Stres wczesnego życia wywołuje kompulsywne, ale nie impulsywne zachowania u kobiet (2015)

Niekorzystne doświadczenia w dzieciństwie wiążą się z rozwojem zaburzeń psychicznych w późniejszym życiu. W szczególności nadużycia i zaniedbania z dzieciństwa są czynnikami ryzyka zaburzeń uzależniających, takich jak nadużywanie substancji i patologiczny hazard. Impulsywność i kompulsywność to kluczowe cechy tych zaburzeń. Dlatego zbadaliśmy, czy przeciwności dzieciństwa mogą zwiększyć podatność na zaburzenia uzależniające poprzez promowanie zachowań kompulsywnych i impulsywnych. Szczury poddano krótkiemu, zmiennemu protokołowi stresu dziecięcego lub przedszkolnego (Dni Postnatalne 25-27), a ich zachowanie w ramach zadania dyskontowania opóźnienia porównano z zachowaniem zwierząt kontrolnych w wieku dorosłym. Stres przedpłodowy powodował kompulsywne zachowania u kobiet. W szczególności zestresowane kobiety wykazywały niewłaściwe reakcje podczas fazy wyboru zadania, wytrwale reagując na nos, zamiast wybierać między dźwigniami 2. Zestresowane kobiety wykazały również trudności w uczeniu się podczas treningu zadaniowego. Jednak stres przedpokwitaniowy nie był związany z rozwojem zachowań impulsywnych, ponieważ w obu płciach nie wpłynęły stopy dyskontowania opóźnień. Przeciwności dzieciństwa mogą przyczynić się do powstania i utrzymania zaburzeń uzależniających poprzez zwiększenie perseweracji u kobiet. Zachowanie perseweracyjne może zatem stanowić realny cel terapeutyczny w zapobieganiu rozwojowi zaburzeń uzależniających u osób narażonych na przeciwności dziecięce. Efektów tych nie obserwowano u mężczyzn, podkreślając różnice płci w odpowiedzi na stres związany z wczesnym życiem.

Zwierzęta

Dziewiętnaście samic i 33 samców szczurów z kapturem Lister hodowano w domu z par dorosłych 11 (Charles River, Tranent, UK). Po odstawieniu od piersi (dzień poporodowy [PND] 21) zwierzęta ważono co tydzień i trzymano w grupach po dwie i trzy na czas trwania eksperymentu w standardowych klatkach tej samej płci o tej samej płci (61 cm × 43.5 cm × 21.5 cm wysokości ) wyłożone wiórami drzewnymi (Lillico UK), w cyklu 12: 12 godzina światło-ciemność z jedzeniem (standardowa karma dla szczurów, RM1, dieta specjalna; Lillico, Surrey, Wielka Brytania) i woda ad libitum. Temperaturę i wilgotność utrzymywano odpowiednio między 19 ° C a 21 ° C oraz 45% i 60%. Sześć miotów przydzielono losowo do grupy poddanej stresowi przed okresem dojrzewania (PPS), pozostałe pięć miotów zastosowano jako kontrole (grupa kontrolna). W sumie samice 9 i samce 19 skomponowały grupę PPS; Samice 10 i samce 14, grupa kontrolna. Szczury zidentyfikowano za pomocą pierścieni trwałego markera wokół ogona i zabito przez wzrastające stężenie CO₂ pod koniec eksperymentu. Wszystkie procedury zostały przeprowadzone zgodnie z brytyjską ustawą o domach domowych (procedury naukowe) (1986) i lokalnymi wytycznymi etycznymi.

Stres przedprzewodzący

Zwierzęta poddano krótkiemu, zmiennemu protokołowi PPS, który opisano wcześniej (Brydges, Seckl, i in., 2014; Brydges, Wood, Holmes i Hall, 2014). W skrócie, w PND 25 zwierzęta doświadczyły 10-min stresu pływania w nieprzezroczystym zbiorniku do pływania (25 cm wysokości, 34 cm średnicy, 12-L pojemności) wypełnionego 6 L wody 25 ± 1 ° C. W PND 26 zwierzęta umieszczono w plastikowych rurkach przytrzymujących (długość 15 cm, średnica 5 cm) na trzy sesje 30 min, rozdzielone przerwami 30-min w klatce domowej. Na PND27 zwierzętom podawano wstrząsy stóp 6 × 0.5mA, 0.5s przez 3 min (jeden na 30 s) w szczurzym pudełku z operantem (30 cm x 25 cm, 32 cm wysokości, pręty wstrząsowe 16; Coulbourn Instruments, Lehigh, PA).

Zadanie opóźniające dyskontowanie

Gdy zwierzęta osiągnęły dorosłość (PND 60), były traktowane codziennie przez 5 min i zaczęły stopniowe ograniczanie pokarmu w ciągu jednego tygodnia. Zwierzęta utrzymywano między 85% a 90% ich wagi swobodnego karmienia przez czas trwania doświadczenia. Eksperymenty odbywały się między godzinami 0800 i 1500, a poszczególne osobniki badano o stałej porze dnia w tej samej komorze operacyjnej. Zwierzęta otrzymywały swobodny dostęp do pożywienia dla 2 hr codziennie po badaniu.

Aparatura

Użyto czterech identycznych komór kondycjonujących operant (szczurza komora modułowa, Campden Instruments, Loughborough, Leicestershire, Wielka Brytania). Wewnątrz każdej komory znajdowało się górne oświetlenie domu, dwie chowane dźwignie (lewa i prawa) oraz taca z jedzeniem między dźwigniami, do których można było dostarczyć granulki 45 mg z sacharozy (Campden Instruments, Loughborough, Leicestershire, Wielka Brytania). Taca z jedzeniem miała swoje własne światło i wiązkę podczerwieni pozwalającą na wejście głowy do tacy z jedzeniem (nokaut). Komory były zamknięte w skrzynkach tłumiących dźwięk. System kontroli Whisker (Cardinal & Aitken, 2010) został użyty do uruchomienia standardowego przygotowanego harmonogramu szkolenia i zadania dyskontowania głównego opóźnienia (faza zadania). Faza szkoleń i zadań opierała się na poprzednich raportach (Kardynał i Howes, 2005) i są opisane w następujący sposób.

