Co gorsza: niekorzystny wpływ stresu na narkomanię (2008)

Jessica N. Cleck i Julie A. Blendy

Informacje o autorze ► Informacje o prawach autorskich i licencji ►

Trwała ekspozycja na różne stresory psychologiczne może nasilać zaburzenia neuropsychiatryczne, w tym uzależnienie od narkotyków. Uzależnienie jest przewlekłą chorobą mózgu, w której jednostki nie mogą kontrolować zapotrzebowania na leki, pomimo negatywnych konsekwencji zdrowotnych i społecznych. Mózgi osób uzależnionych są zmienione i reagują bardzo różnie na stres niż osoby, które nie są uzależnione. W tym przeglądzie podkreślamy niektóre typowe skutki stresu i narkotyków w całym cyklu uzależnień. Omawiamy również badania na zwierzętach i ludziach, które sugerują, że leczenie uzależnienia od narkotyków może być ważnym czynnikiem przyczyniającym się do długotrwałego wyzdrowienia z tego zaburzenia.

Szlak mezolimbiczny dopaminy.

Wszystkie leki uzależniające wywierają swój podstawowy efekt nagradzający na mezolimbiczną ścieżkę nagrody dopaminowej, która składa się z neuronów dopaminowych pochodzących z brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) i rozciągających się na jądro półleżące (NAc) i korę przedczołową (PFC) (rysunek (Figure2) 2) (4). Stymulatory psychomotoryczne, takie jak kokaina, amfetamina, opiaty, nikotyna i alkohol, oprócz naturalnych nagród, takich jak seks i jedzenie, powodują uwalnianie dopaminy w NAc niezależnie od ich mechanizmu działania (5). Kilka dowodów wskazuje, że mezolimbiczny szlak nagrody dopaminy reaguje także na stres. Po pierwsze, w modelach zwierzęcych, ostra ekspozycja na stresor, taki jak wstrząs stopy (6) i szczypta ogona (7), powoduje zwiększenie uwalniania dopaminy w NAc. Po drugie, ekspozycja na leki odurzające lub stres powoduje podobne zmiany w elektrofizjologii neuronów w mezolimbicznej ścieżce nagrody dopaminowej u zwierząt. Wzmożona pobudzająca transmisja synaptyczna, o czym świadczy wzrost aktywacji receptora glutaminianu, występuje w neuronach dopaminowych VTA po ekspozycji na stres lub którykolwiek z kilku nadużywanych leków, w tym kokainy, nikotyny i alkoholu (8). Wreszcie, zarówno stres, jak i narkotyki powodują zmiany w wyspecjalizowanych rozszerzeniach neuronów zwanych dendrytami (9-11). Szczury poddane przewlekłemu stresowi powściągliwemu wykazują zmniejszenie rozgałęzień dendrytycznych w środkowej PFC (11). Zmiany w rozgałęzieniach dendrytycznych obserwuje się również po ekspozycji na uzależniające leki, przy czym wzrost występuje po ekspozycji na kokainę i amfetaminę, podczas gdy zmniejszenie rozgałęzień następuje po ekspozycji na morfinę (9, 10). Odkrycia te wskazują, że stres i nadużywanie działają podobnie na neurochemię, elektrofizjologię i morfologię neuronów zaangażowanych w ścieżki nagrody.

 

Rysunek 2

Ścieżki nagród i stresów w mózgu.

