Neurobiologiczne podłoża dla ciemnej strony kompulsywności w uzależnieniu (2009)

George F. KoobDr

Informacje o autorze ► Informacje o prawach autorskich i licencji ►

Uzależnienie od narkotyków można zdefiniować jako przymus poszukiwania i przyjmowania leku, utratę kontroli nad ograniczeniem spożycia oraz pojawienie się negatywnego stanu emocjonalnego, gdy uniemożliwia się dostęp do leku. Uzależnienie od narkotyków wpływa na wiele mechanizmów motywacyjnych i może być rozumiane jako zaburzenie, które postępuje od impulsywności (wzmocnienie pozytywne) do przymusu (wzmocnienie negatywne). Konstrukcja negatywnego wzmocnienia jest definiowana jako przyjmowanie narkotyków, które łagodzi negatywny stan emocjonalny. Uważa się, że negatywny stan emocjonalny, który napędza takie negatywne wzmocnienie, wywodzi się z rozregulowania kluczowych elementów neurochemicznych zaangażowanych w nagrodę i stres w podstawowych strukturach przodomózgowia obejmujących prążkowate brzuszne i rozszerzone ciało migdałowate. Specyficzne elementy neurochemiczne w tych strukturach obejmują nie tylko zmniejszenie neurotransmisji nagrody, takie jak zmniejszenie funkcji dopaminy i peptydu opioidowego w prążkowiu brzusznym, ale także rekrutację systemów stresu mózgowego, takich jak czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF), w rozszerzonym ciele migdałowatym . Ostre odstawienie wszystkich głównych narkotyków powoduje wzrost progów nagrody, wzrost odpowiedzi lękowych i wzrost pozakomórkowych poziomów CRF w centralnym jądrze ciała migdałowatego. Antagoniści receptora CRF blokują także nadmierne przyjmowanie leku wytwarzane przez uzależnienie. Przypuszcza się, że system odpowiedzi na stres mózgu jest aktywowany przez ostre, nadmierne przyjmowanie leku, aby był uczulony podczas powtarzającego się odstawienia, aby utrzymywał się w przedłużającej się abstynencji i przyczyniał się do kompulsywności uzależnienia. Inne składniki systemów stresu mózgowego w rozszerzonym ciele migdałowatym, które oddziałują z CRF i mogą przyczyniać się do negatywnego stanu motywacyjnego odstawienia, obejmują noradrenalinę, dynorfinę i neuropeptyd Y. Połączenie utraty funkcji nagrody i rekrutacji systemów stresu mózgowego zapewnia silną neurochemię podstawa negatywnego stanu emocjonalnego, który jest odpowiedzialny za negatywne napędzanie wzmacniające, przynajmniej częściowo, przymus uzależnienia.

1.1. Proces motywacji, wycofania i przeciwnika

Motywacja to stan, który można zdefiniować jako „tendencję całego zwierzęcia do tworzenia zorganizowanej aktywności” (Hebb, 1972), a takie stany motywacyjne nie są stałe, ale zmieniają się w czasie. Wczesne prace Wiklera podkreślają rolę zmian w stanach napędowych związanych z zależnością. Badani opisywali zmiany odstawienia jako „głód” lub pierwotną potrzebę, a wpływ morfiny na taki stan jak „nasycenie” lub zaspokojenie pierwotnej potrzeby (Wikler, 1952). Chociaż Wikler twierdził, że pozytywne wzmocnienie zostało zachowane nawet u osób silnie zależnych (dreszczyk dożylnego wstrzyknięcia opioidów), uzależnienie stworzyło nowe źródło gratyfikacji, takie jak wzmocnienie negatywne (patrz wyżej).

Koncepcja motywacji była nierozerwalnie związana z hedonicznymi, afektywnymi lub emocjonalnymi stanami uzależnienia w kontekście dynamiki czasowej przez teorię motywacji przeciwnika procesu Salomona. Solomon i Corbit (1974) postulował, że stany hedoniczne, afektywne lub emocjonalne, po ich zainicjowaniu, są automatycznie modulowane przez centralny układ nerwowy za pomocą mechanizmów zmniejszających intensywność uczuć hedonicznych. The proces obejmuje przyzwyczajenie afektywne lub hedoniczne (lub tolerancję) oraz b-proces obejmuje wycofanie afektywne lub hedoniczne (abstynencja). The proces w zażywaniu narkotyków składa się z pozytywnych reakcji hedonicznych, pojawia się wkrótce po przedstawieniu bodźca, ściśle koreluje z intensywnością, jakością i czasem trwania wzmocnienia oraz wykazuje tolerancję. W przeciwieństwie do b-proces w zażywaniu narkotyków pojawia się po proces kończy się, składa się z negatywnych odpowiedzi hedonicznych i jest powolny na początku, powolny do asymptoty, powolny do zaniku i powiększa się przy wielokrotnym narażeniu. Teza jest taka, że ​​procesy przeciwnika zaczynają się na wczesnym etapie przyjmowania narkotyków, odzwierciedlają zmiany w systemach nagród i stresu w mózgu, a później tworzą jedną z głównych motywacji do kompulsywności w przyjmowaniu narkotyków.

Zatem zależność lub manifestacja zespołu abstynencyjnego po usunięciu przewlekłego podawania leku jest określona w kategoriach motywacyjny aspekty uzależnienia, takie jak pojawienie się negatywnego stanu emocjonalnego (np. dysforia, lęk, drażliwość), gdy uniemożliwia się dostęp do leku (Koob i Le Moal, 2001), a nie na fizyczny oznaki uzależnienia. Rzeczywiście, niektórzy twierdzili, że rozwój takiego negatywnego stanu afektywnego może definiować zależność w odniesieniu do uzależnienia:

„Pojęcie zależności od leku, przedmiotu, roli, aktywności lub jakiegokolwiek innego źródła bodźca wymaga kluczowej cechy negatywnego afektu doświadczanego przy jego braku. Stopień uzależnienia można zrównać z wielkością tego negatywnego afektu, który może wahać się od łagodnego dyskomfortu do skrajnego stresu, lub może być utożsamiany z ilością trudności lub wysiłku wymaganego do obejścia się bez leku, przedmiotu itp. (Russell, 1976).

W badaniach na ludziach z wędzoną pastą z koki odnotowano szybką ostrą tolerancję i efekty podobne do procesów przeciwnika w odpowiedzi na hedoniczne efekty kokainy (Van Dyke i Byck, 1982) (Rysunek 1A). Po pojedynczej sesji palenia, początek i intensywność „wysokiego” są bardzo szybkie dzięki wędzonej drodze podawania i manifestuje się szybka tolerancja. „Wysoka” gwałtownie spada pomimo znacznego poziomu kokainy we krwi. Jeszcze bardziej intrygujące jest to, że ludzie również zgłaszają kolejną „dysforię” ponownie, pomimo wysokiego poziomu kokainy we krwi. Dożylna kokaina wywołała podobne wzorce szybkiego „pośpiechu”, po którym nastąpił wzrost „niskiego” w badaniach laboratoryjnych u ludzi (Breiter i in., 1997) (Rysunek 1B). Przy dożylnym podawaniu kokainy w modelach zwierzęcych, takie podwyższenie progu nagrody rozpoczyna się szybko i można je zaobserwować w ramach jednej sesji samopodawania (Kenny i in., 2003) (Rysunek 2), z uderzającym podobieństwem do ludzkich subiektywnych raportów. Wyniki te pokazują, że podwyższenie progów nagrody mózgowej po przedłużonym dostępie do kokainy nie powróciło do poziomów wyjściowych między powtarzanymi, długotrwałymi ekspozycjami na samopodawanie kokainy (tj. Histereza szczątkowa), tworząc w ten sposób większe i większe podwyższenie „podstawowego” ICSS progi. Dane te dostarczają przekonujących dowodów na dysfunkcję nagrody mózgowej u samokontrolujących się kokainy, która stanowi silne wsparcie dla modelu narkomanii allostazy hedonicznej.

 

Rysunek 1

(A) Uczucia dysforyczne towarzyszyły początkowej euforii u badanych, którzy palili pastę kokainową, mimo że stężenie kokainy w osoczu krwi pozostawało stosunkowo wysokie. Dysforię charakteryzuje lęk, depresja, ...

 

Rysunek 2

Szczury (n = 11) pozwolono na samodzielne podawanie 10, 20, 40 i 80 wstrzyknięć kokainy (0.25 mg na wstrzyknięcie), a progi nagrody samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej zmierzono 15 min i 2, 24 i 48 h po zakończeniu każde podanie dożylne kokainy ...

Podobne wyniki zaobserwowano, wykazując reakcje podobne do dysforii towarzyszące ostremu odstawieniu opioidów i etanolu (Liu i Schulteis, 2004; Schulteis i Liu, 2006). Tutaj podawanie naloksonu po pojedynczych wstrzyknięciach morfiny zwiększyło progi nagrody, mierzone za pomocą ICSS, i zwiększone progi z powtarzanym doświadczeniem odstawienia wywołanym morfiną i naloksonem (Liu i Schulteis, 2004). Podobne wyniki zaobserwowano podczas powtarzanego ostrego odstawienia etanolu (Schulteis i Liu, 2006).

Rozregulowanie funkcji nagrody mózgu związanej z odstawieniem od przewlekłego podawania narkotyków jest powszechnym elementem wszystkich narkotyków. Odstąpienie od chronicznej kokainy (Markou i Koob, 1991), amfetamina (Paterson i in., 2000), opioidy (Schulteis i in., 1994), kanabinoidy (Gardner i Vorel, 1998), nikotyna (Epping-Jordan i in., 1998) i etanol (Schulteis i in., 1995) prowadzi do wzrostu progu nagrody podczas ostrej abstynencji, a niektóre z tych progów mogą trwać do jednego tygodnia (Rysunek 3). Obserwacje te potwierdzają hipotezę, że procesy przeciwnika mogą przygotować grunt pod jeden aspekt przymusu, w który zaangażowane są negatywne mechanizmy wzmacniające.

