Farmakopsychiatria. Rękopis autora; dostępny w PMC Sep 8, 2009.
Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:
Farmakopsychiatria. Maj 2009; 42 (Suppl 1): S32 – S41.
Opublikowano w Internecie May 11, 2009. doi: 10.1055 / s-0029-1216356
PMCID: PMC2739305
NIHMSID: NIHMS140629
Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Farmakopsychiatria
Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.
Abstrakcyjny
Uzależnienie od narkotyków jest rozumiane jako przewlekłe, nawracające kompulsywne stosowanie leków o znacznym rozregulowaniu mózgowych systemów hedonicznych. Kompulsywnemu używaniu narkotyków towarzyszy zmniejszenie funkcji substratów mózgowych w celu wzmocnienia leku i rekrutacji substratów mózgowych pośredniczących w negatywnym wzmocnieniu wycofania motywacyjnego. Substraty nerwowe do wycofania motywacyjnego („ciemna strona” uzależnienia) obejmują rekrutację elementów rozszerzonego ciała migdałowatego i systemów stresowych mózgu, w tym czynnika uwalniającego kortykotropinę i noradrenaliny. Zmiany te, w połączeniu ze zmniejszoną funkcją nagrody, utrzymują się w postaci stanu allostatycznego, który stanowi silne tło motywacyjne dla nawrotu. Nawrót wiąże się również z kluczową rolą ciała podstawno-bocznego w pośredniczeniu w motywacyjnych efektach bodźców uprzednio połączonych z poszukiwaniem leków i wycofywaniem motywacyjnym leków. Ciało migdałowate podstawno-boczne odgrywa kluczową rolę w pośredniczeniu w pamięci emocjonalnej. Hipoteza ta dowodzi, że systemy stresu mózgowego aktywowane przez motywacyjne konsekwencje odstawienia narkotyków mogą nie tylko stanowić podstawę negatywnego wzmocnienia, które napędza poszukiwanie narkotyków, ale także wzmacniać mechanizmy asocjacyjne, które utrwalają stan emocjonalny i pomagają napędzać allostatyczny stan uzależnienia.
Conceptual Framework
Uzależnienie od narkotyków, znane również jako uzależnienie od substancji, jest przewlekle nawracającym schorzeniem charakteryzującym się (1) przymusem poszukiwania i przyjmowania leku, (2) utratą kontroli w ograniczaniu spożycia i (3) pojawieniem się negatywnego stanu emocjonalnego (np. dysforia, lęk, drażliwość), gdy uniemożliwia się dostęp do leku (zdefiniowany tutaj jako zależność). Chociaż pojawienie się negatywnego stanu emocjonalnego nie jest ustalonym kryterium uzależnienia od substancji zdefiniowanego przez Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych, 4th wydanie (DSM-IV, [4]), jest odzwierciedleniem tego, co nazwano wycofaniem motywacyjnym. Jako takie jest jednym kryterium w DSM-IV i powszechnym objawem uzależnienia [78]. Klinicznie okazjonalne, ale ograniczone stosowanie nadużywającego narkotyku różni się od przymusowego używania narkotyków i pojawienia się chronicznego uzależnienia od narkotyków. Ważnym celem obecnych badań neurobiologicznych jest zrozumienie mechanizmów neurofarmakologicznych i neuroadaptacyjnych w określonych układach nerwowych, które pośredniczą w przejściu od okazjonalnego, kontrolowanego zażywania narkotyków i utraty kontroli behawioralnej nad poszukiwaniem narkotyków i zażywaniem narkotyków, które określają chroniczne uzależnienie. Uzależnienie od narkotyków zostało zdefiniowane jako zaburzenie, które postępuje od impulsywności do kompulsywności w zapadniętym cyklu uzależnienia składającym się z trzech etapów: zaabsorbowanie / oczekiwanie, upojenie upojeniem i wycofanie / negatywny wpływ [41, 44, 45].
Różne perspektywy teoretyczne, począwszy od psychologii eksperymentalnej i społecznej po neurobiologię, mogą być nakładane na te trzy etapy, które są konceptualizowane jako zasilające się nawzajem, stając się bardziej intensywne i przechodzące od wzmocnienia pozytywnego do negatywnego. Wzmocnienie dodatnie można zdefiniować jako sytuację, w której prezentacja bodźca zwiększa prawdopodobieństwo odpowiedzi, a wzmocnienie ujemne można zdefiniować jako sytuację, w której usunięcie bodźca zwiększa prawdopodobieństwo odpowiedzi. Substraty neuronowe dla pozytywnych właściwości wzmacniających zażywanie narkotyków i poszukiwanie narkotyków zdominowały neurobiologię uzależnienia. Jednak najnowsze prace koncentrowały się na negatywnych mechanizmach wzmacniających związanych z usuwaniem negatywnego stanu emocjonalnego związanego z abstynencją i przedłużającą się abstynencją etapu wycofania / negatywnego afektu oraz etapu zaabsorbowania / przewidywania cyklu uzależnień [34, 37]. Ramy koncepcyjne opierają się na „motywacyjnych” aspektach uzależnienia i nacisku na przejście od zażywania narkotyków do uzależnienia, w którym pojawia się negatywny stan emocjonalny (np. Dysforia, lęk, drażliwość; określane jako „ciemna strona”) pojawia się, gdy dostęp lek jest zapobiegany i stanowi kluczową podstawę motywacyjną dla ustalenia uzależnienia i jego utrwalenia.
