Mechanizmy neurobiologiczne uzależniających procesów motywacyjnych przeciwnika (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. Oct 12, 2008; 363 (1507): 3113 – 3123.

Opublikowane online Jul 24, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

Ten artykuł został cytowany przez inne artykuły w PMC.

Idź do:

Abstrakcyjny

Konceptualizacja uzależnienia od narkotyków jako kompulsywnego zaburzenia z nadmiernym przyjmowaniem leków i utratą kontroli nad spożyciem wymaga mechanizmów motywacyjnych. Proces przeciwnika jako teoria motywacyjna dla negatywnego wzmocnienia uzależnienia od narkotyków od dawna wymaga wyjaśnienia neurobiologicznego. Przypuszcza się, że kluczowe elementy neurochemiczne związane z nagrodą i stresem w obrębie podstawowych struktur przodomózgowia, w tym prążkowia brzusznego i rozszerzonego ciała migdałowatego, ulegają rozregulowaniu w zależności od przekazu przeciwstawnych procesów motywacyjnych, które napędzają zależność. Specyficzne elementy neurochemiczne w tych strukturach obejmują nie tylko zmniejszenie neurotransmisji nagrody, takie jak dopamina i peptydy opioidowe w prążkowiu brzusznym, ale także rekrutację systemów stresu mózgowego, takich jak czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF), noradrenalina i dynorfina w przedłużonym ciele migdałowatym. Ostre odstawienie wszystkich głównych narkotyków powoduje wzrost progów nagrody, odpowiedzi lękowych i pozakomórkowych poziomów CRF w centralnym jądrze ciała migdałowatego. Antagoniści receptora CRF blokują nadmierne przyjmowanie leku wytwarzane przez uzależnienie. Przypuszcza się, że system odpowiedzi na stres mózgu jest aktywowany przez ostre nadmierne przyjmowanie leku, aby był uczulony podczas powtarzającego się odstawienia, by utrzymywać się w przedłużającej się abstynencji i przyczyniać się do wywołanego stresem nawrotu. Połączenie utraty funkcji nagrody i rekrutacji systemów stresu mózgowego stanowi potężną podstawę neurochemiczną dla długich hipotetycznych procesów motywacyjnych przeciwnika odpowiedzialnych za negatywne uzależnienie od wzmacniania.

Słowa kluczowe: uzależnienie, proces przeciwnika, stres, rozszerzone ciało migdałowate, czynnik uwalniający kortykotropinę

1. Definicje i ramy koncepcyjne

Uzależnienie od narkotyków, znane również jako uzależnienie od substancji, jest przewlekle nawracającym schorzeniem charakteryzującym się: (i) przymusem poszukiwania i przyjmowania leku, (ii) utratą kontroli w ograniczaniu spożycia i (iii) pojawieniem się negatywnego stanu emocjonalnego (np. dysforia, niepokój, drażliwość) odzwierciedlające syndrom odstawienia motywacyjnego, gdy uniemożliwia się dostęp do leku (zdefiniowany tutaj jako zależność; Koob & Le Moal 1997). Nałóg zakłada się, że jest identyczny z syndromem Uzależnienie od substancji (jak obecnie definiuje Diagnostyczna i statystyczna instrukcja zaburzeń psychicznych, 4th edn., American Psychiatric Association 1994). Klinicznie, sporadyczne, ale ograniczone stosowanie leku z potencjał za nadużywanie lub uzależnienie różni się od eskalacji przyjmowania leków i pojawienia się chronicznego uzależnienia od narkotyków.

Uzależnienie od narkotyków zostało zdefiniowane jako zaburzenie, które obejmuje elementy zarówno impulsywności, jak i kompulsywności (Koob & Le Moal 2008). Elementy impulsywności i kompulsywności dają złożony cykl uzależnień obejmujący trzy etapy -zaabsorbowanie / oczekiwanie; binge / intoksykacjaOraz wycofanie / negatywny wpływ (Rysunek 1) - w której impulsywność często dominuje na wczesnych etapach i na etapie końcowym dominuje kompulsywność. W miarę jak jednostka przechodzi od impulsywności do kompulsywności, następuje przesunięcie od pozytywnego wzmocnienia kierującego zmotywowanym zachowaniem do negatywnego wzmocnienia napędzającego motywowane zachowanieKoob 2004). Te trzy etapy są konceptualizowane jako interakcje ze sobą, stają się bardziej intensywne i ostatecznie prowadzą do stanu patologicznego znanego jako uzależnienie (Koob & Le Moal 1997). Różne leki powodują różne wzorce uzależnień, z naciskiem na różne składniki cyklu uzależnień (Koob i wsp. 2008). Typowe elementy to upijanie się / upojenie (dramatyczne przy użyciu środków psychostymulujących i etanolu, ale nieobecne przy nikotynie), odstawienie / negatywny wpływ (dramatyczny przy opioidach i alkoholu, ale powszechny we wszystkich narkotykach) oraz zaabsorbowanie / oczekiwanie (wspólne dla wszystkich narkotyków). Niniejszy przegląd skupi się na roli systemów nagród i stresu w mózgu w jednym kluczowym i wspólnym elemencie uzależnienia: etapie wycofania / negatywnego wpływu cyklu uzależnień.

Rysunek 1 

Diagram opisujący cykl uzależnień - zaabsorbowanie / oczekiwanie („pragnienie”), upijanie się / upojenie i wycofanie / negatywny wpływ - z różnymi kryteriami uzależnienia od substancji włączonymi z Diagnostyka i ...

2. Proces przeciwnika i uzależnienie

(a) Proces motywacji i przeciwnika

Motywacja to stan, który można zdefiniować jako „tendencję całego zwierzęcia do tworzenia zorganizowanej aktywności” (Hebb 1972) i takie stany motywacyjne nie są stałe, ale zmieniają się w czasie. Pojęcie motywacji było nierozerwalnie związane ze stanami hedonicznymi, afektywnymi lub emocjonalnymi w uzależnieniu w kontekście dynamiki czasowej przez przeciwstawną procesową teorię motywacji Solomona. Salomon i Corbit (1974) postulował, że stany hedoniczne, afektywne lub emocjonalne, po ich zainicjowaniu, są automatycznie modulowane przez centralny układ nerwowy z mechanizmami zmniejszającymi intensywność uczuć hedonicznych. Teoria motywacji procesu przeciwnika jest definiowana przez dwa procesy. The proces obejmuje przyzwyczajenie afektywne lub hedoniczne (lub tolerancję) i b-proces obejmuje wycofanie afektywne lub hedoniczne (abstynencja). Proces a składa się z pozytywnych lub negatywnych odpowiedzi hedonicznych, pojawia się wkrótce po przedstawieniu bodźca, ściśle koreluje z intensywnością, jakością i czasem trwania wzmocnienia i wykazuje tolerancję. W przeciwieństwie do tego, proces b pojawia się po zakończeniu procesu a jest powolny na początku, powolny do uzyskania asymptoty, powolny do zaniku i powiększa się z powtarzaną ekspozycją. Tak więc dynamika afektywna teorii procesu przeciwnika generuje nowe motywy i nowe możliwości wzmacniania i energetyzowania (Solomon 1980).

