Regulacja reakcji układu dopaminowego i jego adaptacyjna i patologiczna odpowiedź na stres (2015)

Pauline Belujon, Anthony A. wdzięk

DOI: 10.1098/rspb.2014.2516 Opublikowano 18 marca 2015 r.

Abstrakcyjny

Chociaż historycznie układ norepinefryny przyciągał większość uwagi w badaniu reakcji na stres, układ dopaminowy był również konsekwentnie zaangażowany. Od dawna wiadomo, że stres odgrywa kluczową rolę w patogenezie zaburzeń psychicznych. Jednak mechanizmy neurobiologiczne, które pośredniczą w reakcji na stres i jego wpływie na choroby psychiczne, nie są dobrze poznane. Układ dopaminowy może odgrywać różne role w stresie i zaburzeniach psychicznych. Postawiono hipotezę, że chociaż układ dopaminowy (DA) stanowi podstawę wielu zaburzeń psychicznych, patologia prawdopodobnie wywodzi się ze struktur aferentnych, które indukują rozregulowanie układu DA. Ten przegląd bada aktualną wiedzę na temat aferentnej modulacji obwodów stresu / DA i przedstawia najnowsze dane skupiające się na wpływie stresu na system DA i jego znaczeniu dla zaburzeń psychicznych.

1. Wstęp

Stres jest ogólnie definiowany jako każdy bodziec, który może stanowić wyzwanie dla homeostazy organizmu (przegląd, zob.1]). Tak więc stresujące bodźce wywołują wiele fizjologicznych reakcji mózgu zaprojektowanych w celu reagowania na możliwe niebezpieczeństwo. Rzeczywiście, aktywacja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), która wyzwala reakcję „walcz lub uciekaj”, jest główną neuroendokrynną i fizjologiczną reakcją stresową na zagrożenie ze strony niebezpiecznej sytuacji.2]. Oś HPA to sieć mózgu i systemów peryferyjnych; zawiera podwzgórze, które uwalnia czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF) i wystaje do przedniego płata przysadki, który wydziela hormon adrenokortykotropowy (ACTH). Końcowy produkt aktywacji osi HPA (tj. uwalnianie glukokortykoidów przez nadnercza) służy do ostrzegania organizmu o zmianach środowiskowych i fizjologicznych oraz do utrzymania homeostazy [3]. Dlatego organizm potrzebuje tej reakcji stresowej, aby przetrwać takie sytuacje; jednak stres i niewystarczająca aktywność kory nadnerczy mogą być szkodliwe, ponieważ mogą wywoływać szereg stanów patologicznych, takich jak nadużywanie narkotyków [4] i dużej depresji [5] lub psychotyczny [6] zaburzenia. Oś HPA jest kontrolowana przez różnorodne układy doprowadzające, a w szczególności przez regiony związane z układem limbicznym, takie jak kora przedczołowa (PFC), jądro półleżące (NAc), ciało migdałowate i hipokamp.7]. Inną podstawową odpowiedzią neuroendokrynną na bodźce stresowe jest aktywacja autonomicznego układu nerwowego, co skutkuje szybkim uwalnianiem noradrenaliny w mózgu poprzez aktywację neuronów locus coeruleus (LC). Oś HPA i system LC-norepinefryna (NE) to dwie główne sieci mózgowe, które są systematycznie związane ze stresem. Jednak coraz bardziej oczywiste staje się, że układ dopaminowy (DA) odgrywa kluczową rolę w odpowiedzi na stres, aw szczególności w odpowiedzi patologicznej obserwowanej w wielu zaburzeniach psychicznych. System DA odgrywa główną rolę w przetwarzaniu nagród naturalnych i sztucznych. Rzeczywiście zaproponowano, że mezolimbiczny DA pośredniczy w hedonicznych aspektach bodźców nagradzających [8] i że działa jako sygnał uczenia się dla wzmocnienia behawioralnego [9]. Liczne badania wykazały również, że uwalnianie DA jest zwiększone w odpowiedzi na bodźce awersyjne u zwierząt, co sugeruje, że DA prawdopodobnie bierze udział w procesach motywacji i uwagi leżących u podstaw reakcji behawioralnej na odpowiednie bodźce, zarówno awersyjne, jak i nagradzające [10,11]. Zakłócenia w systemie DA są związane z licznymi zaburzeniami psychiatrycznymi i neurologicznymi, w tym schizofrenią, chorobą Parkinsona, nadużywaniem narkotyków i dużymi zaburzeniami depresyjnymi (MDD). Chociaż wiele badań zdefiniowało podstawową i patologiczną funkcję systemu DA w mózgu, odkrycie złożonej aferentnej modulacji aktywności neuronów DA ma kluczowe znaczenie dla znalezienia odpowiednich i skutecznych podejść terapeutycznych do leczenia kilku zaburzeń. Rzeczywiście, istnieje większe prawdopodobieństwo, że wiele zaburzeń ma swoje źródło w strukturach aferentnych zaangażowanych w kontrolę systemu DA. Ten przegląd podsumowuje aktualną wiedzę na temat aferentnej modulacji obwodów stresu / DA i przedstawia najnowsze dane skupiające się na wpływie stresu na system DA i jego znaczeniu dla zaburzeń psychicznych.

2. Układ stresu i norepinefryny

Układ katecholaminergiczny był wielokrotnie łączony z reakcjami na stres. W szczególności system LC-NE odgrywa kluczową rolę w regulacji stanów behawioralnych, w tym reakcji na stres, i może służyć do wzmacniania stanu pobudzenia w celu przystosowania się do trudnych sytuacji (przegląd, zob.3]). System LC-NE jest aktywowany przez wiele różnych stresorów, w tym powściągliwość [12], wstrząsy [13] i stres społeczny [14]. W szczególności po ekspozycji na stres następuje wzrost aktywności neuronów LC [15], a także wzrost obrotu NE w regionach, do których rzutują neurony LC [16]. Uszkodzenia LC nie zapobiegają nadaktywności osi HPA w odpowiedzi na przewlekły stres, ale osłabiają neuroendokrynne odpowiedzi hormonalne na ostry stres ograniczający [17], co sugeruje, że system LC-NE promuje fizjologiczne reakcje na stres. Co więcej, aktywacja neuronów LC za pomocą CRF ma taki sam efekt behawioralny jak ostry stres [18]. Jednak LC nie rzutuje bezpośrednio na oś HPA, ale także na różne struktury związane ze stresem, takie jak ciało migdałowate i hipokamp, ​​które z kolei wysyłają projekcje do osi HPA [19]. Podstawka brzuszna hipokampa (vSub), główna część wyjściowa hipokampu, otrzymuje gęste unerwienie z układu LC-NE [20] i jest zaangażowany w przetwarzanie informacji kontekstowych [21]. Jako taka, vSub jest kluczową strukturą w odpowiedzi na stres, ponieważ kontekst, w którym występuje stresor, jest niezbędny do skutecznego kierowania reakcją adaptacyjną organizmu [22]. Jest to zgodne ze wzrostem ekspresji Fos w hipokampie u szczurów narażonych na różne czynniki stresogenne, w tym stres związany z powściągliwością, pływaniem i nowością [23]. Badania wykazały, że układ LC-NE jest silnym modulatorem aktywności neuronów vSub, indukując hamowanie lub aktywację neuronów vSub, co może przyczyniać się do adaptacji do stresu [24]. Ponadto wstrząsy aktywują większość neuronów w vSub, co jest skorelowane z odpowiedziami na stymulację LC w neuronach vSub [25]. vSub unerwia kilka limbicznych struktur przodomózgowia, takich jak PFC i ciało migdałowate, które z kolei mają wypustki do neuronów przykomorowych podwzgórza, co sugeruje, że vSub ma wpływ w górę na integrację stresu limbicznego.26], co może wpływać na homeostazę. Ciało migdałowate, a w szczególności jądro podstawno-boczne (BLA), które również otrzymuje silną projekcję LC [19], jest podobnie aktywowany podczas stresu [27], a między wejściami vSub i BLA występuje wzajemna aktywacja [25]. Poziomy wzrostu NE w BLA podczas ekspozycji na stres [28], a same neurony BLA reagują na stresujące bodźce, które, jak wykazano, aktywują również neurony LC [29]. Utrzymujące się lub powtarzające się czynniki stresogenne wywołują efekty morfologiczne w hipokampie i BLA, takie jak zanik dendrytów w hipokampie oraz wzrost gęstości dendrytów i kręgosłupa w BLA.30]. Istnieje silna korelacja między plastycznością synaptyczną a zmianami morfologicznymi w kolcach [31]. Na przykład ostry stres indukuje wzrost długoterminowego wzmocnienia zależnego od adrenergii w BLA [32], co sugeruje, że dysfunkcyjna integracja stresu, obserwowana w zaburzeniach psychicznych, może obejmować rozregulowanie tego obwodu. Jak wspomniano, mPFC jest również kluczowym elementem odpowiedzi na stresujące bodźce. Jest selektywnie aktywowany przez stresory psychologiczne i społeczne [33] i wiadomo, że moduluje funkcję neuroendokrynną podczas stresu poprzez modulację z układu LC-NE [34]. Ponadto długotrwałe wzmocnienie szlaku BLA-PFC jest hamowane przez uprzednią ekspozycję na nieunikniony stres.35], jak również zakłócenie plastyczności synaptycznej w szlaku PFC-BLA [36], co sugeruje, że te wzajemne interakcje mogą również odgrywać znaczącą rolę w odpowiedzi na stres.

Chociaż historycznie system NE jest powiązany z reakcjami na stres, kilka badań wykazało również udział systemu DA w odpowiedzi na stres.

