11 kwietnia 2017 r., Autor: David Orenstein
Rozdzierającym serce zjawiskiem uzależnienia jest to, że wystarczy krótki, stresujący epizod wywołać nawrót. W nowym, szczegółowym badaniu uzależnienia od kokainy przeprowadzonym na modelach szczurów, które jest bardzo zbliżone do zachowań uzależniających ludzi, naukowcy zidentyfikowali, co prawdopodobnie zachodzi w mózgu ssaków, aby tak się stało, i odkryli biologię molekularną, która pozwala im przełączać wywołane stresem nawrót, wycofaj się.
Odkrycia opublikowane w czasopiśmie eLife, sugerują nowy sposób opracowywania leków do walki recydywanawet dzień lub dwa po wystąpieniu stresu.
„To niezwykle istotne, ponieważ nie chcesz brać leków przez cały czas w oczekiwaniu na stres” – stwierdziła starsza autorka Julie Kauer, profesor farmakologii molekularnej, fizjologii i biotechnologii na Uniwersytecie Brown.
Jak nawrót się utrzymuje
Sercem badania są receptory opioidowe kappa (κOR) na powierzchni kluczowych komórek mózgowych. κOR są już postrzegane jako cele w opracowywaniu leków przeciwuzależnieniowych, jednak aby opracować skuteczne terapie, badacze muszą określić konkretne interakcje. W nowym badaniu zespół naukowców Kauera z Brown i University of Wyoming przeprowadził obserwacje zarówno u zachowujących się szczurów, jak i w tkance mózgowej szczura, aby skupić się na tym, w jaki sposób stres wydaje się pobudzać te receptory, powodując nawrót, w jaki sposób nawrót ten utrzymuje się i jaki ma to wpływ może zostać zakłócony.
W badaniu skupiono się na brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA), gdzie mózg wzmacnia zachowania związane z zaspokajaniem podstawowych potrzeb. Czasami są to zdrowe potrzeby, takie jak jedzenie, ale mogą to być również głód narkotyków, alkoholu lub nikotyny. W VTA nagroda za zaspokojenie potrzeb odbywa się za pośrednictwem neuronów, które pompują dopaminę, neuroprzekaźnik. Neurony te są jednak ograniczane przez hamujący neuroprzekaźnik GABA poprzez połączenia z innymi neuronami zwanymi synapsami.
Neurolodzy wiedzą, że podobnie jak u ludzi, stres powoduje nawroty choroby u szczurów. Jednym z mechanizmów jest uwalnianie białka zwanego dynorfiną, które w naturalny sposób aktywuje κOR. Nowe badanie dostarcza dowodów, że po krótkim ostrym stresie dynorfina wywołuje długotrwałą zmianę w konformacji receptorów, szczególnie w synapsach uwalniających GABA, które hamują neurony uwalniające dopaminę w VTA.
Wyniki sugerują, że ta specyficzna zmiana służy do zakłócania zdolności GABA do powstrzymywania aktywności neuronów dopaminy, która może napędzać kokaina-poszukiwanie. Po dokonaniu zmiany konformacyjnej w κOR naukowcy odkryli, że zmiana sprzyjająca nawrotom utrzymuje się przez kilka dni bez dodatkowego stresu lub ciągłego zapotrzebowania na dynorfinę.
To, że κOR zachowują się w ten sam sposób przez kilka dni, nawet po zaledwie jednym krótkim bodźcu, jest nowym odkryciem w neuronauce, jak napisali autorzy w eLife: „Nasza praca jest pierwszą demonstracją wywołanych doświadczeniem zmian w konstytutywnej aktywności tych receptorów”.
Odwrócenie nawrotu
W poprzednim artykule naukowcy wykazali, że substancja chemiczna norBNI może zakończyć nawrót. W nowym artykule wykazali, że norBNI może odwrócić nawrót choroby u szczurów nawet przez cały dzień po stresie.
Teraz wiedzą więcej o tym, jak to działa. W kluczowym eksperymencie w ramach nowego badania wykazali, że norBNI aktywuje szlak molekularny w neuronach zwany JNK (wymawiane „śmieci”), aby przywrócić kOR do ich normalnej konformacji, która nie wykazuje trwałej sygnalizacji. Wykazali również, że samo zablokowanie wiązania dynorfiny z κOR nie przywróciło aktywności neuronów GABAergicznych i dlatego nie byłoby produktywną strategią opracowywania leków.
W innym eksperymencie wykazano, że choć nawrotom można zapobiec poprzez blokowanie uwalniania dynorfiny przed wystąpieniem stresu, blokowanie uwalniania dynorfiny po wystąpieniu stresu nie przynosi żadnego efektu. Nieszczęsna praca Dynorphina została już wykonana.
Biorąc pod uwagę uzyskane dowody, zespół Kauera teoretyzuje, że stres za pośrednictwem dynorfiny włącza przełącznik κOR, który na kilka dni wyłącza normalną sygnalizację GABA w odpowiednich synapsach. Używanie norBNI przypomina przełączenie innego przełącznika za pośrednictwem JNK, co ratuje normalną sygnalizację GABA.
Kauer przyznał, że w farmakologii człowieka norBNI nie jest preferowane, ponieważ jego działanie utrzymuje się tygodniami i może powodować niepożądane skutki uboczne, ale dlatego warto wiedzieć, że wykorzystuje szlak JNK do wykonania swojej pracy.
„JNK będzie ważnym przyszłym kierunkiem spadków” – powiedział Kauer. „Może mógłbyś użyć czegoś innego niż norBNI do kierowania JNK.”
To z kolei mogłoby pewnego dnia zapewnić osobom, które wyzdrowiały z uzależnienia od kokainy, lek zapobiegający nawrotowi głodu z powodu stres.
Dowiedz się więcej: https://medicalxpress.com/news/2017-04-stress-flips-cocaine-relapse.html#jCp
;