Opóźnienie dyskontowania - faza szkolenia

Szczury były początkowo szkolone do naciskania dźwigni (trening dźwigni). Podczas sesji 30-min zwierzęta mogły naciskać lewą dźwignię bez ograniczeń, każde naciśnięcie skutkowało natychmiastowym dostarczeniem pojedynczego granulatu nagrody. Dźwignia nigdy nie została wycofana podczas tego etapu, a zwierzęta kontynuowały codzienne sesje, dopóki nie uzyskały łącznej ilości granulek 50. Następnie powtórzono to dla prawej dźwigni. Następnie szczury zostały przeniesione na trening z użyciem noska - tutaj zostały przeszkolone, aby wywołać nos, aby rozpocząć prezentację dźwigni. Każda próba rozpoczynała się od cofnięcia dźwigni, a komora w ciemności. Każdy 40, oświetlenie domowe i światła były oświetlone, co wskazuje na rozpoczęcie próby. Pacjent miał maksimum 10-ów, aby odpowiedzieć nosowo lub próba została przerwana i komora powróciła do ciemności. Jeśli temat został zablokowany w 10, traileight został zgaszony i przedstawiona została pojedyncza dźwignia. Szczur miał 10, aby odpowiedzieć na dźwignię, w przeciwnym razie dźwignia została wycofana i komora pociemniała. Jeśli szczur zareagował, natychmiast dostarczono pojedynczą peletkę i oświetlono trajektorię, aż do zebrania peletu (lub upłynęło 10, a następnie komora została przyciemniona). W każdej parze prób każda dźwignia była prezentowana raz (lewa i prawa), z kolejnością prezentacji losową w każdej parze. Szczury były szkolone według kryterium udanych testów 60 w 1 hr (maksymalnie możliwe, udane próby 90) w jednej sesji treningowej dziennie. Następnie przeniesiono je do fazy zadania.

Opóźnienie dyskontowania - faza zadania

Zwierzęta otrzymywały codzienne sesje składające się z pięciu bloków opóźniających, przy czym każdy blok opóźniający zawierał próby 12. Sesje były kontynuowane dla 19 dni, aby zapewnić stabilne zachowanie wyjściowe. Każda codzienna sesja trwała 100 min, a każda próba trwała 100, niezależnie od wyboru według tematu. Próby rozpoczęły się z cofniętymi dźwigniami i zgaszeniem świateł (stan między próbami). Początek światła domowego zasygnalizował rozpoczęcie próby, szczur miał następnie 10 do nosa w tacce z jedzeniem, aby uruchomić dźwignię lub dźwignie. Pierwsze dwie próby każdego bloku opóźnienia były próbami przymusowego wyboru - przedstawiono tylko jedną dźwignię (jedna próba dla każdej dźwigni). Jeśli szczurowi nie udało się odpowiedzieć w 10 za pomocą nosa na tacę z pokarmem lub na dźwignię w trakcie prezentacji 10 (faza wyboru), odnotowano pominięcie i pudełko powrócono do stanu międzyprzedsionkowego do czasu zaplanowania kolejnej próby zaczynać. Pozostałe testy 10 w każdym opóźnieniu były próbami wolnego wyboru i obie dźwignie zostały przedstawione. Odpowiadanie na jedną dźwignię (oznaczoną Dźwignia A) zawsze skutkowało natychmiastowym dostarczeniem peletu 1; druga dźwignia (oznaczona Dźwignia B), dostarczanie granulek 4 po różnym opóźnieniu (faza opóźnienia). Oznaczenie lewej i prawej dźwigni jako A i B zostało zrównoważone między grupami i płciami. Wraz z postępem bloków opóźnienia, opóźnienie do większej nagrody (peletki 4 - dźwignia B) zwiększono z 0 s w pierwszym bloku opóźnienia do 10 s w drugim bloku opóźnienia, 20 s w trzecim bloku opóźnienia, 40 s w czwarty blok opóźnienia i 60 s w piątym bloku opóźnienia. Opóźnienie do mniejszej nagrody (1 pellet - Lever A) było zawsze 0 s. Po odpowiednim opóźnieniu początek trajektorii zasygnalizował dostarczenie żywności, po czym pudełko powróciło do stanu międzypróbkowego (interwał między próbami).