3. Układ dopaminowy

Badania neurochemiczne wykazały, że system DA jest aktywowany przez utrzymujące się stresujące bodźce [37]. Powtarzający się stres ograniczający zmienia odpowiedź mezolimbicznego układu DA na stresor, a powtarzające się stresory, takie jak szczypanie ogona, ułatwiają nabycie samodzielnego podawania środków psychostymulujących, takich jak kokaina i amfetamina (przegląd, patrz [37]). Noworodkowe zmiany chorobowe brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) zmieniają normalną odpowiedź hormonalną na stres u dorosłych, co wskazuje, że układ DA może mieć wpływ na oś HPA.38]. Stan elektrofizjologiczny układu DA VTA był szeroko badany (przegląd, patrz [39,40]). Zatem, in vivo badania pokazują, że połowa neuronów DA zlokalizowanych w VTA jest nieaktywna i nie wyzwala się spontanicznie [41]. Neurony te są utrzymywane w stałym hiperspolaryzowanym, nieaktywnym stanie poprzez hamujący wpływ GABAergiczny z bladości brzusznej (VP). Rzeczywiście, inaktywacja bladych neuronów doprowadzających uwalnia neurony z hamowania GABAergicznego, umożliwiając im spontaniczne odpalanie [42]. Spośród tych, które strzelają spontanicznie, obserwuje się dwa rodzaje wzorców i są one regulowane przez różne systemy. W ten sposób neurony DA wykazują nieregularny wzór odpalania z pojedynczym kolcem (lub aktywność „toniczną”), jak również wzorzec odpalania serii (lub „aktywność fazowa”) [43,44]. Wzór fazowy jest zależny od aferentnego sygnału wejściowego glutaminergicznego [44], w szczególności te, które powstają z nakrywki mostkowo-konarowej (PPTg) [45]. Uważa się, że fazowe wystrzeliwanie serii jest behawioralnie istotnym wyjściem systemu DA, który moduluje zachowanie ukierunkowane na cel (przegląd, patrz [39]), a zmiany fazowe w pękaniu występują w odpowiedzi na bodziec warunkowy lub po pierwotnej nagrodzie i wykazano, że pośredniczą w odpowiedzi na błąd przewidywania u świadomych naczelnych [46] i szczury [47]. Chociaż spontaniczne zachowanie motoryczne jest nieobecne, a przetwarzanie sensoryczne jest osłabione u znieczulonych zwierząt, a wyładowania impulsowe w odpowiedzi na bodziec nie istnieją, jak wykazano podczas fazy głębokiego snu u kotów.48], właściwości wybuchowe i wydzielanie toniczne oraz ich regulacja są porównywalne z obserwowanymi u zachowujących się zwierząt [49,50]. Należy zauważyć, że u znieczulonych szczurów obserwowano wyładowanie wybuchowe w odpowiedzi na bodziec wzrokowy po odhamowaniu wzgórka górnego [51]. Co więcej, spontaniczne wybuchy u zwierząt zachowujących się na jawie mają takie same właściwości jak wybuchy wytwarzane w odpowiedzi na bodziec.49]. Ponadto leki, które blokują wybuchy, takie jak antagoniści NMDA, wstrzykiwane do VTA [52], ingerują również w wyuczone odpowiedzi [53]. Dlatego spontaniczne wybuchy badane u znieczulonych zwierząt są analogiczne pod względem formy i regulacji do wybuchów wytwarzanych w odpowiedzi na bodziec u obudzonych zwierząt.

W przeciwieństwie do tego aktywność wyzwalania tonicznego stymulatora dostarcza podstawowego stanu aktywności DA [42], który określa pozasynaptyczne stężenia DA. Aktywacja vSub indukuje wzrost liczby spontanicznie aktywnych neuronów DA (tj. aktywności populacji), ale nie ma wpływu na szybkość odpalania ani aktywność pękania [54]. Wykazano, że zachodzi to poprzez szlak polisynaptyczny przez NAc i VP [55]. Fazowa aktywacja wyładowań impulsowych w neuronach DA może wystąpić tylko w neuronach, które są zdepolaryzowane i wystrzeliwują spontanicznie; przeciwnie, hiperspolaryzowany neuron DA wykazuje blokadę magnezową kanału NMDA i nie może wybuchnąć ogniem po stymulacji przez NMDA [56]. W konsekwencji vSub kontroluje liczbę neuronów DA, które mogą być aktywowane fazowo przez PPTg, ustawiając wyładowanie toniczne neuronów DA. Dlatego PPTg dostarcza „sygnał”, a vSub jest „wzmocnieniem” tego sygnału. vSub odgrywa rolę w przetwarzaniu zależnym od kontekstu, a jego wpływ może się różnić w zależności od środowiska. Zatem w łagodnym kontekście odpowiednie bodźce aktywują PPTg, pozwalając umiarkowanej proporcji neuronów DA, które są ustawione jako aktywne przez vSub, na strzelanie w seriach (Rysunek 1a).

Ryc.1. 

Aktywność populacji neuronów dopaminowych (DA) jest regulowana przez dwie struktury, brzuszną część hipokampa (vSub) i podstawno-boczne ciało migdałowate (BLA). (a) Równowaga między tymi obwodami, która byłaby obecna, gdy podmiot znajduje się w łagodnym kontekście, pozwala tylko niewielkiej części neuronów DA na spontaniczne odpalenie (po lewej); w tej sytuacji bodziec mający znaczenie behawioralne, który aktywuje nakrywkę mostu szypułkowego (PPTg), doprowadziłby do wyładowania seryjnego tylko w niewielkiej części neuronów, co skutkowało niewielkim sygnałem dopaminy. (b) W stresującej sytuacji vSub indukuje wzrost liczby neuronów DA wyzwalających się spontanicznie, umożliwiając większą odpowiedź dopaminy z bodźca istotnego behawioralnie. (c) Po wycofaniu stresu, nadpobudliwe BLA indukuje hamowanie układu DA, prowadząc w ten sposób do braku odpowiedzi na nagradzające bodźce.

4. Stresory i środowisko

Reakcje na stres zależą od kontekstu. Na przykład, jeśli szczur jest narażony na stresor, na przykład podczas kontekstowego warunkowania strachu, będzie wykazywał zachowania podobne do lęku po powrocie do tego samego kontekstu środowiskowego [57]. Wpływ stresora na system DA różni się znacznie w zależności od tego, czy jest to bodziec fizjologiczny, psychologiczny czy szkodliwy. Na przykład wykazano, że pojedynczy szkodliwy bodziec, taki jak wstrząs nożny dostarczony znieczulonym zwierzętom, indukuje przejściowe zmniejszenie szybkości odpalania neuronów DA [58-60], aw niektórych przypadkach wzrost [59,61]. Później wykazano, że przejściowe zmniejszenie szybkości wyładowań neuronów DA jest zlokalizowane w większości w środkowej części VTA, ale przejściowe pobudzenie jest zlokalizowane w części bocznej [62]. W przeciwieństwie do tego, gdy szkodliwy bodziec jest podawany wielokrotnie przez określony czas, stan, który, jak wykazano, zwiększa poziomy DA w miejscach postsynaptycznych u zachowujących się szczurów [63] indukowany jest przejściowy wzrost aktywności populacji neuronów DA. W przeciwieństwie do ostrych szkodliwych bodźców, temu wzrostowi można zapobiec poprzez uprzednią inaktywację vSub [62]. Kiedy na obudzonego szczura wywierany jest stres fizyczny, taki jak stres ostry lub ograniczający, następuje wzrost aktywności neuronów DA, który jest również odwracany przez inaktywację vSub.62]. Badania mikrodializy wykazały również, że DA jest uwalniany w prążkowiu w odpowiedzi na szkodliwe stresory, takie jak porażenie prądem i szczypanie ogona [64]. Wykazano, że stres uczula krzyżowo z amfetaminą, ponieważ ostra reakcja lokomotoryczna wywołana amfetaminą, która jest skorelowana ze zwiększoną aktywnością VTA [65] i zwiększone uwalnianie DA w NAc jest wzmocnione [66] w sposób zależny od vSub [62]. Dlatego stan hiperdopaminergiczny wywołany stresem jest napędzany przez hipokamp, ​​który jest dobrze znany ze swojej roli w zależności od kontekstu.21]. Powoduje to, że system DA zostaje umieszczony w stanie wysokiej reakcji, aby wzmocnić odpowiedź na bodziec, gdy jest on dostarczany w kontekście aktywującym. Dlatego też, jeśli występuje zagrożenie lub specyficzna sytuacja wymagająca dużej czujności, vSub ustawi system DA na wyższy poziom spontanicznej aktywności, czyniąc go bardziej reaktywnym, aby zapewnić odpowiednią reakcję na znaczący bodziec (Rysunek 1b).

Kiedy stresor, który spowodował aktywację systemu DA, zostanie następnie usunięty, system wykazuje odwrotną reakcję, zdarzenie homeostatyczne zwane procesem przeciwnika. Zgodnie z tą teorią, po raz pierwszy opisaną przez R. Solomona w 1974 r. [67], emocje to pary przeciwieństw. Kiedy doświadczana jest emocja, taka jak strach, po okresie przyzwyczajenia wywoła ona emocję przeciwstawną, taką jak ulga (lub wycofanie), w celu uniknięcia skrajnych emocji lub wycofania się z zagrażającej sytuacji. Przy powtarzanych stymulacjach emocja przeciwnika staje się silniejsza, osłabiając doświadczenie pierwszej emocji. Chociaż sugerowano, że ostry stres indukuje trwały wzrost uwalniania DA w NAc, ostatnie badania wykazały, że 24 godziny po ostrym stresie ograniczającym aktywność populacji neuronów DA w VTA jest znacznie zmniejszona [68]. Dlatego po początkowej aktywacji neuronów DA podczas stresu następuje depresja aktywności DA, równolegle z osłabioną odpowiedzią lokomotoryczną indukowaną amfetaminą.68]. Oczekuje się, że taka sekwencja wydarzeń złagodzi reakcję emocjonalną. Efekt ten został również opisany po przewlekłym stresie zimna, który indukuje spadek aktywności populacji DA w VTA [69], wskazując, że przewlekły stres wywołuje długotrwałe zmiany w regulacji aktywności neuronalnej mezolimbicznych neuronów DA. Dlatego początkowy wzrost aktywności DA podczas stresu predysponuje system do późniejszej depresji podczas odstawienia. Na przykład, jeśli stresor wywołuje strach, wzrost aktywności DA ułatwi ucieczkę, a opóźnione tłumienie osłabi doświadczenie pierwotnej emocji, jeśli stresor pojawi się ponownie. Chociaż teoria procesu przeciwnika została opisana od dawna, obwody neuronalne leżące u podstaw spadku aktywności DA dopiero niedawno zaczęto wyjaśniać.