Dwa neurobiologiczne obwody są proponowane jako klucz do hedonistycznych aspektów motywacji do poszukiwania leków: obwody neurobiologiczne zaangażowane w rozregulowanie pozytywnie wzmacniających właściwości nadużywanych leków (brzuszne prążkowato-palidalno-wzgórzowe pętle) oraz obwody neurobiologiczne związane z rekrutacją negatywnych właściwości wzmacniających narkotyków (rozszerzone ciało migdałowate) (Rysunek 1). W niniejszym przeglądzie przeanalizowane zostaną neurobiologiczne mechanizmy uzależnienia, które są zaangażowane w różne etapy cyklu uzależnień, ze szczególnym uwzględnieniem plastyczności neurokardiogramów związanych z przejściem od zażywania narkotyków do narkomanii, motywacyjnych skutków wycofania i przedłużającej się abstynencji, oraz paralele z pamięcią emocjonalną, które pomagają podtrzymać proces uzależnienia.
Neurocircuitry dodatniego wzmocnienia, które jest regulowane za pomocą narkotyków
Odkąd odkryto nagrodę za elektryczną stymulację mózgu lub samo-stymulację wewnątrzczaszkową, od dawna wysuwano hipotezę o systemie nagrody mózgowej [64] i odkrycie, że zwierzęta będą samodzielnie podawać leki bez historii uzależnienia [81]. Nagroda za stymulację mózgu obejmuje szeroko rozpowszechnione obwody nerwowe w mózgu, ale najbardziej wrażliwe miejsca określone przez najniższe progi nagród obejmują trajektorię wiązki przyśrodkowej przodomózgowia łączącej brzuszny obszar nakrywkowy z podstawnym przodomózgowiem [64]. Chociaż początkowo duży nacisk położono na rolę wstępujących układów monoamin w wiązce przyśrodkowej przodomózgowia, inne układy niedopaminergiczne w wiązce przyśrodkowej przodomózgowia wyraźnie odgrywają kluczową rolę [27]. Interakcja leków nadużywanych z hipotetycznym systemem nagradzania została podkreślona przez obserwację, że wszystkie nadużywane leki, gdy są podawane ostro, zmniejszają progi nagrody stymulacji mózgu [47].
W ostrych efektach wzmacniających leków nadużywanych pośredniczy aktywacja dopaminy, serotoniny, peptydów opioidowych i systemów kwasu γ-aminomasłowego (GABA), albo poprzez bezpośrednie działanie w podstawnej części przodomózgowia (zwłaszcza jądro półleżące i centralne jądro ciała migdałowatego) ) lub poprzez działania pośrednie w brzusznej strefie nakrywkowej [32, 35, 42, 61]. Wiele dowodów potwierdza hipotezę, że mezolimbiczny układ dopaminowy jest dramatycznie aktywowany przez leki psychostymulujące podczas samo-podawania z ograniczonym dostępem. Chociaż wstrzyknięcia wszystkich nadużywanych leków zwiększają pozakomórkowe poziomy dopaminy w jądrze półleżącym mierzonym przez in vivo mikrodializa [14], znacznie mniejszy wzrost występuje w jądrze półleżącym dla etanolu, nikotyny i opioidów podczas samopodawania [15, 97]. Ponadto na samodzielne podawanie opioidów i etanolu nie ma wpływu selektywne niszczenie mezolimbicznego układu dopaminowego [16, 60, 66, 69]. Systemy serotoninowe, zwłaszcza te obejmujące serotoninę 5-HT1B aktywacja receptora w jądrze półleżącym, również biorą udział w ostrych efektach wzmacniających leków psychostymulujących. Przypuszcza się, że receptory opioidowych peptydów w prążkowiu brzusznym, brzusznym obszarze nakrywkowym i ciele migdałowatym pośredniczą w ostrych działaniach wzmacniających opioid i etanol, w dużej mierze w oparciu o działanie antagonistów opioidów. Antagoniści opioidów wstrzykiwani do jądra półleżącego i jądra centralnego ciała migdałowatego są szczególnie skuteczni w blokowaniu samo-podawania opioidów i etanolu [28, 92]. Układy GABAergiczne są aktywowane pre- i postsynaptycznie w ciele migdałowatym przez etanol w upajających dawkach, a antagoniści GABA wstrzykiwani do bloku samorzutnego podawania etanolu w ciele migdałowatym (w przypadku recenzji patrz [35, 61)].
Substraty neuronalne i mechanizmy neurofarmakologiczne negatywnych motywacyjnych skutków odstawienia leku mogą obejmować przerwanie tych samych układów neurochemicznych i obwodów nerwowych związanych z pozytywnymi efektami wzmacniającymi narkotyków, określanymi jako neuroadaptacja wewnątrz systemu. Wszystkie narkotyki powodują podwyższenie progów nagrody w mózgu podczas ostrego odstawienia [43], aw zwierzęcych modelach przejścia na uzależnienie, wzrost progów nagrody w mózgu (tj. obniżona nagroda) czasowo poprzedza i silnie koreluje ze wzrostem przyjmowania leków z rozszerzonym dostępem [1, 31] (Rysunek 2).