Analiza danych

Wszystkie dane analizowano przy użyciu uogólnionych modeli liniowych (oprogramowanie statystyczne JMP; SAS Institute, Cary, NC) i sprawdzono normalność rozkładu i jednorodność wariancji. Tam, gdzie te założenia nie zostały spełnione, zastosowano transformacje, aby uzyskać najbliższe przybliżenia i odnotowano je w wynikach. Przed dalszą analizą wypróbowano kilka transformacji dla każdego nienormalnego zestawu danych i wybrano najlepszą transformację dla każdego zestawu danych (transformacja, która dała najlepsze dopasowanie do normalności i jednorodności wariancji). Tożsamość zwierząt została zagnieżdżona w miocie i grupie, a ściółka zagnieżdżona w grupie i terminy te zostały dodane jako czynniki losowe do wszystkich modeli w celu uwzględnienia wielu pomiarów na tym samym zwierzęciu i wykorzystania wielu zwierząt na miot (Myers, Well i Lorch, 2010). Dopasowano także interakcje między wszystkimi terminami w każdym modelu. Testy znaczącej różnicy post hoc Tukeya wykorzystano do dalszego zbadania istotnych wyników, a główne i istotne wyniki przedstawiono w tekście. Metoda ograniczenia pokarmu miała na celu uzyskanie podobnego zmniejszenia masy ciała u obu płci, ale rzeczywista średnia utrata masy ciała wynosiła 15% u mężczyzn i 10% u kobiet. Dlatego też we wszystkich analizach uwzględniono również procentową utratę masy ciała, ale nie przewidywano zachowania (powyżej i powyżej płci). Aby ocenić nabycie zadań w fazie treningowej, przeanalizowano wpływ grupy i płci na liczbę sesji podjętych w celu uzyskania prawych naciśnięć dźwigni 50 i 50 oraz ukończono prawidłowe testy 60 podczas jednej sesji podczas treningu z nosowym noskiem. Aby ocenić uczenie się podczas fazy zadania, przeanalizowano wpływ sesji, grupy, płci i bloku opóźnienia na liczbę odpowiedzi dla dużej nagrody (dźwignia B) i całkowitą liczbę wyborów. Reakcja stała się stabilna (tj. „Dzień” nie był już istotnym czynnikiem i osiągnięto stabilne zachowanie wyjściowe) dla obu grup i płci według Session 11, dlatego w następujących analizach wykorzystano dane tylko z Sessions 12 do 19. Aby ocenić motywację i uczestnictwo w fazie zadania, opracowaliśmy modele do analizowania wpływu grupy, płci i bloku opóźnienia na całkowitą liczbę rozpoczętych prób (nos w tacce na żywność w celu rozpoczęcia próby i prezentacji dźwigni) oraz całkowitą liczbę prób odpowiedział na (po wybraniu dźwigni). Aby ocenić opóźnienia odpowiedzi, przeanalizowano wpływ grupy, płci i bloku opóźnienia na opóźnienie inicjowania prób, odpowiedzi na dźwignie po przedstawieniu i zebrania nagrody. Persewerację oceniano za pomocą modeli badających wpływ grupy, płci i bloku opóźniającego na czas spędzony na nosie w tacce z pożywieniem podczas fazy wyboru, fazy opóźnienia (podzielonej przez doświadczone opóźnienie), odstępu między próbami (podzielonego przez doświadczony interwał między próbami) i nagrody faza zbierania. W związku z tym, że liczba prób odpowiadała dość niskiej wartości dla niektórych grup w późniejszych blokach opóźnień, korelacje par były wykorzystywane do zbadania zależności między całkowitą liczbą odpowiedzi a odsetkiem odpowiedzi dla dużej nagrody (dźwignia B). Przy współczynnikach odpowiedzi 0% –40% wystąpiła dodatnia korelacja między liczbą odpowiedzi a proporcją tych odpowiedzi, które były dla dużej nagrody. Dlatego w poniższej analizie wykorzystano tylko bloki opóźnień z odpowiedzią 40% i powyżej: Aby ocenić impulsywność wyboru (dyskontowanie opóźnienia) oceniono wpływ płci, bloku opóźnienia i grupy na proporcję odpowiedzi dla dużej nagrody. Warto jednak zauważyć, że włączenie prób z odpowiedzią mniejszą niż 40% nie zmieniło znaczenia wyników. Ostateczny model badał wpływ grupy, płci i wieku na masę ciała przed rozpoczęciem testów dla dorosłych.

Faza treningowa

Trening dźwigniowy - nauka

Rysunki 1a i I 1b1b pokaż liczbę sesji wykonanych dla zwierząt w celu uzyskania treningu lewą i prawą dźwignią. Ani PPS, ani płeć nie wpłynęły na naukę naciskania pierwszej (lewej) dźwigni na nagrodę (Box – Cox przekształcony; Box & Cox, 1964); Grupa, F(1, 5.65) = 0.0001, p = .99; seks, F(1, 35.26) = 0.005, p = .95; Grupa × Seks, F(1, 35.26) = 2.28, p = .14. Jednak samice kontrolne miały mniej sesji niż kontrolowały samce, aby nauczyć się naciskania drugiej (prawej) dźwigni 50 razy; log przekształcono, Grupa × Seks, F(1, 47.15) = 6.51, p = .01, chociaż nie było głównych efektów grupy, F(1, 6.43) = 0.28, p = .61 lub seks, F(1, 47.15) = 0.45, p = .51.

  

Rysunek 1

Liczba sesji dla samców i samic szczurów kontrolnych (Con) i zestresowanych przedwcześnie (PPS), aby (a) nauczyć się naciskać pierwszą (lewą) dźwignię w celu uzyskania nagrody, (b) nauczyć się naciskać drugą (prawą) dźwignię w celu uzyskania nagrody oraz (c) osiągnąć kryterium treningu w nosie. ...

Faza zadania

Liczba rozpoczętych prób

Rysunek 2a ilustruje, że zwierzęta zainicjowały mniej prób (przez wciąganie do nosa do tacy na żywność) w miarę postępu bloków opóźniających; przekształcony w łuk, blok opóźnienia, F(4, 2012) = 119.23, p <.0001. Chociaż dokładny wzór malejących inicjacji różnił się między grupami, nie został zmieniony przez PPS; Grupa, F (1, 7.33) = 1.28, p = .29; seks, F(1, 46.91) = 0.003, p = .96; lub Grupa × Interakcja płci, F (1, 38.04) = 0.04, p = .85.

  

Rysunek 2

Średnia liczba prób (a) zainicjowanych i (b) odpowiadała na samce i samice szczurów kontrolnych (Con) i poddanych stresowi przedwcześnie (PPS). Dane surowe są prezentowane. Słupki błędów reprezentują jeden błąd standardowy.

Opóźnienia

Wszystkie zwierzęta rozpoczęły próby (rozpoczynając próbę przez nakłuwanie nosami do tacki z jedzeniem) wolniej w końcowym (60) w porównaniu z pierwszym (0) blokiem opóźniającym; przekształcony log, blok opóźnienia, F(4, 3,674) = 29.44, p <.0001, ale PPS nie wpłynął na to; Grupa, F(1, 0.28) = 0.18, p = .83; seks, F(1, 7.17) = 0.67, p = .44; lub Grupa × Interakcja płci, F(1, 9.9) = 1.01, p = .34).

Rysunek 3a ilustruje opóźnienie odpowiedzi po przedstawieniu dźwigni (po rozpoczęciu próby). Utajenie opóźnienia wzrosło dla wszystkich zwierząt, ponieważ bloki opóźniające postępowały, chociaż dokładny wzór różnił się między grupami i płciami; przekształcony log, blok opóźnienia, F(4, 1,892) = 88.33, p <.0001. Samice z PPS miały dłuższe opóźnienie odpowiedzi niż samce z PPS w blokach opóźniających 20 i 40, a niż samice kontrolne i wszyscy mężczyźni w ostatnim bloku opóźniającym (60); log przekształcony, Group × Delay Block × Sex, F(4, 1,892) = 2.44, p = .045. Ogólnie rzecz biorąc, kobiety miały dłuższe opóźnienia odpowiedzi niż mężczyźni; seks, F (1, 41.69) = 4.59, p = .04.

