Ciemność w obrębie różnic indywidualnych w stresie
Środa, Kwiecień 01, 2015
Przez: George F. Koob, Ph.D.
Uwaga redaktora: Wiele czynników sprawia, że reagujemy na sytuacje inaczej: wiek, płeć, wykształcenie, związki, status społeczno-ekonomiczny, środowisko, tło kulturowe, doświadczenie życiowe. Ale, jak opisuje nasz autor, biologiczne podstawy, takie jak sposób, w jaki genetyka i neurochemikalia wpływają na nasze mózgi, zapewniają wgląd w uzależnienie, zespół stresu pourazowego i inne stresy, które nazywa „intymną częścią współczesnego życia”.
Warkocz jest wszędzie. Jest to intymna część współczesnego życia. Ale czym jest stres? Jak mózg przetwarza to uczucie jako „system stresowy”? Jakie substancje chemiczne w naszych mózgach pośredniczą w reakcji na stres, a co najważniejsze, czy możemy to kontrolować? Co więcej, co przekazuje indywidualne różnice w reakcji na stres, które pozostawiają niektórych z nas podatnych na zaburzenia stresu i innych odpornych? Kiedy stres staje się nieuczciwy i wywołuje psychopatologię? I dlaczego uważam to za „ciemną stronę” ścieżek nagrody w mózgu.
Moje hipotezy są takie, że indywidualne różnice w podatności na stres i odporności są kluczowymi wyznacznikami rozwoju zespołu stresu pourazowego (PTSD) i uzależnienia, a różnice te wynikają z neurokrążenia naszej emocjonalnej ciemnej strony. Zabiorę cię przez ten neurocircuitry, żeby wyjaśnić, co mam na myśli.
Co to stres?
Stres można klasycznie zdefiniować jako „niespecyficzny (wspólny) wynik jakiegokolwiek zapotrzebowania na ciało”1 lub, z bardziej psychologicznej perspektywy, „wszystko, co powoduje zmianę psychologicznych procesów homeostatycznych”.2 Historycznie, reakcją fizjologiczną, która jest najbardziej związana ze stanem stresu, jest podwyższenie poziomu substancji chemicznych zwanych glukokortykoidami, które pomagają kontrolować stan zapalny. Glukokortykoidy pochodzą z kory nadnerczy, gruczołu położonego ponad nerkami, a podwyższenie glikokortykosteroidów uważano za kontrolowane przez podwzgórze mózgu, region związany z emocjami. Utrzymywanie homeostazy psychologicznej obejmuje zatem reakcje między układem nerwowym, hormonalnym i immunologicznym. Ten związek jest określany jako oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA).
Wysiłki zmierzające do zidentyfikowania procesów zakłócających psychologiczną homeostazę rozpoczęły się, gdy byłem pracownikiem naukowym w Centrum Neurobiologii Behawioralnej Arthur Vining Davis w Salk Institute w Kalifornii. Moi koledzy Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier i Joachim Spiess po raz pierwszy wykazali, że peptyd zwany czynnikiem uwalniającym kortykotropinę (CRF) inicjuje reakcję stresu neuroendokrynnego osi HPA. Badania wykazały, że CRF emanuje z części podwzgórza zwanej jądrem przykomorowym, które jest głównym kontrolerem osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Gdy podwzgórze uwalnia CRF, przemieszcza się on przez naczynia krwionośne do przysadki mózgowej, znajdującej się u podstawy mózgu. Tam CRF wiąże się z receptorami zlokalizowanymi w przedniej części tego gruczołu, aby uwolnić hormon adrenokortykotropowy (ACTH) do krwiobiegu.3
ACTH z kolei przemieszcza się do kory nadnerczy, aby uwolnić glikokortykoidy. Glukokortykoidy z kolei syntetyzują glukozę w celu zwiększenia energii zużywanej przez mózg, a glukokortykoidy zmniejszają także funkcje immunologiczne poprzez blokowanie „prozapalnych” białek, które zwykle powodują zapalenie. Wszystkie te odpowiedzi ułatwiają mobilizację organizmu w odpowiedzi na ostre stresory. Rzeczywiście, ostre i przewlekłe odpowiedzi glukokortykoidowe różnie wpływają na funkcje mózgu, przy czym ostre glikokortykoidy w wysokich dawkach nadają efekt ochronny. 4
Walcz albo uciekaj?