Podczas takiego ostrego odstawienia występuje zmniejszona aktywność układu dopaminowego mezokortykolimbicznego, jak również zmniejszona aktywność funkcjonalna peptydów opioidowych, GABA i układów glutaminianowych w jądrze półleżącym i ciele migdałowatym. Powtarzane podawanie psychostymulantów powoduje początkowe ułatwienie neurotransmisji dopaminy i glutaminianu w jądrze półleżącym [91, 96]. Jednak przewlekłe podawanie prowadzi do zmniejszenia neurotransmisji dopaminergicznej i glutaminergicznej w jądrze półleżącym podczas ostrego odstawienia [29, 97], przeciwne odpowiedzi mechanizmów transdukcji receptora opioidowego w jądrze półleżącym podczas wycofywania opioidów [84], zmiany w neuroprzekaźnictwie GABAergicznym podczas odstawienia alkoholu [25, 71] oraz zróżnicowane zmiany regionalne w funkcji nikotynowego receptora acetylocholiny podczas odstawienia nikotyny.
Badania obrazowe u ludzi uzależnionych podczas odstawienia lub przedłużającej się abstynencji dostarczyły wyniki zgodne z badaniami na zwierzętach. Dopamina D2 zmniejsza się receptory (hipotetycznie odzwierciedlające funkcjonowanie hipodopaminergiczne) i występuje hipoaktywność układu kory oczodołowo-czołowo-infralimbicznej [95]. Przypuszcza się, że zmniejszenie funkcji neurotransmiterów nagrody przyczynia się znacząco do negatywnego stanu motywacyjnego związanego z ostrą abstynencją leku i może wywołać długotrwałe zmiany biochemiczne, które przyczyniają się do klinicznego zespołu przedłużającej się abstynencji i podatności na nawrót.
Neurocircuitry negatywnego wzmocnienia związanego z przewlekłym używaniem narkotyków
Ciemna strona uzależnienia [43] postawiono hipotezę, że wiąże się ona z długotrwałą, uporczywą plastycznością aktywności obwodów nerwowych pośredniczących w systemach motywacyjnych, które wywodzą się z rekrutacji systemów antyrewardowych, które kierują stanami awersyjnymi. Etap wycofania / negatywnego afektu zdefiniowany powyżej składa się z kluczowych elementów motywacyjnych, takich jak przewlekła drażliwość, ból emocjonalny, złe samopoczucie, dysforia, aleksytymia i utrata motywacji do naturalnych nagród, i jest charakteryzowany u zwierząt poprzez wzrost progów nagrody podczas wycofywania ze wszystkich główne narkotyki. Antireward to koncepcja oparta na hipotezie, że systemy mózgowe są w stanie ograniczyć nagrodę [41, 45].
Neuroanatomiczna jednostka nazywana rozszerzonym ciałem migdałowatym może stanowić neuroanatomiczny substrat dla negatywnych skutków na funkcję nagrody określaną jako antireward. Wydłużone ciało migdałowate składa się z jądra złoża stria terminalis, centralnego jądra ciała migdałowatego i strefy przejściowej w subregionie przyśrodkowym jądra półleżącego (skorupa jądra półleżącego). Każdy z tych regionów ma pewne podobieństwa cytoarchitektoniczne i obwodowe. Centralny podział rozszerzonego ciała migdałowatego odbiera liczne aferents ze struktur limbicznych, takich jak podstawno-boczne ciało migdałowate i hipokamp, i wysyła eferentny do środkowej części brzusznej blady i bocznego podwzgórza, tym samym definiując specyficzne obszary mózgu, które łączą klasyczne limbiczne ( emocjonalne) struktury z pozapiramidowym układem motorycznym [2].
Układy neurochemiczne w rozszerzonym ciele migdałowatym, które stanowią podstawę neurochemiczną dla antireward, mogą być rozległe i odzwierciedlać złożony buforowany system utrzymania homeostazy hedonicznej [41]. Jednak neurochemicznym punktem ogniskowym dla układów neuroprzekaźników antyrewardyjnych są czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF), noradrenalina i dynorfina. CRF, norepinefryna i dynorfina są rekrutowane podczas chronicznej ekspozycji na lek, powodując stany awersyjne lub stresowe podczas wycofywania [36, 45].
Różne układy neurochemiczne zaangażowane w modulację stresu mogą być również zaangażowane w neurokrążenie systemów stresu mózgowego w próbie przezwyciężenia przewlekłej obecności zaburzającego leku i przywrócenia normalnego funkcjonowania pomimo obecności leku - określanego jako neuroadaptacja między systemami. Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza i system stresu mózgowego, w których pośredniczy CRF, są rozregulowane przez przewlekłe podawanie leków, z częstą odpowiedzią na podwyższony hormon adrenokortykotropowy i kortykosteron oraz przedłużone migdałowate CRF podczas ostrego odstawienia wszystkich głównych leków nadużycie [43, 48]. Ostre wycofanie z nadużywania leków może także zwiększyć uwalnianie noradrenaliny w jądrze łożyska terminalnego i zmniejszyć funkcjonalne poziomy neuropeptydu Y (NPY) w ciele migdałowatym [65, 77].