  

Rysunek 3

(a) Opóźnienie odpowiedzi i (b) czas spędzony na nosie podczas fazy wyboru dla samców i samic szczurów kontrolnych (Con) i poddanych stresowi przedwcześnie (PPS). Dane surowe są prezentowane. Słupki błędów reprezentują jeden błąd standardowy.

Kobiety miały dłuższe opóźnienie w zbieraniu nagród niż mężczyźni w Delay Block 60, a kobiety miały dłuższe opóźnienie w zbiorze w Delay Block 60 niż Delay Block 0; moc przekształcona, opóźnienie blokowania × seks, F(4, 3,194) = 242, p = .046.

Opóźnienie dyskontowania - zachowanie impulsywne

Rysunek 4 pokazuje procentowy wybór dużej nagrody, ponieważ opóźnienie do dużej nagrody wzrosło. Mężczyźni wybrali dużą nagrodę mniej, ponieważ opóźnienia wzrosły, podczas gdy kobiety wybrały dużą nagrodę mniej jako opóźnienia zwiększone do 40 sekund, ale nie wykazały żadnej różnicy między opóźnieniami 40 i sekundami 60; Blok płci × Opóźnienie, F(4, 1,615) = 3.18, p = .004; widzieć Rysunek 4. Nie było głównych efektów PPS; Grupa, F(1, 8.42) = 0.02, p = .88; seks, F(1, 42.18) = 3.68, p = .06; lub Grupa × Interakcja płci, F(1, 44.83) = 0.12, p = .73, na procentowy wybór dużej nagrody.

  

Rysunek 4

Procentowy wybór dużych nagród jako opóźnienia w dużym wzroście nagród dla samców i samic szczurów kontrolnych (Con) i stresu przedwcześnie (PPS). Dane surowe są prezentowane. Słupki błędów reprezentują jeden błąd standardowy.

Masa ciała PND 21 – 56

Masa ciała (transformowana Box-Cox) nie różniła się między grupami na tydzień przed podaniem PPS (PND 21); jednak PPS spowodowało zmniejszenie masy ciała u samców i samic przez PND 28, a to trwało do PND 56 u samic i PND 42 u samców; Płeć × Tydzień × Interakcja grupy, F(5, 228.1) = 2.59, p = .03; widzieć Rysunek 5. Samce były cięższe od samic z PND 49; Płeć × Tydzień × Interakcja grupy, F(5, 228.1) = 259, p = .03; widzieć Rysunek 5.

  

Rysunek 5

Wagi kontrolnych (Con) i wstępnie obciążonych (PPS) (a) samic i (b) samców szczurów. Dane surowe są prezentowane. Słupki błędów reprezentują jeden błąd standardowy.

Learning

Kobiety doświadczające PPS wykazywały upośledzenie uczenia się podczas treningu zadaniowego, zajmując znacznie więcej czasu niż jakakolwiek inna grupa, aby osiągnąć kryterium podczas treningu nosowego. Ten deficyt nie był obserwowany u mężczyzn doświadczających PPS lub w poprzedniej fazie treningu dźwigni. To wskazuje, że kobiety z PPS były osłabione tylko wtedy, gdy skojarzenia między bodźcami stały się bardziej złożone: szkolenie dźwigni wymagało od zwierzęcia po prostu naciśnięcia dźwigni, aby uzyskać granulkę nagrody, podczas gdy trening z użyciem nosowego pociągnął za sobą konieczność odpowiedzi na nos (w odpowiedzi na oświetlenie domu i tacki), a następnie przez naciśnięcie dźwigni. Samice PPS potrzebowały więcej czasu niż jakakolwiek inna grupa, aby ustabilizować swój udział w wyborze nagrody (duża w porównaniu z małą) w głównym zadaniu, ponownie sugerując upośledzenie w uczeniu się bardziej złożonych skojarzeń. Procesy neuronalne pośredniczące w porównaniu z bardziej złożonymi składnikami warunkowania apetycznego operanta są genetycznie dysocjowalne, chociaż substraty neuroanatomiczne leżące u podstaw każdego etapu nie są dobrze scharakteryzowane (Malkki i in., 2010). Istnieją jednak dowody na to, że prążkowie stanowi podstawę warunkowania operanta w ogóle (Liljeholm i O'Doherty, 2012; Yin, Ostlund, Knowlton i Balleine, 2005). Wcześniejsze badania wykazały, że PPS upośledza uczenie się pod wpływem stresu w unikaniu dwukierunkowego wahadłowca, co zależy również od prążkowia (Tsoory i Richter-Levin, 2006; Wietzikoski i in., 2012). W połączeniu z niniejszym badaniem sugeruje to, że ekspozycja na PPS może upośledzać funkcję prążkowia, powodując upośledzenie uczenia się. Potrzebne są jednak dalsze eksperymenty w celu dalszego zbadania tej hipotezy. Z punktu widzenia zaburzeń uzależniających prążkowie grzbietowe jest zaangażowane w rozwój kompulsywnych zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków, ze względu na jego rolę w uczeniu się na podstawie reakcji na bodziec (Everitt i Robbins, 2013). Wcześniej odkryliśmy, że zarówno samce, jak i samice szczurów doświadczające PPS wykazują zwiększone zachowanie typu lęku (Brydges i in., 2012); jednak nie wierzymy, że zwiększony niepokój był odpowiedzialny za zaburzenia uczenia się u zestresowanych kobiet: kobiety PPS były w stanie nauczyć się początkowego zadania treningowego, jak również innych grup (proste naciśnięcie dźwigni, aby uzyskać nagrodę żywnościową z tacy nagród), a tego upośledzenia nie obserwowano u mężczyzn. Zwierzęta zostały przeniesione na główne zadanie tylko wtedy, gdy osiągnęły wymagane kryterium w fazie uczenia się, więc wszelkie początkowe opóźnienia w nauce nie powinny mieć wpływu na wydajność w późniejszych etapach zadania.