Z perspektywy przyjmowania leków przez systemy motywacyjne mózgu, początkowy ostry efekt leku (proces a lub pozytywna odpowiedź hedoniczna) został postawiony w hipotezie, że proces b jest przeciwstawiony lub przeciwdziałany przez homeostatyczne zmiany w systemach mózgowych (Rysunek 2). Ten system kontroli wpływu został zdefiniowany jako pojedyncza negatywna sprzężenie zwrotne lub pętla przeciwnika, która przeciwstawia się wzbudzonemu przez bodziec stanowi afektywnemu i tłumi lub zmniejsza wszystkie odstępstwa od neutralności hedonicznej (Solomon & Corbit 1974; Siegel 1975; Poulos & Cappell 1991). Stwierdzono, że stany afektywne, przyjemne lub awersyjne, są automatycznie przeciwstawiane przez mechanizmy pośredniczone centralnie, które zmniejszają intensywność tych stanów afektywnych. W tej teorii procesu przeciwnika tolerancja i zależność są nierozerwalnie związane (Solomon & Corbit 1974). W kontekście uzależnienia od narkotyków Solomon argumentował, że kilka pierwszych samodzielnych podań leków opiatowych wytwarza wzór zmian motywacyjnych podobnych do procesu a lub euforii, po którym następuje spadek intensywności. Po tym, jak skutki zużycia narkotyku się wyczerpują, pojawia się przeciwny, awersyjny negatywny stan emocjonalny, tj. Proces b.

Rysunek 2 

Teoria procesu przeciwstawnego dynamiki afektywnej związana z uzależnieniem. (a) Standardowy wzór dynamiki afektywnej wytwarzany przez stosunkowo nowy bodziec bezwarunkowy (kilka pierwszych stymulacji). (b) Standardowy wzór wytworzonej afektywnej dynamiki ...

Niedawno teoria procesu przeciwnika została rozszerzona na domeny neurobiologii uzależnienia od narkotyków z perspektywy neurobwodów. Zaproponowano allostatyczny model systemów motywacyjnych mózgu w celu wyjaśnienia trwałych zmian w motywacji, które są związane z uzależnieniem od nałogu (Koob i Le Moal 2001, 2008). W tym sformułowaniu uzależnienie jest rozumiane jako cykl narastającego rozregulowania mechanizmów nagrody / anty-nagrody w mózgu, co powoduje negatywny stan emocjonalny przyczyniający się do kompulsywnego używania narkotyków. Procesy przeciwadaptacyjne, takie jak proces b przeciwnika, które są częścią normalnego homeostatycznego ograniczenia funkcji nagrody, nie powracają do normalnego zakresu homeostatycznego.

Przypuszcza się, że te procesy przeciwadaptacyjne są mediowane przez dwa procesy: neuroadaptacje wewnątrz i między systemami (Koob i Bloom 1988). W neuroadaptacji wewnątrz systemu „pierwotny element odpowiedzi komórkowej na lek sam dostosowałby się, aby zneutralizować działanie leku; utrzymywanie się przeciwstawnych efektów po zniknięciu leku spowodowałoby reakcję odstawienia ”(Koob i Bloom 1988, str. 720). Zatem neuroadaptacja wewnątrz systemu jest zmianą molekularną lub komórkową w danym obwodzie nagrody, aby uwzględnić nadaktywność przetwarzania hedonicznego związanego z uzależnieniem, skutkującą zmniejszeniem funkcji nagrody.

W neuroadaptacji między systemami, systemy neurochemiczne inne niż te zaangażowane w pozytywne efekty nagradzania narkotykami są rekrutowane lub rozregulowane przez chroniczną aktywację systemu nagrody (Koob i Bloom 1988). Zatem neuroadaptacja między systemami jest zmianą obwodu, w której inny obwód (obwód przeciwdziałający nagradzaniu) jest aktywowany przez obwód nagrody i ma przeciwne działania, ponownie ograniczając funkcję nagrody. Celem tego przeglądu jest zbadanie zmian neuroadaptacyjnych, które zachodzą w układach emocjonalnych mózgu, w celu uwzględnienia zmian w obwodach nerwowych, które powodują procesy przeciwnika, które, jak sądzimy, odgrywają kluczową rolę w kompulsywności uzależnienia.

(b) Zwierzęce modele uzależnienia związane z procesem przeciwnika

Zwierzęce modele uzależnienia od określonych leków, takich jak stymulanty, opioidy, alkohol, nikotyna i Δ9-tetrahydrokannabinol można zdefiniować za pomocą modeli odpowiednich dla różnych etapów cyklu uzależnień. Modele zwierzęce nagradzania i wzmacniania (stadium upojenia / intoksykacji) są rozległe i dobrze zwalidowane, i obejmują samopodawanie dożylne leków, warunkową preferencję miejsca i nagrodę za stymulację mózgu (Shippenberg & Koob 2002; tabela 1). Modele zwierzęce etapu odstawienia / negatywnego afektu obejmują pomiary uwarunkowanej awersji do miejsca (a nie preferencji) do przyspieszonego lub spontanicznego wycofania z przewlekłego podawania leku, wzrost progów nagrody za pomocą nagrody stymulacji mózgu i zwiększonego uzależnienia od narkotyków i leków - szukanie zachowań (tabela 1). Takie zwiększone samopodawanie u zwierząt zależnych obserwuje się obecnie w przypadku kokainy, metamfetaminy, nikotyny, heroiny i alkoholu (Ahmed & Koob 1998; Ahmed i wsp. 2000; O'Dell i wsp. 2004; kitamura i wsp. 2006; George i wsp. 2007; Rysunek 3). Model ten będzie kluczowym elementem oceny motywacyjnego znaczenia zmian procesu przeciwnika w opisywanych poniżej systemach nagród i stresu w mózgu uzależnionych. Modele zwierzęce etapu zaabsorbowania / przewidywania („głodu”) obejmują przywrócenie poszukiwania leku po wygaszeniu wywołanym przez same leki, przez sygnały związane z lekiem i przez ekspozycję na stresory (Biały i wsp. 2001; Shaham i wsp. 2003) i środki przedłużającej się abstynencji (tabela 1). W przywróceniu wywołanym stresem ostre czynniki stresogenne mogą ponownie zainicjować poszukiwanie narkotyków u zwierząt, które zostały wygaszone. U szczurów z historią uzależnienia od narkotyków, przedłużającą się abstynencję można zdefiniować jako okres po ustąpieniu ostrego odstawienia, zwykle dwa do ośmiu tygodni po podaniu leku.

Rysunek 3 

Zwiększenie spożycia leków związane z przedłużonym dostępem i uzależnieniem. (a) Wpływ dostępności leku na przyjmowanie kokainy (średnia ± sem). W szczurach o długim dostępie (LgA) (n= 12; wypełnione koła), ale nie w szczurach o krótkim dostępie (ShA) (n= 12; otwarte koła), ...
Tabela 1 

Etapy cyklu uzależnień.