W obliczu stresorów, co decyduje o tym, czy walczymy, czy uciekamy? „Rozszerzone ciało migdałowate” ludzkiego mózgu przetwarza strach, zagrożenia i lęk (które powodują reakcje walki lub ucieczki u zwierząt)5,6 i koduje negatywne stany emocjonalne. Rozciągnięte ciało migdałowate, zlokalizowane w dolnej części mózgu, zwane podstawnym przodomózgowiem, składa się z kilku części, w tym ciała migdałowatego i jądra półleżącego. 7 System ten odbiera sygnały z części mózgu, które są zaangażowane w emocje, w tym podwzgórze i, co najważniejsze, badanie przedczołowe. Rozszerzone neurony ciała migdałowatego wysyłają aksony lub połączenia ciężko do podwzgórza i innych struktur śródmózgowia, które biorą udział w ekspresji reakcji emocjonalnych.7,8
W psychopatologii rozregulowanie rozszerzonego ciała migdałowatego uznano za ważne w zaburzeniach związanych ze stresem i negatywnymi stanami emocjonalnymi. Zaburzenia te obejmują PTSD, ogólne zaburzenia lękowe, fobie, zaburzenia afektywne i uzależnienie.9,10 Na przykład zwierzęta narażone na stresor wykazują zwiększoną reakcję zamrażania na warunkowy bodziec strachowy, wzmocnioną reakcję przestrachu na bodziec przestraszony i unikanie obszarów otwartych, z których wszystkie są typowymi odpowiedziami na bodziec awersyjny i są częściowo mediowane przez rozszerzone ciało migdałowate.
Mediatory neurochemiczne
Dlaczego zatem poszczególne odpowiedzi na stres różnią się? W grę wchodzą dwa ważne systemy neurochemiczne i pomagają odpowiedzieć na to pytanie. Pierwszym z nich jest CRF, wspomniany wyżej system neurochemiczny. Okazało się, że CRF jest również głównym składnikiem rozszerzonego ciała migdałowatego i działa na rzecz zmian behawioralnych.
Podczas gdy odpowiedź glukokortykoidowa mobilizuje organizm do fizjologicznej odpowiedzi na stresory, CRF mobilizuje behawioralną odpowiedź organizmu na stresory poprzez obwody mózgowe na zewnątrz podwzgórza. Jednym z moich pierwszych momentów eureki było, kiedy moje laboratorium pomogło zademonstrować początkowo, że CRF pośredniczy nie tylko w fizjologicznej i hormonalnej odpowiedzi na stresory, ale także w reakcjach behawioralnych.
W naszym pierwszym badaniu wstrzyknąłem nowo odkryty peptyd CRF do mózgu szczurów i zaobserwowałem bardzo osobliwą hiperaktywność behawioralną. Szczury wspinały się po testowych klatkach z drucianej siatki, łącznie ze ścianami. Zadzwoniłem do Wyliego Vale'a, żeby obserwował zwierzęta, ponieważ wydawały się lewitować. Następnie wykazaliśmy, że wstrzyknięcie CRF do mózgów szczurów spowodowało wyraźne pobudzenie w znanym środowisku, ale wyraźną reakcję przypominającą zamrożenie w nowym stresującym środowisku.11 Późniejsze prace wykazały, że rozszerzone ciało migdałowate pośredniczy w takich reakcjach na CRF i ogólnie strach i lęk. Gdy środki były stosowane do blokowania receptorów CRF od wiązania CRF, wystąpiły efekty antystresowe, potwierdzające, że uwalnianie naturalnie wytwarzanego CRF jest kluczowe w reakcjach behawioralnych na stresory.12 Równie intrygujące, w przewlekłym przedłużającym się stresie, glikokortykoidy stymulują produkcję CRF w ciele migdałowatym, jednocześnie hamując je w podwzgórzu, sugerując sposób ochrony organizmu przed wysoką długotrwałą ekspozycją na glukokortykoidy poprzez wyłączenie osi HPA, ale napędzanie układu stresu pozagatunkowego CRF.