 

Rysunek 3

(A) Wpływ wycofania etanolu na immunoreaktywność podobną do CRF (CRF-L-IR) w ciele migdałowatym szczura określaną przez mikrodializę. Dializat zbierano przez cztery okresy 2 h regularnie przeplatane z okresami bez próbkowania 2 h. Cztery okresy próbkowania odpowiadały ...

Niedawno teoria procesu przeciwnika została rozszerzona na dziedziny neurobiologii uzależnienia od narkotyków z perspektywy neurokrynologii. Zaproponowano allostatyczny model systemów motywacyjnych mózgu w celu wyjaśnienia utrzymujących się zmian w motywacji związanych z uzależnieniem w uzależnieniu (Koob i Le Moal 2001, 2008). W tym sformułowaniu uzależnienie jest rozumiane jako cykl narastającego rozregulowania mechanizmów nagrody / przeciwdziałania nagromadzeniu się w mózgu, które powoduje negatywny stan emocjonalny przyczyniający się do kompulsywnego używania narkotyków. Procesy przeciwadaptacyjne, które są częścią normalnego homeostatycznego ograniczenia funkcji nagrody, nie powracają w normalnym zakresie homeostatycznym. Przypuszcza się, że te procesy przeciwadaptacyjne są mediowane przez dwa mechanizmy: neuroadaptacje wewnątrz systemu i neuroadaptacje między systemami (Koob and Bloom, 1988).

W neuroadaptacji wewnątrz systemu „podstawowy element odpowiedzi komórkowej na lek sam przystosowałby się, aby zneutralizować działanie leku; utrzymywanie się przeciwnych efektów po zniknięciu leku spowodowałoby reakcję wycofania ”(Koob and Bloom, 1988). Zatem neuroadaptacja wewnątrz systemu jest zmianą molekularną lub komórkową w danym obwodzie nagrody w celu uwzględnienia nadaktywności przetwarzania hedonicznego związanego z uzależnieniem, skutkującej zmniejszeniem funkcji nagrody.

Rozregulowanie emocjonalne związane z wycofanie / negatywny wpływ etap może również obejmować neuroadaptacje międzysystemowe, w których systemy neurochemiczne inne niż te zaangażowane w pozytywne efekty nagradzania narkotykami są rekrutowane lub rozregulowane przez chroniczną aktywację systemu nagrody (Koob and Bloom, 1988). Zatem neuroadaptacja między systemami jest zmianą obwodu, w której inny obwód (obwód przeciwdziałający nagradzaniu) jest aktywowany przez obwód nagrody i ma przeciwne działania, ponownie ograniczając funkcję nagrody. Celem tego przeglądu jest zbadanie zmian neuroadaptacyjnych, które zachodzą w układach emocjonalnych mózgu, w celu uwzględnienia zmian w obwodach nerwowych, które powodują procesy przeciwnika, i przypuszcza się, że odgrywają kluczową rolę w kompulsywności uzależnienia.

1.2. Zwierzęce modele kompulsywności w uzależnieniu mierzone przez stany emocjonalne negatywne: awersja do miejsca, zwierzęce modele lęku i progi nagrody

Modele zwierzęce wycofanie / negatywny wpływ etap obejmuje pomiary uwarunkowanej awersji miejsca (a nie preferencji) do przyspieszonego odstawienia lub samoistnego wycofania się z przewlekłego podawania leku, wzrost progów nagrody za pomocą nagrody stymulacji mózgu (Markou i Koob, 1991; Schulteis i in., 1994, 1995; Epping-Jordan i in., 1998; Gardner i Vorel, 1998; Paterson i in., 2000) i wzrost odpowiedzi lękowych (do przeglądu, patrz Shippenberg i Koob, 2002; Sanchis-Segura i Spanagel, 2006).

1.3. Zwierzęce modele kompulsywności w uzależnieniu zdefiniowane przez wzmożone zażywanie narkotyków: eskalacja samopodawania leku przy przedłużonym dostępie

Postępujący wzrost częstotliwości i intensywności zażywania narkotyków jest jednym z głównych zjawisk behawioralnych charakteryzujących rozwój uzależnienia i ma zasadność wobec kryteriów Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: „Substancja jest często przyjmowana w większych ilościach i przez dłuższy okres niż zamierzono” (American Psychological Association, 1994). Ramy umożliwiające modelowanie przejścia od zażywania narkotyków do narkomanii można znaleźć w najnowszych modelach zwierzęcych przedłużonego dostępu do dożylnego podawania kokainy. Historycznie, zwierzęce modele samodzielnego podawania kokainy polegały na ustanawianiu stabilnego zachowania z dnia na dzień, aby umożliwić rzetelną interpretację danych dostarczonych przez projekty wewnątrzobiektowe mające na celu zbadanie neurofarmakologicznych i neurobiologicznych podstaw wzmacniających skutków ostrej kokainy. Aż do 1998, po nabyciu samodzielnego podawania, szczury miały zazwyczaj dostęp do kokainy dla 3 h lub mniej dziennie, aby ustalić wysoce stabilne poziomy spożycia i wzorce odpowiedzi między codziennymi sesjami. Był to użyteczny paradygmat do badania substratów neurobiologicznych dla ostrych efektów wzmacniających narkotyków.

Jednak w celu zbadania możliwości, że zróżnicowany dostęp do dożylnego podawania kokainy samemu szczurom może wywołać różne schematy przyjmowania leków, szczurom zezwolono na dostęp do dożylnej kokainy do samodzielnego podawania 1 lub 6 h dziennie (Ahmed i Koob, 1998). Jednogodzinny dostęp (krótki dostęp lub ShA) do dożylnej kokainy na sesję przyniósł niskie i stabilne spożycie, jak zaobserwowano wcześniej. Natomiast 6 ma dostęp (długi dostęp lub LgA) do kokainy wytwarzanej przez narkotyki, która stopniowo nasila się w ciągu kilku dni (Rysunek 4). Zwiększone spożycie obserwowano w grupie o przedłużonym dostępie podczas pierwszej godziny sesji, z utrzymującym się spożyciem przez całą sesję i przesunięciem w górę funkcji efektu dawki, sugerując wzrost wartości hedonicznej. Gdy zwierzętom zezwolono na dostęp do różnych dawek kokainy, zarówno zwierzęta LgA, jak i ShA miareczkowały spożycie kokainy, ale szczury LgA konsekwentnie podawały prawie dwukrotnie więcej kokainy przy każdej badanej dawce, co sugeruje przesunięcie punktu odniesienia w górę nagroda za kokainę u eskalowanych zwierząt (Ahmed i Koob, 1999; Deroche-Gamonet i in., 2004; Mantsch i in., 2004). Eskalacja wiąże się również ze wzrostem punktu krytycznego dla kokainy w progresywnym schemacie wzmocnienia, co sugeruje zwiększoną motywację do poszukiwania kokainy lub zwiększoną skuteczność nagrody kokainowej (Paterson i Markou, 2003; Wee i in., 2008). Takie zwiększone samopodawanie u zwierząt zależnych obserwuje się obecnie w przypadku kokainy, metamfetaminy, nikotyny, heroiny i alkoholu (Ahmed i wsp., 2000; Ahmed i Koob, 1998; Kitamura i in., 2006; O'Dell i in., 2004; George i in., 2007) (Rysunek 4). Model ten jest kluczowym elementem oceny motywacyjnego znaczenia zmian w procesie przeciwnika w nagradzaniu mózgu i systemach stresu uzależniających, które prowadzą do kompulsywności w uzależnieniu. Podobne zmiany we wzmacnianiu i zachętach do działania kokainy w związku z przyjmowaniem leków zaobserwowano po rozszerzonym dostępie i obejmują one wznowienie wywoływania kokainy po wygaśnięciu oraz zmniejszenie opóźnienia do osiągnięcia celu w modelu drogi startowej dla nagrody kokainowej (Deroche i in., 1999). W sumie wyniki te sugerują, że zażywanie narkotyków z przedłużonym dostępem zmienia motywację do poszukiwania leku. Dyskusja dotyczy tego, czy to wzmożone przyjmowanie narkotyków odzwierciedla uwrażliwienie nagrody lub stan deficytu nagrody (Vezina, 2004), ale nagroda mózgu i badania neurofarmakologiczne opisane poniżej przemawiają za stanem deficytu nagrody, który napędza wzmożone przyjmowanie narkotyków podczas przedłużonego dostępu.

 

Rysunek 4

() Wpływ dostępności leku na spożycie kokainy (średnia ± SEM). W szczurach 6 o długim dostępie (LgA) (n = 12), ale nie w szczurach 1 h o krótkim dostępie (ShA) (n = 12), średnie całkowite spożycie kokainy zaczęło znacząco wzrastać od sesji 5 (p <0.05; ...

Hipotezę, że kompulsywnemu używaniu kokainy towarzyszy przewlekłe zaburzenie homeostazy nagrody w mózgu, przetestowano w zwierzęcym modelu eskalacji przyjmowania leków z przedłużonym dostępem w połączeniu ze środkami progów nagrody stymulacji mózgu. Zwierzęta wszczepione cewnikami dożylnymi i pozwalające na zróżnicowany dostęp do dożylnego samodzielnego podawania kokainy wykazały wzrost samopodawania kokainy z dnia na dzień w grupie o długim dostępie (6 h; LgA), ale nie w grupie o krótkim dostępie (1 h ; ShA). Zróżnicowana ekspozycja na samopodawanie kokainy miała dramatyczny wpływ na wartości progowe nagrody, które stopniowo wzrastały u szczurów LgA, ale nie u szczurów ShA lub kontrolnych w kolejnych sesjach samo-podawania (Ahmed i wsp., 2002). Podwyższenie progowych wartości progowych początkowo poprzedzało i było silnie skorelowane z eskalacją spożycia kokainy (Rysunek 5). Podwyższenia progów nagród po sesji nie powróciły do ​​poziomów wyjściowych przed początkiem każdej kolejnej sesji samo-administracyjnej, tym samym odbiegając coraz bardziej od poziomów kontroli. Postępująca podwyżka progów nagrody była związana z obserwowaną wcześniej dramatyczną eskalacją spożycia kokainy. Po wystąpieniu eskalacji ostra prowokacja kokainą ułatwiała reakcję mózgu w tym samym stopniu, co wcześniej, ale skutkowała wyższymi bezwzględnymi progami nagrody w mózgu w porównaniu do szczurów ShA (Ahmed i wsp., 2002). Podobne wyniki zaobserwowano w przypadku przedłużonego dostępu do heroiny (Kenny i in., 2006). Szczury zezwalały 23 h na dostęp do heroiny również wykazywały zależny od czasu wzrost progów wynagrodzeń, który równolegle ze wzrostem spożycia heroiny (Rysunek 5).