Kompulsywne zachowanie

Narażenie na PPS spowodowało zachowanie typu kompulsywnego u samic: spowodowały one mniejszą reakcję na dźwignie i zamiast tego spędzały więcej czasu na nosie w tacce z jedzeniem podczas bloków opóźniających 40 i 60. W tym przypadku kobiety PPS zdają się wytrwać w zachowaniu, które nie jest już odpowiednie dla danej sytuacji (wciąganie nosów w tacę z jedzeniem zamiast wybierania dźwigni) jako opóźnienie dużego wzrostu nagrody. Perseweracja zwiększa się wraz ze wzrostem zapotrzebowania na pamięć roboczą, co może wyjaśniać, dlaczego ten efekt jest widoczny tylko w Delay Blocks 40 i 60 (Stedron, Sahni i Munakata, 2005). Zachowania kompulsywne (w tym perseweracja) i zachowania impulsywne są obserwowane w wielu stanach psychiatrycznych, w tym w nadużywaniu substancji i zaburzeniach hazardu (Álvarez-Moya i in., 2009; Andersen i Teicher, 2009; de Ruiter i in., 2009; Lovallo, 2013). To, czy kompulsywne i impulsywne zachowania są przyczyną, czy konsekwencją tych zaburzeń, jest kwestią sporną. Ostatnie badanie wykazało dodatnią korelację między liczbą przeciwności dziecięcych a błędami perseweracyjnymi w teście sortowania kart w Wisconsin w zdrowej populacji (w której pośredniczy genotyp O-metylotransferazy katecholowej; Goldberg i in., 2013). W połączeniu z obecnym badaniem sugeruje to, że przeciwności dzieciństwa mogą przyczynić się do rozwoju zaburzeń uzależniających poprzez zwiększenie zachowań kompulsywnych w późniejszym życiu. Interesujące jest to, że stres związany z separacją matek (w PND 9) powoduje zachowanie perseweracyjne zarówno u samców, jak iu samic gryzoni, podczas gdy stres prenatalny nie (Fabricius, Wörtwein i Pakkenberg, 2008; Wilson, Schade i Terry, 2012), sugerując, że czas i charakter przeciwności są kluczowe dla określenia wyników dorosłości.

Wszystkie zwierzęta zainicjowały mniej i zareagowały wolniej na mniejszą liczbę prób, w miarę postępów bloków opóźniających, co prawdopodobnie odzwierciedla rosnącą sytość w miarę zdobywania nagród. Jednak nie było różnic między grupami i płciami w średniej liczbie rozpoczętych badań, co sugeruje, że wszystkie grupy były jednakowo zmotywowane do udziału w zadaniu, ponieważ postępy w blokach opóźniających postępowały. Interesujące byłoby odwrócenie opóźnień w tym eksperymencie i ustalenie, czy obserwowane są te same wzorce odpowiedzi i perseweracji, zwłaszcza że ostatnie badania wykazały, że sposób, w jaki opóźnienia są zróżnicowane, może zmienić zachowanie dyskontujące opóźnienie (w szczególności wybór dużego wzmacniać; Maguire, Henson i Francja, 2014; Tanno, Maguire, Henson i Francja, 2014).

Impulsywne zachowanie

Nie znajdujemy żadnych dowodów na to, że PPS zwiększa impulsywność wyboru, mierzoną w zadaniu dyskontowania opóźnienia. Natomiast stres separacji u matek podczas PND 2 – 21 u gryzoni spowodował zmniejszenie impulsywności wyboru (Lovic, Keen, Fletcher i Fleming, 2011), ponownie sugerując ważną rolę dla czasu i rodzaju ekspozycji na przeciwności. Badania na ludziach przyniosły mieszane wyniki, z niektórymi stwierdzonymi zwiększonymi wskaźnikami dyskontowania opóźnień, inne nie zmieniły się po ekspozycji na przeciwności dziecięce (Acheson, Vincent, Sorocco i Lovallo, 2011; Lovallo i in., 2013). Możliwym wyjaśnieniem tej rozbieżności jest to, że nie uwzględnia się dokładnego czasu przeciwności dziecięcych (np. Wczesne i późne dzieciństwo). Istnieją również dowody, że genotyp (np. Warianty receptora dopaminy D4) mogą oddziaływać z przeciwnościami losu dzieci w określaniu impulsywności wyboru (Sweitzer i in., 2013). Impulsywność jest wielopłaszczyznową konstrukcją, a ekspozycja na stres prenatalny i PPS u gryzoni oraz przeciwności losowe u ludzi są skorelowane ze zwiększoną impulsywnością motoryczną, która może zwiększać ryzyko inicjacji i utrzymania zaburzeń uzależniających (Brydges i in., 2012; Lovic i in., 2011; Steiger i in., 2012). Ponieważ impulsywność jest tak wielowymiarową konstrukcją, kolejnym możliwym wyjaśnieniem rozbieżności w literaturze jest sposób mierzenia impulsywności, na przykład wybór w porównaniu z impulsywnością motoryczną. Średnio zwierzęta wybierają dużą nagrodę 80% czasu w bloku opóźnienia 0 (bez opóźnienia dla dużej lub małej nagrody). Ten poziom selekcji jest często obserwowany w pierwszym bloku badań nad dyskontowaniem szczurów z opóźnieniem (Winstanley, Dalley, Theobald i Robbins, 2003). Sugerujemy, aby zwierzęta nie wybierały tej dźwigni 100% czasu, ponieważ prawdopodobnie próbkują drugą dźwignię.

Różnice płci

Ekspozycja na PPS spowodowała odpowiedź perseweracyjną u samic, ale nie u samców, co potwierdza hipotezę, że istnieją różnice płciowe w rozwoju zaburzeń neuropsychiatrycznych po ekspozycji na stres wczesnego życia. To dodatkowo podkreśla potrzebę odrębnego uwzględnienia mężczyzn i kobiet w przedklinicznych modelach zaburzeń neuropsychiatrycznych (Cahill, 2006; Simpson, Ryan, Curley, Mulcaire i Kelly, 2012).