Na przykład w przypadku alkoholu CRF może odgrywać kluczową rolę w pośredniczeniu w odpowiedziach neuroendokrynnych, autonomicznych i behawioralnych na stres i lęk, które napędzają nadmierne picie podczas uzależnienia [40]. Regiony rozszerzonego ciała migdałowatego (w tym centralne jądro ciała migdałowatego) zawierają duże ilości terminali CRF, ciał komórkowych i receptorów i stanowią część systemu „stresu pozaszpikowego” CRF [57]. Liczne badania wykazały udział rozszerzonego systemu CRF ciała migdałowatego w pośredniczeniu w reakcjach behawioralnych związanych ze strachem i lękiem [40]. Podczas odstawienia etanolu, układy CRF pozocząsteczkowe stają się nadpobudliwe, ze wzrostem pozakomórkowego CRF w jądrze centralnym ciała migdałowatego i jądra łożyskowego terminalnego szczura zależnych szczurów [19, 58, 65, 99] i przypuszcza się, że ta dysregulacja systemów CRF mózgu leży u podstaw zarówno wzmożonych zachowań lękowych i zwiększonego samopodawania etanolu związanego z odstawieniem etanolu. Wspierając tę hipotezę, podtyp nieselektywnych antagonistów receptora CRF α-helikalny CRF9-41 i d-Phe CRF12-41 (podawanie do komór mózgowych) zmniejsza zależne od lęku zachowanie podobne do lęku po odstawieniu etanolu i samodzielne podawanie etanolu u zwierząt zależnych [5, 93]. Antagoniści receptora CRF również łagodzą zachowania podobne do lęku [68], jak również samodzielne podawanie etanolu u szczurów zależnych od etanolu [19]. Systemowe podawanie CRF1 antagoniści mają podobne działanie na reakcje podobne do lęku związane z ostrą i przewlekłą abstynencją oraz na samodzielne podawanie etanolu podczas ostrego odstawienia i przedłużającej się abstynencji [36]. Dane te sugerują ważną rolę CRF, głównie w centralnym jądrze ciała migdałowatego, w pośredniczeniu w zwiększonym samopodawaniu związanym z uzależnieniem. Podobne wyniki zaobserwowano przy zwiększonym dożylnym samopodawaniu związanym z przedłużonym dostępem do heroiny [24], kokaina [85] i nikotyna [21].
Wyniki te sugerują nie tylko zmianę funkcji neuroprzekaźników związanych z ostrym działaniem wzmacniającym leków nadużywanych podczas rozwoju uzależnienia, takich jak zmniejszenie dopaminy, peptydów opioidowych, funkcji serotoniny i GABA, ale także rekrutacja systemu CRF (Rysunek 3). Dodatkowe neuroadaptacje między systemami związane z wycofaniem motywacyjnym obejmują aktywację układu opioidowego dynorfiny / κ, aktywację układu stresowego mózgu norepinefryny i rozregulowanie systemu antystresowego mózgu NPY [43]. Dodatkowo, aktywacja systemów stresu mózgowego może przyczyniać się nie tylko do negatywnego stanu motywacyjnego związanego z ostrą abstynencją, ale także do podatności na stresory obserwowane podczas przedłużającej się abstynencji u ludzi. Łącznie te badania neurochemiczne (od neurobiologii uzależnień) i badania neuroanatomiczne (od neuronauki behawioralnej) wskazują na bogate podłoże dla integracji bodźców emocjonalnych związanych z „ciemną stroną uzależnienia”, definiowaną jako rozwój awersyjnego stanu emocjonalnego, który napędza negatywne wzmocnienie uzależnienia.
Uzależnienie i antireward: Strach i ból
Inny ważny argument przemawiający za integracją rozszerzonych stanów migdałowatych i stanów emocjonalnych pochodzi z obszernych danych Le Doux i współpracowników, którzy wykazali zbieżność ekspresji warunkowej reakcji strachu w jądrze centralnym ciała migdałowatego [50]. Badania nad układem nerwowym warunkowania strachu pokazują, że bodźce słuchowe z kory słuchowej i ból z kory somatosensorycznej zbiegają się na bocznym ciele migdałowatym, które następnie przechodzi do centralnego jądra ciała migdałowatego, aby wywołać różne autonomiczne i behawioralne reakcje na uwarunkowany strach [50]. Być może jeszcze bardziej intrygująca jest hipoteza, że centralne jądro ciała migdałowatego jest kluczowym składnikiem neurokrążenia zaangażowanego w przetwarzanie bólu emocjonalnego [67]. Przypuszcza się, że szlak spino (trigemino) -ponto-migdałowaty, który wystaje z rogu grzbietowego do śródmózgowiowego obszaru przylegającego do centralnego jądra ciała migdałowatego, jest zaangażowany w przetwarzanie bólu emocjonalnego [7]. W tym kontekście ból stanowi zerwanie z homeostatycznymi mechanizmami regulacyjnymi mózgu, które pośredniczą w nocycepcji.
Warunki, w których opioidy blokują ból i przywracają homeostazę, to sytuacje bólu, w których opioid łagodzi ból i przywraca podmiot do homeostatycznego stanu hedonicznego; zatem procesy przeciwnika nie muszą być angażowane. Jeśli jednak poda się zbyt dużo opioidów z powodu przedawkowania lub zmiennych farmakokinetycznych, organizm zareaguje na to zaburzenie przez zaangażowanie procesów przeciwnika. Hiperalgezja na opioidy może wystąpić u osobników, u których sam opioid powoduje przerwanie homeostazy. Hiperalgezja jest znacznie mniej prawdopodobna, gdy opioid w rzeczywistości przywraca homeostazę. Wielokrotne angażowanie procesów przeciwnika bez czasu na przywrócenie homeostazy przez system będzie angażować nie tylko hiperalgezję, ale również proces allostazy opisany poniżej. Takie procesy mogą być wywoływane przez traktowanie zbyt dużą dawką opioidu, leczenie opioidem, gdy dawka przewyższa zapotrzebowanie na ból z powodu problemów farmakokinetycznych i / lub leczenie pacjenta, u którego w rzeczywistości nie ma bólu (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, wyniki niepublikowane).