Drugi kluczowy układ neuroprzekaźnika biorący udział w indywidualnych różnicach w reakcji na stres nazywany jest układem opioidowym dynorfiny-kappa (również znajdującym się w rozszerzonym ciele migdałowatym). System ten ma wpływ na negatywne stany emocjonalne, wywołując u zwierząt i ludzi niepożądane efekty podobne do dysforycznych.13 Duszność jest negatywnym stanem nastroju, przeciwieństwem euforii. Dynorfiny są szeroko rozpowszechnione w ośrodkowym układzie nerwowym.14 Odgrywają rolę w regulowaniu wielu funkcji, w tym aktywności neuroendokrynnej i ruchowej, bólu, temperatury, czynności układu sercowo-naczyniowego, oddychania, zachowania żywieniowego i reakcji na stres.15
Oprócz tych dwóch systemów neurochemicznych wiemy teraz, że inne układy neurochemiczne oddziałują z rozszerzonym ciałem migdałowatym, aby pośredniczyć w behawioralnych reakcjach na stresory. Obejmują one noradrenalinę, wazopresynę, hipokretynę (oreksynę), substancję P i cytokiny prozapalne. I odwrotnie, niektóre układy neurochemiczne działają w opozycji do systemów stresowych mózgu. Wśród nich są neuropeptydy Y, nocyceptyna i endokannabinoidy. Połączenie tych systemów chemicznych nadaje ton modulacji ekspresji emocjonalnej, szczególnie negatywnych stanów emocjonalnych, poprzez rozszerzone ciało migdałowate.16
Systemy psychopatologiczne i stresowe
W jaki sposób systemy stresu są zaangażowane w PTSD? PTSD charakteryzuje się ekstremalną reakcją na nadmierne pobudzenie i nadmierny stres. Stany te w znacznym stopniu przyczyniają się do klasycznych grup objawów PTSD ponownego przeżywania, unikania i pobudzenia. Prawdopodobnie bardziej podstępny, jeśli chodzi o procent 40 osób, które doświadczają PTSD, ostatecznie rozwijają zaburzenia związane z używaniem narkotyków i alkoholu. Dane sugerują, że częstość występowania zaburzeń związanych z używaniem alkoholu u osób z PTSD może być tak wysoka, jak procent 30.17 Główny model neuronaczynia PTSD wyewoluował z wczesnej pracy zwierząt na obwodach strachu,18 który sugerował, że systemy stresu mózgowego są głęboko aktywowane w rozszerzonym ciele migdałowatym.
Pacjenci z PTSD wykazują nienormalnie wysoką wrażliwość receptora glukokortykoidowego. Ta nadwrażliwość powoduje nadmierne zahamowanie osi HPA poprzez ujemne sprzężenie zwrotne kortykosteroidów.19 Badania wykazały, że uczestnikami wojskowymi, którzy rozwinęli wysoki poziom objawów PTSD po wdrożeniu, byli zazwyczaj ci, którzy mieli znacznie wyższe poziomy ekspresji receptora glukokortykoidowego przed wdrożeniem.20 Inne kluczowe badanie przedkliniczne wykazało, że silna aktywacja sygnalizacji receptora CRF w modelach zwierzęcych może wywołać ostrą nadreaktywność typu lęku i przestrachu, która odpowiada silnemu lękowi i reaktywności przestrachu obserwowanej u pacjentów z PTSD.21 Badania wykazały również, że pacjenci z ciężkim PTSD wykazują nadmiernie aktywną neurotransmisję CRF w mózgu, mierzoną wzrostem CRF w płynie mózgowo-rdzeniowym.22
Chociaż dane dotyczące PTSD i systemu dynorfin-kappa są ograniczone, znaczące dane sugerują, że receptory opioidowe kappa mózgu odgrywają ważną rolę w pośredniczeniu w odpowiedziach podobnych do stresu i kodowaniu awersyjnych skutków stresu.13 Ekscytujące ostatnie badanie obrazowe z użyciem znacznika opioidowego kappa wykazało zmniejszenie wiązania opioidów kappa w mózgu u pacjentów z PTSD. Odkrycie to sugeruje zwiększone uwalnianie dynorfiny u pacjentów z klinicznie zdiagnozowanym PTSD.23
Z perspektywy układu nerwowego, badania obrazowania czynnościowego pacjentów z PTSD pokazują, że ciało migdałowate jest nadaktywne, podczas gdy brzuszno-przyśrodkowa kora przedczołowa (PFC) i obszar dolnego zakrętu czołowego wykazują zmniejszoną aktywność.24 Odkrycia te sugerują, że brzuszno-przyśrodkowa PFC nie hamuje już ciała migdałowatego. Ta utrata zahamowania z kolei powoduje zwiększoną reakcję na strach, większą uwagę na bodźce zagrażające, opóźnione lub zmniejszone wymieranie traumatycznych wspomnień i rozregulowanie emocjonalne.25