Podobne są również zmiany molekularne związane z narażeniem na stres i uzależnieniem od narkotyków. Ze względu na długotrwały charakter uzależnienia, zmiany w ekspresji genów mogą być konieczne dla rozwoju i utrzymywania się tej choroby. Białka dobrze usytuowane, aby wpływać na te długoterminowe zmiany, są regulatorami transkrypcji genów. Duży materiał dowodowy pokazuje, że członek rodziny czynników transkrypcyjnych leucynowego zamka błyskawicznego, FosB (w szczególności skrócona forma tego białka, ΔFosB), gromadzi się w NAc po przewlekłym podawaniu narkotyków u gryzoni (12). Podobnie, przewlekły stres zwiększa poziomy FosB w NAc, jak również w korze czołowej i jądrze podstawno-bocznym (ciało13). Inny członek tej samej klasy czynników transkrypcyjnych, białko wiążące element odpowiedzi cAMP (CREB), może również funkcjonować na przecięciu reakcji leku i stresu. CREB jest regulowany zarówno przez ostre i przewlekłe leczenie farmakologiczne w obszarach nagradzania mózgu (14, 15). Różne czynniki stresogenne, w tym wstrząs, powtarzające się unieruchomienie i wymuszone pływanie, aktywują oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i są związane ze zwiększoną fosforylacją CREB w kilku obszarach mózgu (16), w tym NAc (17). Ponadto czynnik transkrypcyjny związany z CREB, indukowalny represor pierwiastków cAMP, demonstruje równoległe zmiany mRNA w NAc po podaniu amfetaminy lub ekspozycji na stresor (18). Tak więc stres i uzależniające leki mogą działać poprzez wspólne mechanizmy molekularne w podobnych obwodach mózgu, aby utrwalić cykl uzależnień. Konieczne są jednak dodatkowe badania w celu ustalenia, czy leki i stres regulują podobne geny docelowe poniżej tych regulatorów transkrypcji.

Oś HPA.

Większość stresorów fizjologicznych wywiera wpływ na oś HPA, główną ścieżkę stresu wewnątrzwydzielniczego. Czynnik uwalniający kortykosteron (CRF) jest wydzielany z podregionu podwzgórza, znanego jako jądro przykomorowe podwzgórza (PVN), w celu stymulowania wydalania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Po uwolnieniu z przedniego płata przysadki, ACTH stymuluje następnie wydzielanie glukokortykoidów nadnerczy - kortyzolu u ludzi i kortykosteronu u zwierząt - do krwiobiegu (ryc. (Figure2) .2). Dysfunkcja tego obwodu stresu obwodowego przyczynia się do różnych chorób neuropsychiatrycznych związanych ze stresem, w tym uzależnienia (19).

Podobnie jak w przypadku mezolimbicznego szlaku dopaminowego, oś HPA jest aktywowana u gryzoni i naczelnych niebędących ludźmi po ostrym podaniu wielu substancji uzależniających - w tym kokainy, amfetaminy, etanolu, opiatów i nikotyny - i powoduje podwyższony poziom ACTH i kortykosteronu w osoczu (20). Przewlekłe podawanie narkotyków w tych samych modelach zwierzęcych powoduje albo stały wzrost funkcji osi HPA, w przypadku kokainy i amfetaminy, albo zmniejszony efekt początkowego działania aktywującego leku, w przypadku morfiny, nikotyny i alkohol (21-24). Badania na ludziach wykazują podobne zaburzenia po nielegalnym zażywaniu narkotyków, z niewielkimi różnicami. Podobnie jak w modelach zwierzęcych, ostre podawanie kokainy (25), alkohol (26) i nikotyna (27) zwiększa poziom kortyzolu, podczas gdy ostra ekspozycja na opiaty zmniejsza poziom kortyzolu (28, 29). Aktywacja osi HPA jest utrzymywana u osób uzależnionych od kokainy (30), podczas gdy po przewlekłym stosowaniu opiatów odpowiedzi HPA są z czasem zmniejszane (31), bardziej typowa reakcja na powtarzające się narażenie na stresor (32, 33). Nie jest jednak jasne, czy nieprawidłowości obserwowane w osi HPA po podaniu leku wskazują na podatność na uzależnienie lub są wynikiem przedłużonej ekspozycji na lek.

Nadzwyczajnie podwzgórza CRF.