 

Rysunek 5

(A) Związek między podwyższeniem progów samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej a eskalacją spożycia kokainy. (Po lewej) Procentowa zmiana w stosunku do wyjściowych progów ICSS. (Prawo) Liczba wstrzyknięć kokainy uzyskanych podczas pierwszej godziny każdej sesji. ...

2.1. Neuroadaptacje wewnątrz systemu, które przyczyniają się do ujemnego składnika stanu emocjonalnego kompulsywności

Nagroda za elektryczną stymulację mózgu lub samo-stymulacja wewnątrzczaszkowa ma długą historię jako miara aktywności systemu nagrody mózgu i ostrych efektów wzmacniających narkotyków. Wszystkie nadużywane leki, gdy są podawane ostro, zmniejszają progi nagrody stymulacji mózgu (Kornetsky i Esposito, 1979) i po podaniu chronicznie zwiększaj progi nagrody podczas wycofywania (patrz wyżej). Nagroda stymulacji mózgu obejmuje szeroko rozpowszechnione obwody nerwowe w mózgu, ale najbardziej wrażliwe miejsca zdefiniowane przez najniższe progi obejmują trajektorię wiązki przyśrodkowej przodomózgowia, która łączy brzuszny obszar nakrywkowy z podstawnym przodomózgowiem (Olds i Milner, 1954; Koob i wsp., 1977). Podczas gdy duży nacisk kładziono początkowo na rolę wstępujących układów monoamin w wiązce przyśrodkowej przodomózgowia, inne układy niedopaminergiczne w wiązce przyśrodkowej przodomózgowia wyraźnie odgrywają kluczową rolę (Hernandez i wsp., 2006).

Neuroadaptacje wewnątrz systemu do przewlekłej ekspozycji na lek obejmują obniżenie funkcji tych samych układów neuroprzekaźników w tych samych układach nerwowych biorących udział w ostrych działaniach wzmacniających leków nadużywających. Jedną z głównych hipotez jest to, że układy dopaminowe są zagrożone w kluczowych fazach cyklu uzależnień, takich jak wycofanie i prowadzą do zmniejszenia motywacji bodźcami nielekowymi i zwiększonej wrażliwości na nadużywany lek (Melis i in., 2005). Aktywacja mezolimbicznego układu dopaminowego była od dawna znana jako krytyczna dla ostrych, satysfakcjonujących właściwości leków psychostymulujących i związana z ostrym działaniem wzmacniającym innych narkotyków (Koob, 1992; Di Chiara i North, 1992; Nestler, 2005). Zmniejszenie aktywności mezolimbicznego układu dopaminowego i zmniejszenie neurotransmisji serotoninergicznej w jądrze półleżącym występują podczas odstawiania leku w badaniach na zwierzętach (Rossetti i in., 1992; Weiss i in., 1992, 1996). Badania obrazowe u ludzi uzależnionych od narkotyków konsekwentnie wykazały długotrwały spadek liczby dopaminy D₂ receptory u osób nadużywających narkotyków w porównaniu z grupą kontrolną (Volkow i wsp., 2002). Ponadto osoby zażywające kokainę zmniejszyły uwalnianie dopaminy w odpowiedzi na farmakologiczne prowokowanie lekiem pobudzającym (Volkow i wsp., 1997; Martinez i wsp., 2007). Spadek liczby dopaminy D₂ receptory w połączeniu ze spadkiem aktywności dopaminergicznej u osób nadużywających kokainy, nikotyny i alkoholu skutkują zmniejszoną wrażliwością obwodów nagrody na stymulację przez naturalne wzmacniacze (Martin-Solch i in., 2001; Volkow i Fowler, 2000). Odkrycia te sugerują ogólne zmniejszenie wrażliwości składnika dopaminy w obwodzie nagrody na naturalne wzmacniacze i inne leki u osób uzależnionych od narkotyków.

Odstawienie psychostymulantów u ludzi wiąże się ze zmęczeniem, obniżonym nastrojem i opóźnieniem psychomotorycznym, a u zwierząt wiąże się ze zmniejszoną motywacją do pracy na rzecz naturalnych nagród (Barr i Phillips, 1999) i zmniejszona aktywność lokomotoryczna (Pulvirenti i Koob, 1993), skutki behawioralne, które mogą obejmować zmniejszoną funkcję dopaminergiczną. Zwierzęta podczas odstawienia amfetaminy wykazują zmniejszoną odpowiedź na schemat progresywnego stosunku dla słodkiego roztworu, a to zmniejszone odpowiedzi odwracane było przez terguryd częściowego agonisty dopaminy (Orsini i in., 2001), sugerując, że niski ton dopaminy przyczynia się do deficytów motywacyjnych związanych z odstawieniem psychostymulantów.

W ramach tego konceptualnego, inne neuroadaptacje wewnątrz systemu obejmowałyby zwiększoną czułość mechanizmów transdukcji receptora w jądrze półleżącym. Narkotyki mają ostre działanie receptorów, które są powiązane z wewnątrzkomórkowymi szlakami sygnalizacyjnymi, które mogą podlegać adaptacjom przy przewlekłym leczeniu. Podczas wycofywania opioidów obserwowano aktywację cyklazy adenylanowej, kinazy białkowej A, cyklicznego białka wiążącego element monofosforanu adenozyny (CREB) i ΔFosB (Self i in., 1995; Shaw-Lutchman i wsp., 2002; Nye i Nestler, 1996; Nestler, 2004). Przypuszcza się, że odpowiedź ΔFosB reprezentuje zmianę neuroadaptacyjną, która długo trwa w przedłużającej się abstynencji (Nestler i Malenka, 2004).

2.2. Neuroadaptacje między systemami, które przyczyniają się do ujemnego składnika stanu emocjonalnego kompulsywności

Układy neurochemiczne mózgu zaangażowane w modulację stresu podniecenia mogą być również zaangażowane w neurokrążenie systemów stresowych mózgu, próbując przezwyciężyć przewlekłą obecność zaburzającego leku i przywrócić normalne funkcjonowanie pomimo obecności leku. Zarówno oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, jak i system stresu mózgowego, w którym pośredniczy czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF), są rozregulowane przez przewlekłe podawanie wszystkich głównych leków o potencjale uzależnienia lub nadużywania, ze wspólną odpowiedzią na podwyższony hormon adrenokortykotropowy, kortykosteron i ciało migdałowate CRF podczas ostrego odstawienia (Rivier i in., 1984; Merlo-Pich i in., 1995; Koob i wsp., 1994; Rasmussen i in., 2000; Olive i in., 2002; Delfs i in., 2000). Ostre odstawienie od wszystkich narkotyków powoduje również stan awersyjny lub lękowy, który może być odwrócony przez antagonistów CRF (patrz poniżej).

Jednostka neuroanatomiczna nazywana rozszerzonym ciałem migdałowatym (Heimer i Alheid, 1991) może reprezentować wspólny anatomiczny substrat integrujący systemy stresu pobudzenia mózgu z hedonicznymi systemami przetwarzania w celu wytworzenia procesu przeciwnika między systemami opracowanego powyżej. Rozszerzone ciało migdałowate składa się z centralnego jądra ciała migdałowatego, jądra złoża zarodkowego i strefy przejściowej w subregionie przyśrodkowym (skorupie) jądra półleżącego. Każdy z tych regionów ma podobieństwa cytoarchitektoniczne i obwodowe (Heimer i Alheid, 1991). Wydłużone ciało migdałowate przyjmuje liczne aferentne struktury limbiczne, takie jak podstawno-boczne ciało migdałowate i hipokamp i wysyła eferentne do środkowej części brzusznej blady i dużą projekcję do bocznego podwzgórza, tym samym określając specyficzne obszary mózgu, które łączą klasyczne limbiczne (emocjonalne) struktury z pozapiramidowym układem motorycznym (Alheid i in., 1995). Rozszerzone ciało migdałowate od dawna ma kluczowe znaczenie nie tylko w warunkowaniu strachu (Le Doux, 2000), ale także w emocjonalnym składniku przetwarzania bólu (Neugebauer i in., 2004).