Samice kontrolne uczyły się szybciej niż kontrolowały samce podczas treningu dźwigniowego, podczas gdy samce uzyskiwały stabilną liczbę pras dla większej nagrody szybciej niż kobiety. Wcześniejsze badania czasami znajdowały kobietę, czasem mężczyznę, przewagę w różnych zadaniach uczenia się i pamięci, a uważa się, że mechanizmy leżące u podstaw obejmują różnice w hormonach płciowych i stresowych, procesy związane z neurogenezą, czynniki neurotroficzne (np. Czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego ) i różnice w gęstości różnych receptorów w mózgu, w tym receptorów dopaminy i czynników wzrostu nerwów (Simpson i Kelly, 2012; Simpson i in., 2012). Nie jest jednak jasne, dlaczego te różnice istnieją w niniejszym badaniu.

• Acheson A., Vincent AS, Sorocco KH i Lovallo WR (2011). Większe dyskontowanie opóźnionych nagród u młodych dorosłych z rodzinnymi historiami zaburzeń związanych z alkoholem i narkotykami: Badania z projektu wzorców zdrowia rodzin w Oklahomie. Alkoholizm: badania kliniczne i eksperymentalne, 35, 1607–1613. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Álvarez-Moya EM, Jiménez-Murcia S., Moragas L., Gómez-Peña M., Aymamí MN, Ochoa C., et al. Fernández-Aranda F. (2009). Funkcjonowanie wykonawcze wśród pacjentek uzależnionych od hazardu patologicznego i bulimii: wstępne ustalenia. Journal of International Neuropsychological Society, 15, 302 – 306. 10.1017 / S1355617709090377 [PubMed] [Cross Ref]
• Andersen SL i Teicher MH (2009). Desperacko prowadzony i bez hamulców: narażenie na stres rozwojowy i późniejsze ryzyko nadużywania substancji. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 33, 516–524. 10.1016 / j.neubiorev.2008.09.009 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bale TL, Baram TZ, Brown AS, Goldstein JM, Insel TR, McCarthy MM, et al. Nestler EJ (2010). Wczesne programowanie i zaburzenia neurorozwojowe. Psychiatria biologiczna, 68, 314 – 319. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.028 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bao A.-M. i Swaab DF (2010). Różnice płci w mózgu, zachowaniu i zaburzeniach neuropsychiatrycznych. The Neuroscientist, 16, 550–565. 10.1177 / 1073858410377005 [PubMed] [Cross Ref]
• Box GEP i Cox DR (1964). Analiza przemian. Journal of the Royal Statistical Society: Series B. Statistical Methodology, 26, 211–252.
• Braun T., Challis JR, Newnham JP i Sloboda DM (2013). Ekspozycja na glikokortykoidy we wczesnym okresie życia: oś podwzgórze – przysadka – nadnercza, czynność łożyska i długotrwałe ryzyko choroby. Endocrine Reviews, 34, 885–916. [PubMed]
• Brenhouse HC i Andersen SL (2011). Trajektorie rozwojowe w okresie dojrzewania u mężczyzn i kobiet: Międzygatunkowe zrozumienie podstawowych zmian w mózgu. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 35, 1687–1703. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Brydges NM, Hall L., Nicolson R., Holmes MC i Hall J. (2012). Wpływ stresu młodzieńczego na lęk, błędy poznawcze i podejmowanie decyzji w wieku dorosłym: model szczurzy. PLoS ONE, 7, 10.1371 / journal.pone.0048143 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Brydges NM, Seckl J., Torrance HS, Holmes MC, Evans KL i Hall J. (2014). Stres młodzieńczy powoduje długotrwałe zmiany w ekspresji DISC1, GSK3β i NRG1 w hipokampie. Molecular Psychiatry, 19, 854–855. 10.1038 / t.2013.193 [PubMed] [Cross Ref]
• Brydges NM, Wood ER, Holmes MC i Hall J. (2014). Stres przedpokwitaniowy i funkcja hipokampu: skutki zależne od płci. Hippocampus, 24, 684–692. 10.1002 / hipo.22259 [PubMed] [Cross Ref]
• Cahill L. (2006). Dlaczego seks ma znaczenie dla neurobiologii. Nature Reviews Neuroscience, 7, 477 – 484. 10.1038 / nrn1909 [PubMed] [Cross Ref]
• Kardynał RN i Aitken MRF (2010). Whisker: Wysokowydajny system kontroli badań multimedialnych typu klient-serwer. Behavior Research Methods, 42, 1059–1071. 10.3758 / BRM.42.4.1059 [PubMed] [Cross Ref]
• Cardinal RN i Howes NJ (2005). Wpływ uszkodzeń jądra półleżącego na wybór między małymi pewnymi nagrodami a dużymi niepewnymi nagrodami u szczurów. BMC Neuroscience, 6, 37 10.1186 / 1471-2202-6-37 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Dalley JW, Everitt BJ i Robbins TW (2011). Impulsywność, kompulsywność i odgórna kontrola poznawcza. Neuron, 69, 680–694. 10.1016 / j.neuron.2011.01.020 [PubMed] [Cross Ref]
• de Ruiter MB, Veltman DJ, Goudriaan AE, Oosterlaan J., Sjoerds Z., & van den Brink W. (2009). Utrata odpowiedzi i brzuszna wrażliwość przedczołowa na nagrodę i karę u uzależnionych od hazardu mężczyzn i palaczy. Neuropsychopharmacology, 34, 1027–1038. 10.1038 / npp.2008.175 [PubMed] [Cross Ref]
• Dick DM, Smith G., Olausson P., Mitchell SH, Leeman RF, O'Malley SS, & Sher K. (2010). Zrozumienie konstrukcji impulsywności i jej związku z zaburzeniami używania alkoholu. Addiction Biology, 15, 217–226. 10.1111 / j.1369-1600.2009.00190.x [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Eiland L. i Romeo RD (2013). Stres i rozwijający się mózg nastolatka. Neuroscience, 249, 162–171. 10.1016 / j.neuroscience.2012.10.048 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ersche KD, Roiser JP, Abbott S., Craig KJ, Müller U., Suckling J., et al. Bullmore ET (2011). Perseweracja odpowiedzi w zależności od stymulanta jest związana z dysfunkcją prążkowia i może być łagodzona przez agonistę receptora D (2 / 3). Psychiatria biologiczna, 70, 754 – 762. 10.1016 / j.biopsych.2011.06.033 [PubMed] [Cross Ref]
