Neural Pathways of Stress Integration: znaczenie dla nadużywania alkoholu, James P. Herman, Ph.D.

LINK 

James P. Herman, Ph.D., jest profesorem na wydziałach psychiatrii i neurobiologii behawioralnej, University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio.

Stres jest kluczowym elementem rozwoju, utrzymania i przywrócenia zachowań uzależniających, w tym spożywania alkoholu. W tym artykule dokonano przeglądu aktualnego stanu literatury dotyczącej odpowiedzi stresowej mózgu, koncentrując się na osi podwzgórze – przysadka – nadnercza (HPA). Reakcje stresowe mogą wystąpić jako reakcja na wyzwanie lub zagrożenie fizjologiczne (lub systemowe); sygnały z wielu części mózgu wysyłają dane do jądra okołokomorowego (PVN) w podwzgórzu. Jednak reakcje pojawiają się również na stresory, które przewidują potencjalne zagrożenia (stresory psychogenne). W reakcjach psychogennych pośredniczy szereg połączeń komórek nerwowych w szlaku limbiczno-PVN, z obwodami kory migdałowatej i infralimbicznej sygnalizującymi pobudzenie i korę prelimbiczną oraz neurony hipokampa sygnalizujące zahamowanie stresu. Połączenia limbiczno-PVN są przekazywane przez głównie neurony GABAergiczne w takich obszarach, jak jądro łóżkowe terminala stria i obszar preoptyczny. Chroniczny stres wpływa na strukturę i funkcję obwodów stresu limbicznego i powoduje zwiększoną pobudliwość PVN, chociaż dokładny mechanizm jest nieznany. Wiadomo, że ostre i przewlekłe narażenie na alkohol wpływa zarówno na układowe, jak i psychogenne szlaki stresowe i może być związane z zaburzeniami regulacji stresu poprzez wytrącanie przewlekłych zmian podobnych do stresu w komponentach amigdalarnych i przedczołowych sieci kontroli stresu limbicznego.

słowa kluczowe: Uzależnienie; alkohol i inne zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków; spożywanie alkoholu i nadużywanie; naprężenie; stresor; przewlekła reakcja stresowa; integracja stresowa; fizjologiczna odpowiedź na stres; reakcje stresu psychogennego; mózg; szlaki neuronowe; szlak limbiczno-parawentryczny; sieć kontroli stresu limbicznego; oś podwzgórze – przysadka – nadnercza; przegląd literatury

Adaptacja w obliczu przeciwności fizycznych lub psychicznych jest konieczna dla przetrwania, zdrowia i dobrego samopoczucia wszystkich organizmów. Zdarzenia niepożądane, często określane jako „stresory”, inicjują zróżnicowaną reakcję fizjologiczną z wielu źródeł, w tym aktywację osi podwzgórze – przysadka – nadnercza (HPA).¹ Oś HPA jest odpowiedzialna za składnik glukokortykoidowy odpowiedzi na stres (tj. Odpowiedź na hormon steroidowy; kortyzol u ludzi, kortykosteron u myszy i szczurów). Uważa się, że wydzielanie glukokortykoidów przyczynia się do adaptacji do stresu, powodując długotrwałe zmiany w ekspresji genów poprzez pokrewne receptory adrenokortykosteroidowe (tj. Receptor mineralokortykoidowy [MR] i receptor glukokortykoidowy [GR]). Receptory adrenokortykosteroidowe działają jako czynniki transkrypcyjne bramkowane ligandem (De Kloet i in. 1998), ale mogą również modulować transkrypcję poprzez zakłócanie innych regulatorów transkrypcji, takich jak czynnik jądrowy-kB (NF-kB) i aktywator białko-1 (AP-1 ) (Webster i Cidlowski 1999). Glukokortykoidy mogą także wywierać szybki wpływ na chemię mózgu i zachowanie poprzez mechanizmy sygnalizacji błon niegenomowych (De Kloet i wsp. 2008). Uważa się, że glukokortykoidy przyczyniają się do zakończenia początkowej odpowiedzi na stres (Keller-Wood i Dallman 1984) oraz do udziału w długoterminowym przywróceniu homeostazy wywołanej przez początkową odpowiedź (Munck i in. 1984).

¹ Definicja tego i innych terminów technicznych znajduje się w Słowniczku, str. 522 – 524.

Reakcje stresowe glukokortykoidów mogą być inicjowane przez zaburzenia fizjologiczne (reprezentujące odpowiedzi zwrotne) lub przez procesy mózgowe łączące sygnały środowiskowe z prawdopodobnymi skutkami negatywnymi. Ta druga tak zwana „psychogenna” reakcja ma charakter antycypacyjny i obejmuje szlaki mózgowe odpowiedzialne za wrodzone programy obronne lub pamięć zdarzeń awersyjnych (Herman i in. 2003). Zatem reakcja psychogenna jest związana z wcześniejszym doświadczeniem i ma na celu energetyczne przygotowanie organizmu do unikania niekorzystnego wyniku lub angażowania się w zachowania, które mogą zmaksymalizować potencjał przetrwania.

Znaczące dowody wskazują, że systemy stresowe odgrywają główną rolę w procesach uzależniających, w tym uzależnieniu od alkoholu. Na przykład narażenie na stres może przyspieszyć nawrót lub zwiększyć spożycie alkoholu (Sinha 2007). Działania stresu / glikokortykosteroidów na spożycie alkoholu mogą być powiązane z modulacją obwodów nagrody / stresu, w tym na przykład zwiększeniem uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym (Sutoo i Akiyama 2002; Yavich i Tiihonen 2000) oraz aktywacją uwalniania centralnej kortykotropiny czynniki (CRF) (Heilig i Koob 2007). W szczególności związek między spożyciem alkoholu a stresem komplikuje fakt, że narażenie na alkohol, podobnie jak wiele innych narkotyków, powoduje uwalnianie glikokortykosteroidów po ekspozycji, a zatem można je sklasyfikować jako rodzaj ostrego stresora (patrz Allen i in. . 2011).