3. Neuroadaptacje wewnątrzzakładowe w uzależnieniu

Nagroda za elektryczną stymulację mózgu lub samo-stymulacja wewnątrzczaszkowa ma długą historię jako miara aktywności systemu nagrody mózgu i ostrych efektów wzmacniających narkotyków. Wszystkie nadużywane leki, gdy są podawane ostro, zmniejszają progi nagrody stymulacji mózgu (Kornetsky & Esposito 1979). Nagroda za stymulację mózgu obejmuje szeroko rozpowszechnione obwody nerwowe w mózgu, ale najbardziej wrażliwe miejsca zdefiniowane przez najniższe progi obejmują trajektorię wiązki przyśrodkowej przodomózgowia łączącej brzuszny obszar nakrywkowy (VTA) z podstawnym przodomózgowia (Olds & Milner 1954). Podczas gdy duży nacisk kładziono początkowo na rolę wstępujących układów monoamin w wiązce przyśrodkowej przodomózgowia, inne układy nie-dopaminergiczne w wiązce przyśrodkowej przodomózgowia wyraźnie odgrywają kluczową rolę (Hernandez i wsp. 2006).

Miary funkcji nagrody mózgowej podczas ostrej abstynencji od wszystkich głównych leków o potencjale uzależnienia ujawniły wzrost progów nagrody w mózgu mierzonych bezpośrednią nagrodą za stymulację mózgu (Markou i Koob 1991; Schulteis i wsp. 1994, 1995; Epping-Jordan i wsp. 1998; Gardner & Vorel 1998; Paterson i wsp. 2000). Te wzrosty progów nagrody mogą odzwierciedlać spadki aktywności układów neuroprzekaźników nagrody w śródmózgowiu i przodomózgowiu związane z pozytywnym działaniem wzmacniającym leków.

W ostrych efektach wzmacniających leków nadużywanych pośredniczy aktywacja dopaminy (DA), serotoniny, peptydów opioidowych i systemów kwasu γ-aminomasłowego (GABA) albo poprzez bezpośrednie działanie w części podstawnej przodomózgowia (zwłaszcza jądro półleżące i centralne jądro ciało migdałowate) lub poprzez działania pośrednie w VTA (Koob & Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006). Istnieje wiele dowodów na poparcie hipotezy, że mezolimbiczny system DA jest dramatycznie aktywowany przez leki psychostymulujące podczas samo-podawania w ograniczonym dostępie i do pewnego stopnia przez wszystkie narkotyki. Systemy serotoninowe, zwłaszcza te obejmujące serotoninę 5-HT1B aktywacja receptora w jądrze półleżącym, również biorą udział w ostrych efektach wzmacniających leków psychostymulujących. Przypuszcza się, że peptydy opioidowe w prążkowiu brzusznym pośredniczą w ostrych działaniach wzmacniających samo-podawanie etanolu, w dużej mierze w oparciu o działanie antagonistów opioidów. Receptory opioidowe μ w jądrze półleżącym i VTA pośredniczą w wzmacnianiu działania leków opioidowych. Układy GABAergiczne są aktywowane przed i po synaptycznie w ciele migdałowatym przez etanol w upajających dawkach, a antagoniści GABA blokują samo-podawanie etanolu (recenzje, patrz Nestler 2005; Koob 2006).

Neuroadaptacje wewnątrz systemu do przewlekłej ekspozycji na lek obejmują obniżenie funkcji tych samych układów neuroprzekaźników w tych samych układach nerwowych biorących udział w ostrych działaniach wzmacniających leków nadużywających. Obniżenie aktywności mezolimbicznego układu DA i zmniejszenie neurotransmisji serotonergicznej w jądrze półleżącym występują podczas wycofywania leku w badaniach na zwierzętach (Weiss i wsp. 1992, 1996). Badania obrazowe u ludzi uzależnionych od narkotyków konsekwentnie wykazały długotrwałe spadki liczby DA D2 receptory u osób nadużywających narkotyków w porównaniu z grupą kontrolną (Volkow i wsp. 2002). Ponadto osoby nadużywające kokainy mają zmniejszone uwalnianie DA w odpowiedzi na farmakologiczne prowokowanie lekiem stymulującym (Volkow i wsp. 1997; Martinez i wsp. 2007). Spadek liczby DA D2 receptory, w połączeniu ze spadkiem aktywności dopaminergicznej u osób nadużywających kokainy, nikotyny i alkoholu, skutkują zmniejszoną wrażliwością obwodów nagrody na stymulację przez naturalne wzmocnienia (Volkow i Fowler 2000; Martin-Solch i wsp. 2001). Odkrycia te sugerują ogólne zmniejszenie wrażliwości składnika DA na obwody nagrody na naturalne wzmacniacze i inne leki u osób uzależnionych od narkotyków.

Podczas podawania narkotyków obserwowano znaczące dowody na zwiększoną czułość mechanizmów transdukcji receptora w jądrze półleżącym, w tym aktywację cyklazy adenylanowej, kinazy białkowej A, białka wiążącego cykliczny adenozynofosforan odpowiedzi (CREB) i ΔFosB (Samego siebie i wsp. 1995; Nye & Nestler 1996; Shaw-Lutchman i wsp. 2002; Nestler 2004; widzieć Nestler 2008), a hipoteza ΔFosB stanowi hipotezę o zmianie neuroadaptacyjnej, która długo przedłuża się w przedłużającej się abstynencji (Nestler & Malenka 2004).

Uzależnienie od alkoholu od dawna wiąże się ze zmianami w neuroprzekaźnictwie GABAergicznym. Przewlekły etanol zmniejsza GABAA funkcja receptora (Nazajutrz i wsp. 1988) i wzrost uwalniania GABA w neuronach wewnętrznych w jądrze centralnym ciała migdałowatego (Roberto i wsp. 2004). Obserwacja, że ​​bardzo niskie dawki GABAA agonista muscimol, po wstrzyknięciu do jądra centralnego ciała migdałowatego, blokuje zwiększone spożycie etanolu związane z ostrym odstawieniem sugeruje, że zmiany w funkcji GABAergicznej w jądrze centralnym ciała migdałowatego mogą mieć pewne znaczenie motywacyjne w zależności od etanolu (Roberts i wsp. 1996).

Stąd hipotezy, że spadek neurotransmisji nagrody odzwierciedla neuroadaptację wewnątrz układu i przyczynia się znacząco do negatywnego stanu motywacyjnego związanego z ostrą abstynencją lekową. Zmniejszona funkcja układu nagrody może również utrzymywać się w postaci długoterminowych zmian biochemicznych, które przyczyniają się do klinicznego zespołu przedłużającej się abstynencji i podatności na nawrót. Na przykład, podczas aktywacji CREB i c-fos wywołane aktywacją systemów DA jest stosunkowo krótkotrwałe, bardziej długotrwałe zmiany w innych czynnikach transkrypcyjnych, takich jak ΔFosB, mogą utrzymywać się przez tygodnie (Nestler i wsp. 2001).

4. Neuroadaptacje między układami w uzależnieniu

Jednostka neuroanatomiczna nazywana rozszerzonym ciałem migdałowatym (Heimer i Alheid 1991) może reprezentować wspólny anatomiczny substrat integrujący systemy pobudzania mózgu ze stresem z hedonicznymi systemami przetwarzania w celu wytworzenia procesu przeciwnika między systemami opracowanego powyżej. Wydłużone ciało migdałowate składa się z jądra centralnego ciała migdałowatego, jądra złoża kończyn stromych i strefy przejściowej w subregionie przyśrodkowym (skorupie) jądra półleżącego. Każdy z tych regionów ma podobieństwa cytoarchitektoniczne i obwodowe (Heimer i Alheid 1991). Wydłużone ciało migdałowate przyjmuje liczne aferentne struktury limbiczne, takie jak podstawno-boczne ciało migdałowate i hipokamp i wysyła eferentne do środkowej części brzusznej blady i dużą projekcję do bocznego podwzgórza, tym samym określając specyficzne obszary mózgu, które łączą klasyczne limbiczne (emocjonalne) struktury z pozapiramidowym układem motorycznym (Alheid i wsp. 1995). Rozszerzone ciało migdałowate od dawna ma kluczowe znaczenie nie tylko w warunkowaniu strachu (Le Doux 2000), ale także w emocjonalnym składniku przetwarzania bólu (Neugebauer i wsp. 2004).