5. Podstawno-boczne ciało migdałowate

BLA jest strukturą limbiczną, która uważa, że ​​przypisuje emocjonalne znaczenie bodźcom środowiskowym, łącząc obszary korowe związane z przetwarzaniem sensorycznym z obszarami zaangażowanymi w wytwarzanie reakcji emocjonalnych.70]. Znaczenie BLA w emocjonalnym komponencie reakcji na stres jest teraz jasne (przegląd, patrz [71]). Stresujące bodźce, takie jak uderzenie stopą lub szczypanie ogonem, indukują aktywację ciała migdałowatego.72,73], a przewlekłe i ostre stresory zwiększają aktywność neuronów BLA [74]. Ponadto plastyczność synaptyczna w ciele migdałowatym [75] lub w szlaku ciało migdałowate – jądro półleżące [76] jest również pod wpływem różnych stresorów. Morfologicznie, przewlekle [77] i ostre [78] stres wywołuje silny wzrost gęstości kręgosłupa i arboryzacji dendrytycznej neuronów kolczastych BLA. Ponadto stres może zmniejszać aktywność interneuronów GABAergicznych w BLA, co sugeruje zwiększoną reaktywność wywołaną stresem na bodźce emocjonalne.79]. BLA otrzymuje również gęste aferenty noradrenergiczne z neuronów LC, które są aktywowane przez stresujące bodźce.80,81]. Co więcej, przy powtarzających się stresorach działania NE w ciele migdałowatym stają się z natury bardziej pobudzające [29].

Dlatego BLA jest silnym kandydatem do pośredniczenia w interakcjach między systemem DA a reakcją wycofania stresu. Rzeczywiście, hamowanie noradrenergicznej modulacji BLA za pomocą wlewu antagonisty beta-adrenergicznego propranololu zapobiega spadkowi aktywności neuronów VTA DA i wywołanemu stresem osłabieniu reakcji lokomotorycznej amfetaminy obserwowanej po stresie ograniczającym [68]. Neurony BLA wysyłają projekcje do wielu struktur, o których wiadomo, że wpływają na aktywność neuronów VTA DA. Rzeczywiście, wykazano, że BLA projektuje na wiceprezesa [82] i rostroprzyśrodkowe jądro nakrywkowe [83]. Dlatego ciało migdałowate może wpływać na aktywność VTA poprzez złożoną sieć. VP jest głównym jądrem wyjściowym łączącym przodomózgowie z obwodami nagrody w śródmózgowiu. Ostatnie badania wykazały, że wpływ manipulacji BLA na aktywność DA po przewlekłym łagodnym stresie (CMS) może zostać stłumiony przez inaktywację VP [84], co sugeruje, że spadek aktywności DA podczas wycofywania stresu odbywa się za pośrednictwem szlaku ciało migdałowate-blady. Dlatego podczas wycofywania się z długotrwałego stresu nadaktywność BLA hamowałaby neurony DA przez VP, zmniejszając wpływ kolejnych bodźców istotnych behawioralnie (Rysunek 1c).

Dlatego hipokamp brzuszny i BLA wywierają równoważny, ale przeciwny wpływ modulujący na odpalanie neuronów VTA DA i reakcję behawioralną na amfetaminę. System DA jest silnie regulowany przez integrację różnych bodźców kontekstowych, emocjonalnych i behawioralnych, a dane wyjściowe neuronów DA dostarczają krytycznych informacji zwrotnych do tych systemów (zwłaszcza NAc), które regulują zachowania ukierunkowane na cel. Co ciekawe, ostatnio wykazano, że kora przedczołowa infralimbiczna wywiera dwukierunkową kontrolę nad aktywnością populacji neuronów DA w VTA.85] poprzez BLA i hipokamp brzuszny, co sugeruje korową regulację wywołanych stresem zmian w aktywności DA. Dlatego równowaga w tym obwodzie umożliwia organizmowi przystosowanie się do środowiska (Rysunek 1) i odwrotnie, zakłócenie tej równowagi może prowadzić do nieprzystosowawczych reakcji.

6. Patologiczna reakcja na stres i zaburzenia psychiczne

Jak wspomniano wcześniej, stresory mogą powodować ostrą aktywację układu DA, w której pośredniczy brzuszny obwód hipokampa, po której następuje reakcja wycofania ze spadkiem aktywności układu DA napędzanej przez ciało migdałowate. Jeśli jednak ta normalna ostra reakcja na stres jest przedłużona, może to prowadzić do patologicznych konsekwencji. Rzeczywiście, szkodliwe konsekwencje przewlekłego stresu mogą leżeć u podstaw kilku schorzeń psychiatrycznych.

(a) Stres i depresja

Anhedonia, czyli utrata zainteresowania lub przyjemności z powodu normalnie satysfakcjonujących wydarzeń, jest głównym objawem wielu zaburzeń neuropsychiatrycznych, w tym MDD. Chociaż depresja była historycznie związana z serotoniną w oparciu o działanie leków przeciwdepresyjnych, podstawowe badania naukowe konsekwentnie łączyły anhedonię z zakłóceniami w systemie DA [86]. Rzeczywiście, u gryzoni zmiany w systemie DA powodują upośledzenie zachowania nagrody za stymulację mózgu [87], a blokada DA za pomocą antagonistów receptora dopaminy D2 zakłóca warunkowe powiązanie nagrody [88], oba prowadzą do stanów podobnych do anhedonii. U pacjentów z chorobą Parkinsona dane farmakologiczne sugerują, że oprócz utraty nigrostriatalnego układu DA dochodzi również do degeneracji mezolimbicznego układu DA [89], co może prowadzić do anhedonii [90]. Co więcej, leczenie choroby Parkinsona agonistami receptora DA, takimi jak pramipeksol lub l-DOPA, łagodzi objawy anhedonii.87]. Jest to zgodne z modelami zwierzęcymi potwierdzającymi, że anhedonia jest powikłaniem choroby Parkinsona [87]. System DA jest powiązany z przewidywaniem nagrody [9] i motywacja [91] i postawiono hipotezę, że DA jest niezbędna do przypisania istotności bodźców motywacyjnych, przekształcając postrzeganie nagrody w pożądaną zachętę [10]. Jest to zgodne z zaburzeniami motywacji do szukania przyjemnych doświadczeń opisanymi u osób, u których zdiagnozowano MDD [92].

Nieprzewidywalny model CMS, opracowany przez Paula Willnera i współpracowników w latach 1980. [93], jest zatwierdzonym zwierzęcym modelem depresji u ludzi [94]. Model ten składa się z powtarzającej się ekspozycji na szereg różnych i nieprzewidywalnych łagodnych stresorów przez dłuższy okres czasu, wywołując u gryzoni niepokój, rozpacz i anhedonię (przegląd, zob.95]). Aktywacja neuronów VTA DA u szczurów narażonych na CMS może uratować szczury z tym wywołanym stresem fenotypem podobnym do depresji [96], szczególnie oceniane na podstawie preferencji sacharozy, która jest uznanym wskaźnikiem anhedonii u gryzoni [97]. Co więcej, hamowanie neuronów VTA DA może ostro wywołać wiele zachowań podobnych do depresji [96]. Korzystając z tego samego modelu, nasze laboratorium wykazało, że szczury narażone na CMS wykazują wzrost bezruchu w behawioralnym teście wymuszonego pływania rozpaczy oraz znaczny spadek aktywności populacji neuronów DA [84]. Ten spadek jest przywracany przez dezaktywację BLA lub VP. Co więcej, aktywacja BLA u niestresowanych szczurów zmniejsza aktywność populacji neuronów DA, podobnie do tego, co opisano u szczurów z CMS – stan, który jest również odwracany przez blokowanie VP.84]. Sugeruje to, że w depresji w spadku aktywności DA pośredniczy szlak BLA – VP. Należy zauważyć, że neurony VP otrzymują mono- i polisynaptyczne projekcje z BLA [98], a zatem wpływ na neurony DA może być bezpośredni lub obejmować pośrednie regiony glutaminergiczne. BLA otrzymuje gęste projekcje z infralimbicznego PFC (ilPFC). IlPFC jest homologiem gryzoni obszaru Brodmanna (BA) 25, regionu, o którym wiadomo, że jest aktywowany u ludzi przez ostry smutek [99] i jest nadpobudliwy w depresji [99]. Rzeczywiście, interwencje terapeutyczne, które są skuteczne w leczeniu MDD u ludzi, przywracają aktywność BA25 [100]. Odkryliśmy, że u szczurów z CMS farmakologiczna inaktywacja ilPFC powoduje odhamowanie układu DA, przywracając aktywność populacji neuronów VTA DA do poziomu porównywalnego ze zwierzętami niestresowanymi [101]. Obecnie powszechnie uważa się, że MDD jest zaburzeniem na poziomie systemowym wpływającym na zintegrowane szlaki łączące wybrane struktury korowe, podkorowe i limbiczne.102,103]. Dlatego nadaktywność ilPFC/BA25, która okazała się nadaktywna w MDD u ludzi [104] oraz u gryzoni z CMS indukuje hamowanie aktywności neuronów VTA DA poprzez szlak BLA-VP (Rysunek 2).