W tym artykule dokonano przeglądu organizacji układów nerwowych, które regulują reakcje na stres, koncentrując się na osi HPA, która ma szczególne znaczenie dla procesów uzależniających (patrz Marinelli i Piazza 2002). Omówiono również obszary przecięcia między ścieżkami stresu i nagrody, ponieważ są one prawdopodobnie ważne w pośredniczeniu w szkodliwych skutkach stresu związanego z nadużywaniem substancji i uzależnieniem.

Obwody pośredniczące w odpowiedzi na stres zwrotny

Oś HPA jest kontrolowana przez neurony w jądrze przykomorowym (PVN) w podwzgórzu (patrz rysunek 1). Neurony te wydzielają CRF i hormon wazopresynę do krążenia wrotnego, co następnie wyzwala uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) z przedniego przysadki mózgowej. ACTH przemieszcza się przez krążenie ogólnoustrojowe, aby dotrzeć do kory nadnerczy, w której glikokortykoidy są syntetyzowane i uwalniane (patrz Herman i in. 2003).

Odruchowe reakcje stresowe występują w sytuacjach awaryjnych (np. Infekcja, głód, odwodnienie lub wstrząs), gdy mózg musi odpowiedzieć na poważne wyzwanie homeostazy poprzez mobilizację osi HPA. Informacje sensoryczne są przekazywane do PVN przez neurony pierwszego lub drugiego rzędu, generując bezpośrednią aktywację uwalniania CRF (patrz Herman i in. 2003). Na przykład, niskie ciśnienie krwi związane z utratą krwi jest przekazywane przez nerwy czuciowe do neuronów pnia mózgu w grupie komórek katecholaminergicznych A2 (Palkovits i Zaborszky 1977), które następnie projektują bezpośrednio do PVN (Cunningham i Sawchenko 1988) i szybko wywołują noradrenergiczną aktywację Neurony CRF (Plotsky i wsp. 1989).

Oprócz szlaków nerwowych, informacje o zmianach stanu fizjologicznego mogą być przekazywane przez czynniki krążące, które wiążą się z obszarami poza barierą krew-mózg. Na przykład obwodowy wzrost poziomu hormonu angiotensyny II (sygnalizacja odwodnienia) jest wykrywany przez receptory w subfornicznym narządzie (który znajduje się poza barierą krew-mózg i reguluje równowagę płynów), co wysyła bezpośrednie projekcje angiotensyny II do neuronów PVN CRF, ułatwianie aktywacji HPA (Plotsky i wsp. 1988). Niektóre bodźce obwodowe, takie jak zapalenie, wytwarzają czynniki, które mogą sygnalizować za pomocą wielu mechanizmów; na przykład, prozapalna cytokina interleukina 1-b wydaje się aktywować oś HPA przez czuciowe włókna nerwowe w nerwu błędnym; obszar postrema, który znajduje się poza barierą krew-mózg; i komórki okołonaczyniowe w regionie grupy komórkowej A2 (Ericsson i wsp. 1997; Lee i wsp. 1998; Wieczorek i Dunn 2006).

Narkotyki mogą również wywoływać początkową reakcję kortykosteronu poprzez szlaki projekcji pnia mózgu. Na przykład początkowa ekspozycja na alkohol powoduje uwalnianie ACTH i kortykosteronu, co jest zgodne z działaniem alkoholu jako bezwarunkowego bodźca (Allen i in. 2011). W ostrej aktywacji osi HPA przez alkohol pośredniczą układy noradrenergiczne pnia mózgu (Allen i in. 2011). Jednak przewlekłe narażenie na alkohol znacznie osłabia aktywację osi HPA do ostrego narażenia na alkohol (Rivier 1995), co sugeruje, że do pewnego stopnia bezpośrednie pobudzające działanie HPA alkoholu powoduje przyzwyczajenie z czasem.

Obwody podtrzymujące antycypacyjne reakcje na stres: Limbic Stress-Control Network

Ponieważ prawdziwe fizjologiczne „nagłe wypadki” są stosunkowo rzadkie, zdecydowana większość reakcji na stres ma charakter przewidujący, obejmujący interpretację potencjału zagrożenia bodźcami środowiskowymi w odniesieniu do wcześniejszych doświadczeń lub wrodzonych programów. Odpowiedzi stresu antycypacyjnego są w dużej mierze kontrolowane przez limbiczne struktury przodomózgowia, takie jak hipokamp, ​​przyśrodkowa kora przedczołowa (mPFC) i ciało migdałowate (patrz Ulrich-Lai i Herman 2009). Wszystkie te struktury otrzymują przetworzone informacje sensoryczne i są zaangażowane w regulację emocji, nagrody i nastroju.

Badania uszkodzeń mózgu i stymulacji wskazują, że hipokamp hamuje oś HPA. Elektryczna stymulacja hipokampa zmniejsza uwalnianie glukokortykoidów u szczurów i ludzi. Uszkodzenie hipokampa lub nerwów przenoszących impulsy z dala od niego (tj. Boczny zgrubienie), powoduje nadmierne reakcje na stresogenne czynniki psychogenne (np. Ograniczenie) i objawia się jako przedłużony powrót do wyjściowych poziomów glikokortykoidów (w przypadku podstawowych odniesień patrz Herman i in. . 2003; Jacobson i Sapolsky 1991). Niektóre dane sugerują, że hipokamp hamuje również podstawową aktywność osi HPA, ale nie jest to powszechnie obserwowane (Herman i wsp. 2003; Jacobson i Sapolsky 1991). Wpływ uszkodzenia hipokampa na psychogenne reakcje stresowe osi HPA można zlokalizować w podbrzuszu brzusznym (vSUB), głównym wyjściu podkorowym hipokampa brzusznego (Herman i wsp. 2003). Dyskretne uszkodzenia vSUB u szczurów zwiększają ekspresję PVN CRF i mRNA oraz zwiększają uwalnianie kortykosteronu i aktywację PVN (jak określono przez indukcję ekspresji mRNA FOS) w odpowiedzi na ograniczenie (Herman i wsp. 1998).