Układy neurochemiczne mózgu zaangażowane w modulację pobudzenia-stresu również mogą być zaangażowane w neurokrążenie systemów stresu mózgowego, próbując przezwyciężyć przewlekłą obecność zaburzającego leku i przywrócić normalne funkcjonowanie pomimo obecności leku. Zarówno oś podwzgórze-przysadka – nadnercza, jak i system stresu mózgowego, w którym pośredniczy czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF), są rozregulowane przez przewlekłe podawanie wszystkich głównych leków o potencjale uzależnienia lub nadużywania, ze wspólną odpowiedzią na podwyższony hormon adrenokortykotropowy, kortykosteron i ciało migdałowate CRF podczas ostrego odstawienia (Rivier i wsp. 1984; Koob i wsp. 1994; Merlo-Pich i wsp. 1995; Delfs i wsp. 2000; Rasmussen i wsp. 2000; Oliwkowy i wsp. 2002). Ostre odstawienie wszystkich narkotyków powoduje stan podobny do lęku, który może być odwrócony przez antagonistów CRF, a antagoniści CRF blokują również zwiększone spożycie leku związane z uzależnieniem (tabela 2).

Tabela 2 

Rola CRF w zależności (nt, nie testowane; CeA, centralne jądro ciała migdałowatego).

Szczególnie dramatyczny przykład efektów motywacyjnych CRF w zależności można zaobserwować w zwierzęcych modelach samodzielnego podawania etanolu u zwierząt zależnych. Podczas odstawienia etanolu układy CRF z nadwzgórzem stają się nadpobudliwe, ze wzrostem pozakomórkowego CRF w jądrze centralnym ciała migdałowatego i jądra łożyska terminalnego szczura zależnych szczurów (Merlo-Pich i wsp. 1995; Oliwkowy i wsp. 2002; Strach i wsp. 2006; tabela 2). Przypuszcza się, że rozregulowanie systemów CRF w mózgu leży u podstaw zarówno nasilonych zachowań lękowych, jak i zwiększonego samopodawania etanolu związanego z odstawieniem etanolu. Opierając się na tej hipotezie, podtyp nieselektywnych antagonistów receptora CRF α-helikalny CRF9-41 i d-Phe CRF12-41 (podawanie do komory mózgowej) zmniejsza zależne od lęku zachowanie związane z odstawieniem etanolu i samodzielne podawanie etanolu u zwierząt zależnych (Baldwin i wsp. 1991; Rimondini i wsp. 2002; O'Dell i wsp. 2004; Valdez i wsp. 2004). Przy podawaniu bezpośrednio do jądra centralnego ciała migdałowatego antagoniści receptora CRF łagodzą również zachowania lękowe (Rassnick i wsp. 1993) i samodzielne podawanie etanolu u szczurów zależnych od etanolu (Funk i wsp. 2006, 2007; Rysunek 4). Dane te sugerują ważną rolę CRF, głównie w centralnym jądrze ciała migdałowatego, w pośredniczeniu w zwiększonym samopodawaniu związanym z uzależnieniem.

Rysunek 4 

(a) Efekty CRF1 receptorowy małocząsteczkowy antagonista R121919 na samopodawanie etanolu w szczurach zależnych (wypełnione słupki) i nie zależnych (otwarte słupki). Zależność od etanolu była indukowana przez okresową ekspozycję na pary etanolu przez cztery tygodnie. Zwierząt ...

Układowe wstrzyknięcia małocząsteczkowego CRF1 antagoniści blokują zarówno reakcje podobne do lęku, jak i zwiększone spożycie etanolu związane z ostrym odstawieniem (tylko i wsp. 2004; Nad ulicą i wsp. 2004; Strach i wsp. 2007). Podobne interakcje z CRF obserwowano w przypadku uzależnienia związanego z przedłużonym dostępem do dożylnego samodzielnego podawania kokainy (Specio i wsp. 2008), nikotyna (George i wsp. 2007) i heroinę (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, niepublikowane wyniki).

Chociaż słabiej rozwinięci, funkcjonalni antagoniści noradrenaliny (NA), którzy blokują podobne do anksjogennych i awersyjnych efekty odstawienia opiatów, blokują również nadmierne przyjmowanie leków związane z uzależnieniem od etanolu (Chodzik i wsp. 2008), kokaina (Maleńki i wsp. 2008) i opioidy (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, niepublikowane wyniki). Centralnym punktem wielu z tych efektów jest również rozszerzone ciało migdałowate, ale na poziomie jądra łożyskowego prążkowia końcowego.

Dynamiczną naturę odpowiedzi systemu stresu mózgowego na wyzwanie ilustruje wyraźne oddziaływanie systemów centralnego układu nerwowego-CRF i centralnego układu nerwowego-NA. Zrozumiany jako system sprzężenia zwrotnego na wielu poziomach (np. W moście i przodomózgowiu), CRF aktywuje NA, a NA z kolei aktywuje CRF (Koob 1999). Wysunięto hipotezę, że takie systemy sprzężenia zwrotnego mają potężne znaczenie funkcjonalne w mobilizowaniu odpowiedzi organizmu na wyzwania środowiskowe, ale taki mechanizm może być szczególnie podatny na patologię (Koob 1999).

Wiele dowodów pokazuje, że dynorfina jest zwiększona w jądrze półleżącym w odpowiedzi na aktywację dopaminergiczną, a z kolei nadaktywność układów dynorfinowych może zmniejszyć funkcję dopaminergiczną. Agoniści opioidów κ są niechętni (Pfeiffer i wsp. 1986; Kraj i wsp. 2008), a odstawienie kokainy, opioidów i etanolu jest związane ze zwiększoną dynorfiną w jądrze półleżącym i / lub ciele migdałowatym (Rotang i wsp. 1992; Spangler i wsp. 1993; Lindholm i wsp. 2000). Antagonista κ blokuje nadmierne picie związane z odstawieniem etanolu i uzależnieniem (Walker i Koob 2008). Dowody wskazują, że aktywacja receptora κ może powodować uwalnianie CRF (Song & Takemori 1992), ale ostatnio niektórzy twierdzili, że wpływ dynorfiny na wytwarzanie negatywnych stanów emocjonalnych jest mediowany przez aktywację systemów CRF (Kraj i wsp. 2008).