Jedna z atrakcyjnych hipotez dotyczących funkcjonalnych zmian obwodów nerwowych, które występują w PTSD, sugeruje zmianę stanu mózgu z łagodnego stresu (w którym PFC hamuje ciało migdałowate) na skrajny stres (w którym PFC przechodzi w tryb offline i dominuje ciało migdałowate; patrz rysunek 1).26 Zgodnie z tym paradygmatem (rubryk oznacza „standard wydajności dla określonej populacji”), względna dominacja kory mózgowej przekazuje odporność, a względna dominacja ciała migdałowatego przenosi wrażliwość.26 Dwa powiązane badania wykazały dalsze wpływy na kontrolę przedczołową, że aktywacja brzuszno-przyśrodkowa PFC koreluje z wygaszeniem strachu, podczas gdy aktywacja ciała migdałowatego przez grzbietową przednią część kory obręczy (ACC) koreluje z brakiem eliminacji strachu.27,28
Rysunek 1. Powszechne obwody nerwowe w uzależnieniu i zespół stresu pourazowego (PTSD) z ogniskiem kontroli kory przedczołowej (PFC) nad rozszerzonym ciałem migdałowatym. Przyśrodkowy PFC hamuje aktywność w rozszerzonym ciele migdałowatym, gdzie neurotransmiter stresu kluczowego pośredniczy w reakcjach behawioralnych na stresory i negatywne stany emocjonalne. Kluczowe neuroprzekaźniki obejmują czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF) i dynorfinę, ale także inne modulatory stresu i antystresu. Zwróć uwagę na znaczne nakładanie się objawów PTSD i etap wycofania / negatywnego wpływu cyklu uzależnień.
Paradoksalna „ciemność w środku”
Często mówię ludziom, że spędziłem pierwsze piętnaście lat mojej kariery studiując, dlaczego czujemy się dobrze i przez ostatnie piętnaście lat studiowaliśmy, dlaczego czujemy się źle. Jednak te dwa stany emocjonalne są ze sobą ściśle powiązane, co rodzi pozornie sprzeczną możliwość, że nadmierna aktywacja systemu nagrody może prowadzić do stanów stresowych, które w najcięższej formie przypominają PTSD. Jak doszedłem do „ciemnej strony”? Cóż, najpierw studiując „lekką stronę”, albo sposób, w jaki narkotyki wywołują efekty.
Mój zespół badawczy i inni wysunęli hipotezę, że uzależnienie obejmuje trzy etapy, które obejmują oddzielne, ale nakładające się na siebie obwody neurologiczne i odpowiednie systemy neuroprzekaźników: napadowe objadanie się / odurzenie, wycofanie / negatywny afekt i zaabsorbowanie / oczekiwanie lub „pragnienie”.29,30 Etap upijania się / intoksykacji obejmuje ułatwianie bodźców motywacyjnych (połączenie uprzednio neutralnych bodźców w środowisku z nagrodami w celu uzyskania tych bodźców stymulujących), w których pośredniczą głównie neurokrążenia w zwojach podstawy mózgu. Skupiono się na aktywacji neuroprzekaźników „nagradzających” dopaminy i peptydów opioidowych, które wiążą się z receptorami opioidowymi mu w mózgu. Wczesne prace w dziedzinie uzależnień wykazały, że jądro półleżące było kluczową częścią tego układu nerwowego, które pośredniczy w nagradzających właściwościach nadużywanych leków.
Franco Vaccarino i ja pokazaliśmy, że możemy zablokować samopodawanie heroiny, gdy wstrzyknęliśmy niewielkie ilości metylonaltonu, który blokuje receptory opioidowe, do jądra półleżącego zwierząt.31 Następnie kilka klasycznych badań obrazowych u ludzi wykazało, że upajające dawki alkoholu powodują uwalnianie dopaminy i peptydów opioidowych w jądrze półleżącym.32,33 Teraz wiemy, że aktywacja jądra półleżącego prowadzi do rekrutacji obwodów jąder podstawnych, które angażują się w tworzenie i wzmacnianie nawyków. Przypuszcza się, że proces ten odzwierciedla początek kompulsywnego reagowania na leki - innymi słowy, uzależnienie.