Wpływ vSUB na regulację naprężeń jest specyficzny dla stresora. Uszkodzenia vSUB wydłużają odpowiedzi osi HPA na nowość, ale nie wpływają na odpowiedzi zwrotne (np. Na inhalację eteru) (Herman i in. 1998). Niektóre dowody sugerują, że glukokortykoidy odgrywają rolę w hamowaniu hipokampa odpowiedzi antycypacyjnych, ponieważ zmiany mogą blokować hamowanie sprzężenia zwrotnego osi HPA przez syntetyczny steryd deksametazon (Magarinos i in. 1987). Ponadto, myszy z delecjami GR przodomózgowia, w tym hipokamp, ​​mają przesadne odpowiedzi na powściągliwość i nowość (ale nie niedotlenienie) i upośledzone hamowanie deksametazonu uwalniania kortykosteronu (Boyle i wsp. 2005; Furay i wsp. 2008). Łącznie dane wskazują, że hipokamp jest szczególnie zaangażowany w regulację odpowiedzi na stresogenne czynniki psychogenne, zgodnie z jego rolą w przetwarzaniu poznawczym i emocjach.

W przeciwieństwie do hipokampa, ciało migdałowate jest związane z pobudzeniem osi HPA. Stymulacja Amygdalar sprzyja uwalnianiu glukokortykoidów, podczas gdy duże uszkodzenia kompleksu migdałowatego zmniejszają aktywność osi HPA (patrz Herman i wsp. 2003). Istnieje jednak wyraźna subregionalna specjalizacja funkcji integrujących stres w obrębie ciała migdałowatego. Centralne jądro ciała migdałowatego (CeA) jest bardzo wrażliwe na homeostatyczne stresory, takie jak zapalenie i utrata krwi (Dayas i wsp. 2001; Sawchenko i in. 2000). Uszkodzenia CeA osłabiają reakcje osi HPA na te typy bodźców, ale nie ograniczają (Dayas i wsp. 1999; Prewitt i Herman 1997; Xu i in. 1999). W przeciwieństwie do tego, przyśrodkowe jądro ciała migdałowatego (MeA) wykazuje preferencyjne odpowiedzi FOS na bodźce, takie jak ograniczenie (Dayas i wsp. 2001; Sawchenko i in. 2000). Uszkodzenia MeA zmniejszają odpowiedzi osi HPA na ograniczenie i bodźce świetlne i dźwiękowe, ale nie na ogólnoustrojowe wstrzyknięcie białka interleukiny 1-b lub inhalacji eterem (Dayas i wsp. 1999; Feldman i wsp. 1994). Zatem wydaje się, że reakcje refleksyjne i antycypacyjne mogą być regulowane częściowo przez dyskretne obwody ciała migdałowatego.

Wydaje się, że mPFC odgrywa złożoną rolę w regulacji stresu. Wszystkie podziały PFC gryzonia są silnie aktywowane przez ostry stres. Jednak fizjologiczne konsekwencje aktywacji stresem wydają się różnić w zależności od regionu. Podział prelimbiczny mPFC (PL) jest ważny w hamowaniu stresu, ponieważ liczne badania wykazały, że uszkodzenie tego regionu przedłuża reakcje osi HPA na ostre psychogenne (ale nie homeostatyczne) stresory (Diorio i wsp. 1993; Figueiredo i in. 2003; Radley i wsp. 2006), podczas gdy stymulacja hamuje reakcje stresowe (Jones i in. 2011). Wydaje się, że mPFC jest miejscem sprzężenia zwrotnego glukokortykoidów z odpowiedziami HPA, ponieważ miejscowe implanty glukokortykoidowe hamują oczekiwane (ale nie odruchowe) odpowiedzi na stresory (Akana i wsp. 2001; Diorio i in. 1993). W przeciwieństwie do tego, zmiany patologiczne skierowane na bardziej brzuszną infralimbiczną PFC (IL) mają znacznie odmienne działanie fizjologiczne. Uszkodzenie IL zmniejsza odpowiedzi autonomiczne na stresory psychogenne (Tavares i in. 2009), a także osłabia aktywację PVN Fos w odpowiedzi na ograniczenia (Radley i in. 2006). Tak więc PL i IL wydają się mieć przeciwny wpływ na integrację stresu.

Uruchamianie przekaźnika: sieci Limbic – PVN

Stymulacja PVN przez hipokamp, ​​korę przedczołową i ciało migdałowate jest dość ograniczona. Dlatego regulacja wyjścia osi HPA przez te struktury wymaga synaps pośrednich (patrz rysunek 2). Badania, które śledzą projekcje z jednej części mózgu do innej (tj. Badania śledzenia traktu), ujawniają potencjał połączeń binarno-limbicznych-PVN przechodzących przez wiele regionów podkorowych, w tym jądro podścieliska terminalnego (BNST), podwzgórze grzbietowo-przyśrodkowe , obszar przyśrodkowy przedsionkowy i obszar peri-PVN (w tym jądro podkomorowe) (Cullinan i wsp. 1993; Prewitt i Herman 1998; Vertes 2004). Badania podwójnego śledzenia wskazują, że nerwy przenoszące impulsy z dala od vSUB, MeA i CeA (tj. Nerwów odprowadzających) bezpośrednio kontaktują się z neuronami projekcji PVN w tych regionach, zgodnie z funkcjonalnymi połączeniami (Cullinan i in. 1993; Prewitt i Herman 1998) .