Wycofanie się, przedłużająca się abstynencja i allostaza
Rozwój awersyjnego stanu emocjonalnego, który napędza negatywne wzmocnienie uzależnienia, został zdefiniowany jako „ciemna strona” uzależnienia [43, 45] i przypuszcza się, że jest to motywacyjny element wycofywania dynamiki hedonicznej znany jako proces przeciwnika, gdy początkowym efektem leku jest euforia. Negatywny stan emocjonalny, który obejmuje etap wycofania / negatywnego afektu zdefiniowany powyżej, składa się z kluczowych elementów motywacyjnych, takich jak przewlekła drażliwość, ból emocjonalny, złe samopoczucie, dysforia, aleksytymia i utrata motywacji do naturalnych nagród u ludzi, i znajduje odzwierciedlenie w modelach zwierzęcych przez wzrost zachowania przypominającego lęk, dysforyczne reakcje i progi nagradzania podczas odstawiania od wszystkich głównych narkotyków. Jak wspomniano powyżej, zakłada się, że dwa procesy tworzą neurobiologiczne podstawy wycofania motywacyjnego: utrata funkcji w systemach nagrody (neuroadaptacja wewnątrz systemu) i rekrutacja stresu mózgowego lub systemów antyrewardowych (neuroadaptacja między systemami) [38, 41]. W miarę rozwoju uzależnienia i odstawienia rekrutowane są systemy stresowe mózgu, takie jak CRF, norepinefryna i dynorfina, wytwarzając stany awersyjne lub stresowe [45]. Jednocześnie, w obwodach motywacyjnych ciała migdałowatego rozszerzonego brzusznego prążkowia, funkcja nagrody zmniejsza się. Połączenie spadku funkcji neuroprzekaźnika nagrody i rekrutacji systemów antyrewardowych stanowi potężne źródło negatywnego wzmocnienia, które przyczynia się do kompulsywnego poszukiwania i uzależnienia od narkotyków.
Ogólnym tematem koncepcyjnym, który tutaj jest, jest to, że uzależnienie od narkotyków stanowi zerwanie z homeostatycznymi mechanizmami regulacji mózgu, które regulują stan emocjonalny zwierzęcia. Jednak pogląd, że uzależnienie od narkotyków stanowi zwykłe zerwanie z homeostazą, nie jest wystarczający do wyjaśnienia wielu kluczowych elementów uzależnienia. Uzależnienie od narkotyków, podobne do innych przewlekłych zaburzeń fizjologicznych, takich jak wysokie ciśnienie krwi, pogarsza się z czasem, podlega znacznym wpływom środowiskowym i pozostawia śladowy ślad neuroadaptacyjny, który umożliwia szybkie „ponowne uzależnienie” nawet po miesiącach i latach po detoksykacji i abstynencji. Nawrót lub powrót do nadużywania narkotyków po okresach abstynencji jest jedną z podstawowych cech uzależnienia od alkoholu. Sugeruje się, że rozwój uzależnienia odgrywa ważną rolę w utrzymaniu kompulsywnego stosowania i nawrotów po okresach abstynencji.
U ludzi alkoholików liczne objawy, które można scharakteryzować negatywnymi stanami emocjonalnymi, utrzymują się długo po ostrym fizycznym odstawieniu etanolu. Objawy te, po ostrym odstawieniu, mają charakter afektywny i podostry, a często poprzedzają nawrót. Negatywne stany afektywne, w tym negatywne emocje, takie jak elementy gniewu, frustracji, smutku, lęku i winy, są głównymi czynnikami wywołującymi nawrót [53]. Ten stan został nazwany „przedłużającą się abstynencją” i został zdefiniowany u ludzi, którzy wykazują wskaźnik depresji Hamiltona ≥8 z następującymi trzema punktami konsekwentnie odnotowywanymi przez badanych: obniżony nastrój, lęk i poczucie winy [53]. Na przykład odnotowano, że zmęczenie i napięcie utrzymują się aż do 5 tygodni po wycofaniu [3]. Wykazano, że lęk utrzymuje się do 9 miesięcy [73], i wykazano, że lęk i depresja utrzymują się aż do 20-25% alkoholików do 2 lat po wycofaniu.