Oprócz aktywacji osi HPA, CRF może pośredniczyć w neurotransmisji w ośrodkowym układzie nerwowym. Umieszczenie CRF i jego receptorów, receptora CRF 1 (CRFR1) i CRFR2, w całym układzie limbicznym i korze nowej sugeruje krytyczną rolę tego peptydu w zaburzeniach afektywnych, w tym depresji, lęku, a ostatnio uzależnieniu (34). Ekspresja CRF jest modulowana zarówno przez ostre jak i przewlekłe podawanie leków (34), jak również przez wycofanie się z uzależniającego narkotyku. Kokaina, morfina i alkohol silnie zwiększają ekspresję CRF; jednak kierunek, w którym ekspresja CRF jest zmieniona chronicznie i po wycofaniu się z tych różnych leków zależy zarówno od regionu mózgu, jak i badanego leku (ref. 34 i tabela Table1) .1). Chociaż palacze często zgłaszają ulgę w stresie jako czynnik motywujący do dalszego używania tytoniu, dostępnych jest bardzo niewiele informacji na temat wpływu nikotyny na te obwody CRF, w szczególności wpływ zarówno ostrego, jak i przewlekłego podawania nikotyny. Podczas odstawienia nikotyny obserwuje się zwiększoną aktywację komórek zawierających CRF w PVN (35), a zwiększone poziomy CRF są zgłaszane po odstawieniu u szczurów dopuszczonych do samodzielnego podawania nikotyny (36). Różnice w ekspresji CRF między klasami leków podkreślają charakterystyczne mechanizmy farmakologiczne i molekularne w całym ośrodkowym układzie nerwowym, które każdy lek stosuje w wywieraniu uzależniających właściwości. Ponadto zmiany w białku CRF i mRNA obserwowane podczas okresu odstawienia sugerują, że podawanie leku powoduje modyfikacje transkrypcji i translacji długo po ostatniej ekspozycji na lek.

 

Tabela 1

Zmiany w poziomie mRNA i białek CRF w całym cyklu uzależnienia po ekspozycji na kokainę, morfinę lub alkohol

Dodatkowe obwody mózgu.

Chociaż niniejszy przegląd koncentruje się na roli obwodów stresowych w procesie uzależnienia, należy zauważyć, że te ścieżki nie są izolowane w ich aktywności. Centralny system CRF, obwody stresu HPA obwodowego i szlak nagrody mezolimbicznej są cały czas aktywowane lub tłumione przez złożone interakcje z innymi szlakami, w tym endogennymi układami opioidowymi i noradrenergicznymi (37, 38), które są ważne w pośredniczeniu w stresie i odpowiedziach na leki. Ponadto wiele obszarów mózgu w ośrodkowym układzie nerwowym jest funkcjonalnie zmienionych po ekspozycji na narkotyki. Dlatego też wzajemne połączenia w całym mózgu wymagają pełniejszego uwzględnienia, ponieważ nadal określamy molekularne mechanizmy leżące u podstaw uzależnienia i rolę, jaką odgrywa stres w tym procesie.

Nabycie narkotyków.

Nabycie definiuje się jako początkową, satysfakcjonującą ekspozycję na lek nadużywający z rozwojem w bardziej chroniczne używanie. Od dawna zakładano, że narażenie na stresujące wydarzenie lub sytuację zwiększyłoby tempo nabywania do zażywania narkotyków. W modelach zwierzęcych narażenie na stresy fizjologiczne, a także fizyczne, w tym izolacja społeczna, szczypta ogona i wstrząs stopy, może zwiększyć początkową samoocenę amfetaminy i kokainy (42-44). Co więcej, powtarzające się narażenie na wymuszony stres pływowy może zwiększyć satysfakcjonujące właściwości kokainy (45). Badania te sugerują stres w modulowaniu początkowych efektów nagradzania uzależniających leków.