Ryc.2. 

Aferentna regulacja układu dopaminowego. (a) W normalnej sytuacji równowaga między obwodem ilPFC → BLA → VP a vSub → NAc → VP prowadzi do spontanicznego odpalania około połowy neuronów DA. (b) Nadaktywność ilPFC w dużych zaburzeniach depresyjnych (MDD) prowadzi do aktywacji BLA, wzmacniając hamujący wpływ VP na brzuszny obszar nakrywkowy, powodując brak równowagi między dwoma obwodami, czego skutkiem jest duży, nie przeciwstawny spadek Aktywność populacji DA, która ma leżeć u podstaw anhedonii.

Dlatego istnieje równowaga między dwoma oddzielnymi obwodami, które aktywują lub osłabiają reakcję neuronów DA: ilPFC → BLA → VP hamują system DA [84,101], podczas gdy vSub → NAc → VP aktywują system DA [54,55]. Wykazano, że ostry (wstrząsy stóp) i powtarzający się/utrzymujący się (powściągliwość) stres aktywuje vSub [24,25,62], co indukuje wzrost aktywności populacji neuronów DA [62]. Konsekwencje stresu w systemie DA mogą zatem być związane z jego przewidywalnym lub nieprzewidywalnym charakterem [105,106]. CMS to nieprzewidywalna procedura, która zawsze prowadzi do zachowań depresyjnych i lękowych [107], ale przewidywalny CMS, taki jak powtarzający się stres ograniczający przez dłuższy czas, prowadzi do aktywacji hipokampa, prawdopodobnie poprzez NE [68], co z kolei aktywuje odpalanie neuronów DA. Co więcej, zwierzęta wykazują warunkową preferencję miejsca dla kontekstu, który wcześniej był sparowany z przewidywalnymi wstrząsami, niż ten, który był połączony z tymi samymi intensywnymi nieprzewidywalnymi wstrząsami [108]. Sugeruje się, że u ludzi niezdolność do kontrolowania stresującego wydarzenia przyczynia się do depresji. Wiadomo, że u zwierząt nieunikniony stres prowadzi do wyuczonej bezradności i jest dobrze ugruntowanym modelem depresji behawioralnej. Około połowa zwierząt narażonych na niekontrolowany stres rozwinęła wyuczoną bezradność (tj. zmniejszoną skłonność do ucieczki przed kolejnymi stresorami) [109]. Druga połowa, która nie wykazuje wyuczonej bezradności, mogła zatem przejść alternatywne adaptacje, które chronią ją przed szkodliwymi skutkami nieuniknionego stresu. Ostatnio wykazano, że szczury, które wykazują bezradność, mają obniżoną aktywność populacji VTA DA, w szczególności w regionach przyśrodkowych, podczas gdy zwierzęta bezbronne mają aktywność DA porównywalną ze zwierzętami kontrolnymi, pomimo otrzymania takiej samej liczby wstrząsów [110]. Jest to zgodne z wcześniejszym badaniem wykazującym, że przewlekły stres selektywnie zmniejsza aktywność populacji neuronów DA w środkowych i centralnych ścieżkach VTA [111]. Co więcej, zwierzęta wykazujące zachowania bezradności wykazują niedobór dopaminy w jądrze ogoniastym i jądrze półleżącym, co jest zgodne ze zmienionym funkcjonowaniem dopaminy w szlaku mezolimbicznym w tym modelu.112]. W modelu wyuczonej bezradności zakłócenie plastyczności synaptycznej w ścieżce vSub-NAc, która jest zależna od DA [113,114] sugeruje, że w przypadku nieprzewidywalnych stresorów obwód vSub → NAc → VP jest osłabiony, podczas gdy jest aktywowany w przypadku przewidywalnych stresorów. Ponadto ketamina, antagonista NMDA i nowy szybko działający lek przeciwdepresyjny [115] wykazano, że odwraca redukcję aktywności systemu DA i przywraca LTP na ścieżce vSub-NAc [110], rzekomo poprzez szybką indukcję białek synaptycznych w hipokampie [116] i odwrócenie wywołanego stresem spadku gęstości kręgosłupa [117].

(b) Stres i uzależnienie

Istnieją istotne dowody na to, że istnieje znaczący związek między ostrym lub przewlekłym stresem a motywacją do nadużywania substancji uzależniających (przegląd, patrz [4,118]). Donoszono o trwałym wzroście funkcji osi HPA przy przewlekłym stosowaniu środków psychostymulujących, takich jak kokaina [119], które aktywują mezolimbiczny układ DA. Rzeczywiście, ostre podawanie środków psychostymulujących, takich jak kokaina lub amfetamina, zwiększa mezolimbiczną DA [120], ale przewlekłe stosowanie i ostre odstawienie obniża poziom mezolimbicznej ścieżki DA, prowadząc do obniżenia podstawowych poziomów DA [121]. Badania obrazowe na ludziach wykazały, że przenoszenie DA w prążkowiu brzusznym i korze czołowej u przewlekle zażywających kokainę podczas ostrego i długotrwałego odstawienia jest zmniejszone.122], a zakłócenia plastyczności synaptycznej w VTA i NAc wykazano po ostrym i przewlekłym podawaniu kokainy [123,124]. Ostre podawanie środków psychostymulujących aktywuje również układy stresowe mózgu, takie jak oś HPA, co powoduje wzrost stężenia ACTH i kortykosteronu w osoczu.125]. Drażliwość, niepokój i stres emocjonalny są powszechne podczas wczesnej abstynencji od psychostymulantów [126]. Ten negatywny stan afektywny został opisany po przewlekłym stosowaniu i odpowiada zakłóceniom w odpowiedzi na stres i systemom DA (przegląd, patrz [127]). Zgodnie z teorią motywacji procesu przeciwnika [128] po pozytywnej emocji spowodowanej wzmacniającymi właściwościami leku następują wtórne kompensacyjne procesy anhedoniczne, które mają przeciwny charakter i trwają dłużej niż emocja początkowa. Dlatego po przewlekłym używaniu negatywny stan afektywny dominuje podczas odstawienia, pozostawiając osobę uzależnioną w negatywnym stanie afektywnym (przegląd, patrz [129]), zwiększając ryzyko nawrotu nawet po dłuższym czasie. Ten negatywny stan obserwowano dopiero po przewlekłym zażywaniu narkotyków; niewiele badań koncentrowało się na fazie negatywnej po odstawieniu leku po ostrym wstrzyknięciu leku. Jednak ostatnio wykazano, że ostre wstrzyknięcie amfetaminy indukuje późniejszy spadek aktywności populacji neuronów DA 18 godzin po wstrzyknięciu, przy czym spadek ten utrzymuje się do 72 godzin [130]. Co więcej, podanie ketaminy lub inaktywacja BLA przywraca spadek aktywności neuronów DA [130], co sugeruje, że nadaktywność w obwodzie ilPFC → BLA → VP, obserwowana w modelach MDD, może być odpowiedzialna za negatywny stan abstynencyjny, który zwiększa ryzyko nawrotu nawet po ostrym wstrzyknięciu psychostymulantu. Dlatego czas trwania negatywnego stanu afektywnego podczas odstawienia prawdopodobnie będzie związany z czasem trwania aktywacji systemu DA. Rzeczywiście, wyniki te sugerują, że przewlekłe zażywanie narkotyków powinno wywoływać przedłużone ryzyko nawrotu, prawdopodobnie z powodu przedłużonego spadku aktywności neuronów DA po odstawieniu, podczas gdy ostre zażywanie narkotyków, które również indukuje spadek aktywności neuronów DA, może być odpowiedzialny za krótsze odstawienie, ale prawdopodobnie skłoni osobę nieleczoną do przyjęcia dodatkowych dawek leku.

Aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób podawanie leków może wywoływać negatywny stan afektywny i zwiększać ryzyko nawrotu uzależnienia od narkotyków i zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków, kluczowe znaczenie ma zrozumienie zaburzeń patofizjologicznych w różnych obwodach modulujących układ DA, szlaki stres-BLA i stres –Obwód układu vSub.

7. Wniosek

System DA może odgrywać różne role w stresie i zaburzeniach psychicznych. Rzeczywiście, wywołana stresem nadaktywność w hipokampie brzusznym może aktywować aktywność neuronów VTA DA poprzez hamowanie vSub → NAc VP, prowadząc do odhamowania neuronów VTA DA. Jednak po wycofaniu stresu następuje długotrwały kompensacyjny spadek aktywności neuronu DA poprzez wzbudzenie VP ilPFC – BLA, co prowadzi do osłabienia aktywności neuronu DA. Dlatego, chociaż system DA może stanowić podstawę wielu zaburzeń psychicznych, patologia jest bardziej prawdopodobna w strukturach doprowadzających, które rozregulowują neurony DA. Dlatego terapeutyczne skupienie się na przywróceniu normalnej funkcji w tych regionach może być bardziej skuteczne niż bezpośrednie manipulowanie systemem DA.

Zestawienie finansowania

Ta praca została wsparta nagrodą Young Investigator Award od NARSAD — The Brain and Behaviour Research Foundation (PB) oraz grantem nr US Public Health Service. MH057440, MH101180 i DA036328 (AAG)

Konkurencyjny interes

Dr Belujon nie zgłasza żadnych sprzecznych interesów. Dr Grace otrzymała fundusze od firm Johnson and Johnson, Lundbeck, Pfizer, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche i Asubio.

  • Otrzymano w październiku 13, 2014.
  • Zaakceptowano luty 23, 2015.