Różnicowe efekty PL i IL na układy efektorowe stresu mogą odzwierciedlać ich znaczną rozbieżność w celach podkorowych. PL ma istotne rzuty na ścieżki odpowiednie dla nagrody, w tym jądro półleżące i podstawno-boczne ciało migdałowate, a także tylny BNST, który jest powiązany z hamowaniem osi HPA. Natomiast IL ma bogate połączenia z regionami zaangażowanymi w regulację autonomiczną, w tym CeA, jądro pojedynczego przewodu (NTS), przednio-centralny BNST i grzbietowo-przyśrodkowy podwzgórze (Vertes 2004). Jest więc prawdopodobne, że efekt netto aktywacji naprężenia PFC wymaga podkorowej integracji odpływu PL i IL.

Warto zauważyć, że eferentne mPFC, hipokampy i amigdalary koncentrują się w regionach wysyłających projekcje przenoszenia kwasu γ-aminomasłowego (GABA) do PVN (patrz rysunek 2). Rzeczywiście, ogromna liczba unerwionych neuronów projekcyjnych PVN ma fenotyp GABAergiczny. Neurony projekcyjne vSUB (jak również mPFC) mają charakter glutaminergiczny, co sugeruje, że komórki te angażują się w transsynaptyczne hamowanie PVN po aktywacji przez stres. W przeciwieństwie do tego, neurony projekcyjne MeA i CeA są głównie GABAergiczne, co sugeruje, że w pobudzeniu migdałowatym PVN pośredniczy hamowanie, obejmujące kolejne synapsy GABA (Herman i wsp. 2003).

BNST jest szczególnie interesujący, ponieważ otrzymuje dane wejściowe ze wszystkich głównych struktur limbiczno-integracyjnych stresu (CeA, MeA, vSUB, IL i PL) (Cullinan i wsp. 1993; Dong i in. 2001; Vertes 2004) . Warto zauważyć, że różne podregiony BNST wydają się być odpowiedzialne za hamowanie w stosunku do wzbudzania odpowiedzi stresowych osi HPA. Na przykład uszkodzenia tylnego środkowego obszaru BNST zwiększają wielkość uwalniania ACTH i kortykosteronu oraz aktywację PVN Fos (Choi i wsp. 2007), sugerując rolę w centralnej integracji hamowania stresu. Uszkodzenia przednio-centralnego komponentu BNST zwiększają także reakcje stresowe (Radley i in. 2009). Natomiast większe zmiany przedniego BNST zmniejszają odpowiedzi stresowe osi HPA (Choi i in. 2007), zgodnie z rolą tego regionu w wzbudzaniu stresu. Zatem rola BNST w hamowaniu stresu w porównaniu z aktywacją jest podzielona i może być związana z różnicami w kierowaniu limbicznym poszczególnych podregionów BNST. Na przykład, tylna środkowa BNST otrzymuje ciężkie unerwienie od vSUB i MeA, podczas gdy region przednio-centralny otrzymuje dane z CeA i większości odprowadzających IL (Canteras i Swanson 1992; Cullinan i wsp. 1993; Dong i in. 2001; Vertes 2004).

Środkowy obszar preoptyczny i regiony peri-PVN są mocno zaludnione neuronami GABAergicznymi i wydają się

przede wszystkim modulować hamowanie stresem (Herman i wsp. 2003). Uważa się, że neurony w tych regionach zapewniają toniczną inhibicję PVN, którą można dostosować zgodnie z wejściami glutaminianu z wejścia vSUB (wzmocnione hamowanie) lub GABAergiczne, głównie z MeA (odhamowanie). Uszkodzenia przyśrodkowego jądra przedwzmacniacza zwiększają odpowiedzi stresowe osi HPA i blokują odpowiedzi osi HPA wywołane przez pobudzanie przyśrodkowej części ciała migdałowatego, sugerując pierwszorzędną rolę w hamowaniu stresu (dla pierwotnych odniesień patrz Herman i in. Lokalne hamowanie sygnalizacji glutaminianowej w regionie peri-PVN zwiększa również reakcje stresowe osi HPA (Ziegler i Herman 2003), sugerując, że aksony limbiczne kończące się w tym regionie mogą modulować aktywację PVN.

Trudniej jest określić rolę innych regionów podwzgórza łączących limbiczne odprowadzające komórki z PVN, takich jak jądro grzbietowo-przyśrodkowe (Herman i in. 2003). Na przykład, sprzeczne wyniki są obserwowane po uszkodzeniu, aktywacji lub inaktywacji tego podwzgórza grzbietowo-przyśrodkowego, prawdopodobnie z powodu silnego mieszania glutaminianu i populacji neuronów GABA (Herman i wsp. 2003).

Dodatkowe potencjalne przekaźniki muszą zostać w pełni zbadane. Na przykład, jądra szwu i NTS unerwiają PVN, są kierowane przez struktury limbiczne (takie jak PL) (patrz Vertes 2004) i biorą udział w wzbudzaniu stresu odpowiednio przez serotoninę i noradrenalinę (Herman i wsp. 2003). Jednak jak dotąd nie ma badań anatomicznych opisujących przekaźniki limbiczne – PVN bisynaptyczne przez te regiony.

Obwody chroniące reakcje przewlekłego stresu

Długotrwała lub przedłużona ekspozycja na stres powoduje długotrwałą regulację w górę osi HPA, charakteryzującą się zmniejszoną masą grasicy (przypisywaną skumulowanym podwyżkom GC); zwiększony rozmiar nadnerczy (przypisywany zwiększonemu uwalnianiu ACTH); zwiększona wrażliwość nadnerczy na ACTH; ułatwione reakcje osi HPA na nowe stresory; iw niektórych (ale

nie wszystkie) paradygmaty / warunki, podwyższone podstawowe wydzielanie GC (patrz Herman i wsp. 1995; Ulrich-Lai i in. 2006). Zmianom w uwalnianiu hormonów obwodowych towarzyszy zwiększone stężenie PVN CRF i mRNA wazopresyny (Herman i wsp. 1995), co sugeruje, że regulacja w górę HPA odbywa się centralnie. Ponadto, przewlekły stres zwiększa końcowy glutaminianergiczny i noradrenergiczny przylegający do somn i dendrytów PVN CRF neuronów, co jest zgodne ze wzmocnionym pobudzającym napędem synaptycznym (Flak i wsp. 2009).