Uwalnianie kortykosteronu przez oś HPA ma zasadnicze znaczenie dla uzyskania podawania leków. Hamowanie uwalniania kortykosteronu przez adrenalektomię lub leczenie farmakologiczne blokuje samo podawanie kokainy u szczurów (46, 47). Ponadto uwalnianie kortykosteronu po podaniu leku u szczurów zwiększa aktywność neuronalną powyżej poziomów krytycznych potrzebnych do samodzielnego podawania (48). Ta dodatkowa aktywacja neuronów przez oś HPA jest szczególnie widoczna przy niższych dawkach kokainy, tak że dawki, które normalnie nie są satysfakcjonujące, są teraz łatwo podawane samodzielnie. Wyniki te są zgodne z badaniem, w którym badano poziom kortykosteronu u szczurów, które wykazują różne reakcje behawioralne i hormonalne na nowe środowisko (49). Szczury, które wykazywały zwiększoną aktywność lokomotoryczną i wysoki poziom kortykosteronu po ekspozycji na nowe środowisko, nazwano wysokimi odpowiedziami, podczas gdy słabo reagujące wykazywały zmniejszoną aktywność lokomotoryczną i niższe poziomy kortykosteronu. Po tej wstępnej klasyfikacji zwierzęta szkolono do samodzielnego podawania kokainy. Osoby słabo reagujące nie nauczyły się samodzielnie podawać kokainy, podczas gdy u szczurów ocenianych jako osoby o wysokiej odpowiedzi obserwowano silne samopodawanie. Co ciekawe, codzienne podawanie kortykosteronu indukowało i utrzymywało samo-podawanie amfetaminy u szczurów o niskiej odpowiedzi, skutecznie zmieniając ich zachowanie na zachowanie osób o wysokim poziomie odpowiedzi (49).

Zdolność kortykosteronu do modulowania nagrody za kokainę może być zależna od receptorów glukokortykoidowych (GR) zlokalizowanych na neuronach podczas mezolimbicznego szlaku nagrody dopaminowej (50). Zwierzęta z adrenalektomią wykazują tępą odpowiedź dopaminową w NAc po ekspozycji na lek (51) lub stres (7). Zastępowanie kortykosteronu zapobiega osłabieniu tej odpowiedzi dopaminowej. Ponadto antagoniści GR zmniejszają pozakomórkowe poziomy dopaminy w NAc przez 50% (52), podobny do spadku obserwowanego po adrenalektomii (51). Ponadto antagoniści GR miejscowo wstrzykiwani do VTA zmniejszają indukowane przez morfinę zwiększenie aktywności lokomotorycznej (52), wskazując, że aktywacja GR w VTA może pośredniczyć w wynikach behawioralnych zależnych od dopaminy. Co ciekawe, u myszy, w których gen kodujący GR został usunięty specyficznie w OUN, zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie motywacji do samodzielnego podawania kokainy (53). Wyniki te sugerują, że wzrost dopaminy obserwowany u gryzoni po podaniu leku (51) lub stres (7) zależy, przynajmniej częściowo, od uwalniania kortykosteronu z osi HPA i późniejszej aktywacji GR.

Rola CRF w zdobywaniu nagrody za leki nie została dokładnie zbadana. Poziom białka CRF i mRNA zmienia się po ostrym podaniu wielu uzależniających leków (34). Badania z użyciem antagonistów CRFR1 pokazują ich udział w początkowych behawioralnych i biochemicznych skutkach kokainy. Na przykład farmakologiczna blokada CRFR1 hamuje indukowane kokainą uwalnianie dopaminy (54), jak również zmniejszenie satysfakcjonujących właściwości kokainy (54) i efekty aktywacji lokomotorycznej (54, 55). Badania te wskazują na rolę CRF w modulowaniu początkowych efektów uzależniających leków, ale potrzebne są dalsze badania, aby w pełni określić rolę CRF w rozwoju narkomanii.

Wycofanie.