• Everitt BJ i Robbins TW (2013). Od brzusznego do grzbietowego prążkowia: zmieniające się poglądy na temat ich roli w uzależnieniu od narkotyków. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 37 (9, część A), 1946–1954. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.010 [PubMed] [Cross Ref]
• Fabricius K., Wörtwein G. i Pakkenberg B. (2008). Wpływ separacji matek na zachowanie dorosłych myszy i całkowitą liczbę neuronów w hipokampie myszy. Struktura i funkcja mózgu, 212, 403–416. 10.1007 / s00429-007-0169-6 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Goel N. i Bale TL (2009). Badanie skrzyżowania płci i stresu w modelowaniu zaburzeń neuropsychiatrycznych. Journal of Neuroendocrinology, 21, 415–420. 10.1111 / j.1365-2826.2009.01843.x [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gogtay N., Giedd JN, Lusk L., Hayashi KM, Greenstein D., Vaituzis AC, et al. Thompson PM (2004). Dynamiczne mapowanie rozwoju kory ludzkiej w dzieciństwie do wczesnej dorosłości. Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki, 101, 8174 – 8179. 10.1073 / pnas.0402680101 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Goldberg X., Fatjó-Vilas M., Alemany S., Nenadic I., Gastó C., & Fañanás L. (2013). Interakcja gen-środowisko na funkcje poznawcze: bliźniacze badanie dotyczące maltretowania w dzieciństwie i zmienności COMT. Journal of Psychiatric Research, 47, 989–994. 10.1016 / j.jpsychires.2013.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
• Green JG, McLaughlin KA, Berglund PA, Gruber MJ, Sampson NA, Zaslavsky AM i Kessler RC (2010). Przeciwności losu dzieciństwa i zaburzenia psychiczne dorosłych w krajowym badaniu chorób współistniejących, replikacja I: Związki z pierwszym wystąpieniem DSM – IV zaburzenia. Archives of General Psychiatry, 67, 113 – 123. 10.1001 / archgenpsychiatry.2009.186 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Hosking J. i Winstanley CA (2011). Impulsywność jako mechanizm pośredniczący między przeciwnościami we wczesnym okresie życia a uzależnieniem: komentarz teoretyczny do Lovic et al. (2011). Behavioral Neuroscience, 125, 681–686, 2011 10.1037 / a0024612 [PubMed] [Cross Ref]
• Kessler RC, McLaughlin KA, Green JG, Gruber MJ, Sampson NA, Zaslavsky AM, et al. Williams DR (2010). Przeciwności dzieciństwa i psychopatologia dorosłych w Światowych badaniach zdrowia psychicznego WHO. British Journal of Psychiatry, 197, 378 – 385. 10.1192 / bjp.bp.110.080499 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF i Volkow ND (2010). Neurobwód uzależnienia. Neuropsychopharmacology, 35, 217–238. 10.1038 / npp.2009.110 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Leeman RF i Potenza MN (2012). Podobieństwa i różnice między patologicznym hazardem a zaburzeniami związanymi z używaniem substancji: Nacisk na impulsywność i kompulsywność. Psychopharmacology, 219, 469–490. 10.1007 / s00213-011-2550-7 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Liljeholm M. i O'Doherty JP (2012). Wkład prążkowia w uczenie się, motywację i wyniki: konto asocjacyjne. Trends in Cognitive Sciences, 16, 467–475. 10.1016 / j.tics.2012.07.007 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lovallo WR (2013). Przeciwności wczesnego życia zmniejszają reaktywność stresową i wzmacniają zachowania impulsywne: implikacje dla zachowań zdrowotnych. International Journal of Psychophysiology, 90, 8 – 16. 10.1016 / j.ijpsycho.2012.10.006 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lovallo WR, Farag NH, Sorocco KH, Acheson A., Cohoon AJ i Vincent AS (2013). Przeciwności losu we wczesnym okresie życia przyczyniają się do zaburzeń funkcji poznawczych i impulsywnych zachowań: badania z projektu Oklahoma Family Health Patterns Project. Alkoholizm: badania kliniczne i eksperymentalne, 37, 616–623. 10.1111 / acer.12016 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lovic V., Keen D., Fletcher PJ i Fleming AS (2011). Separacja matek we wczesnym wieku i izolacja społeczna powodują wzrost impulsywnych działań, ale nie impulsywnych wyborów. Behavioral Neuroscience, 125, 481–491. 10.1037 / a0024367 [PubMed] [Cross Ref]
• Maguire DR, Henson C. i France CP (2014). Wpływ amfetaminy na dyskontowanie opóźnień u szczurów zależy od sposobu, w jaki zmienia się opóźnienie. Neuropharmacology, 87, 173–179. 10.1016 / j.neuropharm.2014.04.012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Malkki HAI, Donga LAB, de Groot SE, Battaglia FP, Pennartz CMA, Neuro BMPC i The NeuroBSIK Mouse Phenomics Consortium (2010). Warunkowanie apetytywne instrumentalne u myszy: odziedziczalność i dysocjacja etapów treningu. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 4, 171. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Morton JB i Munakata Y. (2002). Reprezentacje aktywne kontra utajone: model sieci neuronowej perseweracji, dysocjacji i dekalacji. Developmental Psychobiology, 40, 255–265. 10.1002 / dev.10033 [PubMed] [Cross Ref]
• Myers JL, Well AD i Lorch RF (2010). Zagnieżdżone i zrównoważone zmienne w projektach z powtarzanymi pomiarami W Riegert D., red. (Red.), Projekt badań i analiza statystyczna (str. 397–414). Nowy Jork, NY: Routledge.
• Odum AL (2011). Opóźnienie dyskontowania: jestem ak, jesteś k. Journal of Experimental Analysis of Behaviour, 96, 427 – 439. 10.1901 / jeab.2011.96-423 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Patchev AV, Rodrigues AJ, Sousa N., Spengler D. i Almeida OFX (2014). Przyszłość jest teraz: wydarzenia z wczesnego życia determinują zachowanie dorosłych. Acta Physiologica, 210, 46–57. 10.1111 / apha. 12140 [PubMed] [Cross Ref]