Eksperyment, który okazał się dokładnie przeciwieństwem tego, co przewidziałem, jest drugim powodem, dla którego wylądowałem na ciemnej stronie uzależnienia. Tamara Wall, Floyd Bloom i ja postanowiliśmy określić, które regiony mózgu pośredniczą w fizycznym odstawieniu opiatów. Zaczęliśmy od szkolenia szczurów zależnych od opiatów, aby pracować na żywność. Następnie zakłóciliśmy ich zachowanie w poszukiwaniu pożywienia, wstrzykując im nalokson. Ten lek przyspieszył odstawienie, wywołując stan podobny do złego samopoczucia i dysforyczny; w rezultacie szczury przestały naciskać dźwignię. Do tej pory udało nam się powtórzyć oryginalne ustalenia.34 Następnie postanowiliśmy wstrzyknąć metylonoksonium, lek blokujący receptory opioidowe w obszarach mózgu, które wcześniej były zaangażowane w fizyczne odstawianie opiatów. Wstrzyknęliśmy ten lek, ponieważ był to analog naloksonu, który w mniejszym stopniu rozprzestrzeniałby się w mózgu i przyspieszył „miejscowe” odstawienie, mierzone zmniejszeniem nacisku dźwigni przy jedzeniu.
Spekulowaliśmy, że najbardziej wrażliwymi obszarami mózgu, które powodują zmniejszenie nacisku dźwigni, byłyby szare i środkowe wzgórze periqueductal, ponieważ wykazano, że pośredniczą one w fizycznym odstawieniu opiatów. Jednak wstrzyknięcia do szarego odcinka szyjnego i wzgórza środkowego były nieskuteczne w zmniejszaniu naciskania dźwigni w celu uzyskania pokarmu. Zamiast tego wstrzyknięcia do jądra półleżącego okazały się skuteczne - tak skuteczne, że musieliśmy zrzucić dawkę. Nawet przy bardzo niskiej dawce zauważyliśmy niewielki wpływ na zmniejszenie nacisku dźwigni na żywność.35 Wtedy uświadomiłem sobie, że ten sam region mózgu odpowiedzialny za to, że czujesz się dobrze, sprawił, że czujesz się źle, kiedy stałeś się zależny (uzależniony). Ta epifania skłoniła mnie do poświęcenia reszty mojej kariery na próbę dokładnego zrozumienia, w jaki sposób zachodzą takie przeciwne reakcje, które występują podczas wycofywania, nazywane procesami przeciwnika.
Ta obserwacja doprowadziła mnie do zupełnie nowej koncepcji uzależnienia od wycofania / negatywnego afektu. Doszedłem do wniosku, że ten etap charakteryzuje się nie tylko specyficznym „odstawieniem fizycznym” wywołanym lekami, ale także powszechnym „motywacyjnym” odstawieniem leku, charakteryzującym się dysforią, złym samopoczuciem, drażliwością, zaburzeniami snu i nadwrażliwością na ból. (Objawy te są praktycznie identyczne z objawami nadmiernego pobudzenia / stresu obserwowanymi w PTSD; patrz rysunek 1).
Postawiono hipotezę, że dwa procesy tworzą podstawę neurobiologiczną dla etapu wycofania / negatywnego afektu. Jednym z nich jest utrata funkcji w systemach nagrody w przyśrodkowej części jądra półleżącego przedłużonego ciała migdałowatego. Ta utrata układu nagrody jest spowodowana utratą funkcji w układach dopaminowych. Drugim procesem jest rekrutacja systemów stresu mózgowego w innych częściach rozszerzonego ciała migdałowatego (w szczególności centralnego jądra ciała migdałowatego), w tym rekrutacja systemów neurochemicznych CRF i dynorfiny.36,37 Połączenie spadku funkcji neuroprzekaźnika nagrody i rekrutacji systemów stresu mózgowego stanowi silną motywację do wznawiania ponownego przyjmowania narkotyków i poszukiwania narkotyków.