Nieprawidłowości w obwodach stresowych utrzymują się po zaprzestaniu zażywania narkotyków, zarówno w przypadku natychmiastowego, jak i długoterminowego wycofania. Aktywacja osi HPA, o czym świadczy wyraźny wzrost poziomu kortykosteronu, następuje po ostrym odstawieniu większości nadużywanych leków zarówno u ludzi, jak i na modelach zwierzęcych (20). Co ciekawe, po tej początkowej aktywacji podstawowe poziomy kortykosteronu i kortyzolu wracają do normy u ludzi i odpowiednio gryzoni (20). Jednak podczas długotrwałego odstawienia środków psychostymulujących i opiatów oś HPA wyświetla zwiększoną odpowiedź po ekspozycji na stresor. W byłej kokainie (56) i uzależnionych od opiatów (57), zwiększone poziomy ACTH i kortyzolu zmierzono po podaniu chemicznego stresora metyraponu. Metyrapon blokuje syntezę kortyzolu, zakłócając normalne ujemne sprzężenie kortyzolu w podwzgórzu, a tym samym powodując aktywację szlaku stresowego HPA (20). Ponadto u abstynentnych osób zażywających kokainę obserwuje się nadreaktywność na stres emocjonalny i fizyczny, a także zwiększone pragnienie narkotyków (58), co jest zgodne ze zmienioną osią HPA. U szczurów podczas ostrego odstawienia odpowiedzi kortykosteronu zwiększają się po ekspozycji na stres ograniczający (59). Dane te sugerują, że reakcję na stres można uwrażliwić poprzez ekspozycję na lek i następnie wycofanie. W przeciwieństwie do tego, ostatnie dowody wykazały osłabioną reakcję na stres podczas odstawiania nikotyny u zwierząt. Poziom kortykosteronu był znacznie niższy u szczurów narażonych na stres związany z ograniczeniami podczas odstawiania nikotyny, chociaż ich podstawowe poziomy kortykosteronu były podobne (60). Przewlekli palacze wykazują zwiększone wydzielanie kortyzolu (61, 62), a zmniejszenie kortyzolu po zaprzestaniu palenia wiąże się ze zwiększonym nasileniem odstawienia i nawrotem (63, 64). Łącznie badania te wykazują zmiany w reaktywności osi HPA na stresor podczas długotrwałego odstawienia, co może odgrywać rolę w zdolności stresorów do przywrócenia poszukiwania leku po usunięciu leku.

Zmiany w poziomie peptydu CRF i mRNA w ośrodkowym układzie nerwowym obserwuje się po ostrym odstawieniu kilku leków, w tym kokainy i opiatów, i zmiany te różnią się w zależności od regionu mózgu, a także podawanego leku. Co ciekawe, zwiększa się CRF mRNA w PVN koreluje ze wzrostem zachowań lękowych podczas wycofywania etanolu, kokainy i morfiny (65-67). Ponadto blokada układu CRF antagonistami lub przeciwciałami zmniejsza lęk obserwowany w tej ostrej fazie odstawienia (65-67). Antagoniści CRFR1 zmniejszali fizyczne objawy odstawienia morfiny u zależnych szczurów (67). Łącznie dane te sugerują, że system CRF odgrywa rolę zarówno w psychologicznych, jak i fizycznych objawach ostrego odstawienia narkotyków. Jednak rola CRF lub obwodów stresowych w długoterminowym odstawieniu nie została jeszcze wyjaśniona.

Przywrócenie poszukiwania narkotyków.

Wiele teorii uzależnienia zakłada, że ​​stres jest jedną z głównych przyczyn nawrotów u ludzi uzależnionych (2, 3). Wykorzystując modele zwierzęce, kilka laboratoriów wykazało, że narażenie na ostry stresor może skutecznie przywrócić poszukiwanie narkotyków różnych leków, w tym opiatów, psychostymulantów, alkoholu i nikotyny (68-71). Stres ułatwia nawrót poprzez aktywację centralnych obwodów mózgu CRF. Zwierzęta, które zostały przeszkolone do samodzielnego podawania leku, a następnie usunięto lek, ponownie rozpoczynają naciskanie dźwigni po wstrzyknięciu CRF do komory mózgowej (72). Wyraźny obwód obejmujący CRF w rozszerzonym ciele migdałowatym, ważna struktura dla emocjonalnego i skutecznego zachowania, został określony w pośredniczeniu wywołanego stresem nawrotu. Struktury składające się z rozszerzonego ciała migdałowatego pokrywają się ze strukturami ścieżki nagrody, w tym jądro centralne ciała migdałowatego, jądro łoża stria terminalis (BNST) i części NAc (rysunek (Figure2) 2) (73). Znaczenie tego szlaku w cyklu uzależnień jest widoczne przede wszystkim w nawrocie lub przywróceniu. Dezaktywacja projekcji CRF z centralnego ciała migdałowatego do BNST blokuje przywrócenie stresu (np. Przez wstrząsy) kokainy (74, 75), a miejscowe zastrzyki D-Phe, niespecyficznego antagonisty receptora CRF, do BNST, ale nie do ciała migdałowatego, osłabiają przywrócenie wywołane wstrząsem stopy (75). Konkretnie, CRFR1 zlokalizowane w BNST, ale nie w ciele migdałowatym lub NAc, pośredniczą w wywołanym stresem nawrocie w poszukiwaniu leków (68). Co ciekawe, selektywni antagoniści CRFR1 łagodzą wywołane wstrząsami przywrócenie poszukiwania kokainy lub opiatów (68, 76), ale nie mają wpływu na przywrócenie wywołane przez narkotyki (72, 77). Dane te pokazują, że stymulacja stresu szlaku zawierającego CRF, pochodzącego z ciała migdałowatego i rozciągającego się na BNST, a następnie aktywacja CRFR1 zlokalizowanego w BNST, wywołuje poszukiwanie leku u zwierząt wcześniej uzależnionych.