Centralne mechanizmy aktywacji przewlekłej osi HPA nie zostały jeszcze określone. Rola przodomózgowia limbicznego w kontroli stresu sugeruje, że zróżnicowane zaangażowanie PFC, hipokampa i ciała migdałowatego może być odpowiedzialne za przedłużony napęd. Należy zauważyć, że wszystkie regiony wykazują znaczące przewlekłe zmiany neuroplastyczne wywołane stresem: cofanie się dendrytów jest widoczne w neuronach piramidalnych hipokampa i mPFC, podczas gdy rozszerzenie dendrytyczne obserwuje się w ciele migdałowatym (w przypadku podstawowych referencji patrz Ulrich-Lai i Herman 2009). Badania te są zgodne z redystrybucją wkładu limbicznego do obwodów pobudzających HPA, sprzyjając pobudzeniu przez zahamowanie.

Proponuje się, aby wzmocniony napęd migdałka odgrywał główną rolę w przewlekłej patologii stresowej. Na przykład chroniczny stres aktywuje system CeA CRF, który zaproponowano jako przewlekłą ścieżkę rekrutacji stresu (Dallman i in. 2003). Jednak wydaje się, że CeA nie jest wymagany do rozwoju lub utrzymania przewlekłych objawów stresu (Solomon i in. 2010). Ponadto uszkodzenia MeA również nie zapobiegają przewlekłemu naprężeniu osi HPA (Solomon i in. 2010). Tak więc ogólny związek między nadaktywnością amigdalarną a przewlekłą dysfunkcją osi HPA wywołaną stresem nie został jeszcze do końca ustalony.

Jądro okołokomorowe podwzgórza (PVT) wydaje się zawierać składnik szlaku stresu chronicznego. Uszkodzenia PVT blokują przewlekłe uczulenie na stres odpowiedzi osi HPA na nowe stresory (Bhatnagar i Dallman 1998), sugerując główną rolę w procesie facylitacji.

Ponadto zmiany PVT zakłócają proces przyzwyczajania osi HPA do powtarzających się stresorów (Bhatnagar i in. 2002). Podsumowując, dane sugerują, że PVT odgrywa główną rolę w sterowaniu napędem osi HPA w kontekście przedłużonej ekspozycji na stres. Warto zauważyć, że miejsca PVT i limbiczne przodomózgowia, które kontrolują reakcje ostrego stresu, są ze sobą połączone (patrz Vertes i Hoover 2008), umożliwiając możliwą koordynację wyjść stresu kortykolimbicznego w tym regionie. PVT jest również przystosowany do przetwarzania informacji dotyczących bieżącego stanu fizjologicznego, otrzymywania danych wejściowych od neuronów oreksynergicznych (które regulują uwalnianie acetylocholiny, serotoniny i noradrenaliny) z grzbietowo-bocznego podwzgórza (które odgrywa integralną rolę w kontrolowaniu procesów pobudzenia) i wstępującego pnia mózgu systemy zaangażowane w kontrolę autonomiczną.

BNST ma również możliwość zintegrowania informacji o przewlekłym stresie. Uszkodzenia przednio-centralnego BNST łagodzą reakcje na ostry stres, ale wzmagają ułatwienie osi HPA przez przewlekły stres (Choi i in. 2008). Dane te sugerują, że region ten ma zależne od przewlekłości role w kontroli osi HPA, przypuszczalnie różne populacje neuronowe rekrutowane w celu odpowiedzi na długotrwałe narażenie na stres. Biorąc pod uwagę bliskie wzajemne połączenia między przednim BNST i mPFC, hipokampem i ciałem migdałowatym, możliwe jest, że neurony BNST mogą zostać „przeprogramowane” przez przewlekłe zmiany wywołane stresem w aktywności limbicznej lub wzorach unerwienia.

Obwód stresu i alkohol

Czytelnicy zaznajomieni z literaturą alkoholową bez wątpienia znajdą znaczne nakładanie się opisanych powyżej obwodów stresowych i obwodów mózgu związanych z spożyciem alkoholu. Na przykład znaczne dane potwierdzają rolę systemów CeA, BNST i noradrenergicznych w utrzymaniu uzależnienia od alkoholu (patrz Koob 2009), sugerując, że proces uzależnienia jest związany z aktywacją szlaków pobudzających stres (i osi HPA). Rzeczywiście, zwiększona ekspresja CRA CeA / BNST przypomina to, czego można by oczekiwać po przewlekłym stresie, prowadząc do hipotezy, że stany negatywnego uzależnienia (np. Unikanie wycofania) są związane z indukowaną alkoholem rekrutacją obwodów przewlekłego stresu (Koob 2009). Odwrotnie, wiadomo, że aktywacja szlaków nagrody znacząco buforuje reaktywność stresową poprzez kompleks migdałowaty, sugerując mechanizm, dzięki któremu nagradzające działanie alkoholu może zmniejszyć odczuwany stres (Ulrich-Lai i in. 2010).