2.3. Badania neurofarmakologiczne nad awersyjnymi efektami bodźców związanych z odstawieniem leku

Awersja miejsca została wykorzystana do pomiaru niepożądanych efektów bodźca wycofania, głównie w kontekście opioidów (Hand i in., 1988; Stinus i in., 1990). W odróżnieniu od preferencji miejsca uwarunkowanego, szczury narażone na szczególne środowisko, podczas gdy poddawane są gwałtownemu odstawianiu do opioidów, spędzają mniej czasu w środowisku sparowanym z wycofywaniem, gdy później mają wybór pomiędzy tym środowiskiem a niesparowanym środowiskiem. Te awersyjne efekty bodźców można mierzyć od 24 h do 16 tydzień później (Hand i in., 1988; Stinus i in., 1990, 2000). Niechęć do miejsca nie wymaga utrzymania uzależnienia od opioidów dla jego manifestacji. Takie skojarzenie przejawia się w tygodniach po „odtruciu” zwierząt (np. Po usunięciu granulek morfiny) (patrz Baldwin i Koob, 1993; Stinus i in., 2000). Ponadto można zaobserwować awersję do miejsca u szczurów uzależnionych od opioidów przy dawkach naloksonu, poniżej których obserwuje się objawy somatyczne odstawienia (Schulteis i in., 1994). Chociaż sam nalokson wywoła awersję do miejsca u niezależnych szczurów, dawka progowa wymagana do wytworzenia awersji do miejsca znacznie się zmniejsza u szczurów zależnych (Hand i in., 1988). Wariantem tego podejścia jest zbadanie awersji do miejsca wywołanej wstrzyknięciem naloksonu po pojedynczym ostrym wstrzyknięciu morfiny.

Ostra zależność od opioidów została zdefiniowana jako wytrącenie objawów przypominających odstawienie przez antagonistów opioidów po pojedynczej dawce lub krótkotrwałym podaniu agonisty opioidów (Martin i Eades, 1964). Szczury wykazują wiarygodną warunkową awersję do miejsca wytrąconą przez niską dawkę naloksonu po pojedynczym wstrzyknięciu morfiny, co odzwierciedla motywacyjny składnik ostrego odstawienia (Azar i in., 2003). Ostre wycofanie opioidów powoduje również wzrost progów nagrody (Liu i Schulteis, 2004), tłumienie w odpowiedzi operanta (Schulteis i in., 2003) i zwiększone zachowanie lękowe w podwyższonym labiryncie plus (Zhang i Schulteis, 2008). Stosując paradygmat warunkowania miejsca, częściowy agonista opioidów, buprenorfina, zależnie od dawki, zmniejszał niechęć do miejsca spowodowaną przez przyspieszone odstawienie opioidów. Systemowe podawanie CRF₁ antagonista receptora i bezpośrednie podawanie domózgowe peptydu CRF₁/ CRF₂ antagonista zmniejszył także niechęć do wywołania odstawienia opioidów (Stinus i in., 2005; Heinrichs i in., 1995). Funkcjonalni antagoniści noradrenergiczni blokowali niechęć do wywołania odstawienia opioidów (Delfs i in., 2000).

Innym kandydatem na niepożądane efekty odstawienia narkotyków jest dynorfina. Wiele dowodów pokazuje, że dynorfina jest zwiększona w jądrze półleżącym w odpowiedzi na aktywację dopaminergiczną, a z kolei nadaktywność układów dynorfinowych może zmniejszyć funkcję dopaminergiczną. Agoniści opioidowi κ są niechętni (Land i in., 2008; Pfeiffer i in., 1986), a odstawienie kokainy, opioidów i etanolu jest związane ze zwiększoną dynorfiną w jądrze półleżącym i / lub ciele migdałowatym (Spangler i in., 1993; Lindholm i in., 2000; Rattan i in., 1992).

2.4. Neuropharmakologiczne badania nad niepokojowym skutkiem odstawienia leku

Inną częstą reakcją na ostre odstawienie i przedłużającą się abstynencję od wszystkich głównych narkotyków jest manifestacja reakcji lękowych. Modele zwierzęce ujawniły reakcję podobną do lęku na wszystkie główne narkotyki podczas ostrego odstawienia. Zmienna zależna jest często pasywną odpowiedzią na nowy i / lub awersyjny bodziec, taki jak otwarte pole lub podniesiony labirynt, lub aktywna odpowiedź na bodziec awersyjny, taki jak obronne zakopanie zelektryfikowanej metalowej sondy. Odstąpienie od powtarzanego podawania kokainy wywołuje reakcję podobną do lęku w labiryncie podwyższonego plusu i obronny test zakopywania, z których oba są odwracane przez podanie antagonistów CRF (Sarnyai i in., 1995; Basso i in., 1999). Przerywane odstawienie w uzależnieniu od opioidów wywołuje również efekty podobne do lęku (Schulteis i in., 1998; Harris i Aston-Jones, 1993). Odstawienie etanolu powoduje zachowanie podobne do lęku, które jest odwracane przez podawanie CRF do komór mózgowych₁/ CRF₂ antagoniści peptydergiczni (Baldwin i in., 1991), małe cząsteczki CRF₁ antagonista (Knapp i in., 2004; Overstreet i in., 2004; Funk i in., 2007) i podawanie domózgowe CRF peptydowego₁/ CRF₂ antagonista ciała migdałowatego (Rassnick i in., 1993). Antagoniści CRF wstrzykiwani do komór mózgowych lub ogólnoustrojowo blokują także nasilone reakcje lękowe na stresory obserwowane podczas przedłużającej się abstynencji od przewlekłego etanolu (Breese i in., 2005; Valdez i in., 2003). Działanie antagonistów CRF zostało zlokalizowane w centralnym jądrze ciała migdałowatego (Rassnick i in., 1993). Strącone odstawienie nikotyny wywołuje reakcje podobne do lęku, które są również odwracane przez antagonistów CRF (Tucci i in., 2003; George i in., 2007).

3.1. Neuroadaptacje wewnątrz systemu

W serii badań wykazano, że częściowi agoniści dopaminy odwracają nie tylko odstawienie psychostymulantów, ale także blokują wzrost samostanowienia psychostymulującego związanego z rozszerzonym dostępem. Częściowi agoniści dopaminy zmniejszają wzmacniające działanie leków psychostymulujących w niezależnych paradygmatach o ograniczonym dostępie (Izzo i in., 2001; Pulvirenti i in., 1998). Jednak zwierzęta o rozszerzonym dostępie wykazują zwiększoną wrażliwość na częściowego agonistę dopaminy (Wee i in., 2007). Szczurom o długim dostępie podawano dopaminę D₂ częściowy agonista wykazał przesunięcie na lewo funkcji odpowiedzi na dawkę, podobne do wyników obserwowanych dla antagonistów dopaminy (Ahmed i Koob, 2004). Wyniki te, w połączeniu z obserwacją, że częściowi agoniści dopaminy mogą również odwracać odstawienie psychostymulantów, sugerują, że rozregulowanie tonu dopaminy może przyczyniać się do motywacyjnych skutków odstawienia leku.

Podobne wyniki zaobserwowano w zależności od opioidów z częściowym agonistą opioidowym buprenorfiny. Buprenorfina zależnie od dawki zmniejszyła samopodawanie heroiny u szczurów uzależnionych od opioidów (Chen i wsp., 2006).

3.2. Neuroadaptacje między systemami

Zdolność antagonistów CRF do blokowania podobnych do anksjogennych i awersyjnych efektów motywacyjnych odstawienia leku mogłaby przewidzieć efekty motywacyjne antagonistów CRF w zwierzęcych modelach rozszerzonego dostępu do leków. Antagoniści CRF wybiórczo blokowali zwiększone samopodawanie leków związanych z przedłużonym dostępem do dożylnego samodzielnego podawania kokainy (Specio i in., 2008), nikotyna (George i in., 2007) i heroina (Greenwell i in., 2008a). Antagoniści CRF blokowali także zwiększone samopodawanie etanolu u zależnych szczurów (Funk i in., 2007) (Tabela 2).

 

Tabela 2

Rola czynnika uwalniającego kortykotropinę w zależności.

Podawanie CRF₁ antagoniści układowo odwracali zwiększone samopodawanie kokainy związanej z wydłużonym dostępem, i to odwrócenie było przy dawkach antagonistycznych, które były niższe niż te, które zmniejszały krótki dostęp do samopodawania (Specio i in., 2008). Tutaj szczury zezwoliły 6 na dostęp do kokainy, co spowodowało wzrost spożycia kokainy w czasie, podczas gdy szczury 1 h pozostały stabilne. Dwa różne CRF₁ antagoniści blokowali samodzielne podawanie kokainy u szczurów o długotrwałym dostępie w dawkach niższych niż dawki blokujące samodzielne podawanie kokainy u szczurów o krótkim dostępie (Specio i in., 2008).

Jak wspomniano powyżej, CRF w częściach rozszerzonego ciała migdałowatego bierze udział w efektach bodźców zniechęcających do wycofania opioidów. Selektywny CRF₁ antagonista antalarmin blokował niechęć miejsca wytwarzaną przez nalokson u szczurów zależnych od morfiny (Stinus i in., 2005). CRF₁ myszy z nokautem nie wykazały uwarunkowanej niechęci do wycofania opioidów i nie wykazały indukowanego opioidami wzrostu mRNA dynorfiny w jądrze półleżącym (Contarino i Papaleo, 2005). CRF₁ antagoniści również wybiórczo blokowali wzrost samopodawania heroiny obserwowany u szczurów uzależnionych od heroiny o przedłużonym dostępie (Greenwell i in., 2008a).

Ponadto, jak wspomniano powyżej, przyspieszone wycofanie się z przewlekłej nikotyny wywołało efekty podobne do lęku, które zostały zablokowane przez CRF₁ antagonista receptora (George i in., 2007) i wzrost progów nagrody, które zostały odwrócone przez antagonistę CRF (Bruijnzeel i in., 2007). Wykazano, że pozakomórkowy CRF zwiększa się w ciele migdałowatym podczas odstawienia od przewlekłej nikotyny (George i in., 2007). Z perspektywy rozwojowej zwiększoną immunoreaktywność podobną do CRF obserwowano u dorosłych szczurów narażonych na nikotynę w okresie dojrzewania i powiązano z fenotypem podobnym do lęku (Slawecki i in., 2005). Systemowe podawanie CRF₁ antagonista zablokował zwiększone samopodawanie nikotyny związane z odstawieniem u zwierząt o wydłużonym dostępie (23 h) (George i in., 2007). Wyniki te sugerują, że CRF w części podstawnej przodomózgowia może również odgrywać ważną rolę w rozwoju niepożądanych efektów motywacyjnych, które napędzają zwiększone poszukiwanie narkotyków związane z uzależnieniem od kokainy, heroiny i nikotyny.