Referencje

  1. ↵
    1. Paczek K,
    2. Pałkowic M

    . 2001 Specyficzność stresorów ośrodkowych odpowiedzi neuroendokrynnych: implikacje dla zaburzeń związanych ze stresem. Endocr. Obrót silnika. 22, 502 – 548. (doi:10.1210/edrv.22.4.0436)

  2. ↵
    1. Cullinan WE,
    2. Hermana JP,
    3. Battaglia DF,
    4. Akil H.,
    5. Watson SJ

    . 1995 Wzór i przebieg czasowy natychmiastowej wczesnej ekspresji genów w mózgu szczura po ostrym stresie. Neuroscience 64, 477 – 505. (doi:10.1016/0306-4522(94)00355-9)

  3. ↵
    1. Chrousos GP

    . 2009 Stres i zaburzenia układu stresu. Nat. Rev. Endocrinol. 5, 374 – 381. (doi:10.1038/nrendo.2009.106)

  4. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2011 Hipokamp, ​​ciało migdałowate i stres: systemy interakcji, które wpływają na podatność na uzależnienia. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 114 – 121. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05896.x)

  5. ↵
    1. Hammen C

    . 2005 Stres i depresja. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 293 – 319. (doi:10.1146/annurev.clinpsy.1.102803.143938)

  6. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2011 Patologia rozwojowa, dopamina, stres i schizofrenia. Int. J. Dev. Neurosci. 29, 207 – 213. (doi:10.1016/j.ijdevneu.2010.08.002)

  7. ↵
    1. Lowry Kalifornia

    . 2002 Funkcjonalne podzbiory neuronów serotoninergicznych: implikacje dla kontroli osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. J. Neuroendocrinol. 14, 911 – 923. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.2002.00861.x)

  8. ↵
    1. Mądry RA,
    2. Rompre PP

    . 1989 Mózg dopamina i nagroda. Annu. Rev. Psychol. 40, 191 – 225. (doi:10.1146/annurev.ps.40.020189.001203)

  9. ↵
    1. Schultz W

    . 1997 Neurony dopaminy i ich rola w mechanizmach nagrody. Curr. Opin. Neurobiol. 7, 191 – 197. (doi:10.1016/S0959-4388(97)80007-4)

  10. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    . 1998 Jaka jest rola dopaminy w nagrodzie: wpływ hedoniczny, nauka nagrody lub zachęta? Brain Res. Brain Res. Obrót silnika. 28, 309 – 369. (doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8)

  11. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Cousins ​​MS,
    3. Snyder BJ

    . 1997 Behawioralne funkcje jądra półleżącego dopaminy: problemy empiryczne i koncepcyjne z hipotezą anhedonii. Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 21, 341 – 359. (doi:10.1016/S0149-7634(96)00017-6)

  12. ↵
    1. Makino S,
    2. Smith MA,
    3. Złoto PW

    . 2002 Regulacyjna rola glukokortykoidów i poziomu mRNA receptora glukokortykoidowego na ekspresję genu hydroksylazy tyrozynowej w locus coeruleus podczas powtarzającego się stresu unieruchomienia. Brain Res. 943, 216 – 223. (doi:10.1016/S0006-8993(02)02647-1)

  13. ↵
    1. Zmień MS,
    2. Sved AF,
    3. Zygmunt MJ,
    4. Austina MC

    . 2000 Zwiększona transkrypcja genu hydroksylazy tyrozynowej w poszczególnych neuronach locus coeruleus po stresie wstrząsu stopy. Neuroscience 101, 131 – 139. (doi:10.1016/S0306-4522(00)00352-3)

  14. ↵
    1. Kollack-Walker S,
    2. Watson SJ,
    3. Akil H

    . 1997 Stres społeczny u chomików: porażka aktywuje określone obwody nerwowe w mózgu. J. Neurosci. 17, 8842-8855.

  15. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Keefe KA,
    3. DiFrischia DS,
    4. Zigmond MJ

    . 1989 Zróżnicowany wpływ stresu na in vivo uwalnianie dopaminy w prążkowiu, jądrze półleżącym i przyśrodkowej korze czołowej. J. Neurochem. 52, 1655 – 1658. (doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09224.x)

  16. ↵
    1. Korf J.,
    2. Aghajanian GK,
    3. Roth RH

    . 1973 Zwiększony obrót norepinefryny w korze mózgowej szczura podczas stresu: rola locus coeruleus. Neuropharmacology 12, 933 – 938. (doi:10.1016/0028-3908(73)90024-5)

  17. ↵
    1. Zieglera DR,
    2. Cass WA,
    3. Herman JP

    . 1999 Pobudzający wpływ miejsca sinawego na reakcje osi podwzgórze-przysadka-nadnercza na stres. J. Neuroendocrinol. 11, 361 – 369. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.1999.00337.x)

  18. ↵
    1. Policja Butlera,
    2. Weiss JM,
    3. Otyły JC,
    4. Nemeroff CB

    . 1990 Czynnik uwalniający kortykotropinę wywołuje efekty wzmacniające strach i behawioralne po wstrzyknięciu do miejsca sinawego. J. Neurosci. 10, 176-183.

  19. ↵
    1. Hermana JP,
    2. Cullinan WE

    . 1997 Neurocircuitry of stress: centralna kontrola osi podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy. Trendy Neurosci. 20, 78 – 84. (doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2)

  20. ↵
    1. Oleskiewicz S,
    2. Descaries L,
    3. Lacaille J.C

    . 1989 Ilościowa dystrybucja unerwienia noradrenaliny w hipokampie dorosłego szczura. J. Neurosci. 9, 3803-3815.

  21. ↵
    1. Jarrard LE

    . 1995 Co naprawdę robi hipokamp? Behav. Brain Res. 71, 1 – 10. (doi:10.1016/0166-4328(95)00034-8)

  22. ↵
    1. Bouton JA,
    2. Bolles RC

    . 1979 Rola warunkowych bodźców kontekstualnych w przywracaniu wygasłego strachu. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Proces. 5, 368 – 378. (doi: 10.1037 / 0097-7403.5.4.368)

  23. ↵
    1. Figueiredo HF,
    2. Body BL,
    3. Tauchi M,
    4. Dołgas CM,
    5. Herman JP

    . 2003 Integracja stresu po ostrym i przewlekłym stresie drapieżnika: zróżnicowana aktywacja centralnych obwodów stresowych i sensytyzacja osi podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy. Endokrynologia 144, 5249 – 5258. (doi: 10.1210 / en.2003-0713)

  24. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grace AA

    . 2013 Aktywacja i hamowanie neuronów w podporze brzusznej hipokampa przez stymulację noradrenaliny i locus coeruleus. Neuropsychopharmacology 38, 285 – 292. (doi: 10.1038 / npp.2012.157)

  25. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grace AA

    . 2013 Reakcje wywołane wstrząsem nożnym w neuronach podrzędnych brzusznych są pośredniczone przez aferenty noradrenergiczne locus coeruleus. Eur. Neuropsychopharmacol. 23, 1320 – 1328. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.007)

  26. ↵
    1. Hermana JP,
    2. Mueller NK

    . 2006 Rola subiculum brzusznego w integracji stresu. Behav. Brain Res. 174, 215 – 224. (doi: 10.1016 / j.bbr.2006.05.035)

  27. ↵
    1. RosenJB,
    2. Fanselow MS,
    3. młody SL,
    4. Sitcoské M,
    5. Marek S

    . 1998 Natychmiastowa wczesna ekspresja genów w ciele migdałowatym po stresie wstrząsu stopy i kontekstowym warunkowaniu strachu. Brain Res. 796, 132 – 142. (doi:10.1016/S0006-8993(98)00294-7)

  28. ↵
    1. Galvez R.,
    2. siatki MH,
    3. McGaugh JL

    . 1996 Uwalnianie noradrenaliny w ciele migdałowatym w odpowiedzi na stymulację wstrząsu stopy. Neurobiol. Uczyć się. Mem. 66, 253 – 257. (doi:10.1006/nlme.1996.0067)

  29. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2007 Noradrenergiczna modulacja aktywności neuronalnej ciała migdałowatego podstawno-bocznego: przeciwstawne wpływy aktywacji receptorów alfa-2 i beta. J. Neurosci. 27, 12 358 – 12 366. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2007-07.2007)

  30. ↵
    1. Lakszminarasimhan H.,
    2. Chattarji S

    . 2012 Stres prowadzi do kontrastujących efektów na poziomy czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego w hipokampie i ciele migdałowatym. PLoS ONE 7, e30481. (doi: 10.1371 / journal.pone.0030481)

  31. ↵
    1. Yuste R,
    2. Bonhoeffer T

    . 2001 Zmiany morfologiczne kolców dendrytycznych związane z długotrwałą plastycznością synaptyczną. Annu. Ks. Neurosci. 24, 1071 – 1089. (doi: 10.1146 / annurev.neuro.24.1.1071)

  32. ↵
    1. Sarabjitsingh RA,
    2. Kofink D,
    3. Kras H,
    4. de Kloet ER,
    5. Joels M

    . 2012 Wywołane stresem wzmocnienie plastyczności synaptycznej ciała migdałowatego myszy zależy od aktywności glukokortykoidów i ss-adrenergicznych. PLoS ONE 7, e42143. (doi: 10.1371 / journal.pone.0042143)

  33. ↵
    1. Thierry AM,
    2. Tassin JP,
    3. Blanc G,
    4. Głowiński J

    . 1976 Selektywna aktywacja mezokortykalnego systemu DA przez stres. Natura 263, 242 – 244. (doi: 10.1038 / 263242a0)

  34. ↵
    1. RadleyJJ,
    2. Williams B.,
    3. Sawczenko PE

    . 2008 Noradrenergiczne unerwienie grzbietowej przyśrodkowej kory przedczołowej moduluje reakcje podwzgórza-przysadki-nadnerczy na ostry stres emocjonalny. J. Neurosci. 28, 5806 – 5816. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0552-08.2008)

  35. ↵
    1. Marun M,
    2. Richter-Levin G

    . 2003 Ekspozycja na ostry stres blokuje indukcję długotrwałego wzmocnienia szlaku ciało migdałowate – kora przedczołowa in vivo. J. Neurosci. 23, 4406-4409.