Alkohol wywiera także głęboki wpływ na przyśrodkową aktywność neuronów korowych przedczołowych, a przewlekłe stosowanie wiąże się z niedoczynnością przedczołową (słaba kontrola impulsów) u ludzi (patrz Abernathy i in. 2010). Projekty mPFC zarówno CeA, jak i BNST, a przynajmniej w przypadku regionu prelimbicznego, odgrywają znaczącą rolę w hamowaniu HPA. W połączeniu z przyrostem funkcji obserwowanym w obwodach migdałka-BNST, obserwacje te sugerują, że przewlekłe spożywanie alkoholu powoduje znaczące zmiany w sieci kontroli stresu limbicznego, wpływając na organizm na nadreaktywność stresową.

Ogólnie rzecz biorąc, odpowiednia kontrola osi HPA jest wymogiem zarówno dla przetrwania krótko-, jak i długoterminowego. Biorąc pod uwagę, że kluczowe węzły kontrolne aktywności osi HPA są celem alkoholu, a sam alkohol stanowi zagrożenie, nie jest zaskakujące, że kortykosteroidy, „cel biznesowy” osi, mają głębokie interakcje zarówno z behawioralną, jak i fizjologiczną regulacją spożycia. Nakładanie się obwodów regulacyjnych i uzależnień HPA identyfikuje kluczowe punkty, które mogą być celami zarówno długoterminowych szkodliwych skutków nadużywania alkoholu, jak i samej zależności. Znaczenie nakładania się obwodów jest dodatkowo podkreślane przez silny wzajemny związek między stresem życiowym a piciem, co komplikuje wysiłki na rzecz ustanowienia i utrzymania abstynencji.

Podziękowania

Praca ta była wspierana przez granty MH – 049698, MH – 069680 i MH – 069725.

Ujawnianie informacji finansowych

Autor oświadcza, że ​​nie ma konkurencyjnych interesów finansowych.

Referencje

Abernathy, K .; Chandler, LJ; oraz Woodward, JJ Alcohol i kora przedczołowa. Międzynarodowy przegląd neurobiologii 91: 289 – 320, 2010. PMID: 20813246

Akana, SF; Chu, A .; Soriano, L .; i Dallman, MF Kortykosteron wywiera specyficzny miejscowo i zależny od stanu wpływ na korę przedczołową i ciało migdałowate na regulację hormonu adrenokortykotropowego, insuliny i magazynów tłuszczu. Journal of Neuroendocrinology 13(7):625–637, 2001. PMID: 11442777

Allen, CD; Lee, S .; Koob, GF; i Rivier, C. Natychmiastowe i długotrwałe skutki ekspozycji na alkohol na aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza u dorosłych i dorastających szczurów. Mózg, zachowanie i odporność 25(Suppl. 1):S50–S60, 2011. PMID: 21300146

Bhatnagar, S. i Dallman, M. Neuroanatomiczne podstawy dla ułatwienia odpowiedzi podwzgórze-przysadka-nadnercza na nowy stresor po przewlekłym stresie. Neuroscience 84(4):1025–1039, 1998. PMID: 9578393

Bhatnagar, S .; Huber, R .; Nowak, N .; i Trotter, P. Zmiany w bloku tylno-komorowym wzgórza przyzwyczajenie do odpowiedzi podwzgórze-przysadka-nadnercza na powtarzające się powściągliwość. Journal of Neuroendocrinology 14(5):403–410, 2002. PMID: 12000546

Boyle, MP; Brewer, JA; Funatsu, M .; et al. Nabyte niedobory receptora glukokortykoidowego przodomózgowia wywołują podobne do depresji zmiany w regulacji i zachowaniu osi nadnerczy. Materiały z Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki 102(2):473–478, 2005. PMID: 15623560

Canteras, NS i Swanson, LW Rzuty brzusznej części podrzędnej do ciała migdałowatego, przegrody i podwzgórza: badanie szczątkowe na podstawie badania PHAL w kierunku śledzenia drogi. Journal of Comparative Neurology 324(2):180–194, 1992. PMID: 1430328

Choi, DC; Evanson, NK; Furay, AR; et al. Jądro przednio-przedsionkowo-korzeniowe terminala stria jest w różny sposób reguluje reakcje osi podwzgórze-przysadka-nadnercza na ostry i przewlekły stres. Endokrynologia 149(2): 818–826, 2008. PMID: 18039788

Choi, DC; Furay, AR; Evanson, NK; et al. Jądro podbrzusza w subregionach terminalnych terminalnie reguluje aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza: Implikacje dla integracji wejść limbicznych. Journal of Neuroscience 27(8):2025–2034, 2007. PMID: 17314298

Cullinan, WE; Herman, JP; i Watson, SJ Ventral subicular interakcja z podwzgórzowym jądrem okołokomorowym: Dowód na przekaźnik w jądrze łóżka w stria terminalis. Journal of Comparative Neurology 332(1):1–20, 1993. PMID: 7685778

Cunningham, ET, Jr i Sawchenko, PE Anatomiczna specyficzność wsadów noradrenergicznych do jąder okołokomorowych i nadoptycznych podwzgórza szczura. Journal of Comparative Neurology 274(1):60–76, 1988. PMID: 2458397

Dallman, MF; Pecoraro, N .; Akana, SF; et al. Przewlekły stres i otyłość: nowe spojrzenie na „żywność komfortową”. Proceedings of the National Academy of Sciences Stanów Zjednoczonych Ameryki 100(20):11696–11701, 2003. PMID: 12975524

Dayas, CV; Buller, KM; Crane, JW; et al. Kategoryzacja stresorów: Ostre stresory fizyczne i psychologiczne wywołują wyraźne wzorce rekrutacji w ciele migdałowatym i w rdzeniastych grupach noradrenergicznych. European Journal of Neuroscience 14(7):1143–1152, 2001. PMID: 11683906

Dayas, CV; Buller, KM; i Dzień, TA Odpowiedzi neuroendokrynne na stresor emocjonalny: Dowody na zaangażowanie przyśrodkowego, ale nie centralnego ciała migdałowatego. European Journal of Neuroscience 11(7):2312–2322, 1999. PMID: 10383620