Istotne dowody sugerują również, że aktywacja neuropeptydu Y (NPY) w centralnym jądrze ciała migdałowatego może blokować motywacyjne aspekty uzależnienia związane z przewlekłym podawaniem etanolu. NPY podawany do komór mózgowych blokuje podobne do lęku efekty wycofania z etanolu (NG Gilpin 2008, komunikacja osobista) i blokuje zwiększone przyjmowanie leku związane z uzależnieniem od etanolu (Thorsell i wsp. 2005a,b). Iniekcja NPY bezpośrednio do centralnego jądra ciała migdałowatego (Gilpin i wsp. 2008) i ekspresja NPY w wektorach wirusowych w centralnym jądrze ciała migdałowatego blokuje również zwiększone przyjmowanie leku związane z uzależnieniem od etanolu (Thorsell i wsp. 2007).

Tak więc ostre odstawienie leków zwiększa CRF w jądrze centralnym ciała migdałowatego, które ma znaczenie motywacyjne dla lękowych skutków ostrego odstawienia i zwiększonego przyjmowania leku związanego z uzależnieniem (Rysunek 5). Ostre odstawienie może również zwiększać uwalnianie NA w jądrze złoża stria terminalis i dynorfiny w jądrze półleżącym, które prawdopodobnie przyczyniają się do negatywnego stanu emocjonalnego związanego z uzależnieniem (Rysunek 5). Zmniejszona aktywność NPY w jądrze centralnym ciała migdałowatego może również przyczyniać się do stanu lękowego związanego z uzależnieniem od etanolu. Aktywacja systemów stresu mózgowego (CRF, NA, dynorfina) w połączeniu z inaktywacją systemów antystresowych mózgu (NPY) w rozszerzonym ciele migdałowatym może wywołać silne rozregulowanie emocjonalne związane z uzależnieniem. Takie rozregulowanie przetwarzania emocjonalnego może być znaczącym wkładem w procesy przeciwnika międzysektorowego, które pomagają utrzymać zależność, a także przygotowują grunt pod bardziej długotrwałe zmiany stanu emocjonalności, takie jak przedłużająca się abstynencja.

Rysunek 5 

Neurocircuitry związane z ostrymi pozytywnymi efektami wzmacniającymi narkotyków i negatywnym wzmocnieniem uzależnienia oraz zmianami w przejściu z (a) przyjmowanie leku nie zależnego od (b) przyjmowanie leków zależnych. Kluczowe elementy ...

Przedstawione powyżej neuroadaptacje mogą również przyczynić się do krytycznego problemu w uzależnieniu od narkotyków, czyli przewlekłego nawrotu, w którym osoby uzależnione wracają do kompulsywnego leku długo po ostrym odstawieniu. Etap zaabsorbowania / przewidywania (głód) cyklu uzależnień od dawna jest uważany za kluczowy element nawrotu u ludzi i definiuje uzależnienie jako przewlekłe zaburzenie nawracające. Pragnienie można zdefiniować jako pamięć nagradzających efektów leku nakładających się na negatywny stan emocjonalny.

Z ram wewnątrz systemu, zmiany w układzie dopaminergicznym, które utrzymują się dobrze po ostrym odstawieniu, mają hipotezę, że przyczyniają się do głodu alkoholowego i obejmują uczulenie psychomotoryczne oraz wzrost bodźców zachęcających (Robinson & Berridge 1993), zmniejsza DA D2 receptory (Volkow i wsp. 2002) i trwałe zmiany w czynnikach transdukcji sygnału, które mogą przyczyniać się zarówno do przewlekłej dysforii (aktywacja CREB), jak i uwrażliwienia głodu (ΔFosB; Nestler 2005). Dowody na to, że podrzędne naczelne izolowane społecznie podczas rozwoju wykazały zwiększoną podatność na dożylne samodzielne podawanie kokainy i znacznie zmniejszyły DA D2 receptory dostarczają przekonujących dowodów na to, że ton dopaminergiczny może regulować hedoniczną nastawę poza ostrym odstawieniem narkotyków (Morgan i wsp. 2002).

Z punktu widzenia neuroadaptacji międzysystemowych, przedstawione powyżej systemy stresu mózgowego mają hipotezę, że przyczyniają się bezpośrednio do etapu zaabsorbowania / przewidywania (głodu) poprzez przedłużającą się abstynencję. Przedłużająca się abstynencja może być zdefiniowana jako utrzymywanie się negatywnego stanu emocjonalnego, od dawna ostrego wycofania. Ten stan u ludzi charakteryzuje się dysforią niskiego poziomu, zaburzeniami snu i zwiększoną wrażliwością na stres i ból. U zwierząt przedłużająca się abstynencja charakteryzuje się zwiększoną wrażliwością na stresor i zwiększonym poszukiwaniem leków długo po ostrym odstawieniu, które obserwowano w badaniach nad alkoholem (Valdez & Koob 2004). Wykorzystując CRF jako przykład przedłużającej się abstynencji, zakłada się, że CRF przyczynia się do resztkowego negatywnego stanu emocjonalnego, który stanowi podstawę poszukiwania narkotyków (Valdez i wsp. 2002; Valdez & Koob 2004).

5. Proces przeciwnika, punktacja nagrody i allostaza

Rozwój awersyjnego stanu emocjonalnego, który napędza negatywne wzmocnienie uzależnienia, został zdefiniowany jako `` ciemna strona '' uzależnienia (Koob i Le Moal 2005, 2008) i przypuszcza się, że jest to b-proces hedonicznej dynamiki znany jako proces przeciwnika, gdy proces jest euforią. Negatywny stan emocjonalny, który obejmuje etap wycofania / negatywnego afektu zdefiniowany powyżej, składa się z kluczowych elementów motywacyjnych, takich jak przewlekła drażliwość, ból emocjonalny, złe samopoczucie, dysforia, aleksytymia i utrata motywacji do naturalnych nagród, i charakteryzuje się wzrostem wynagrodzeń u zwierząt progi podczas wycofywania ze wszystkich głównych narkotyków. Przypuszcza się, że dwa procesy tworzą neurobiologiczne podstawy procesu b: utrata funkcji w systemach nagradzania (neuroadaptacja wewnątrz systemu) i rekrutacja stresu mózgowego lub systemów przeciwdziałających nagrodzie (neuroadaptacja między systemami; Koob i Bloom 1988; Koob & Le Moal 1997). Anty-nagroda jest konstruktem opartym na hipotezie, że systemy mózgowe są w stanie ograniczyć nagrodę (Koob & Le Moal 2008). W miarę rozwoju uzależnienia i odstawienia rekrutowane są systemy stresowe mózgu, takie jak CRF, NA i dynorphin (Rysunek 5), tworząc stany awersyjne lub stresowe (Aston-Jones i wsp. 1999; Nestler 2001; Koob 2003). Jednocześnie, w obwodach motywacyjnych ciała migdałowatego rozszerzonego brzusznego prążkowia, funkcja nagrody zmniejsza się. Połączenie spadku funkcji neuroprzekaźnika nagrody i rekrutacji systemów anty-nagradzających stanowi potężne źródło negatywnego wzmocnienia, które przyczynia się do kompulsywnego zachowania i uzależnienia od narkotyków (Rysunek 5).