  36. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lipski WJ,
    3. Grace AA

    . 2005 Subpopulacja neuronów w przyśrodkowej korze przedczołowej koduje uczenie się emocjonalne za pomocą impulsów i kodów częstotliwości poprzez zależne od receptora dopaminy wejście ciała migdałowatego D4. J. Neurosci. 25, 6066 – 6075. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1168-05.2005)

  37. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Le Moal M

    . 1998 Rola stresu w samodzielnym podawaniu leków. Trendy Pharmacol. Sci. 19, 67 – 74. (doi:10.1016/S0165-6147(97)01115-2)

  38. ↵
    1. Feenstra MG,
    2. Kalsbeek A,
    3. van Galena H

    . 1992 Noworodkowe uszkodzenia brzusznego obszaru nakrywki wpływają na reakcje monoaminergiczne na stres w przyśrodkowej korze przedczołowej i innych obszarach projekcji dopaminy w wieku dorosłym. Brain Res. 596, 169 – 182. (doi:10.1016/0006-8993(92)91545-P)

  39. ↵
    1. Grace AA

    . 1991 Fazowe i toniczne uwalnianie dopaminy i modulacja odpowiedzi układu dopaminowego: hipoteza dotycząca etiologii schizofrenii. Neuroscience 41, 1 – 24. (doi:10.1016/0306-4522(91)90196-U)

  40. ↵
    1. Grace AA,
    2. Floresco SB,
    3. Idź do Y,
    4. Lożowy DJ

    . 2007 Regulacja odpalania neuronów dopaminergicznych i kontrola zachowań celowych. Trendy Neurosci. 30, 220 – 227. (doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003)

  41. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 Kontrola wzorca wypalania w neuronach dopaminy nigralnej: wypalanie pojedynczego kolca. J. Neurosci. 4, 2866-2876.

  42. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Zachód AR,
    3. Popiół B.,
    4. Moore H,
    5. Grace AA

    . 2003 Aferentna modulacja odpalania neuronów dopaminowych w różny sposób reguluje transmisję toniczną i fazową dopaminy. Nat. Neurosci. 6, 968 – 973. (doi: 10.1038 / nn1103)

  43. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1983 Wewnątrzkomórkowa i zewnątrzkomórkowa elektrofizjologia czarnych neuronów dopaminergicznych. 1. Identyfikacja i charakterystyka. Neuroscience 10, 301 – 315. (doi:10.1016/0306-4522(83)90135-5)

  44. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 Kontrola wzorca wypalania w neuronach dopaminy nigralnej: wypalanie seryjne. J. Neurosci. 4, 2877-2890.

  45. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2006 Nakrywka boczno-grzbietowa jest niezbędna do wystrzeliwania impulsów neuronów dopaminowych brzusznego obszaru nakrywki. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 5167 – 5172. (doi: 10.1073 / pnas.0510715103)

  46. ↵
    1. Schultz W

    . 1998 Predykcyjny sygnał nagrody neuronów dopaminowych. J. Neurophysiol. 80, 1-27.

  47. ↵
    1. Pan WX,
    2. Schmidt R.,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    . 2005 Komórki dopaminy reagują na przewidywane zdarzenia podczas warunkowania klasycznego: dowody na ślady kwalifikowalności w sieci uczenia się nagrody. J. Neurosci. 25, 6235 – 6242. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1478-05.2005)

  48. ↵
    1. Steinfels GF,
    2. Hej J,
    3. Strecker RE,
    4. Jacobsa BL

    . 1983 Odpowiedź neuronów dopaminergicznych u kota na bodźce słuchowe przedstawione w cyklu snu i czuwania. Brain Res. 277, 150 – 154. (doi:10.1016/0006-8993(83)90917-4)

  49. ↵
    1. Hyland BI,
    2. Reynoldsa J.N.,
    3. siano J,
    4. Perk CG,
    5. Miller R

    . 2002 Tryby wypalania komórek dopaminowych śródmózgowia u swobodnie poruszającego się szczura. Neuroscience 114, 475 – 492. (doi:10.1016/S0306-4522(02)00267-1)

  50. ↵
    1. dr Kelland,
    2. Chiodo Los Angeles,
    3. Freemana AS

    . 1990 Znieczulający wpływ na podstawową aktywność i reakcję farmakologiczną nigrostriatalnych neuronów dopaminowych. Synapse 6, 207 – 209. (doi: 10.1002 / syn.890060213)

  51. ↵
    1. Dommett E,
    2. Coizet V,
    3. Blaha CD,
    4. Martindale J.,
    5. Lefebvre V,
    6. Walton N.,
    7. Mayhew JE,
    8. Overton PG,
    9. Redgrave P

    . 2005 Jak bodźce wzrokowe aktywują neurony dopaminergiczne z krótkim opóźnieniem. nauka 307, 1476 – 1479. (doi: 10.1126 / science.1107026)

  52. ↵
    1. Overton P.,
    2. Clark D

    . 1992 Jonoforetycznie podawane leki działające na receptor N-metylo-D-asparaginianu modulują wybuchowe strzelanie w neuronach dopaminy A9 u szczura. Synapse 10, 131 – 140. (doi: 10.1002 / syn.890100208)

  53. ↵
    1. Zellner MR,
    2. Kest K,
    3. Ranaldi R

    . 2009 Antagonizm receptora NMDA w brzusznym obszarze nakrywkowym upośledza nabywanie uczenia się związanego z nagrodą. Behav. Brain Res. 197, 442 – 449. (doi: 10.1016 / j.bbr.2008.10.013)

  54. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2006 Hipokamp moduluje reakcję neuronów dopaminowych poprzez regulację intensywności fazowej aktywacji neuronów. Neuropsychopharmacology 31, 1356 – 1361. (doi: 10.1038 / sj.npp.1300963)

  55. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Todd CL,
    3. Grace AA

    . 2001 Aferentne glutaminergiczne z hipokampu do jądra półleżącego regulują aktywność neuronów dopaminowych brzusznego obszaru nakrywki. J. Neurosci. 21, 4915-4922.

  56. ↵
    1. Majer ML,
    2. Westbrook GL,
    3. Guthrie P.B

    . 1984 Blok zależny od napięcia autorstwa Mg2+ odpowiedzi NMDA w neuronach rdzenia kręgowego. Natura 309, 261 – 263. (doi: 10.1038 / 309261a0)

  57. ↵
    1. Fanselowa MS

    . 2000 Kontekstowy strach, gestaltowe wspomnienia i hipokamp. Behav. Brain Res. 110, 73 – 81. (doi:10.1016/S0166-4328(99)00186-2)

  58. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1979 Paradoksalne pobudzenie GABA nigralnych komórek dopaminergicznych: pośrednia mediacja przez neurony hamujące reticulata. Eur. J. Pharmacol. 59, 211 – 218. (doi:10.1016/0014-2999(79)90283-8)

  59. ↵
    1. Schultz W,
    2. Roma R

    . 1987 Odpowiedzi nigrostriatalnych neuronów dopaminowych na stymulację somatosensoryczną o wysokiej intensywności u znieczulonej małpy. J. Neurophysiol. 57, 201-217.

  60. ↵
    1. Ungless MA,
    2. Magill PJ,
    3. Bolam JP

    . 2004 Jednolite hamowanie neuronów dopaminowych w brzusznym obszarze nakrywkowym przez bodźce awersyjne. nauka 303, 2040 – 2042. (doi: 10.1126 / science.1093360)

  61. ↵
    1. Brischoux F,
    2. Chakraborty S,
    3. Brierley DI,
    4. Bez względu na MA

    . 2009 Fazowe pobudzenie neuronów dopaminowych w brzusznym VTA przez szkodliwe bodźce. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 4894 – 4899. (doi: 10.1073 / pnas.0811507106)

  62. ↵
    1. Walenty O,
    2. Lodge DJ,
    3. Grace AA

    . 2011 Bodźce awersyjne zmieniają aktywność neuronów dopaminowych w obszarze brzusznym nakrywki poprzez wspólne działanie w hipokampie brzusznym. J. Neurosci. 31, 4280 – 4289. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5310-10.2011)

  63. ↵
    1. Saulskaja N,
    2. Marsden CA.