Praca na zwierzętach z uzależnieniem od alkoholu wykazała, że wcześniejsze uzależnienie może obniżyć „próg uzależnienia”, tak że wcześniej uzależnione zwierzęta ponownie uzależnione ponownie wykazują bardziej poważne objawy abstynencji fizycznej i lęku niż grupy otrzymujące alkohol po raz pierwszy [6, 8]. Potwierdza to hipotezę, że doświadczenie alkoholowe i rozwój uzależnienia mogą w szczególności prowadzić do względnie trwałych zmian w reakcji na alkohol. Jednakże nawrót często występuje nawet po ustąpieniu ostrych objawów odstawienia, co sugeruje, że zmiany neuropharmakologiczne, które występują podczas rozwoju uzależnienia, mogą utrzymywać się poza ostatnimi jawnymi oznakami wycofania („przedłużający się zespół odstawienia motywacyjnego”). Takie przedłużające się wycofanie ma znaczenie motywacyjne. Historia uzależnienia u szczurów i myszy może powodować przedłużone podwyższenie samo-podawania etanolu w codziennych sesjach 30 min długo po ostrym odstawieniu i detoksykacji [70, 72]. Zwiększeniu samopodawania towarzyszy również zwiększona reakcja behawioralna na stresory i zwiększona odpowiedź na antagonistów receptora CRF [46]. Te uporczywe zmiany w samopodawaniu etanolu i resztkowej wrażliwości na stresory można arbitralnie zdefiniować jako stan „przedłużającej się abstynencji”. Przedłużająca się abstynencja u szczurów obejmuje okres po ustąpieniu ostrego fizycznego odstawienia, gdy wzrost spożycia etanolu w stosunku do wartości wyjściowych i zwiększone zachowanie odpowiedź na stres utrzymuje się (2-8 tygodnie po odstawieniu od chronicznego etanolu). Stwierdzono, że utrzymujący się wzrost samopodawania leku podczas przedłużającej się abstynencji obejmuje dostosowanie podobne do allostazy, tak że wartość zadana nagrody za lek jest podwyższona (tolerancja hedoniczna) [42]. Te cechy uzależnienia od narkotyków implikują więcej niż tylko homeostatyczne rozregulowanie funkcji hedonicznej i funkcji wykonawczej, ale raczej dynamiczne zerwanie z homeostazą tych systemów, które nazwano allostazą.
Allostaza, pierwotnie konceptualizowana w celu wyjaśnienia trwałej chorobowości pobudzenia i funkcji autonomicznej, jest definiowana jako „stabilność poprzez zmianę” [86]. Allostaza wiąże się raczej z mechanizmem sprzężenia zwrotnego niż mechanizmami ujemnego sprzężenia zwrotnego homeostazy, z ciągłą ponowną oceną potrzeby i ciągłym dostosowaniem wszystkich parametrów w kierunku nowych wartości zadanych. Tak więc, bardzo fizjologiczny mechanizm, który pozwala na szybką reakcję na wyzwania środowiskowe, staje się motorem patologii, jeśli odpowiedni czas lub zasoby nie są dostępne do wyłączenia odpowiedzi (np. Interakcja między CRF, norepinefryną i dynorfiną w części podstawnej przodomózgowia, która mogłaby prowadzić do patologicznego lęku i dysforii) [33]. Przypuszcza się, że mechanizmy allostatyczne są zaangażowane w utrzymanie funkcjonującego systemu emocjonalnego mózgu, który ma znaczenie dla patologii uzależnienia [42]. Dwa elementy, które hipotetycznie uwzględniają negatywny stan emocjonalny związany z uzależnieniem, to zmniejszona funkcja przekaźników i obwodów nagradzających mózg oraz rekrutacja systemów antyrewardowych lub stresowych mózgu (Rysunek 3). Powtarzające się wyzwania, takie jak w przypadku nadużywania narkotyków, prowadzą do prób mózgu poprzez zmiany molekularne, komórkowe i neuronaczyniowe w celu utrzymania stabilności, ale kosztem. Kosztem jest pogorszenie negatywnego stanu emocjonalnego podczas ostrego i przewlekłego odstawienia i pasuje do definicji obciążenia allostatycznego [54]. Dla opracowanej tutaj struktury uzależnienia od narkotyków, resztkowy negatywny stan emocjonalny jest uważany za stan allostatyczny [42]. Intrygującą hipotezą, którą należy omówić poniżej, jest to, że te same systemy emocjonalne zaangażowane w reakcję „walcz lub uciekaj” mogą również uczestniczyć w konsolidacji wspomnień związanych z uzależnieniami.
Uzależnienie, antireward i pamięć emocjonalna
Wiele dowodów wskazuje, że leki, a dokładniej leki psychostymulujące, mogą zwiększyć wydajność poznawczą. Takie efekty mogą obejmować działania dotyczące percepcji, uwagi, pobudzenia i motywacji, a także uczenia się i pamięci. Jednakże, być może ważniejsze dla neurobiologii uzależnienia, narkotyki mogą zmienić pamięć pozytywnych i negatywnych efektów wzmacniających działania leków. Jeszcze bardziej intrygujące jest to, czy pamięć działań leków ma jakikolwiek unikalny substrat neuronalny, który przekazuje szczególną dodatkową uwagę takim wspomnieniom. Hipotezą, którą należy tu rozważyć, jest to, że substraty neuronowe dla ciemnej strony uzależnienia pokrywają się znacząco z substratami neuronowymi pamięci „emocjonalnej”.