Ogólnym tematem koncepcyjnym, który tutaj jest, jest to, że uzależnienie od narkotyków stanowi zerwanie z homeostatycznymi mechanizmami regulacji mózgu, które regulują stan emocjonalny zwierzęcia. Jednak pogląd, że uzależnienie od narkotyków stanowi zwykłe zerwanie z homeostazą, nie jest wystarczający do wyjaśnienia wielu kluczowych elementów uzależnienia. Uzależnienie od narkotyków, podobne do innych przewlekłych zaburzeń fizjologicznych, takich jak wysokie ciśnienie krwi, które pogarsza się z upływem czasu, podlega znacznym wpływom środowiskowym i pozostawia śladowy ślad neuroadaptacyjny, który umożliwia szybkie „ponowne uzależnienie” nawet po wielu miesiącach i latach po detoksykacji i abstynencji. Te cechy uzależnienia od narkotyków implikują więcej niż tylko homeostatyczne rozregulowanie funkcji hedonicznej i funkcji wykonawczej, ale raczej dynamiczne zerwanie z homeostazą tych systemów, które nazwano allostazą.

Allostaza, pierwotnie konceptualizowana w celu wyjaśnienia trwałej chorobowości pobudzenia i funkcji autonomicznej, jest definiowana jako „stabilność poprzez zmianę” i ciągłe dostosowanie wszystkich parametrów w kierunku nowej wartości zadanej (Sterling i Eyer 1988). Jako taki stan allostatyczny można zdefiniować jako stan chronicznego odchylenia systemu regulacyjnego od jego normalnego (homeostatycznego) poziomu operacyjnego. Zatem bardzo fizjologiczny mechanizm, który pozwala na szybką reakcję na wyzwanie środowiskowe, staje się motorem patologii, jeśli odpowiedni czas lub zasoby nie są dostępne, aby wyłączyć reakcję.

Przypuszcza się, że dwa składniki dostosowują się do wyzwań dla mózgu wytwarzanych przez narkotyki, aby zaangażować się w stan podobny do allostazy: (i) nadmierna aktywacja przekaźników i obwodów nagradzających mózg oraz (ii) rekrutacja systemów przeciwdziałających nagradzaniu lub stresu mózgowego (Rysunek 5). Powtarzające się wyzwania, takie jak przypadki nadużywania narkotyków, prowadzą do prób mózgu poprzez zmiany molekularne, komórkowe i obwody nerwowe w celu utrzymania stabilności, ale kosztem. W opracowanym tutaj schemacie uzależnienia od narkotyków resztkowe odchylenie od normalnej regulacji progu nagrody w mózgu określa się jako stan allostatyczny. Stan ten stanowi kombinację przewlekłego podwyższenia punktu nagrody nagradzanego przez proces przeciwnika, perspektywę motywacyjną przez zmniejszoną funkcję obwodów nagrody i rekrutację systemów przeciwdziałających nagradzaniu, co prowadzi do przymusu poszukiwania narkotyków i przyjmowania narkotyków. Jak te systemy są modulowane przez inne znane układy emocjonalne mózgu zlokalizowane w rozszerzonym ciele migdałowatym (np. Wazopresyna, oreksyna, nocyceptyna), gdzie rozszerzone projekty ciała migdałowatego, aby przekazać wartościowość emocjonalną i jak jednostki różnią się na poziomie molekularno-genetycznym analizy, aby przekazać obciążenie w tych obwodach pozostają wyzwania dla przyszłych badań.

Podziękowanie

Autor chciałby podziękować Mike'owi Arendsowi za wspaniałą pomoc w przygotowaniu manuskryptu. Badania były wspierane przez granty National Institutes of Health AA06420 i AA08459 z Narodowego Instytutu Nadużywania i Alkoholizmu Alkoholowego, DA10072, DA04043 i DA04398 z National Institute on Drug Abuse oraz DK26741 z Narodowego Instytutu Cukrzycy i Chorób Trawiennych i Nerek. Badania były również wspierane przez Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research. To jest publikacja nr. 19396 z The Scripps Research Institute.

Przypisy

Jeden wkład 17 w dyskusję na temat spotkania „Neurobiologia uzależnienia: nowe perspektywy”.