    . 1995 Warunkowe uwalnianie dopaminy: zależność od receptorów N-metylo-D-asparaginianu. Neuroscience 67, 57 – 63. (doi:10.1016/0306-4522(95)00007-6)

  64. ↵
    1. Rouge-Pont F,
    2. Piazza PV,
    3. Charuby M,
    4. Le Moal M,
    5. Simon H

    . 1993 Wyższy i dłuższy wywołany stresem wzrost stężenia dopaminy w jądrze półleżącym zwierząt predysponowanych do samodzielnego podawania amfetaminy: badanie mikrodializy. Brain Res. 602, 169 – 174. (doi:10.1016/0006-8993(93)90260-T)

  65. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2008 Amfetamina aktywacja napędu hipokampa mezolimbicznych neuronów dopaminowych: mechanizm uczulenia behawioralnego. J. Neurosci. 28, 7876 – 7882. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1582-08.2008)

  66. ↵
    1. Pacchioni AM,
    2. Cador M,
    3. Bregonzio C,
    4. Anuluj LM

    . 2007 Interakcja glutaminian-dopamina w trwałej wzmocnionej odpowiedzi na amfetaminę w rdzeniu jądra półleżącego, ale nie w powłoce po pojedynczym obciążeniu. Neuropsychopharmacology 32, 682 – 692. (doi: 10.1038 / sj.npp.1301080)

  67. ↵
    1. Salomon RL,
    2. Korbit JD

    . 1974 Teoria motywacji procesu przeciwnego. I. Temporalna dynamika afektu. Psychol. Obrót silnika. 81, 119 – 145. (doi: 10.1037 / h0036128)

  68. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . 2013 Receptory beta-noradrenergiczne ciała migdałowatego modulują opóźnioną regulację w dół aktywności dopaminy po ograniczeniu. J. Neurosci. 33, 1441 – 1450. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2420-12.2013)

  69. ↵
    1. Moore H,
    2. Róża HJ,
    3. Grace AA

    . 2001 Przewlekły stres związany z zimnem zmniejsza spontaniczną aktywność neuronów dopaminergicznych brzusznej części nakrywki. Neuropsychopharmacology 24, 410 – 419. (doi:10.1016/S0893-133X(00)00188-3)

  70. ↵
    1. Aggleton JP

    . 1993 Udział ciała migdałowatego w normalnych i nienormalnych stanach emocjonalnych. Trendy Neurosci. 16, 328 – 333. (doi:10.1016/0166-2236(93)90110-8)

  71. ↵
    1. Roozendaal B,
    2. McEwen BS,
    3. Chattarji S

    . 2009 Stres, pamięć i ciało migdałowate. Nat. Wielebny Neurosci. 10, 423 – 433. (doi: 10.1038 / nrn2651)

  72. ↵
    1. Bunney BS,
    2. Grace AA

    . 1978 Ostre i przewlekłe leczenie haloperidolem: porównanie wpływu na aktywność komórek dopaminergicznych nigralu. Life Sci. 23, 1715 – 1727. (doi:10.1016/0024-3205(78)90471-X)

  73. ↵
    1. Rosenkranz JA,
    2. Buffalari DM,
    3. Grace AA

    . 2006 Przeciwstawny wpływ stymulacji ciała migdałowatego podstawno-bocznego i wstrząsu stopy na neurony centralnego ciała migdałowatego. Biol. Psychiatria 59, 801 – 811. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.013)

  74. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2009 Anksjogenna modulacja spontanicznej i wywołanej aktywności neuronalnej w podstawno-bocznym ciele migdałowatym. Neuroscience 163, 1069 – 1077. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.07.003)

  75. ↵
    1. Vouimba RM,
    2. Janów D,
    3. Diament D,
    4. Richter-Levin G

    . 2004 Wpływ nieuniknionego stresu na LTP w ciele migdałowatym w porównaniu z zakrętem zębatym swobodnie zachowujących się szczurów. Eur. J. Neurosci. 19, 1887 – 1894. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03294.x)

  76. ↵
    1. Gill KM,
    2. Grace AA

    . 2011 Heterogeniczne przetwarzanie danych wejściowych ciała migdałowatego i hipokampa w podregionach dziobowych i ogonowych jądra półleżącego. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1301 – 1314. (doi: 10.1017 / S1461145710001586)

  77. ↵
    1. Mitra R.,
    2. Jadhaw S,
    3. McEwen BS,
    4. Wias A,
    5. Chattarji S

    . 2005 Czas trwania stresu moduluje wzorce czasoprzestrzenne tworzenia się kręgosłupa w podstawno-bocznym ciele migdałowatym. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 9371 – 9376. (doi: 10.1073 / pnas.0504011102)

  78. ↵
    1. Marun M,
    2. Ioannides PJ,
    3. Bergmana KL,
    4. Kawuszański A,
    5. Holmes A,
    6. Wellman CL

    . 2013 Deficyty wygaszania strachu po ostrym stresie wiążą się ze zwiększoną gęstością kręgosłupa i retrakcją dendrytyczną w podstawno-bocznych neuronach ciała migdałowatego. Eur. J. Neurosci. 38, 2611 – 2620. (doi:10.1111/ejn.12259)

  79. ↵
    1. Braga MF,
    2. Aroniadou-Anderjaska V,
    3. Napisz RM,
    4. Li H

    . 2002 Lamotrygina zmniejsza spontaniczną i wywołaną transmisję synaptyczną za pośrednictwem receptora GABAA w podstawno-bocznym ciele migdałowatym: implikacje dla jej skutków w napadach i zaburzeniach afektywnych. Neuropharmacology 42, 522 – 529. (doi:10.1016/S0028-3908(01)00198-8)

  80. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Czang C,
    3. Aleksyński T

    . 1991 Wyładowanie neuronów locus coeruleus noradrenergicznego u zachowujących się szczurów i małp sugeruje rolę czujności. Wałówka. Brain Res. 88, 501 – 520. (doi:10.1016/S0079-6123(08)63830-3)

  81. ↵
    1. Morilak DA,
    2. Barrera G,
    3. DJ z Echevarrii,
    4. Garcia AS,
    5. Hernández A,
    6. Ma S.,
    7. Piotr CO

    . 2005 Rola norepinefryny w mózgu w behawioralnej odpowiedzi na stres. Wałówka. Neuro-psychofarmakol. Biol. Psychiatria 29, 1214 – 1224. (doi: 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.007)

  82. ↵
    1. Yim CY,
    2. Mogenson GJ

    . 1983 Odpowiedź brzusznych neuronów bladych na stymulację ciała migdałowatego i jej modulację przez projekcje dopaminy do jądra półleżącego. J. Neurophysiol. 50, 148-161.

  83. ↵
    1. Lavezzi HN,
    2. Zahm DS

    . 2011 Mezopontynowe jądro rostro-przyśrodkowe nakrywki: integracyjny modulator systemu nagrody. Basal Ganglia 1, 191 – 200. (doi:10.1016/j.baga.2011.08.003)

  84. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . 2013 Ścieżka ciało migdałowate-brzuszne pallidum zmniejsza aktywność dopaminy po przewlekłym łagodnym stresie u szczurów. Biol. Psychiatria 76, 223 – 230. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.09.020)

  85. ↵
    1. Pattona MH,
    2. Bizup BT,
    3. Grace AA

    . 2013 Kora infralimbiczna dwukierunkowo moduluje mezolimbiczną aktywność neuronów dopaminowych poprzez różne szlaki nerwowe. J. Neurosci. 33, 16 865 – 16 873. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2449-13.2013)

  86. ↵
    1. Mądry RA

    . 2008 Dopamina i nagroda: hipoteza anhedonii 30 lat później. Neurotox. Res. 14, 169 – 183. (doi: 10.1007 / BF03033808)

  87. ↵
    1. Carey R.J

    . 1986 Badanie udziału parkinsonizmu w porównaniu z anhedonią w zaburzeniach samostymulacji wywołanych dysfunkcją dopaminy. Behav. Brain Res. 22, 117 – 125. (doi:10.1016/0166-4328(86)90033-1)

  88. ↵
    1. Huang AC,
    2. Hsiao S

    . 2002 Haloperidol osłabia satysfakcjonujące i awersyjnie uwarunkowane tłumienie przyjmowania roztworu sacharyny: ponowna ocena hipotezy anhedonii blokowania dopaminy. Behav. Neurosci. 116, 646 – 650. (doi: 10.1037 / 0735-7044.116.4.646)

  89. ↵
    1. Javoy-Agid F,
    2. Agid Y

    . 1980 Czy mezokortykalny układ dopaminergiczny jest zaangażowany w chorobę Parkinsona? Neurologia 30, 1326 – 1330. (doi: 10.1212 / WNL.30.12.1326)

  90. ↵
    1. Fibiger HC

    . 1984 Neurobiologiczne podłoża depresji w chorobie Parkinsona: hipoteza. Mogą. J. Neurol. Sci. 11 (1 dodatek), 105–107.

  91. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Correa M,
    3. Minote S,
    4. Webera SM

    . 2003 Nucleus accumbens dopamina i regulacja wysiłku w zachowaniach związanych z poszukiwaniem pożywienia: implikacje dla badań naturalnej motywacji, psychiatrii i nadużywania narkotyków. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 1 – 8. (doi: 10.1124 / jpet.102.035063)

  92. ↵
    1. Der-Avakian A,
    2. Markou A

    . 2012 Neurobiologia anhedonii i innych deficytów związanych z nagrodą. Trendy Neurosci. 35, 68 – 77. (doi: 10.1016 / j.tins.2011.11.005)

  93. ↵
    1. Willner P.,
    2. ręcznik A,
    3. Samson D,
    4. Sofokleos S,
    5. Maskat R

    . 1987 Zmniejszenie preferencji sacharozy przez przewlekły nieprzewidywalny łagodny stres i przywrócenie jej przez trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny. Psychopharmacology 93, 358 – 364. (doi: 10.1007 / BF00187257)

  94. ↵
    1. Wzgórze MN,
    2. Hellemans KG,
    3. Verma P,
    4. Gorzałka BB,
    5. Weinberg J

    . 2012 Neurobiologia przewlekłego łagodnego stresu: podobieństwa do dużej depresji. Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 36, 2085 – 2117. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.07.001)

  95. ↵
    1. Willner P

    . 1997 Ważność, niezawodność i użyteczność modelu przewlekłego łagodnego stresu depresji: 10-letni przegląd i ocena. Psychopharmacology 134, 319 – 329. (doi: 10.1007 / s002130050456)

  96. ↵
    1. Ty KM,
    2. i in.