De Kloet, ER; Karst, H .; i Joels, M. Hormony kortykosteroidowe w centralnej reakcji stresowej: Szybko i wolno. Granice w neuroendokrynologii 29(2):268–272, 2008. PMID: 18067954

De Kloet, ER; Vreugdenhil, E .; Oitzl, MS; i Joels, M. Brain równowaga receptora kortykosteroidowego w zdrowiu i chorobie. Przegląd hormonalny 19(3):269–301, 1998. PMID: 9626555

Diorio, D .; Viau, V .; i Meaney, MJ Rola przyśrodkowej kory przedczołowej (zakrętu zakrętu) w regulacji odpowiedzi podwzgórze-przysadka-nadnercza na stres. Journal of Neuroscience 13(9):3839–3847, 1993. PMID: 8396170

Dong, HW; Petrovich, GD; i Swanson, LW Topografia projekcji z ciała migdałowatego na jądra łóżkowe terminala. Brain Research. Brain Research Recenzje 38(1–2):192–246, 2001. PMID: 11750933

Ericsson, A .; Arias, C .; i Sawchenko, Dowody PE na śródszpikowy mechanizm zależny od prostaglandyn w aktywacji obwodów neuroendokrynnych związanych ze stresem przez dożylną interleukinę-1. Journal of Neuroscience 17(18):7166–7179, 1997. PMID: 9278551

Feldman, S .; Conforti, N .; Itzik, A .; i Weidenfeld, J. Zróżnicowany wpływ zmian migdałowatych CRF-41, ACTH i odpowiedzi kortykosteronu po bodźcach nerwowych. Brain Research 658(1–2):21–26, 1994. PMID: 7834344

Figueiredo, HF; Bruestle, A .; Bodie, B .; et al. Przyśrodkowa kora przedczołowa w różny sposób reguluje indukowaną stresem ekspresję c-fos w przodomózgowiu w zależności od rodzaju stresora. European Journal of Neuroscience 18(8) :2357–2364, 2003. PMID: 14622198

Flak, JN; Ostrander, MM; Tasker, JG; i Herman, JP Przewlekła plastyczność neuroprzekaźnika wywołana stresem w PVN. Journal of Comparative Neurology 517(2):156– 165, 2009. PMID: 19731312

Furay, AR; Bruestle, AE; i Herman, JP Rola receptora glukokortykoidowego przodomózgowia w ostrym i przewlekłym stresie. Endokrynologia 149(11):5482–5490, 2008. PMID: 18617609

Heilig, M. i Koob, GF Kluczowa rola czynnika uwalniającego kortykotropinę w uzależnieniu od alkoholu. Trendy w neurobiologii 30(8):399–406, 2007. PMID: 17629579

Herman, JP; Adams, D .; i Prewitt, C. Zmiany regulacyjne w obwodach neuroendokrynnych integrujących stres wytwarzanych przez paradygmat zmiennego stresu. Neuroendokrynologii 61(2): 180–190, 1995. PMID: 7753337

Herman, JP; Dolgas, CM; i Carlson, SL Ventral subiculum reguluje odpowiedzi podwzgórzowo-przysadkowo-kory nadnerczy i behawioralne na stresory poznawcze. Neuroscience 86(2):449–459, 1998. PMID: 9881860

Herman, JP; Figueiredo, H .; Mueller, NK; et al. Centralne mechanizmy integracji stresu: Hierarchiczne obwody kontrolujące reakcję podwzgórza i przysadki-nadnerczy. Granice w neuroendokrynologii 24(3):151– 180, 2003. PMID: 14596810

Jacobson, L. i Sapolsky, R. Rola hipokampa w regulacji sprzężenia zwrotnego osi podwzgórze-przysadka-kory nadnerczy. Przegląd hormonalny 12(2):118–134, 1991. PMID: 2070776

Jones, KR; Myers, B .; i Herman, JP Stymulacja kory prelimbicznej, moduluje różnicowo odpowiedzi neuroendokrynne na stresory psychogenne i systemowe. Fizjologia i zachowanie 104(2):266–271, 2011. PMID: 21443894

Keller-Wood, ME i Dallman, MF Corticosteroid hamuje wydzielanie ACTH. Przegląd hormonalny 5(1):1–24, 1984. PMID: 6323158

Koob, GF Systemy stresu mózgowego w ciele migdałowatym i uzależnieniu. Brain Research 1293: 61 – 75, 2009. PMID: 19332030

Lee, HY; Whiteside, MB; i Herkenham, M. Area usuwanie postremy znosi stymulujące działanie interleukiny-1beta dożylnie na aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza i mRNA c-fos w jądrze podkomorowym podwzgórza. Brain Research Bulletin 46(6):495–503, 1998. PMID: 9744286

Magarinos, AM; Somoza, G .; i De Nicola, AF Glukokortykoidowe ujemne sprzężenie zwrotne i receptory glukokortykoidowe po hipokampektomii u szczurów. Badania hormonalne i metaboliczne 19(3):105–109, 1987. PMID: 3570145

Marinelli, M. i Piazza, PV Interakcja między hormonami glukokortykoidowymi, stresem i lekami psychostymulującymi. European Journal of Neuroscience 16(3):387–394, 2002. PMID: 12193179

Munck, A .; Guyre, PM; i Holbrook, NJ Fizjologiczne funkcje glukokortykoidów w stresie i ich związek z działaniami farmakologicznymi. Przegląd hormonalny 5(1):25–44, 1984. PMID: 6368214

Palkovits, M. i Zaborszky, L. Neuroanatomia ośrodkowej kontroli sercowo-naczyniowej. Nucleus tractus solitarii: doprowadzające i odprowadzające połączenia neuronowe w stosunku do łuku odruchu baroreceptora. Postęp w badaniach mózgu 47: 9 – 34, 1977. PMID: 928763