Wiele dowodów z badań na ludziach i zwierzętach potwierdza hipotezę, że narkotyki mogą przenosić uwarunkowane pozytywne właściwości wzmacniające i uwarunkowane negatywne właściwości wzmacniające. Modele zwierzęce głodu narkotykowego i nawrotów nadal są opracowywane i udoskonalane, ale do tej pory w dużej mierze odzwierciedlały wtórne źródła zbrojenia, takie jak wzmocnione wzmocnienie [52, 87]. Uwarunkowane wzmocnienie można zdefiniować jako dowolny neutralny bodziec, który uzyskuje właściwości wzmacniające poprzez skojarzenia z pierwotnym wzmocnieniem. W uwarunkowanym paradygmacie wzmocnienia obejmującym samopodawanie leku, pacjenci są szkoleni w skrzynce operacyjnej zawierającej dwie dźwignie, w których odpowiedzi na jednej dźwigni powodują przedstawienie krótkiego bodźca, po którym następuje wstrzyknięcie leku (dźwignia aktywna), a odpowiedzi na drugą dźwignię nie mają żadnych konsekwencji podczas eksperymentu (dźwignia nieaktywna; [12, 82]). Następnie zdolność uprzednio obojętnego bodźca sparowanego lekiem do utrzymania odpowiedzi przy braku wstrzyknięć leku stanowi miarę wzmacniającej wartości bodźca. Harmonogramy zbrojenia drugiego rzędu mogą być również stosowane jako miara uwarunkowanych właściwości wzmacniających leków [22]. Praca u naczelnych i szczurów sugeruje, że wiarygodne reagowanie na kokainę można ustalić za pomocą harmonogramu drugiego rzędu [79]. Niezwiązane z podaniem leku lub uprzednio obojętne bodźce połączone z dostarczaniem leku mogą również wywołać poszukiwanie narkotyków po wygaszeniu (przywrócenie). Leki lub sygnały, które zostały połączone z samopodawaniem leku lub przewidywaniem samopodawania leku, mogą służyć jako bodźce rozróżniające po zastosowaniu bezkontynentalnym po wygaszeniu i wywołać przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem leków [13, 82, 88]. Uwarunkowany paradygmat preferencji miejsca zapewnia również miarę uwarunkowanego wzmocnienia, które jest koncepcyjnie podobne do miar dostarczanych przez paradygmaty operanta. Na temat paradygmatu preferencji miejsca napisano kilka obszernych recenzji [10, 89, 90, 94].
Substraty neuronowe dla takich uwarunkowanych pozytywnych efektów wzmacniających leków nadużywających, w szczególności neuronalnych substratów przywrócenia, obejmują aktywację szlaków glutaminergicznych z kory czołowej do jądra półleżącego i od podstawy-bocznej ciała migdałowatego do centralnego jądra ciała migdałowatego i jądra półleżącego ( recenzje, patrz [17, 30, 83].
Uwarunkowane odstawienie opiatów obserwowano klinicznie. Byli uzależnieni od opioidów często powracają do symptomów podobnych do abstynencji opioidowej, gdy powracają do środowisk związanych z doznaniami narkotykowymi [62]. W eksperymentalnym badaniu byłych uzależnionych od heroiny utrzymujących metadon, zastrzyki antagonistów opioidów były wielokrotnie łączone z tonem i zapachem mięty pieprzowej [63]. Późniejsza prezentacja tylko tonu i zapachu wywołała zarówno subiektywne skutki dyskomfortu, jak i obiektywne fizyczne oznaki wycofania. Podobne efekty zaobserwowano zarówno w modelach naczelnych, jak i gryzoni. Naczelne i gryzonie, którym pozwolono na samodzielne podawanie opioidów dożylnie 23-24 h na dzień prowokowano antagonistą opioidowym i uprzednio obojętnym bodźcem. Antagonista opioidów wywołał kompensacyjny wzrost odpowiedzi na opioid. Po powtarzających się parowaniach, prezentacja samego bodźca warunkowego powodowała uwarunkowany wzrost odpowiedzi na opioid, podobny do obserwowanego dla samego antagonisty opioidów [23, 31]. Uwarunkowane negatywne efekty wzmacniające narkotyków były badane tylko w kontekście leków opioidowych na modelach zwierzęcych, ale dotyczą podstawy boczno-bocznej ciała migdałowatego [80] i prawdopodobnie mechanizmy asocjacyjne podobne do uwarunkowanych pozytywnych właściwości wzmacniających narkotyków. Jednakże komponent emocjonalny warunkowanego odstawienia może również rekrutować obwody stresu mózgowego zaangażowane w negatywne właściwości wzmacniające odstawienie leku i przedłużającą się abstynencję. Rzeczywiście, ta „pamięć emocjonalna” może przyczynić się do stanu alostatycznego, który ma podtrzymywać przedłużające się wycofanie.
Substraty neuronowe dla pamięci emocjonalnej zostały obszernie zbadane i nakładają się z niektórymi substratami neuronowymi dla uwarunkowanego pozytywnego i negatywnego wzmocnienia związanego z narkotykami. Substraty neuronowe dla pamięci emocjonalnej tworzą również intrygującą neuropharmakologiczną równoległość z substratami nerwowymi związanymi z negatywnymi stanami emocjonalnymi związanymi z abstynencją w uzależnieniu od narkotyków. Emocjonalne przeżycia często wiążą się z trwałymi i żywymi wspomnieniami, które zostały również opisane jako „wspomnienia pamięci flash” [11]. Kluczowym obszarem mózgu, który pośredniczy w konsolidacji takich emocjonalnych wspomnień, jest podstawno-boczne ciało migdałowate i zbieżność hormonów stresu i innych układów neuromodulujących układów noradrenergicznych tam zawartych [55, 56]. W serii eleganckich badań McGaugh, Roosendala i współpracowników wykazano, że podstawno-boczne ciało migdałowate pośredniczy w modulowaniu pamięci przez hormony stresu nadnerczowego, odgrywając kluczową rolę w aktywacji noradrenergicznej. System bazolateralny moduluje konsolidację wielu różnych rodzajów informacji. W badaniach na ludziach stopień aktywacji amgydali przez pobudzenie emocjonalne silnie koreluje z późniejszym przypomnieniem [9]. Ponadto, jak wspomniano powyżej, podstawno-boczne ciało migdałowate odgrywa kluczową rolę w pośredniczeniu w uwarunkowanym dodatnim i uwarunkowanym negatywnym wzmocnieniu związanym z narkotykami.