Kolejny przełom nastąpił, gdy moje laboratorium po raz pierwszy zdało sobie sprawę z dramatycznej roli CRF w kompulsywnym poszukiwaniu alkoholu, poprzez złagodzenie reakcji podobnych do lęku, gdy antagonista receptora CRF lub bloker receptora był stosowany do blokowania lękowych reakcji odstawienia alkoholu.38 Następnie wykazaliśmy, że ostre odstawienie alkoholu aktywuje układ CRF w jądrze centralnym ciała migdałowatego.39 Ponadto, u zwierząt odkryliśmy, że specyficzne dla miejsca wstrzyknięcia antagonistów receptora CRF do centralnego jądra ciała migdałowatego lub ogólnoustrojowe wstrzyknięcia małocząsteczkowych antagonistów CRF zmniejszyły zachowania zwierząt podobne do lęku i nadmierne samopodawanie substancji uzależniających podczas ostrego odstawienia .12,40 Być może równie przekonujący, Leandro Vendruscolo i ja niedawno wykazaliśmy, że antagonista receptora glukokortykoidowego może również blokować nadmierne picie podczas ostrego odstawienia alkoholu, łącząc uczulenie układu CRF w ciele migdałowatym z przewlekłą aktywacją odpowiedzi glikokortykoidowej HPA. 41
Ale w jaki sposób nadmierna aktywacja systemu nagrody wiąże się z aktywacją systemów stresowych mózgu? Praca seminalna Billa Carlezona i Erica Nestlera pokazała, że aktywacja receptorów opaminy, która jest obfita w skorupie jądra półleżącego, stymuluje kaskadę zdarzeń, które ostatecznie prowadzą do zmian w szybkości inicjacji transkrypcji DNA i zmian w ekspresji genów. Ostatecznie najbardziej znaczącą zmianą jest aktywacja systemów dynorfinowych. Aktywacja tego systemu dynorfiny wraca, aby zmniejszyć uwalnianie dopaminy.37 Ostatnie dowody z mojego laboratorium i badań Brendana Walkera sugerują, że układ opioidowy dynorfiny-kappa pośredniczy również w kompulsywnych reakcjach na leki (na metamfetaminę, heroinę, nikotynę i alkohol); odpowiedź ta jest obserwowana w modelach szczurów podczas przejścia na uzależnienie. Tutaj małocząsteczkowy antagonista receptora opioidowego kappa selektywnie blokował rozwój kompulsywnego samopodawania leku u zwierząt.42-45 Biorąc pod uwagę, że aktywacja receptorów kappa wywołuje głębokie efekty dysforyczne, ta plastyczność w rozszerzonym ciele migdałowatym może również przyczyniać się do zespołu dysforycznego związanego z odstawieniem leku, które uważa się za napędzające kompulsywne odpowiedzi, w których pośredniczy wzmocnienie negatywne.46
Kolejną miłą niespodzianką było uświadomienie sobie, że zaabsorbowanie / oczekiwanie lub „pożądanie” na etapie alkoholizmu pośredniczy w rozregulowaniu kontroli wykonawczej przez obwody kory przedczołowej. Co ważne, obwody te mogą stać się centralnym punktem indywidualnych różnic w podatności i odporności. Wielu badaczy opracowało koncepcję dwóch ogólnie przeciwstawnych systemów: systemu „Go” i systemu „Stop”, w którym system Go wykorzystuje nawykowe i emocjonalne reakcje, a system Stop hamuje nawykowe i emocjonalne reakcje. Obwód systemu Go składa się z przedniej obręczy obręczy i grzbietowo-bocznej PFC i angażuje się w tworzenie nawyku poprzez jądra podstawne. Obwód systemu Stop składa się z brzuszno-przyśrodkowej PFC i brzusznej przedniej obręczy obręczy i hamuje tworzenie nawyku zwojów podstawy, jak również rozszerzony system stresu ciała migdałowatego. Ludzie z uzależnieniem od narkotyków lub alkoholu doświadczają zakłóceń w podejmowaniu decyzji, upośledzenia w utrzymaniu informacji przestrzennej, zaburzeń w hamowaniu behawioralnym i zwiększonej wrażliwości na stres, z których wszystkie mogą napędzać pragnienie. Co ważniejsze, ten system Stop kontroluje „ciemną stronę” uzależnienia i reaktywność stresową obserwowaną w PTSD.
