsp. Wywołana stresem odpowiedź dopaminowa u osób z klinicznie wysokim ryzykiem schizofrenii z równoczesnym używaniem konopi indyjskich i bez nich. Neuropsychofarmakologia 2014; 39: 1479-1489. | Artykuł | PubMed |
42. Mizrahi R, Addington J, Rusjan PM, Suridjan I, Ng A, Boileau I i wsp. Zwiększone uwalnianie dopaminy wywołane stresem w psychozie. Biol Psychiatria 2012; 71: 561–567. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
43. Tidey JW, Miczek KA. Społeczny stres pokonania selektywnie zmienia uwalnianie dopaminy w mezokortykolimbii: an in vivo badanie mikrodializy. Mózg Res 1996; 721: 140–149. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
44. McLaughlin KA, Kubzansky LD, Dunn EC, Waldinger R, Vaillant G, Koenen KC. Środowisko społeczne dzieciństwa, reaktywność emocjonalna na stres oraz zaburzenia nastroju i lęku w ciągu całego życia. Lęk depresyjny 2010; 27: 1087-1094. | Artykuł | PubMed |
45. Booij L, Tremblay RE, Szyf M, Benkelfat C. Genetyczne i wczesne wpływy środowiskowe na układ serotoninowy: konsekwencje dla rozwoju mózgu i ryzyko psychopatologii. J Psychiatria Neurosci 2015; 40: 5–18. | Artykuł | PubMed |
46. Oswald LM, Wand GS, Kuwabara H, Wong DF, Zhu S, Brasic JR. Historia przeciwności losu z dzieciństwa jest pozytywnie związana z reakcjami dopaminy prążkowia brzusznego na amfetaminę. Psychofarmakologia 2014; 231: 2417–2433. | Artykuł | PubMed |
47. Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A i wsp. Uzależnienie od alkoholu jest związane z tępą transmisją dopaminy w prążkowiu brzusznym. Biol Psychiatria 2005; 58: 779–786. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R i wsp. Zmniejszona reakcja dopaminergiczna prążkowia u detoksykowanych osób uzależnionych od kokainy. Przyroda 1997; 386: 830–833. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
49. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M. i wsp. Głębokie spadki uwalniania dopaminy w prążkowiu u detoksykowanych alkoholików: możliwe zaangażowanie oczodołu. J Neurosci 2007; 27: 12700–12706. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
50. Gipson CD, Kalivas PW. Więcej kokainy, więcej glutaminianu, więcej uzależnienia. Biol Psychiatria 2014; 76: 765–766. | Artykuł | PubMed |
51. Koob GF, Le Moal M. Nadużywanie narkotyków: hedoniczna dysregulacja homeostatyczna. Nauka 1997; 278: 52–58. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
52. Leyton M. Czego brakuje w niedoborze nagrody? J Psychiatria Neurosci 2014; 39: 291–293. | Artykuł | PubMed |
53. Hernaus D, Collip D, Lataster J, Ceccarini J, Kenis G, Booij L i wsp. Genotyp COMT Val158Met selektywnie zmienia przedczołowe przemieszczenie [18F] fallypride i subiektywne poczucie stresu w odpowiedzi na psychospołeczne wyzwanie stresowe. PLoS One 2013; 8: e65662. | Artykuł | PubMed |
54. Choi EY, Yeo BT, Buckner RL. Organizacja ludzkiego prążkowia oszacowana na podstawie wewnętrznej łączności funkcjonalnej. J Neurofizjol 2012; 108: 2242–2263. | Artykuł | PubMed |
55. Nagano-Saito A, Dagher A, Booij L, Żwir P, Welfeld K, Casey KF i wsp. Wywołane stresem uwalnianie dopaminy w ludzkiej przyśrodkowej korze przedczołowej — badanie 18F-fallypride / PET u zdrowych ochotników. Synapsa 2013; 67: 821–830. | Artykuł | PubMed | ISI |
56. Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. Wpływ kontekstu kokainy na dopaminę NAcc i aktywność behawioralną po wielokrotnym dożylnym podaniu kokainy. Mózg Res 2000; 862: 49–58. | Artykuł | PubMed |
57. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Kontrola zachowania związanego z poszukiwaniem kokainy przez bodźce związane z narkotykami u szczurów: wpływ na odzyskanie wygaszonego operanta i pozakomórkowych poziomów dopaminy w ciele migdałowatym i jądro półleżące. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4321–4326. | Artykuł | PubMed | CAS |
58. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M i wsp. Uwarunkowane uwalnianie dopaminy u ludzi: badanie pozytonowej tomografii emisyjnej [11C]rakloprydu z amfetaminą. J Neurosci 2007; 27: 3998–4003. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
59. Vezina P, Leyton M. Uwarunkowane sygnały i ekspresja uczulenia na stymulanty u zwierząt i ludzi. Neurofarmakologia 2009; 56 (dodatek 1): 160–168. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
60. Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. Modulacja indukcji lub ekspresji uczulenia psychostymulującego przez okoliczności związane z podawaniem leku. Neurosci Biobehav Rev 1998; 22: 347–354. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
61. Cabib S, Puglisi-Allegra S. Stres, depresja i mezolimbiczny układ dopaminowy. Psychofarmakologia 1996; 128: 331–342. | Artykuł | PubMed | ISI | CAS |
62. MacLennan AJ, Maier SF. Radzenie sobie i wywołane stresem wzmocnienie stereotypów stymulujących u szczurów. Nauka 1983; 219: 1091-1093. | Artykuł | PubMed |
63. Anisman H, Hahn B, Hoffman D, Zacharko RM. Stresor wywołał zaostrzenie perseweracji wywołanej amfetaminą. Pharmacol Biochem Behav 1985; 23: 173–183. | Artykuł | PubMed |
64. Vezina P, McGehee DS, zielony WN. Narażenie na nikotynę i uczulenie zachowań wywołanych nikotyną. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1625-1638. | Artykuł | PubMed | CAS |
65. Howes OD, Murray RM. Schizofrenia: zintegrowany model socjorozwojowo-poznawczy. Lancet 2014; 383: 1677-1687. | Artykuł | PubMed | ISI |
66. Seo D, Tsou KA, Ansell EB, Potenza MN, Sinha R. Skumulowane przeciwności uwrażliwiają reakcję nerwową na ostry stres: związek z objawami zdrowotnymi. Neuropsychofarmakologia 2014; 39: 670–680. | Artykuł | PubMed | ISI |
67. Poczta RM. Transdukcja stresu psychospołecznego do neurobiologii nawracających zaburzeń afektywnych. Am J Psychiatria 1992; 149: 999–1010. | Artykuł | PubMed | ISI |