Rola mechanizmów noradrenergicznych we wzmacnianiu konsolidacji pamięci została ustalona w serii badań z zastrzykami agonistów i antagonistów noradrenergicznych w podstawno-boczne ciało migdałowate. Norepinefryna lub agoniści noradrenergiczni wstrzyknięci bezpośrednio w podstawno-boczne ciało migdałowate natychmiast po treningu ułatwili pamięć emocjonalnie wzbudzających zadań treningowych, takich jak unikanie hamowania [18], kontekstowe warunkowanie strachu [49], zadanie przestrzenne labiryntu wodnego [26] i zadanie rozpoznawania obiektów [74]. Wstrzyknięcia po treningu antagonistów β-noradrenergicznych miały przeciwny efekt upośledzenia konsolidacji pamięci podniecających emocjonalnie zadań [20, 26, 59]. Hormony nadnerczy ułatwiły również konsolidację emocjonalnie pobudzających zadań poprzez interakcje z mechanizmami noradrenergicznymi w podstawno-bocznym ciele migdałowatym [75]. Szczególnie istotna dla niniejszej tezy jest aktywacja CRF w jądrze podstawno-bocznym przez zahamowanie białka wiążącego CRF, powodując zależne od noradrenergii ułatwienie konsolidacji pamięci [76]. Wyniki te sugerują, że CRF może odgrywać selektywną rolę w konsolidacji długotrwałych wspomnień emocjonalnie pobudzających doświadczeń [76].
Integracja systemów stresu mózgowego na dwóch poziomach ciała migdałowatego może stanowić nieodpartą podstawę do przytłaczającego dążenia do poszukiwania leków u osób zależnych. Podstawno-boczne ciało migdałowate ma główną projekcję do jądra centralnego ciała migdałowatego. Klasycznie, w warunkowaniu strachu, procesy asocjacyjne były zlokalizowane w podstawno-bocznym ciele migdałowatym, a ekspresja strachu była zlokalizowana na wyjściu ciała migdałowatego: centralnego jądra ciała migdałowatego. Tak więc aktywacja systemów CRF i norepinefryny zarówno w jądrze centralnym ciała migdałowatego, jak i ciała podstawno-bocznego w ciele migdałowatym może wpływać na dwie odrębne domeny, które mogą łączyć się w celu wzmocnienia każdej domeny: negatywny stan emocjonalny ostrego wycofania i przedłużająca się abstynencja oraz konsolidacja wspomnień emocjonalnie wzbudzających doświadczenia (Rysunek 4). Na przykład centralne jądro ciała migdałowatego jest dobrze udokumentowane, aby wyprowadzić je do regionów mózgu zaangażowanych w ekspresję emocjonalną, takich jak podwzgórze i pień mózgu. Odwrotnie, przypuszcza się, że podstawno-boczne ciało migdałowate pośredniczy w konsolidacji wspomnień emocjonalnie pobudzających doświadczeń poprzez jądro półleżące, jądro ogoniaste, hipokamp i kora śródwęchowa [56]. W warunkowaniu strachu postawiono hipotezę, że dwa konkurencyjne modele przetwarzania informacji w ciele migdałowatym są zaangażowane podczas uczenia się. W modelu szeregowym informacje o bodźcu warunkowym i bodźcu bezwarunkowym wchodzą i są związane z BLA, a informacja ta jest następnie przekazywana do jądra centralnego ciała migdałowatego w celu wyrażenia strachu. Alternatywnie, model równoległy proponuje, aby podstawno-boczne ciało migdałowate i centralne jądro ciała migdałowatego spełniały funkcje asocjacyjne [98]. Zatem można przypuszczać, że układy hormonalne, noradrenergiczne i CRF są aktywowane przez awersyjne konsekwencje odstawienia leku, tworząc podstawę dla negatywnego wzmocnienia, które napędza poszukiwanie narkotyków i wzmacnia mechanizmy asocjacyjne, które utrwalają stan emocjonalny, który pomaga napędzać allostatyczny stan uzależnienia .
Podziękowanie
Autor chciałby podziękować Michaelowi Arendsowi za pomoc w przygotowaniu tego manuskryptu. Badania były wspierane przez National Institutes of Health dotacje AA06420 i AA08459 z Narodowego Instytutu Nadużywania i Alkoholizmu Alkoholowego, DA10072, DA04043 i DA04398 z National Institute on Drug Abuse oraz DK26741 z Narodowego Instytutu Cukrzycy i Chorób Trawiennych i Nerek. Badania były również wspierane przez Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research. Jest to numer publikacji 19965 z The Scripps Research Institute.
Referencje
;