Szczególnie dramatyczny przykład efektów motywacyjnych CRF w zależności można zaobserwować w zwierzęcych modelach samodzielnego podawania etanolu u zwierząt zależnych. Podczas odstawienia etanolu układy CRF z nadwzgórzem stają się nadpobudliwe, ze wzrostem pozakomórkowego CRF w jądrze centralnym ciała migdałowatego i jądra łożyska terminalnego szczura zależnych szczurów (Funk i in., 2006; Merlo-Pich i in., 1995; Olive i in., 2002). Przypuszcza się, że rozregulowanie systemów CRF w mózgu leży u podstaw nie tylko wzmożonych zachowań lękowych, ale także zwiększonego samopodawania etanolu związanego z odstawieniem etanolu. Wspierając tę ​​hipotezę, helikalny CRF_9-41 i D-Phe CRF_12-41 (podawanie do komór mózgowych) zmniejsza samo-podawanie etanolu u zwierząt zależnych (Valdez i in., 2004). Ekspozycja na powtarzające się cykle przewlekłych par etanolu powodowała znaczny wzrost spożycia etanolu u szczurów zarówno podczas ostrego odstawienia, jak i podczas przedłużającej się abstynencji (2 tydzień po ostrym odstawieniu) (O'Dell i in., 2004; Rimondini i in., 2002). Podanie do komory mózgowej CRF₁/ CRF₂ antagonista blokował zależny od zależności wzrost samo-podawania etanolu podczas zarówno ostrego odstawienia, jak i przedłużającej się abstynencji (Valdez i in., 2004). Przy podawaniu bezpośrednio do centralnego jądra ciała migdałowatego, CRF₁/ CRF₂ antagonista blokował samodzielne podawanie etanolu u szczurów zależnych od etanolu (Funk i in., 2006, 2007). Układowe wstrzyknięcia małocząsteczkowego CRF₁ antagoniści blokowali również zwiększone spożycie etanolu związane z ostrym odstawieniem (Knapp i in., 2004; Overstreet i in., 2004; Funk i in., 2007). Dane te sugerują ważną rolę CRF, głównie w centralnym jądrze ciała migdałowatego, w pośredniczeniu w zwiększonym samopodawaniu związanym z uzależnieniem.

Chociaż są słabiej rozwinięte, istnieją dowody na rolę układów noradrenaliny w rozszerzonym ciele migdałowatym w negatywnym stanie motywacyjnym i zwiększonym samopodawaniu związanym z uzależnieniem. Antagoniści funkcjonalni noradrenaliny (β₁ antagonista i α₂ agonistą) wstrzykniętym w jądro boczne złoża terminalnego zaciągnięcia blokuje wytrącone awersje miejscowe wywołane odstawieniem opiatów (Delfs i in., 2000). Wpływ noradrenaliny w pośredniczeniu w motywacyjnych skutkach odstawienia opioidów obejmuje brzuszny układ noradrenergiczny. Uszkodzenia pęczków noradrenergicznych brzusznych osłabiły niechęć do miejscowego odstawienia opioidów (Delfs i in., 2000), ale praktycznie kompletne uszkodzenia grzbietowej noradrenergicznej wiązki z miejsca występowania z neurotoksyną 6-hydroksydopaminą nie zablokowały niechęci miejsca wywołanej odstawieniem opioidów (Caille i in., 1999). Funkcjonalni antagoniści noradrenaliny blokują nadmierne przyjmowanie leków związane z uzależnieniem od etanolu (Walker i wsp., 2008), kokaina (Wee i in., 2008) i opioidy (Greenwell i in., 2008b). Punktem centralnym dla wielu z tych efektów jest rozszerzone ciało migdałowate, ale na poziomie jądra łożyska terminalnego. κ Dynorfina, peptyd opioidowy, który wiąże się z receptorami opioidowymi κ, od dawna wiadomo, że wykazuje aktywację przy przewlekłym podawaniu środków psychostymulujących i opioidów (Nestler, 2004; Koob, 2008), a agoniści opioidowi κ wywołują niepożądane efekty u zwierząt i ludzi (Mucha i Herz, 1985; Pfeiffer i in., 1986). Antagonista opioidowy κ blokuje nadmierne picie związane z odstawieniem etanolu i uzależnieniem (Walker i Koob, 2008). Dowody wskazują, że aktywacja receptora κ może powodować uwalnianie CRF (Song and Takemori, 1992), ale ostatnio niektórzy twierdzili, że wpływ dynorfiny na wytwarzanie negatywnych stanów emocjonalnych jest mediowany przez aktywację systemów CRF (Land i in., 2008).

Dynamiczny charakter odpowiedzi układu stresowego mózgu na prowokację ilustruje wyraźne oddziaływanie układów CRF ośrodkowego układu nerwowego i układów norepinefryny ośrodkowego układu nerwowego. Zrozumiany jako system sprzężenia zwrotnego na wielu poziomach mostów i przodomózgowia, CRF aktywuje noradrenalinę, a noradrenalina z kolei aktywuje CRF (Koob, 1999). Wiele dowodów farmakologicznych, fizjologicznych i anatomicznych potwierdza ważną rolę interakcji CRF-norepinefryna w regionie locus coeruleus w odpowiedzi na stresory (Valentino i in., 1991, 1993; Van Bockstaele i in., 1998). Jednak noradrenalina stymuluje również uwalnianie CRF w jądrze przykomorowym podwzgórza (Alonso i in., 1986), jądro łóżka w stria terminalis i centralne jądro ciała migdałowatego. Takie systemy wyprzedzające miały ponadto silne znaczenie funkcjonalne dla mobilizacji odpowiedzi organizmu na wyzwanie środowiskowe, ale taki mechanizm może być szczególnie podatny na patologię (Koob, 1999).

Neuropeptyd Y (NPY) jest neuropeptydem o dramatycznych właściwościach anksjolitycznych zlokalizowanych w ciele migdałowatym i ma hipotetyczne działanie przeciwne do CRF w negatywnym stanie motywacyjnym odstawienia narkotyków (Heilig i Koob, 2007). Istotne dowody sugerują, że aktywacja NPY w jądrze centralnym ciała migdałowatego może blokować motywacyjne aspekty uzależnienia związane z przewlekłym podawaniem etanolu. NPY podawany do komór mózgowych blokował zwiększone przyjmowanie leku związane z uzależnieniem od etanolu (Thorsell i in., 2005a, b). Iniekcja NPY bezpośrednio do centralnego jądra ciała migdałowatego (Gilpin i in., 2008) i ekspresja NPY w wektorach wirusowych w centralnym jądrze ciała migdałowatego blokowała również zwiększone przyjmowanie leku związane z uzależnieniem od etanolu (Thorsell i in., 2007).

Tak więc ostre odstawienie leków zwiększa CRF w jądrze centralnym ciała migdałowatego, które ma znaczenie motywacyjne dla lękowych skutków ostrego odstawienia i zwiększonego przyjmowania leku związanego z uzależnieniem (Rysunek 6). Ostre odstawienie może również zwiększać uwalnianie noradrenaliny w jądrze łożyska stria terminalis i dynorfiny w jądrze półleżącym, i oba te czynniki mogą przyczyniać się do negatywnego stanu emocjonalnego związanego z uzależnieniem. Zmniejszona aktywność NPY w jądrze centralnym ciała migdałowatego może również przyczyniać się do stanu lękowego związanego z uzależnieniem od etanolu. Aktywacja systemów stresowych mózgu (CRF, norepinefryna, dynorfina) w połączeniu z inaktywacją systemów antystresowych mózgu (NPY) wywołuje silne rozregulowanie emocjonalne w rozszerzonym ciele migdałowatym. Takie rozregulowanie przetwarzania emocjonalnego może być znaczącym wkładem w procesy przeciwnika międzysektorowego, które pomagają utrzymać zależność, a także przygotowują grunt pod bardziej długotrwałe zmiany stanu emocjonalności, takie jak przedłużająca się abstynencja.

 

Rysunek 6

Neurocircuitry związane z ostrymi pozytywnymi efektami wzmacniającymi narkotyków i negatywnym wzmocnieniem uzależnienia oraz zmianami w przejściu od niezwiązanego z przyjmowaniem narkotyków do przyjmowania leków zależnych. Kluczowe elementy nagrody ...

Autor chciałby podziękować Michaelowi Arendsowi i Mellany Santos za ich wyjątkową pomoc w przygotowaniu tego manuskryptu. Badania były wspierane przez National Institutes of Health dotacje AA06420 i AA08459 z Narodowego Instytutu Nadużywania i Alkoholizmu Alkoholowego, DA10072, DA04043 i DA04398 z National Institute on Drug Abuse oraz DK26741 z Narodowego Instytutu Cukrzycy i Chorób Trawiennych i Nerek. Badania były również wspierane przez Centrum Badań nad Alkoholizmem i Uzależnieniami Pearson. Jest to numer publikacji 19480 z The Scripps Research Institute.

Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiczne dowody na allostazę hedoniczną związaną z nasilającym się zażywaniem kokainy. Natura Neuroscience. 2002; 5: 625 – 626. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Przejście od umiarkowanego do nadmiernego spożycia narkotyków: zmiana hedonicznej wartości zadanej. Nauka. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Koob GF. Długotrwały wzrost wartości zadanej samopodawania kokainy po eskalacji u szczurów. Psychofarmakologia. 1999; 146: 303 – 312. [PubMed]
4. Ahmed SH, Koob GF. Zmiany w odpowiedzi na antagonistę dopaminy u szczurów z rosnącym spożyciem kokainy. Psychofarmakologia. 2004; 172: 450 – 454. [PubMed]
5. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Utrzymujący się wzrost motywacji do przyjmowania heroiny u szczurów z historią eskalacji narkotyków. Neuropsychofarmakologia. 2000; 22: 413 – 421. [PubMed]
6. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amygdala i rozszerzone ciało migdałowate. W: Paxinos G, redaktor. Układ nerwowy szczura. Academic Press; San Diego: 1995. str. 495 – 578.
7. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulsywność i historia uzależnienia od narkotyków. Uzależnienie od narkotyków i alkoholu. 1998; 50: 137 – 145. [PubMed]
8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Dowody immunocytochemiczne na kontrolę stymulacyjną przez brzuszną noradrenergiczną wiązkę neuronów okołokomórkowych jądra przykomorowego wydzielającego hormon uwalniający kortykotropinę i wazopresynę u szczurów. Brain Research. 1986; 397: 297 – 307. [PubMed]
9. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne. Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych. 4. Amerykańska prasa psychiatryczna; Waszyngton DC: 2000.
10. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Jądro złoża terminalnego stria: miejsce docelowe dla działań noradrenergicznych w odstawieniu opiatów. W: McGinty JF, redaktor. Awans z brzusznej prążkowia do rozszerzonej ammydali: implikacje dla neuropsychiatrii i nadużywania narkotyków. Nowojorska Akademia Nauk; Nowy Jork: 1999. str. 486 – 498. (tytuł serii: Annals of the New York Academy of Sciences, tom 877) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. Uwarunkowana awersja do miejsca jest wysoce czułym wskaźnikiem ostrej zależności opioidowej i odstawienia. Psychofarmakologia. 2003; 170: 42 – 50. [PubMed]
12. Baldwin HA, Koob GF. Szybka indukcja warunkowego odstawienia opiatów u szczura. Neuropsychofarmakologia. 1993; 8: 15 – 21. [PubMed]
13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Antagonista CRF odwraca „anksjogenną” odpowiedź na odstawienie etanolu u szczura. Psychofarmakologia. 1991; 103: 227 – 232. [PubMed]
14. Barr AM, Phillips AG. Odstawienie po powtarzającym się narażeniu na d-amfetaminę zmniejsza się, reagując na roztwór sacharozy, mierzony według progresywnego stosunku wzmocnienia. Psychofarmakologia. 1999; 141: 99 – 106. [PubMed]
15. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Antagonista czynnika uwalniającego kortykotropinę osłabia efekt „podobny do lęku” w paradygmacie grzebania obronnego, ale nie w podwyższonym labiryncie plus po przewlekłej kokainie u szczurów. Psychofarmakologia. 1999; 145: 21 – 30. [PubMed]
16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Wcześniejsze wielokrotne wycofywanie etanolu zwiększają wywołane stresem zachowania lękowe: hamowanie przez CRF₁- oraz antagonistów receptora benzodiazepinowego i 5-HT_1aagonista receptora. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 1662 – 1669. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Ostre działanie kokainy na aktywność i emocje ludzkiego mózgu. Neuron. 1997; 19: 591 – 611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Wpływ buprenorfiny na odstawienie fentanylu u szczurów. Psychofarmakologia. 2007; 191: 931 – 941. [PubMed]
19. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Całkowita zmiana neurochemiczna neuronów noradrenergicznych w locus coeruleus nie zmienia ani wytrąconego naloksonem ani spontanicznego odstawienia opiatów, ani nie wpływa na zdolność klonidyny do cofania opiatów . Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1999; 290: 881 – 892. [PubMed]
20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. Nieograniczony dostęp do samopodawania heroiny: niezależne markery motywacyjne uzależnienia od opiatów. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 2692 – 2707. [corrigedum: 31, 2802] [PubMed]
21. Contarino A, Papaleo F. Szlak receptora uwalniającego kortykotropinę-1 pośredniczy w ujemnych stanach afektywnych odstawienia opiatów. Materiały z National Academy of Sciences USA. 2005; 102: 18649 – 18654. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalina w brzusznym przodomózgowiu ma kluczowe znaczenie dla niechęci wywołanej wycofaniem opiatów. Natura. 2000; 403: 430 – 434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Samo-podawanie kokainy zwiększa motywacyjne właściwości motywacyjne leku u szczurów. European Journal of Neuroscience. 1999; 11: 2731 – 2736. [PubMed]
24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dowody na zachowanie podobne do uzależnienia u szczura. Nauka. 2004; 305: 1014 – 1017. [PubMed]
25. Di Chiara G, North RA. Neurobiologia nadużywania opiatów. Trendy w naukach farmakologicznych. 1992; 13: 185 – 193. [PubMed]
26. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatyczny spadek funkcji nagrody mózgu podczas odstawiania nikotyny. Natura. 1998; 393: 76 – 79. [PubMed]
27. Fillmore MT, Rush CR. Upośledzona kontrola zachowania u przewlekłych osób zażywających kokainę Uzależnienie od narkotyków i alkoholu. 2002; 66: 265 – 273. [PubMed]
28. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Czynnik uwalniający kortykotropinę w centralnym jądrze ciała migdałowatego pośredniczy we wzmożonym samopodawaniu etanolu u wycofanych szczurów zależnych od etanolu. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 11324 – 11332. [PubMed]
29. Funk CK, EP Zorrilla, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Antagoniści czynnika 1 uwalniającego kortykotropinę selektywnie zmniejszają samopodawanie etanolu u szczurów zależnych od etanolu. Psychiatria biologiczna. 2007; 61: 78 – 86. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
30. Gardner EL, Vorel SR. Transmisja kannabinoidów i wydarzenia związane z nagrodami. Neurobiologia choroby. 1998; 5: 502 – 533. [PubMed]
31. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ aktywacja układu pośredniczy w indukowanych przez odstawienie wzrostach samopodawania nikotyny u szczurów zależnych od nikotyny. Materiały z National Academy of Sciences USA. 2007; 104: 17198 – 17203. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
32. Gilpin NW, Richardson HN, Lumeng L, Koob GF. Picie alkoholu przez uzależnienie od szczurów preferujących alkohol (P) i szczurów rasy Wistar hodowanych na zewnątrz. Alkoholizm: badania kliniczne i eksperymentalne; 2008. (w prasie) [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
33. Zielone L, Fristoe N, Myerson J. Temporalne dyskontowanie i odwracanie preferencji w wyborze między opóźnionymi wynikami. Biuletyn psychologiczny i przegląd. 1994; 1: 383 – 389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Antagoniści receptora 1 uwalniającego kortykotropinę zmniejszają samopodawanie heroiny u szczurów o długim, ale nie krótkim dostępie. Biologia uzależnień. 2008a w prasie. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
35. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α₁ antagonista receptora adrenergicznego prazosyna zmniejsza samopodawanie heroiny u szczurów z wydłużonym dostępem do podawania heroiny. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 2008b w prasie. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
36. Ręka TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Odwrotne właściwości blokady receptora opiatów: Dowody wyłącznie na centralną mediację u szczurów naiwnych i zależnych od morfiny. Brain Research. 1988; 474: 364 – 368. [PubMed]
37. Harris GC, Aston-Jones G. Antagoniści β-adrenergiczni łagodzą lęk przed odstawieniem u szczurów zależnych od kokainy i morfiny. Psychofarmakologia. 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
38. Hebb DO. Podręcznik psychologii. 3. WB Saunders; Philadelphia: 1972.
39. Heilig M, Koob GF. Kluczowa rola czynnika uwalniającego kortykotropinę w uzależnieniu od alkoholu. Trendy w neurobiologii. 2007; 30: 399 – 406. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
40. Heimer L, Alheid G. Składanie układanki anatomii podstawnego przodomózgowia. W: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktorzy. Basal Forebrain: Anatomy to Function. Prasa plenum; Nowy Jork: 1991. str. 1 – 42. (tytuł serii: Postępy w medycynie eksperymentalnej i biologii, tom 295)
41. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Supresja czynnika uwalniającego kortykotropinę w ciele migdałowatym osłabia awersyjne konsekwencje odstawienia morfiny. Farmakologia behawioralna. 1995; 6: 74 – 80. [PubMed]
42. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Długotrwała satysfakcjonująca stymulacja wiązki przyśrodkowej przodomózgowia szczura: konsekwencje neurochemiczne i behawioralne. Neurobiologia behawioralna. 2006; 120: 888 – 904. [PubMed]
43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Częściowy agonista i antagonista dopaminy blokuje samodzielne podawanie amfetaminy w schemacie progresywnego stosunku. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 2001; 68: 701 – 708. [PubMed]
44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Uwarunkowane odstawienie napędza konsumpcję heroiny i zmniejsza wrażliwość na nagrody. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 5894 – 5900. [PubMed]
45. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Niskie dawki kokainy do samodzielnego podawania przejściowo zwiększają się, ale wysoka dawka kokainy uporczywie zmniejsza funkcję nagrody mózgu u szczurów. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 191 – 195. [PubMed]
46. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalacja samopodawania metamfetaminy u szczurów: funkcja zależna od dawki. Psychofarmakologia. 2006; 186: 48 – 53. [PubMed]
47. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil i CRA1000 blokują niepokój wywołany odstawieniem etanolu u szczurów. Alkohol. 2004; 32: 101 – 111. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
48. Koob GF. Narkotyki: anatomia, farmakologia i funkcja ścieżek nagrody. Trendy w naukach farmakologicznych. 1992; 13: 177 – 184. [PubMed]
49. Koob GF. Czynnik uwalniający kortykotropinę, noradrenalina i stres. Psychiatria biologiczna. 1999; 46: 1167 – 1180. [PubMed]
50. Koob GF. Neuroadaptacyjne mechanizmy uzależnienia: badania rozszerzonego ciała migdałowatego. Neuropsychofarmakologia europejska. 2003; 13: 442 – 452. [PubMed]
51. Koob GF. Allostatyczne spojrzenie na motywację: implikacje dla psychopatologii. W: Bevins RA, Bardo MT, redaktorzy. Czynniki motywacyjne w etiologii nadużywania narkotyków. University of Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. str. 1 – 18. (tytuł serii: Nebraska Symposium on Motivation, vol 50)
52. Koob GF. Rola systemów stresu mózgowego w uzależnieniu. Neuron. 2008; 59: 11 – 34. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
53. Koob GF, Bloom FE. Komórkowe i molekularne mechanizmy uzależnienia od narkotyków. Nauka. 1988; 242: 715 – 723. [PubMed]
54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Czynnik uwalniający kortykotropinę, stres i zachowanie. Seminaria w Neurosciences. 1994; 6: 221 – 229.
55. Koob GF, Le Moal M. Nadużywanie narkotyków: homeostatyczne zaburzenie homeostazy. Nauka. 1997; 278: 52 – 58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal M. Uzależnienie od narkotyków, rozregulowanie nagrody i allostaza. Neuropsychofarmakologia. 2001; 24: 97 – 129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal M. Plastyczność nagłych obwodów nerwowych i „ciemna strona” narkomanii. Natura Neuroscience. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal M. Addiction i system antireward mózgu. Roczny przegląd psychologii. 2008; 59: 29 – 53. [PubMed]
59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. Wpływ d-amfetaminy na jednoczesną samo-stymulację loci przodomózgowia i pnia mózgu. Brain Research. 1977; 137: 109 – 126. [PubMed]
60. Kornetsky C, Esposito RU. Leki euforyczne: wpływ na ścieżki nagrody w mózgu. Postępowanie federacyjne. 1979; 38: 2473 – 2476. [PubMed]
61. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Składnik dysforyczny stresu jest kodowany przez aktywację układu opioidowego kappa dynorfiny. Journal of Neuroscience. 2008; 28: 407 – 414. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
62. Le Doux JE. Obwody emocji w mózgu. Annual Review of Neuroscience. 2000; 23: 155 – 184. [PubMed]
63. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Powtarzane podawanie etanolu wywołuje krótko- i długoterminowe zmiany w stężeniu tkanek enkefaliny i dynorfiny w mózgu szczura. Alkohol. 2000; 22: 165 – 171. [PubMed]
64. Liu J, Schulteis G. Niedobory nagrody mózgowej towarzyszą odstawieniu naloksonu z powodu ostrego uzależnienia od opioidów. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 2004; 79: 101 – 108. [PubMed]
65. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsywność i kontrola hamowania. Nauka psychologiczna. 1997; 8: 60 – 64.
66. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Skutki przedłużonego dostępu do wysokich dawek w porównaniu z niskimi dawkami kokainy przy samodzielnym podawaniu, przywróceniu indukowanym kokainą i poziomie mRNA mózgu u szczurów. Psychofarmakologia. 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
67. Markou A, Koob GF. Anhedonia po kokainie: zwierzęcy model odstawienia kokainy. Neuropsychofarmakologia. 1991; 4: 17 – 26. [PubMed]
68. Markou A, Koob GF. Progi samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej jako miara nagrody. W: Sahgal A, redaktor. Behawioralna Neuroscience: praktyczne podejście. Vol. 2. IRL Press; Oxford: 1993. str. 93 – 115.
69. Martin WR, Eades CG. Porównanie ostrej i przewlekłej uzależnienia fizycznego u przewlekłego psa rdzeniowego. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1964; 146: 385 – 394. [PubMed]
70. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, uwalnianie dopaminy wywołane przez Laruelle M. Amfetamina: wyraźnie osłabione uzależnienie od kokainy i przewidywanie wyboru samodzielnie zarządzać kokainą. American Journal of Psychiatry. 2007; 164: 622 – 629. [PubMed]
71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. Zmiany w aktywacji mózgu związane z przetwarzaniem nagrody u palaczy i niepalących: badanie tomografii emisyjnej pozytronowej. Eksperymentalne badania mózgu. 2001; 139: 278 – 286. [PubMed]
72. McEwen BS. Allostaza i obciążenie allostatyczne: implikacje dla neuropsychofarmakologii. Neuropsychofarmakologia. 2000; 22: 108 – 124. [PubMed]
73. Melis M, Spiga S, Diana M. Hipoteza dopaminy uzależnienia od narkotyków: stan hipodopaminergiczny. Międzynarodowy przegląd neurobiologii. 2005; 63: 101 – 154. [PubMed]
74. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Wzrost pozakomórkowych poziomów immunoreaktywności podobnej do czynnika uwalniającego kortykotropinę w ciele migdałowatym obudzonych szczurów podczas stresu ograniczającego i wycofywania etanolu w pomiarze przez mikrodializę. Journal of Neuroscience. 1995; 15: 5439 – 5447. [PubMed]
75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psychiatryczne aspekty impulsywności. American Journal of Psychiatry. 2001; 158: 1783 – 1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Herz A. Właściwości motywacyjne agonistów receptorów opioidowych kappa i mu z warunkowaniem preferencji miejsca i smaku. Psychofarmakologia. 1985; 86: 274 – 280. [PubMed]
77. Nestler EJ. Molekularne podstawy długotrwałej plastyczności leżącej u podstaw uzależnienia. Nature Reviews Neuroscience. 2001; 2: 119 – 128. [PubMed]
78. Nestler EJ. Przegląd historyczny: molekularne i komórkowe mechanizmy uzależnienia od opiatów i kokainy. Trendy w naukach farmakologicznych. 2004; 25: 210 – 218. [PubMed]
79. Nestler EJ. Czy istnieje wspólna molekularna ścieżka uzależnienia? Natura Neuroscience. 2005; 8: 1445 – 1449. [PubMed]
80. Nestler EJ, Malenka RC. Uzależniony mózg. Amerykański naukowiec. 2004; 290: 78 – 85. [PubMed]
81. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Ciało migdałowate i uporczywy ból. Neurobiolog. 2004; 10: 221 – 234. [PubMed]
82. Nye HE, Nestler EJ. Indukcja przewlekłych antygenów związanych z Fos w mózgu szczura przez przewlekłe podawanie morfiny. Farmakologia molekularna. 1996; 49: 636 – 645. [PubMed]
83. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Wzmocnione samopodawanie alkoholu po przerywanym kontra ciągłym narażeniu na alkohol. Alkoholizm: badania kliniczne i eksperymentalne. 2004; 28: 1676 – 1682. [PubMed]
84. Olds J, Milner P. Pozytywne wzmocnienie wytworzone przez elektryczną stymulację obszaru przegrody i innych obszarów mózgu szczura. Journal of Comparative and Physiological Psychology. 1954; 47: 419 – 427. [PubMed]
85. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Podwyższone pozakomórkowe poziomy CRF w jądrze łożyska terminalnego terminala podczas wycofywania etanolu i redukcji przez kolejne spożycie etanolu. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 2002; 72: 213 – 220. [PubMed]
86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Częściowy agonista dopaminy odwraca odstawienie amfetaminy u szczurów. Neuropsychofarmakologia. 2001; 25: 789 – 792. [PubMed]
87. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulacja zachowań lękowych podobnych do indukcji wycofywania etanolu przez CRF i CRF₁ receptory. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 2004; 77: 405 – 413. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
88. Paterson NE, Markou A. Zwiększona motywacja do samodzielnego podawania kokainy po eskalacji spożycia kokainy. Neuroreport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
89. Paterson NE, Myers C, Markou A. Skutki wielokrotnego wycofywania się z ciągłego podawania amfetaminy w funkcji nagradzania mózgu u szczurów. Psychofarmakologia. 2000; 152: 440 – 446. [PubMed]
90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. W psychotomimii pośredniczą receptory opiatowe κ. Nauka. 1986; 233: 774 – 776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. Charakterystyka wpływu częściowego agonisty agonisty dopaminy na samopodawanie kokainy u szczura. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1998; 286: 1231 – 1238. [PubMed]
92. Pulvirenti L, Koob GF. Lisuryd zmniejsza opóźnienie psychomotoryczne podczas odstawienia od przewlekłego dożylnego podawania samemu amfetaminy u szczurów. Neuropsychofarmakologia. 1993; 8: 213 – 218. [PubMed]
93. Rachlin H, Green L. Zaangażowanie, wybór i samokontrola. Journal of Experimental Analysis of Behavior. 1972; 17: 15 – 22. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
94. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Chroniczny dzienny etanol i wycofanie: 1. Długotrwałe zmiany w osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Alkoholizm: badania kliniczne i eksperymentalne. 2000; 24: 1836 – 1849. [PubMed]
95. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroiniekcja antagonisty czynnika uwalniającego kortykotropinę do centralnego jądra ciała migdałowatego odwraca podobne do lęku efekty wycofania etanolu. Brain Research. 1993; 605: 25 – 32. [PubMed]
96. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Wpływ zależności tolerancji morfiny i abstynencji na poziomy immunoreaktywnych dynorfin (1 – 13) w dyskretnych obszarach mózgu, rdzeniu kręgowym, przysadce mózgowej i tkankach obwodowych szczura. Brain Research. 1992; 584: 207 – 212. [PubMed]
97. Richter RM, Weiss F. Uwalnianie CRF in vivo w ciele migdałowatym szczura jest zwiększone podczas odstawiania kokainy u samopodobnych szczurów. Synapsa. 1999; 32: 254 – 261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Długotrwały wzrost dobrowolnego spożycia etanolu i regulacji transkrypcji w mózgu szczura po okresowej ekspozycji na alkohol. FASEB Journal. 2002; 16: 27 – 35. [PubMed]
99. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Wpływ etanolu na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza u szczura: rola czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1984; 229: 127 – 131. [PubMed]
100. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktywacja czynnika uwalniającego kortykotropinę w układzie limbicznym podczas odstawienia kanabinoidów. Nauka. 1997; 276: 2050 – 2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Znaczne hamowanie uwalniania dopaminy mezolimbicznej: wspólna cecha abstynencji etanolu, morfiny, kokainy i amfetaminy u szczurów. European Journal of Pharmacology. 1992; 221: 227 – 234. [PubMed]
102. Russell MAH. Czym jest zależność? W: Edwards G, redaktor. Narkotyki i uzależnienie od narkotyków. Lexington Books; Lexington MA: 1976. str. 182 – 187.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Ocena behawioralna wzmacniania narkotyków i funkcji uzależniających u gryzoni: przegląd. Biologia uzależnień. 2006; 11: 2 – 38. [PubMed]
104. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Czynnik uwalniający kortykotropinę mózgową pośredniczy w zachowaniach „lękowych” wywołanych odstawieniem kokainy u szczurów. Brain Research. 1995; 675: 89 – 97. [PubMed]
105. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Zmniejszona nagroda mózgu spowodowana wycofaniem etanolu. Materiały z National Academy of Sciences USA. 1995; 92: 5880 – 5884. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
106. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Względna wrażliwość na nalokson wielu wskaźników wycofania opiatów: ilościowa analiza odpowiedzi na dawkę. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1994; 271: 1391 – 1398. [PubMed]
107. Schulteis G, Morse AC, Liu J. Wielokrotne doświadczenie z naloksonem ułatwia ostre odstawienie morfiny: potencjalną rolę procesów warunkujących w ostrej zależności od opioidów. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 2003; 76: 493 – 503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Anksjogenne skutki samoistnego i wytrąconego naloksonem odstawienia opiatów w podwyższonym labiryncie plus. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1998; 60: 727 – 731. [PubMed]
109. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. Adaptacje biochemiczne w mezolimbicznym układzie dopaminowym w odpowiedzi na samopodawanie heroiny. Synapsa. 1995; 21: 312 – 318. [PubMed]
110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Regionalne i komórkowe mapowanie transkrypcji za pośrednictwem elementu odpowiedzi cAMP podczas wytrącania morfiny przez precypitację naltreksonu. Journal of Neuroscience. 2002; 22: 3663 – 3672. [PubMed]
111. Shippenberg TS, Koob GF. Ostatnie postępy w modelach zwierzęcych uzależnienia od narkotyków i alkoholizmu. W: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktorzy. Neuropsychofarmakologia: piąta generacja postępu. Lippincott Williams i Wilkins; Philadelphia: 2002. str. 1381 – 1397. 2002.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Zwiększona immunoreaktywność podobna do CRF i NPY u dorosłych szczurów narażonych na nikotynę w okresie dojrzewania: związek z zachowaniem podobnym do lęku i depresyjnym. Neuropeptydy. 2005; 39: 369 – 377. [PubMed]
113. Solomon RL, Corbit JD. Przeciwno-procesowa teoria motywacji: 1. Czasowa dynamika afektu. Przegląd psychologiczny. 1974; 81: 119 – 145. [PubMed]
114. Song ZH, Takemori AE. Stymulacja przez czynnik uwalniający kortykotropinę uwalniania immunoreaktywnej dynorfiny A z rdzenia kręgowego myszy in vitro. European Journal of Pharmacology. 1992; 222: 27 – 32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Podawanie kokainy przez binge indukuje trwały wzrost mRNA prodynorfiny u szczurów ogoniastych. Molekularne badania mózgu. 1993; 19: 323 – 327. [PubMed]
116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ antagoniści receptora osłabiają zwiększone podawanie kokainy samemu podawaniu szczurom. Psychofarmakologia. 2008; 196: 473 – 482. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
117. Sterling P, Eyer J. Allostaza: nowy paradygmat wyjaśniający patologię pobudzenia. W: Fisher S, Reason J, redaktorzy. Podręcznik stresu życiowego, poznania i zdrowia. John Wiley; Chichester: 1988. str. 629 – 649.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfina i antagonista CRF1 blokują nabywanie u szczurów uwarunkowanej miejscem odstawienia wywołanej odstawieniem opiatów. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 90 – 98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. Awersja wywołana wycofaniem opiatów trwa do 16 tygodni. Psychofarmakologia. 2000; 149: 115 – 120. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Jądro półleżące i ciało migdałowate są możliwymi substratami dla niepożądanych efektów bodźców związanych z wycofaniem opiatów. Neuroscience. 1990; 37: 767 – 773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Indukowana wektorem wirusowym nadekspresja NPY ciała migdałowatego odwraca zwiększone spożycie alkoholu spowodowane powtarzającymi się deprywacjami u szczurów Wistar. Mózg. 2007; 130: 1330 – 1337. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Wpływ neuropeptydu Y i czynnika uwalniającego kortykotropinę na spożycie etanolu u szczurów Wistar: interakcja z chroniczną ekspozycją na etanol. Behavioral Brain Research. 2005a; 161: 133 – 140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Wpływ neuropeptydu Y na zachowania apetyczne i konsumpcyjne związane z piciem alkoholu u szczurów Wistar z historią ekspozycji na etanol. Alkoholizm: badania kliniczne i eksperymentalne. 2005b; 29: 584 – 590. [PubMed]
124. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Antagonista czynnika uwalniającego kortykotropinę, α-helikalny CRF_9-41, odwraca uwarunkowany nikotyną uwarunkowany, ale nie bezwarunkowy niepokój. Psychofarmakologia. 2003; 167: 251 – 256. [PubMed]
125. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Zwiększone zachowanie lękowe i samo-podawanie etanolu u szczurów zależnych: odwrócenie poprzez aktywację czynnika 2 uwalniającego kortykotropinę. Alkoholizm: badania kliniczne i eksperymentalne. 2004; 28: 865 – 872. [PubMed]
126. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonizm czynnika uwalniającego kortykotropinę osłabia zwiększoną reakcję na stres obserwowaną podczas przedłużającej się abstynencji etanolowej. Alkohol. 2003; 29: 55 – 60. [PubMed]
127. Valentino RJ, Foote SL, strona ME. Locus coeruleus jako miejsce integracji czynnika uwalniającego kortykotropinę i mediacji noradrenergicznej reakcji stresowych. W: Tache Y, Rivier C, redaktorzy. Czynnik uwalniający kortykotropinę i cytokiny: rola w reakcji stresowej. Nowojorska Akademia Nauk; Nowy Jork: 1993. str. 173 – 188. (tytuł serii: Annals of the New York Academy of Sciences, tom 697) [PubMed]
128. Valentino RJ, Page ME, Curtis AL. Aktywacja neuronów noradrenergicznych locus coeruleus przez stres hemodynamiczny jest spowodowana miejscowym uwalnianiem czynnika uwalniającego kortykotropinę. Brain Research. 1991; 555: 25 – 34. [PubMed]
129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Czynnik uwalniający kortykotropinę amyloidową celuje w dendryty locus coeruleus: substrat do koordynacji emocjonalnych i poznawczych kończyn odpowiedzi stresowej. Journal of Neuroendocrinology. 1998; 10: 743 – 757. [PubMed]
130. Van Dyke C, Byck R. Cocaine. Amerykański naukowiec. 1982; 246: 128 – 141. [PubMed]
131. Vezina P. Sensytyzacja reaktywności neuronów dopaminowych śródmózgowia i samodzielne podawanie leków stymulujących psychomotorykę. Neurobiologia i recenzje biobehawioralne. 2004; 27: 827 – 839. [PubMed]
132. Volkow ND, Fowler JS. Uzależnienie, choroba przymusu i napędu: zaangażowanie kory oczodołowo-czołowej. Kora mózgowa. 2000; 10: 318 – 325. [PubMed]
133. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Rola dopaminy we wzmacnianiu leków i uzależnieniu u ludzi: wyniki badań obrazowych. Farmakologia behawioralna. 2002; 13: 355 – 366. [PubMed]
134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Zmniejszona reaktywność dopaminergiczna prążkowia u detoksykowanych osób zależnych od kokainy. Natura. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
135. Walker BM, Koob GF. Farmakologiczne dowody na motywacyjną rolę układów κ-opioidowych w uzależnieniu od etanolu. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 643 – 652. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
136. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁Antagonizm receptora noradrenergicznego blokuje indukowane zależnością wzrosty odpowiedzi na etanol. Alkohol. 2008; 42: 91 – 97. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
137. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁- Rola układu noradrenergicznego w zwiększonej motywacji do przyjmowania kokainy u szczurów z przedłużonym dostępem. Neuropsychofarmakologia europejska. 2008; 18: 303 – 311. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Wpływ arypiprazolu, częściowy D₂ agonista receptora, na zwiększoną szybkość samo- podawania metamfetaminy u szczurów z przedłużonym dostępem. Neuropsychofarmakologia. 2007; 32: 2238 – 2247. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
139. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Podstawowe pozakomórkowe poziomy dopaminy w jądrze półleżącym zmniejszają się podczas odstawiania kokainy po nieograniczonym dostępie do samopodawania. Brain Research. 1992; 593: 314 – 318. [PubMed]
140. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulsywne zachowanie związane z poszukiwaniem narkotyków i nawrót: neuroadaptacja, stres i czynniki warunkujące. W: Quinones-Jenab V, redaktor. Biologiczne podstawy uzależnienia od kokainy. Nowojorska Akademia Nauk; Nowy Jork: 2001. str. 1 – 26. (tytuł serii: Annals of the New York Academy of Sciences, tom 937) [PubMed]
141. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Samo-podawanie etanolu przywraca związane z odstawieniem braki w uwalnianiu dopaminy i hydroksytryptaminy w osoczu u zależnych szczurów. Journal of Neuroscience. 5; 1996: 16 – 3474. [PubMed]
142. Wikler A. Badanie psychodynamiczne pacjenta podczas eksperymentalnego samoregulującego ponownego uzależnienia od morfiny. Kwartalnik Psychiatryczny. 1952; 26: 270 – 293. [PubMed]
143. Zhang Z, Schulteis G. Odstąpieniu od ostrej zależności od morfiny towarzyszy wzmożone zachowanie lękowe w labiryncie podwyższonym plus. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 2008; 89: 392 – 403. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]