Referencje

  1. Ahmed SH, Koob GF Przejście od umiarkowanego do nadmiernego przyjmowania leków: zmiana wartości hedonicznej. Nauka. 1998; 282: 298 – 300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Stały wzrost motywacji do przyjmowania heroiny u szczurów z historią eskalacji narkotyków. Neuropsychofarmakologia. 2000; 22: 413 – 421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amygdala i rozszerzone ciało migdałowate. W: Paxinos G, redaktor. Układ nerwowy szczura. Academic Press; San Diego, CA: 1995. str. 495 – 578.
  4. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne. 4th edn. Amerykańska prasa psychiatryczna; Waszyngton, DC: 1994. Diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 The bed jądro stria terminalis: miejsce docelowe dla działań noradrenergicznych w odstawieniu opiatów. W Awansowanie z prążkowia brzusznego do rozszerzonego ciała migdałowatego: implikacje dla neuropsychiatrii i narkomanii, vol. 877 (red. JF McGinty). Roczniki Akademii Nauk w Nowym Jorku, str. 486 – 498. New York, NY: New York Academy of Sciences. [PubMed]
  6. Antagonista Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT CRF odwraca „anksjogenną” odpowiedź na odstawienie etanolu u szczura. Psychofarmakologia. 1991; 103: 227 – 232. doi: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalina w brzusznym przodomózgowiu ma kluczowe znaczenie dla niechęci wywołanej wycofaniem opiatów. Natura. 2000; 403: 430 – 434. doi: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatyczny spadek funkcji nagrody mózgu podczas odstawiania nikotyny. Natura. 1998; 393: 76 – 79. doi: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF Czynnik uwalniający kortykotropinę w centralnym jądrze ciała migdałowatego pośredniczy w zwiększonym samopodawaniu etanolu u szczurów z odstawieniem, uzależnionych od etanolu. J. Neurosci. 2006; 26:11324-11332. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. Funk CK, EP Zorrilla, Lee MJ, Rice KC, Koob GF Antagoniści czynnika 1 uwalniającego kortykotropinę selektywnie obniżają samo-podawanie etanolu u szczurów zależnych od etanolu. Biol. Psychiatria. 2007; 61: 78 – 86. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR Transmisja kannabinoidów i wydarzenia związane z nagrodami. Neurobiol. Dis. 1998; 5: 502 – 533. doi: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF – CRF1 aktywacja układu pośredniczy w indukowanych przez odstawienie wzrostach samopodawania nikotyny u szczurów zależnych od nikotyny. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007; 104: 17198-17203. doi: 10.1073 / pnas.0707585104 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 Picie alkoholu wywołane uzależnieniem przez szczury P, wyhodowane selektywnie ze względu na wysokie preferencje alkoholowe i niekrewniane szczury Wistar. Alcoho. Clin. Exp. Res. (doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  14. Hebb DO 3rd edn. WB Saunders; Filadelfia, PA: 1972. Podręcznik psychologii.
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 Składanie razem układanki anatomii podstawnej części przodomózgowia. W Podstawowe przodomózgowia: anatomia do funkcjonowania, vol. 295 (wyd. TC Napier, PW Kalivas & I. Hanin). Postępy medycyny eksperymentalnej i biologii, s. 1–42. Nowy Jork, NY: Plenum Press. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Długotrwała satysfakcjonująca stymulacja wiązki przyśrodkowej przodomózgowia szczura: konsekwencje neurochemiczne i behawioralne. Behav. Neurosci. 2006; 120: 888 – 904. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalacja samopodawania metamfetaminy u szczurów: funkcja zależna od dawki. Psychofarmakologia. 2006; 186: 48 – 53. doi: 10.1007 / s00213-006-0353-z [PubMed]
  18. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenil i CRA1000 blokują niepokój wywołany odstawieniem etanolu u szczurów. Alkohol. 2004; 32: 101 – 111. doi: 10.1016 / j.alcohol.2003.08.007 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  19. Koob GF Czynnik uwalniający kortykotropinę, noradrenalina i stres. Biol. Psychiatria. 1999; 46: 1167 – 1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF Neuroadaptacyjne mechanizmy uzależnienia: badania rozszerzonego ciała migdałowatego. Eur. Neuropsychofarmakologia. 2003; 13: 442 – 452. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 Allostatyczne spojrzenie na motywację: implikacje dla psychopatologii. W Czynniki motywacyjne w etiologii nadużywania narkotyków, vol. 50 (red. RA Bevins i MT Bardo). Sympozjum Nebraska na temat motywacji, s. 1–18. Lincoln, NE: University of Nebraska Press. [PubMed]
  22. Koob GF Neurobiologia uzależnienia: widok neuroadaptacyjny istotny dla diagnozy. Uzależnienie. 2006; 101 (Suppl. 1): 23 – 30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 Neurobiologia uzależnienia. W Podręcznik leczenia uzależnień (red. M. Galanter & HD Kleber), s. 3–16, wyd. 4. American Psychiatric Press.
  24. Koob GF, Bloom FE Komórkowe i molekularne mechanizmy uzależnienia od narkotyków. Nauka. 1988; 242: 715 – 723. doi: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. Nadużywanie narkotyków: homeostatyczne zaburzenie homeostazy. Nauka. 1997; 278: 52 – 58. doi: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Uzależnienie od narkotyków, rozregulowanie nagrody i allostaza. Neuropsychofarmakologia. 2001; 24: 97 – 129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. Plastyczność nagłych obwodów nerwowych i „ciemna strona” narkomanii. Nat. Neurosci. 2005; 8: 1442 – 1444. doi: 10.1038 / nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. Addiction i system antireward mózgu. Annu. Rev. Psychol. 2008; 59: 29 – 53. doi: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Czynnik uwalniający kortykotropinę, stres i zachowanie. Semin. Neurosci. 1994; 6: 221 – 229. doi: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 Pathophysiology of addiction In Psychiatria (red. A. Tasman J. Kay, JA Lieberman MB First i M. Maj), str. 354–378, wyd. 3. Filadelfia, PA: WB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU Leki euforogenne: wpływ na ścieżki nagrody w mózgu. Karmiony. Proc. 1979; 38: 2473 – 2476. [PubMed]
  32. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Składnik dysforyczny stresu jest kodowany przez aktywację układu κ-opioidowego dynorfiny. J. Neurosci. 2008; 28: 407 – 414. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  33. Obwody emocji Le Doux JE w mózgu. Annu. Ks. Neurosci. 2000; 23: 155 – 184. doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Powtarzane podawanie etanolu wywołuje krótko- i długoterminowe zmiany w stężeniu tkanek enkefaliny i dynorfiny w mózgu szczura. Alkohol. 2000; 22: 165 – 171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF Anhedonia po kokainie: zwierzęcy model odstawienia kokainy. Neuropsychofarmakologia. 1991; 4: 17 – 26. [PubMed]
  36. Martinez D, et al. Uwolnienie dopaminy wywołane przez amfetaminę: wyraźnie ograniczone w uzależnieniu od kokainy i przewidywanie wyboru samopodawania kokainy. Rano. J. Psychiatria. 2007; 164: 622 – 629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Zmiany w aktywacji mózgu związane z przetwarzaniem nagrody u palaczy i niepalących: pozytronowe badanie tomografii emisyjnej. Exp. Brain Res. 2001; 139: 278 – 286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Wzrost pozakomórkowych poziomów immunoreaktywności podobnej do czynnika uwalniającego kortykotropinę w ciele migdałowatym obudzonych szczurów podczas stresu ograniczającego i wycofywania etanolu w pomiarze przez mikrodializę. J. Neurosci. 1995; 15: 5439 – 5447. [PubMed]
  39. Morgan D, et al. Dominacja społeczna u małp: dopamina D2 receptory i kokaina samopodawanie. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karanian JW, Paul SM Przewlekłe podawanie etanolu zmienia kwas γ-aminomasłowy, pentobarbital i etanol 36Cl- wychwyt w synaptoneurosomach kory mózgowej. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988; 246: 158 – 164. [PubMed]
  41. Nestler EJ Molekularne podstawy długoterminowej plastyczności leżącej u podstaw uzależnienia. Nat. Ks. Neurosci. 2001; 2: 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Nestler EJ Przegląd historyczny: molekularne i komórkowe mechanizmy uzależnienia od opiatów i kokainy. Trendy Pharmacol. Sci. 2004; 25: 210 – 218. doi: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ Czy istnieje wspólna ścieżka molekularna uzależnienia? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445 – 1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. Nestler EJ Transkrypcyjne mechanizmy uzależnienia: rola ΔFosB. Phil. Trans. R. Soc. B. 2008; 363: 3245 – 3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC Uzależniony mózg. Sci. Rano. 2004; 290: 78 – 85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: trwały molekularny przełącznik uzależnienia. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001; 98: 11042-11046. doi: 10.1073 / pnas.191352698 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS Ciało migdałowate i uporczywy ból. Neurobiolog. 2004; 10: 221 – 234. doi: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ Indukcja przewlekłych antygenów związanych z Fos w mózgu szczura przez przewlekłe podawanie morfiny. Mol. Pharmacol. 1996; 49: 636 – 645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF Zwiększone samodzielne spożywanie alkoholu po sporadycznej w porównaniu do ciągłej ekspozycji na opary alkoholu. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 1676-1682. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. Pozytywne wzmocnienie wytworzone przez elektryczną stymulację obszaru przegrody i innych obszarów mózgu szczura. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954; 47: 419 – 427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Oliwa MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW Podwyższone pozakomórkowe poziomy CRF w jądrze łożyska terminalnego terminala podczas wycofywania etanolu i redukcji przez kolejne spożycie etanolu. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 72: 213 – 220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR Modulacja wielokrotnego wywołanego lękiem zachowania etanolu przez CRF i CRF1 receptory. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 77: 405 – 413. doi: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. Skutki wielokrotnego wycofywania się z ciągłego podawania amfetaminy w funkcji nagradzania mózgu u szczurów. Psychofarmakologia. 2000; 152: 440 – 446. doi: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psychotomimes jest pośredniczony przez receptory opiatowe κ. Nauka. 1986; 233: 774 – 776. doi: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. Homeostatyczna teoria tolerancji leków: ogólny model adaptacji fizjologicznej. Psychol. Rev. 1991; 98: 390 – 408. doi: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW Chronic Daily etanol i wycofanie: 1. Długoterminowe zmiany w osi podwzgórze – przysadka – nadnercza. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 1836 – 1849. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Microinjection antagonisty czynnika uwalniającego kortykotropinę do jądra centralnego ciała migdałowatego odwraca podobne do lęku efekty wycofania etanolu. Brain Res. 1993; 605: 25 – 32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN Wpływ uzależnienia od tolerancji morfiny i abstynencji na poziomy immunoreaktywnego dynorfiny (1 – 13) w dyskretnych obszarach mózgu, rdzeniu kręgowym, przysadce mózgowej i tkankach obwodowych szczura. Brain Res. 1992; 584: 207 – 212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Długotrwały wzrost dobrowolnego spożycia etanolu i regulacji transkrypcji w mózgu szczura po okresowej ekspozycji na alkohol. FASEB J. 2002; 16: 27 – 35. doi: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Wpływ etanolu na oś podwzgórze – przysadka – nadnercza u szczura: rola czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF) J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984; 229: 127 – 131. [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, DG Stouffer, Parsons LH, Siggins GR Zwiększone uwalnianie GABA w centralnym ciele migdałowatym szczurów zależnych od etanolu. J. Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intim-amygdala muscimol zmniejsza samodzielne podawanie etanolu przez operanta u zależnych szczurów. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1289 – 1298. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinson TE, Berridge KC Neuronowa podstawa głodu narkotykowego: teoria uzależnienia motywacyjno-uwrażliwiającego. Brain Res. Rev. 1993; 18: 247 – 291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF Względna wrażliwość na nalokson wielu wskaźników odstawienia opiatów: ilościowa analiza odpowiedzi na dawkę. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994; 271: 1391 – 1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Zmniejszona nagroda mózgu spowodowana wycofaniem etanolu. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1995; 92: 5880 – 5884. doi: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  66. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ Biochemiczne adaptacje w mezolimbicznym układzie dopaminowym w odpowiedzi na samopodawanie heroiny. Synapsa. 1995; 21: 312 – 318. doi: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Model przywracania nawrotu leku: historia, metodologia i główne odkrycia. Psychofarmakologia. 2003; 168: 3 – 20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M., Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ Regionalne i komórkowe mapowanie transkrypcji za pośrednictwem elementu odpowiedzi cAMP podczas wytrącania morfiny przez naltrekson. J. Neurosci. 2002; 22: 3663 – 3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF Ostatnie postępy w modelach zwierzęcych uzależnienia od narkotyków i alkoholizmu. W: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktorzy. Neuropsychofarmakologia: piąta generacja postępu. Lippincott Williams i Wilkins; Filadelfia, PA: 2002. str. 1381 – 1397.
  70. Siegel S. Dowody od szczurów, że tolerancja morfiny jest wyuczoną odpowiedzią. J. Comp. Physiol. Psychol. 1975; 89: 498 – 506. doi: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. Solomon RL Teoria nabytej motywacji przeciwnika: koszty przyjemności i korzyści z bólu. Rano. Psychol. 1980; 35: 691 – 712. doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. Solomon RL, Corbit JD Przeciwno-procesowa teoria motywacji: 1. Czasowa dynamika afektu. Psychol. Rev. 1974; 81: 119 – 145. doi: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Piosenka ZH, Stymulacja Takemori AE przez czynnik uwalniający kortykotropinę z uwalniania immunoreaktywnej dynorfiny A z rdzenia kręgowego myszy in vitro. Eur. J. Pharmacol. 1992; 222: 27 – 32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ „Binge” podawanie kokainy indukuje trwały wzrost mRNA prodynorfiny w ogoniastym szczurzym-skorupie. Mol. Brain Res. 1993; 19: 323 – 327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP & Koob, GF 2008 CRF1 antagoniści receptora osłabiają eskalację samopodawania kokainy u szczurów. Psychopharmacology196, 473 – 482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  76. Sterling P, Eyer J. Allostaza: nowy paradygmat wyjaśniający patologię pobudzenia. W: Fisher S, Reason J, redaktorzy. Podręcznik stresu życiowego, poznania i zdrowia. Wiley; Chichester, Wielka Brytania: 1988. str. 629 – 649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Wpływ neuropeptydu Y i czynnika uwalniającego kortykotropinę na spożycie etanolu u szczurów Wistar: interakcja z chroniczną ekspozycją na etanol. Behav. Brain Res. 2005a; 161: 133 – 140. doi: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Wpływ neuropeptydu Y na zachowania apetyczne i konsumpcyjne związane z piciem alkoholu u szczurów Wistar z historią ekspozycji na etanol. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2005b; 29: 584 – 590. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP Nadekspresja NPY wywołana przez wektory ciała migdałowatego odwraca zwiększone spożycie alkoholu spowodowane powtarzającymi się deprywacjami u szczurów Wistar. Mózg. 2007; 130: 1330–1337. doi: 10.1093 / brain / awm033 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Allostaza i rozregulowanie czynnika uwalniającego kortykotropinę i układu neuropeptydu Y: implikacje dla rozwoju alkoholizmu. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 79: 671 – 689. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF Zwiększone samopodawanie etanolu i zachowanie podobne do lęku podczas ostrego odstawienia i przedłużającej się abstynencji: regulacja przez czynnik uwalniający kortykotropinę. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2002; 26: 1494 – 1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF Zwiększone zachowanie lękowe i samo-podawanie etanolu u szczurów zależnych: odwrócenie poprzez aktywację czynnika 2 uwalniającego kortykotropinę. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 865 – 872. [PubMed]
  83. Volkow ND, Fowler JS Addiction, choroba przymusu i napędu: zaangażowanie kory oczodołowo-czołowej. Cereb. Kora. 2000; 10: 318 – 325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Zmniejszona reaktywność dopaminergiczna prążkowia u detoksykowanych osób zależnych od kokainy. Natura. 1997; 386: 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ Rola dopaminy we wzmacnianiu leków i uzależnieniu u ludzi: wyniki badań obrazowych. Behav. Pharmacol. 2002; 13: 355 – 366. [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF Dowody farmakologiczne na motywacyjną rolę układów opioidowych κ w uzależnieniu od etanolu. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 643 – 652. doi: 10.1038 / sj.npp.1301438 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  87. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1Antagonizm receptora noradrenergicznego blokuje indukowane zależnością wzrosty odpowiedzi na etanol. Alkohol. 2008; 42: 91 – 97. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.002 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  88. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF α1- Rola układu noradrenergicznego w zwiększonej motywacji do przyjmowania kokainy u szczurów z przedłużonym dostępem. Eur. Neuropsychofarmakol. 2008; 18: 303 – 311. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  89. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF Podstawowy pozakomórkowy poziom dopaminy w jądrze półleżącym zmniejsza się podczas odstawiania kokainy po nieograniczonym dostępie do samopodawania. Brain Res. 1992; 593: 314 – 318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF Ethanol samo-podawanie przywraca związane z odstawieniem braki w uwalnianiu dopaminy i 5-hydroksytryptaminy u zależnych szczurów. J. Neurosci. 1996; 16: 3474 – 3485. [PubMed]
  91. Weiss, F. i wsp 2001 Kompulsywne zachowanie związane z poszukiwaniem leku i nawrotem: neuroadaptacja, stres i czynniki warunkujące. W Biologiczne podstawy uzależnienia od kokainy, vol. 937 (red. V. Quinones-Jenab). Roczniki Akademii Nauk w Nowym Jorku, str. 1 – 26. New York, NY: New York Academy of Sciences. [PubMed]
Artykuły z Transakcji Filozoficznych Towarzystwa Królewskiego B: Nauki biologiczne są dostępne dzięki uprzejmości Royal Society