Ostatnio wykryto CRF w VTA, miejscu pochodzenia neuronów dopaminowych szlaku nagrody (78). U szczurów nieleczonych kokainą i szczurów doświadczonych kokainą CRF jest uwalniany do VTA po ostrym wstrząsie; jednak źródło tego CRF nie jest znane (78). U zwierząt doświadczonych kokainą glutaminian i dopamina są uwalniane w VTA w połączeniu z CRF w odpowiedzi na stresor. To uwalnianie glutaminianu i dopaminy zależy od CRF i późniejszej aktywacji jego receptorów, ponieważ miejscowe wstrzyknięcia antagonistów CRF do VTA osłabiły uwalnianie tych neuroprzekaźników 2 (78, 79). Ponadto, podawanie antagonistów CRFR2, ale nie antagonistów CRFR1, miejscowo do VTA blokowało zdolność footshock do przywrócenia poszukiwania kokainy w paradygmacie samopodawania (79). Podsumowując, badania te sugerują rolę CRF w modulowaniu aktywności komórek dopaminowych, szczególnie po doświadczeniu leków.

Chociaż badania wyraźnie wykazały rolę CRF w przywracaniu poszukiwania leków wywołanych stresem, bardzo niewielu badało, czy inne mechanizmy molekularne są ważne w przywracaniu wywołanym stresem. Wykazano, że czynnik transkrypcyjny CREB, zaangażowany zarówno w stres, jak i uzależnienie, jest zaangażowany w przywrócenie stresu. Myszy z niedoborem CREB nie wykazują wywołanego stresem przywrócenia preferencji miejsca uzależnionego od kokainy (70). Myszy te wykazują jednak przywrócenie leków poszukujących pierwotnej dawki kokainy (70). Ten deficyt przywrócenia stresu, a nie wywołanego lekiem, wskazuje na specyficzny wymóg dla CREB w wywołanych stresem reakcjach behawioralnych na narkotyki. Interesujący jest przypuszczalny docelowy gen CREB, czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), zlokalizowany w VTA i NAc mezolimbicznego szlaku nagrody dopaminowej, zwiększony po odstawieniu od chronicznej kokainy (80). Wzrost BDNF w tych obszarach mózgu dodatnio korelował z odpowiedzią szczurów na sygnały związane z lekiem (80), a najnowsze badania pokazują, że BDNF może ułatwiać nawrót do zachowania związanego z poszukiwaniem narkotyków (81). Aby w pełni zrozumieć ten złożony proces, potrzebne są dodatkowe eksperymenty opisujące molekularne mechanizmy przywrócenia wywołanego stresem.

Antagoniści CRFR1.