• Pechtel P. i Pizzagalli DA (2011). Wpływ stresu wczesnego życia na funkcje poznawcze i afektywne: Zintegrowany przegląd literatury ludzkiej. Psychopharmacology, 214, 55–70. 10.1007 / s00213-010-2009-2 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Perry JL, Nelson SE i Carroll ME (2008). Impulsywny wybór jako predyktor nabycia dożylnego samopodawania kokainy i nawrotu zachowań poszukujących kokainy u samców i samic szczurów. Experimental and Clinical Psychopharmacology, 16, 165–177. 10.1037 / 1064-1297.16.2.165 [PubMed] [Cross Ref]
• Pfefferbaum A., Mathalon DH, Sullivan EV, Rawles JM, Zipursky RB, & Lim KO (1994). Ilościowe badanie metodą rezonansu magnetycznego zmian w morfologii mózgu od niemowlęctwa do późnej dorosłości. Archives of Neurology, 51, 874–887. 10.1001 / archneur.1994.00540210046012 [PubMed] [Cross Ref]
• Schuurmans C. i Kurrasch DM (2013). Neurorozwojowe konsekwencje matczynego niepokoju: co tak naprawdę wiemy? Clinical Genetics, 83, 108–117. 10.1111 / cge.12049 [PubMed] [Cross Ref]
• Simpson J. i Kelly JP (2012). Badanie, czy istnieją różnice płciowe w niektórych parametrach behawioralnych i neurochemicznych u szczurów. Behavioral Brain Research, 229, 289–300. 10.1016 / j.bbr.2011.12.036 [PubMed] [Cross Ref]
• Simpson J., Ryan C., Curley A., Mulcaire J. i Kelly JP (2012). Różnice między płciami w wyjściowych i wywołanych lekami odpowiedziach behawioralnych w klasycznych testach behawioralnych. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 37, 227–236. 10.1016 / j.pnpbp.2012.02.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Sinha R. (2008). Chroniczny stres, zażywanie narkotyków i podatność na uzależnienia. Roczniki nowojorskiej Akademii Nauk, 1141, 105 – 130. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
• Stedron JM, Sahni SD i Munakata Y. (2005). Typowe mechanizmy pamięci roboczej i uwagi: Przypadek perseweracji z widocznymi rozwiązaniami. Journal of Cognitive Neuroscience, 17, 623–631. 10.1162 / 0898929053467622 [PubMed] [Cross Ref]
• Steiger H., Gauvin L., Joober R., Israel M., Badawi G., Groleau P., et al. Ouelette AS (2012). Interakcja polimorfizmu receptora glukokortykoidowego BcII i maltretowania w dzieciństwie w bulimii (BN): związek z BN i objawy związane z cechami. Journal of Psychiatric Research, 46, 152 – 158. 10.1016 / j.jpsychires.2011.10.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Sweitzer MM, Halder I., Flory JD, Craig AE, Gianaros PJ, Ferrell RE i Manuck SB (2013). Zmienność polimorficzna receptora dopaminy D4 przewiduje dyskontowanie opóźnienia jako funkcję statusu społeczno-ekonomicznego w dzieciństwie: dowody na zróżnicowaną podatność. Social Cognitive and Affective Neuroscience, 8, 499–508. 10.1093 / scan / nss020 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Tanno T., Maguire DR, Henson C. i France CP (2014). Wpływ amfetaminy i metylofenidatu na dyskontowanie opóźnienia u szczurów: Interakcje z kolejnością prezentacji opóźnienia. Psychopharmacology, 231, 85–95. 10.1007 / s00213-013-3209-3 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Tsoory M. i Richter-Levin G. (2006). Na uczenie się w stresie u dorosłego szczura w różny sposób wpływa stres „młodzieńczy” lub „młodzieńczy”. International Journal of Neuropsychopharmacology, 9, 713–728. 10.1017 / S1461145705006255 [PubMed] [Cross Ref]
• Turecki G., Ernst C., Jollant F., Labonté B., & Mechawar N. (2012). Neurorozwojowe źródła zachowań samobójczych. Trends in Neurosciences, 35, 14–23. 10.1016 / j.tins.2011.11.008 [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND i Baler RD (2014). Nauka o uzależnieniach: odkrywanie złożoności neurobiologicznej. Neuropharmacology, 76, 235–249. 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.007 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Wietzikoski EC, Boschen SL, Miyoshi E., Bortolanza M., Dos Santos LM, Frank M., et al. Da Cunha C. (2012). Role receptorów dopaminy D1-podobnych w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowo-bocznym w warunkowych reakcjach unikania. Psychofarmakologia, 219, 159 – 169. 10.1007 / s00213-011-2384-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Wilson CA, Schade R. i Terry AV Jr. (2012). Zmienny stres prenatalny skutkuje upośledzeniem utrzymującej się uwagi i kontroli odpowiedzi hamującej w zadaniu z 5 opcjami wyboru czasu reakcji u szczurów. Neuroscience, 218, 126–137. 10.1016 / j.neuroscience.2012.05.040 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DEH i Robbins TW (2003). Globalne wyczerpywanie 5-HT osłabia zdolność amfetaminy do zmniejszania impulsywnego wyboru w zadaniu dyskontującym opóźnienie u szczurów. Psychopharmacology, 170, 320–331. 10.1007 / s00213-003-1546-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Wojcik W., Lee W., Colman I., Hardy R., & Hotopf M. (2013). Płodowe pochodzenie depresji? Systematyczny przegląd i metaanaliza niskiej masy urodzeniowej i późniejszej depresji. Medycyna psychologiczna, 43, 1–12. 10.1017 / S0033291712000682 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ i Balleine BW (2005). Rola prążkowia grzbietowo-przyśrodkowego w warunkowaniu instrumentalnym. European Journal of Neuroscience, 22, 513–523. 10.1111 / j.1460-9568.2005.04218.x [PubMed] [Cross Ref]