    2013 Neurony dopaminowe modulują kodowanie nerwowe i ekspresję zachowań związanych z depresją. Natura 493, 537 – 541. (doi: 10.1038 / nature11740)

  97. ↵
    1. Katza RJ

    . 1982 Zwierzęcy model depresji: farmakologiczna wrażliwość deficytu hedonicznego. Pharmacol. Biochem. Behav. 16, 965 – 968. (doi:10.1016/0091-3057(82)90053-3)

  98. ↵
    1. Masłowski-Cobuzzi RJ,
    2. Napier TC

    . 1994 Aktywacja neuronów dopaminergicznych moduluje reakcje blaszki brzusznej wywołane przez stymulację ciała migdałowatego. Neuroscience 62, 1103 – 1119. (doi:10.1016/0306-4522(94)90347-6)

  99. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. i in.

    1999 Wzajemna funkcja limbiczno-korowa i negatywny nastrój: zbieżne wyniki PET w depresji i normalnym smutku. Rano. J. Psychiatry 156, 675-682.

  100. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. Lozano AM,
    3. Voon V,
    4. McNeely ON,
    5. Seminowicz D,
    6. Hamani C,
    7. Schwalb JM,
    8. Kennedy'ego SH

    . 2005 Głęboka stymulacja mózgu w leczeniu depresji lekoopornej. Neuron 45, 651 – 660. (doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014)

  101. ↵
    1. Moreines JL,
    2. Owrucki WL,
    3. Grace AA

    . 2014 Infralimbiczna modulacja kory przedczołowej funkcji układu dopaminergicznego w modelu przewlekłego łagodnego stresu depresji. Waszyngton, DC: Towarzystwo Neuroscience.

  102. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. DiLeone RJ,
    4. Eisch AJ,
    5. Złoto SJ,
    6. Monteggia LM

    . 2002 Neurobiologia depresji. Neuron 34, 13 – 25. (doi:10.1016/S0896-6273(02)00653-0)

  103. ↵
    1. Vaidya VA,
    2. Duman RS

    . 2001 Depresja: pojawiające się spostrzeżenia z neurobiologii. Br. Med. Byk. 57, 61 – 79. (doi:10.1093/bmb/57.1.61)

  104. ↵
    1. Mayberg HS

    . 2003 Modulowanie dysfunkcyjnych obwodów limbiczno-korowych w depresji: w kierunku opracowania algorytmów opartych na mózgu do diagnozy i zoptymalizowanego leczenia. Br. Med. Byk. 65, 193 – 207. (doi:10.1093/bmb/65.1.193)

  105. ↵
    1. opat BB,
    2. Schoen LS,
    3. Badia P

    . 1984 Przewidywalny i nieprzewidywalny szok: behawioralne miary niechęci i fizjologiczne miary stresu. Psychol. Byk. 96, 45 – 71. (doi: 10.1037 / 0033-2909.96.1.45)

  106. ↵
    1. Anisman H.,
    2. Matheson K

    . 2005 Stres, depresja i anhedonia: zastrzeżenia dotyczące modeli zwierzęcych. Neurosci. Biobehav. Obrót silnika. 29, 525 – 546. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.007)

  107. ↵
    1. Willner P.,
    2. Mitchella PJ

    . 2002 Ważność zwierzęcych modeli predyspozycji do depresji. Behav. Pharmacol. 13, 169 – 188. (doi: 10.1097 / 00008877-200205000-00001)

  108. ↵
    1. Gliner JA

    . 1972 Przewidywalny kontra. nieprzewidywalny szok: zachowanie preferencyjne i wrzód żołądka. Physiol. Behav. 9, 693 – 698. (doi:10.1016/0031-9384(72)90036-4)

  109. ↵
    1. Drobny F,
    2. Kramer GL,
    3. Wu J

    . 1997 Serotonergiczna modulacja wyuczonej bezradności. Ann. NY Acad. Sci. 821, 538 – 541. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.1997.tb48324.x)

  110. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 Przywracanie równowagi nastroju w depresji: ketamina odwraca deficyt plastyczności synaptycznej zależnej od dopaminy. Biol. Psychiatria 76, 927 – 936. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.014)

  111. ↵
    1. Walenty O,
    2. Gill KM,
    3. Grace AA

    . 2012 Różne czynniki stresogenne powodują pobudzenie lub hamowanie aktywności mezolimbicznego neuronu dopaminowego: zmiana odpowiedzi na stres przed ekspozycją. Eur. J. Neurosci. 35, 1312 – 1321. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08038.x)

  112. ↵
    1. Dunlop BW,
    2. Nemeroff CB

    . 2007 Rola dopaminy w patofizjologii depresji. Łuk. Gen. Psychiatry 64, 327 – 337. (doi: 10.1001 / archpsyc.64.3.327)

  113. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2008 Krytyczna rola kory przedczołowej w regulacji przepływu informacji między hipokampem a półleżącym. J. Neurosci. 28, 9797 – 9805. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2200-08.2008)

  114. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Blaha CD,
    3. Yang CR,
    4. Phillips AG

    . 2001 Modulacja aktywności neuronów jądra półleżącego w hipokampie i jądrze półleżącym przez dopaminę: komórkowe mechanizmy selekcji danych wejściowych. J. Neurosci. 21, 2851-2860.

  115. ↵
    1. Zarate CA Jr.,
    2. Singh JB,
    3. Carlson PJ,
    4. Brutsche NE,
    5. Ameli R.,
    6. Luckenbaugh prokurator okręgowy,
    7. Charney DS,
    8. Manji HK

    . 2006 Randomizowane badanie antagonisty N-metylo-D-asparaginianu w dużej depresji opornej na leczenie. Łuk. Gen. Psychiatry 63, 856 – 864. (doi: 10.1001 / archpsyc.63.8.856)

  116. ↵
    1. Garcia LS,
    2. i in.

    2008 Przewlekłe podawanie ketaminy wywołuje u szczurów efekty podobne do leków przeciwdepresyjnych bez wpływu na poziom białka neurotroficznego czynnika mózgowego pochodzącego z hipokampa. Podstawowe Clin. Pharmacol. Toksykol. 103, 502 – 506. (doi: 10.1111 / j.1742-7843.2008.00210.x)

  117. ↵
    1. Li N,
    2. Liu RJ,
    3. Dwyer JM,
    4. Banasr M,
    5. Lee B,
    6. Syn H,
    7. Li XY,
    8. Aghajanian G,
    9. Duman RS

    . 2011 Antagoniści receptora glutaminianu N-metylo-d-asparaginianu szybko odwracają deficyty behawioralne i synaptyczne spowodowane przewlekłą ekspozycją na stres. Biol. Psychiatria 69, 754 – 761. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.12.015)

  118. ↵
    1. Sinha R

    . 2001 W jaki sposób stres zwiększa ryzyko nadużywania narkotyków i nawrotów? Psychopharmacology 158, 343 – 359. (doi: 10.1007 / s002130100917)

  119. ↵
    1. Borowski B,
    2. Kuhn CM

    . 1991 Pośrednictwo monoaminowe w aktywacji podwzgórza-przysadki-nadnerczy wywołanej kokainą. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 204-210.

  120. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. i in.

    2004 Uzależnienie od dopaminy i narkotyków: połączenie powłoki jądra półleżącego. Neuropharmacology 47 (Dodatek 1), 227–241. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.032)

  121. ↵
    1. Parsons LH,
    2. Smith AD,
    3. Sprawiedliwość JB Jr.

    . 1991 Podstawowa zewnątrzkomórkowa dopamina jest zmniejszona w jądrze półleżącym szczura podczas abstynencji od przewlekłej kokainy. Synapse 9, 60 – 65. (doi: 10.1002 / syn.890090109)

  122. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    . 1997 Zmniejszona reakcja dopaminergiczna prążkowia u osób uzależnionych od kokainy po detoksykacji. Natura 386, 830 – 833. (doi: 10.1038 / 386830a0)

  123. ↵
    1. Mameli M,
    2. Halbout B,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Luscher C

    . 2009 Wywołana kokainą plastyczność synaptyczna: trwałość w VTA wyzwala adaptacje w NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. (doi: 10.1038 / nn.2367)

  124. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Hope BT,
    3. Widnell KL

    . 1993 Uzależnienie od narkotyków: model molekularnych podstaw plastyczności neuronów. Neuron 11, 995 – 1006. (doi:10.1016/0896-6273(93)90213-B)

  125. ↵
    1. Baumann MH,
    2. GendronTM,
    3. Becketta KM,
    4. Henningfield JE,
    5. Gorelick DA,
    6. Rotman RB

    . 1995 Wpływ dożylnej kokainy na kortyzol i prolaktynę w osoczu u osób nadużywających kokainy. Biol. Psychiatria 38, 751 – 755. (doi:10.1016/0006-3223(95)00083-6)

  126. ↵
    1. Mulvaney FD,
    2. sztuczna inteligencja Altermana,
    3. Boardman CR,
    4. Kampmana K

    . 1999 Objawy abstynencji kokainowej i wyczerpanie leczenia. J. Subst. Nadużycie Traktować. 16, 129 – 135. (doi:10.1016/S0740-5472(98)00017-8)

  127. ↵
    1. Koob G,
    2. Kreek MJ

    . 2007 Stres, rozregulowanie ścieżek nagrody za leki i przejście do uzależnienia od narkotyków. Rano. J. Psychiatry 164, 1149 – 1159. (doi: 10.1176 / appi.ajp.2007.05030503)

  128. ↵
    1. Salomon R.L

    . 1980 Teoria procesu przeciwnika nabytej motywacji: koszty przyjemności i korzyści płynące z bólu. Rano. Psychol. 35, 691 – 712. (doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691)

  129. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    . Przegląd z 2008 roku. Neurobiologiczne mechanizmy procesów motywacyjnych przeciwnika w uzależnieniu. Phil. Trans. R. Soc. b 363, 3113 – 3123. (doi: 10.1098 / rstb.2008.0094)

  130. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 Spadek aktywności neuronów dopaminowych po ostrym odstawieniu amfetaminy odbywa się za pośrednictwem BLA i jest odwracany przez ketaminę. Waszyngton, DC: Towarzystwo Neuroscience.