Jak wyraźnie wykazały modele zwierzęce, antagoniści CRFR1 są skuteczni w łagodzeniu wywołanego stresem nawrotu do przyjmowania leków (76, 82-84). CP-154,526, niepeptydowy antagonista CRFR1, łagodzi wywołany stresem nawrót do poszukiwania leków u szczurów (77). Antalarmin, MJL-1-109-2 i R121919, wszyscy niepeptydowi antagoniści CRFR1, obniżają samo-podawanie etanolu u szczurów zależnych od etanolu, bez wpływu na spożycie etanolu u niezależnych szczurów (85). Ponadto wykazano, że antyalarmina obniża poziom ACTH i kortykosteronu u naczelnych innych niż ludzie, a także zmniejsza wyniki lęku behawioralnego (86). Razem dane te sugerują, że CRFR1 może być skutecznym celem terapeutycznym dla leków w leczeniu uzależnienia od narkotyków. Jednak w populacji ludzkiej postępy w stosowaniu związków, które kierują ten receptor do leczenia uzależnienia, są powolne. Obecnie antyalarmin jest w fazie I i II fazie badań klinicznych w leczeniu lęku i depresji, chociaż nie opublikowano wyników tych badań (87). Ponadto wykazano, że R121919 w otwartym badaniu klinicznym jest skuteczny w zmniejszaniu depresji i objawów lękowych u ludzi (88, 89), a ostatnio, antagonista CRFR1 o wysokim powinowactwie, NB1-34041, wykazał skuteczność w łagodzeniu podwyższonej odpowiedzi stresowej zarówno u zwierząt, jak iu ludzi, ale żadne badania nie oceniały wartości terapeutycznej tych związków w leczeniu populacji uzależnionej od narkotyków (90).

Wareniklina.

Uważa się, że nikotyna jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za uzależniające właściwości używania tytoniu. Nikotyna działa na receptory α4β2, które biorą udział w nagradzaniu aspektów tego leku, w szczególności poprzez uwalnianie dopaminy w NAc (91). Dlatego częściowy agonista tego receptora, blokując wiązanie receptora, może złagodzić objawy abstynencyjne. Wareniklina, częściowy agonista receptora nikotynowego α4β2, okazał się obiecujący w uzależnieniu od nikotyny. Jak odnotowano w kilku badaniach klinicznych, częstość ciągłej abstynencji od palenia jest wyższa u pacjentów otrzymujących wareniklinę w porównaniu z placebo (92, 93). Obserwowano również zmniejszone objawy głodu i odstawienia (92, 94). W badaniach na zwierzętach wareniklina zmniejsza samopodawanie nikotyny (95), a ostatnio szczury wykazały zmniejszone spożycie etanolu po ostrym i przewlekłym podaniu warenikliny (96). Jak pokazują te badania, wareniklina jest skuteczną opcją leczenia zaprzestania palenia. Jednak żadne badania nie zbadały konkretnie tego leku podczas przywracania w modelach zwierzęcych.

Leki przeciwdepresyjne.

Opierając się na potencjalnej roli antagonistów CRFR1 w leczeniu depresji i biorąc pod uwagę, że stres może przyspieszyć zarówno depresję, jak i uzależnienie, przez lata oceniano skuteczność innych leków przeciwdepresyjnych w leczeniu nadużywania leków. Bupropion, nietypowy lek przeciwdepresyjny, okazał się obiecujący w leczeniu uzależnienia od nikotyny (97). Skuteczność bupropionu w zaprzestaniu palenia była obserwowana anegdotycznie przez klinicystę leczącego pacjentów z powodu depresji (98). Od tej ostrej obserwacji wykazano, że bupropion jest skuteczny w licznych badaniach klinicznych jako środek zaprzestania palenia, w szczególności w połączeniu z nikotynową terapią zastępczą (98). Bupropion działa na transportery noradrenaliny i dopaminy, hamując wychwyt zwrotny tych neuroprzekaźników. Ponadto działa jako antagonista receptorów nikotynowych α4β2 (99). Niedawno badanie z wykorzystaniem modelu uzależnienia nikotyny od gryzoni wykazało zmniejszenie objawów fizycznych związanych z odstawieniem nikotyny po podaniu bupropionu (100).