Plotsky, PM; Cunningham, ET, Jr .; i Widmaier, EP Catecholaminergic modulation czynnika uwalniającego kortykotropinę i wydzielania adrenokortykotropiny. Przegląd hormonalny 10(4):437–458, 1989. PMID: 2558876

Plotsky, PM; Sutton, SW; Bruhn, TO; i Ferguson, AV Analiza roli angiotensyny II w pośredniczeniu w wydzielaniu adrenokortykotropiny. Endokrynologia 122(2):538–545, 1988. PMID: 2828001

Prewitt, CM. I Herman, JP Regulacja podwzgórzowo-przysadkowo-kory nadnerczy po zmianach w jądrze centralnym ciała migdałowatego. Napięcia 1(4):263–280, 1997. PMID: 9787250

Prewitt, CM i Herman, JP Anatomiczne interakcje między centralnym jądrem ciała migdałowatego a jądrem okołokomorowym podwzgórza szczura: analiza podwójnego traktu. Journal of Chemical Neuroanatomy 15(3):173–185, 1998. PMID: 9797074

Radley, JJ; Arias, CM; i Sawchenko, PE Regionalne zróżnicowanie przyśrodkowej kory przedczołowej w regulacji odpowiedzi adaptacyjnych na ostry stres emocjonalny. Journal of Neuroscience 26(50):12967–12976, 2006. PMID: 17167086

Radley, JJ; Gosselink, KL; oraz Sawchenko, PE Dyskretny przekaźnik GABAergiczny pośredniczy w środkowym przedczołowym hamowaniu korowym odpowiedzi stresowej neuroendokrynnej. Journal of Neuroscience 29(22):7330–7340, 2009. PMID: 19494154

Rivier, C. Dorosłe samce szczurów narażone na dietę alkoholową wykazują tępą odpowiedź hormonu adrenokortykotropowego na stres immunologiczny lub fizyczny: Możliwa rola tlenku azotu. Alkoholizm: Clinical and Experimental Research 19(6):1474–1479, 1995. PMID: 8749813

Sawchenko, PE; Li, HY; i Ericsson, A. Układy i mechanizmy regulujące reakcje podwzgórza na stres: opowieść o dwóch paradygmatach. Postęp w badaniach mózgu 122: 61 – 78, 2000. PMID: 10737051

Sinha, R. Rola stresu w nawrocie uzależnienia. Aktualne raporty psychiatryczne 9(5):388–395, 2007. PMID: 17915078

Salomon, MB; Jones, K .; Packard, BA; i Herman, JP Przyśrodkowa część ciała migdałowatego moduluje masę ciała, ale nie odpowiada na reakcje neuroendokrynne na przewlekły stres. Journal of Neuroendocrinology 22(1):13–23, 2010. PMID: 19912476

Sutoo, D. i Akiyama, K. Zmiany neurochemiczne u myszy po ekspozycji na stres fizyczny lub psychiczny. Badania behawioralnego mózgu 134(1–2):347–354, 2002. PMID: 12191822

Tavares, RF; Correa, FM; i Resstel, LB Przeciwna rola kory infralimbicznej i prelimbicznej w odpowiedzi tachykardiowej wywołanej ostrym stresem powściągliwości u szczurów. Journal of Neuroscience Research 87(11):2601–2607, 2009. PMID: 19326445

Ulrich-Lai, YM; Figueiredo, HF; Ostrander, MM; et al. Przewlekły stres wywołuje przerost nadnerczy i przerost w sposób subregionalny. American Journal of Physiology. Endokrynologia i metabolizm 291(5):E965–E973, 2006. PMID: 16772325

Ulrich-Lai, YM i Herman, JP Neural regulacja endokrynologicznych i autonomicznych reakcji na stres. Recenzje natury. Neuroscience 10(6):397–409, 2009. PMID: 19469025

Ulrich-Lai, YM; Christiansen, AM; Ostrander MM; et al. Zachowania przyjemne zmniejszają stres dzięki ścieżkom nagradzania mózgu. Proceedings of the National Academy of Sciences Stanów Zjednoczonych Ameryki 107(47): 20529–20534, 2010. PMID: 21059919

Vertes, RP Projekcje różnicowe kory infralimbic i prelimbic u szczura. Synapse 51(1):32–58, 2004. PMID: 14579424

Vertes, RP i Hoover, WB Projekcje jąder okołokomorowych i spadochronowych wzgórza grzbietowego linii środkowej u szczura. Journal of Comparative Neurology 508(2):212–237, 2008. PMID: 18311787

Webster, JC i Cidlowski, JA Mechanizmy represji ekspresji genów za pośrednictwem receptora glukokortykoidowego. Trendy w endokrynologii i metabolizmie 10(10):396–402, 1999. PMID: 10542396

Wieczorek, M. i Dunn, AJ Wpływ wagotomii subdiagragatycznej na aktywację osi noradrenergicznej i HPA wywołaną przez śródotrzewnowe podawanie interleukiny-1 u szczurów. Brain Research 1101(1):73–84, 2006. PMID: 16784727

Xu, Y .; Dzień, TA; i Buller, KM Centralne ciało migdałowate moduluje odpowiedzi osi podwzgórze-przysadka-nadnercza na ogólnoustrojowe podawanie interleukiny-1beta. Neuroscience 94(1):175–183, 1999. PMID: 10613507

Yavich, L. i Tiihonen, J. Ethanol moduluje wywołane uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym myszy: zależność od stresu społecznego i dawki. European Journal of Pharmacology 401(3):365–373, 2000. PMID: 10936495

Ziegler, DR i Herman, JP Lokalna integracja sygnalizacji glutaminianowej w regionie okołokomorowym podwzgórza: regulacja reakcji stresowych glukokortykoidów. Endokrynologia 141(12):4801–4804, 2000. PMID: 11108297