Spośród klasycznych leków przeciwdepresyjnych tylko dezypramina (DMI), trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny, okazała się obiecująca w leczeniu uzależnienia od kokainy. Wcześniejsze badania donoszą o spadku spożycia kokainy u samopodobnych szczurów (101) i zmniejsza się głód kokainy u ludzi po przewlekłym leczeniu DMI (102). Jednak ostatnie badania osób uzależnionych od cracku wykazały niewielką skuteczność leczenia DMI (103). Obecnie DMI jest rzadko stosowany w leczeniu uzależnienia od kokainy, ponieważ inne leki, takie jak modafinil, okazują się bardziej obiecujące w badaniach klinicznych (98). Dokładny mechanizm działania modafinilu nie jest znany, chociaż wykazano, że hamuje wychwyt zwrotny dopaminy i noradrenaliny, a także aktywuje glutaminian i hamuje neurotransmisję GABA (104). Interesujące jest, że inne związki, które są ukierunkowane na układ GABA, w szczególności te, które zwiększają aktywację GABA, okazały się skuteczne w leczeniu głodu kokainowego i nawrotów (98).

Lofeksydyna.

System noradrenergiczny ma związek z wywołanym stresem przywróceniem poszukiwania narkotyków. Lofeksydyna, agonista receptora adrenergicznego α2, zmniejsza objawy odstawienia opioidów, zmniejszając odpływ noradrenergiczny w ośrodkowym układzie nerwowym (105). Modele zwierzęce wykazały, że lofeksydyna łagodzi wywołane wstrząsami przywrócenie poszukiwania leków (106), ponieważ podawanie agonistów receptora adrenergicznego α2 lub selektywnie uszkadzających rzutów noradrenergicznych na obszary przodomózgowia skutecznie blokuje wywołane stresem przywrócenie u szczurów (106, 107). Ponadto miejscowe zastrzyki antagonistów noradrenergicznych do BNST i centralnego ciała migdałowatego hamowały zdolność footshock do przywrócenia poszukiwania leków (108). Ponadto ostatnie badanie na ludziach wykazało, że połączenie lofeksydyny i naltreksonu, antagonisty opioidów μ, znacznie zwiększyło wskaźniki abstynencji u obecnych użytkowników opiatów, a także zmniejszyło głód leków wywołany stresem w porównaniu z samym naltreksonem (109). Chociaż lofeksydyna jest zatwierdzona do stosowania w odstawieniu opioidów w Wielkiej Brytanii, potrzebne są dalsze badania, aby w pełni określić rolę lofeksydyny w wywołanym stresem nawrocie opiatów.

Dodatkowe leki.

Kilka innych leków zostało zatwierdzonych do nadużywania substancji, w szczególności do leczenia alkoholizmu. Naltrekson zmniejsza podstawowe poziomy spożycia alkoholu, jak również głód alkoholowy i ogólną liczbę epizodów nawrotu z powrotem do spożycia alkoholu (110). Jednak naltrekson nie jest skuteczny w blokowaniu wywołanego stresem przywrócenia w modelach zwierzęcych (111), ani nie był skuteczny w leczeniu głodu narkotykowego wywołanego stresem u ludzi (112). Akamprozat, modulator receptora kwasu N-metylo-D-asparaginowego, jest również zatwierdzony do leczenia uzależnienia od alkoholu. Wykazano, że stosowany w celu zapobiegania nawrotowi alkoholizmu zmniejsza spożycie alkoholu oraz głód alkoholu (113). Ponadto akamprozat łagodzi lęk związany z odstawieniem alkoholu i zwiększa abstynencję alkoholową (98). Jednak niewiele wiadomo na temat zdolności akamprozatu do blokowania nawrotu wywołanego stresem.

Autorzy pragną podziękować Charlesowi P. O'Brienowi za krytyczną lekturę tego manuskryptu. Praca ta była wspierana przez National Institute on Drug Abuse grant DA116-49-01A2 (do JA Blendy).

Użyto niestandardowych skrótów: ACTH, hormon adrenokortykotropinowy; BNST, jądro podścieliska terminalnego; CREB, białko wiążące element odpowiedzi cAMP; CRF, czynnik uwalniający kortykosteron; CRFR, receptor CRF; GR, receptor glukokortykoidowy; HPA, podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś); NAc, jądro półleżące; PFC, kora przedczołowa; PVN, jądro przykomorowe podwzgórza; VTA, brzuszny obszar nakrywkowy.

Konflikt interesów: Autorzy oświadczyli, że nie istnieje konflikt interesów.

Cytat do tego artykułu: J. Clin. Inwestować. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.