Ta realizacja została mi uświadomiona, gdy mój kolega Olivier George i ja pokazaliśmy, że nawet u szczurów, które po prostu są równoważne upijaniu się, nastąpiło odłączenie kontroli kory czołowej nad ciałem migdałowatym, ale nie jądro półleżące.47 Wyniki te sugerują, że na wczesnym etapie nadmiernego spożywania alkoholu następuje rozłączenie na szlaku między PFC a centralnym jądrem ciała migdałowatego, a to rozłączenie może być kluczem do osłabienia kontroli wykonawczej nad zachowaniami emocjonalnymi.
Dowody na mechanizm genetyczny / epigenetyczny
Podejrzewam, że skupienie neurokrążenia na korze czołowej i ciele migdałowatym w rozwoju PTSD i uzależnienia ujawni cele dla indywidualnych różnic w podatności i odporności. Badania obrazowe u ludzi wykazały, że zmniejszone funkcjonowanie brzuszno-przyśrodkowej PFC i przedniej obręczy obręczy oraz zwiększone funkcjonowanie ciała migdałowatego są wiarygodnymi wynikami w PTSD.26. Podobnie, uzależnienie od narkotyków było również związane z ogólną obniżoną funkcją Ventromedial PFC.48 Jaki jest zatem wkład brzusznej PFC i przedniej kory obręczy w stres i negatywne stany emocjonalne związane z głodem, szczególnie biorąc pod uwagę to, co już wiemy w PTSD? Biorąc pod uwagę wysokie współistnienie nadużywania substancji i PTSD oraz kluczową rolę PFC w kontrolowaniu systemów stresowych, rozregulowanie określonych podregionów PFC może być zaangażowane w oba zaburzenia.
Zbieżne dowody u ludzi sugerują istotne indywidualne różnice w odpowiedzi rozszerzonego ciała migdałowatego na bodźce emocjonalne, szczególnie te uważane za stresujące, oraz podatność na PTSD i uzależnienie. Badania wykazały, że centralne jądro ciała migdałowatego (grzbietowe ciało migdałowate u ludzi) bierze udział w świadomym przetwarzaniu przerażających twarzy u zdrowych ochotników i, co ważniejsze, że indywidualne różnice w lęku-cechy przewidywały odpowiedź kluczowego wkładu do centralnego jądro ciała migdałowatego, bazolateralnego ciała migdałowatego, do nieświadomie przetwarzanych lękliwych twarzy.49 Co więcej, przełomowe badanie, w którym zastosowano pozytronową tomografię emisyjną wykazało, że ciało migdałowate jest aktywowane u osób uzależnionych od kokainy podczas głodu narkotykowego, ale nie podczas ekspozycji na sygnały niezwiązane z lekiem.50
Podobnie zmiany funkcji kory czołowej mogą przenosić indywidualne różnice w podatności i odporności. W jednym z prospektywnych badań przeprowadzonych po trzęsieniu ziemi 9.0 Tohoku w Japonii w 2011, uczestnicy, którzy mieli większą objętość istoty szarej w prawej przedniej części kory obręczy, mieli mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia objawów podobnych do PTSD.51 Stopień poprawy objawów po terapii poznawczo-behawioralnej był dodatnio skorelowany ze wzrostem aktywacji kory obręczy przedniej.52 W przeciwieństwie do tego, inne badania wykazały, że osoby z PTSD i ich bliźniakami wysokiego ryzyka wykazują większą spoczynkową aktywność metaboliczną mózgu w grzbietowej przedniej części kory obręczy w porównaniu z osobami narażonymi na uraz bez PTSD, co sugeruje, że zwiększona aktywność grzbietowej kory obręczy przedniej może być ryzykiem czynnik rozwoju PTSD.53
Ale jakie molekularne zmiany neurobiologiczne napędzają te zmiany obwodu? Badania genetyczne wykazały, że 30 w stosunku do 72 procent podatności na PTSD i procent 55 podatności na alkoholizm można przypisać dziedziczności. Większość twierdzi, że genetyczne wpływy obu zaburzeń wynikają z wielu genów, a podejście oparte na genie kandydata nie zidentyfikowało jeszcze głównych wariantów genetycznych, które przenoszą podatność na PTSD. Jednak w dwóch recenzjach naukowych, co najmniej siedemnaście wariantów genów było związanych z PTSD i wiele innych z alkoholizmem.26 Nakładające się geny zidentyfikowane w obu zaburzeniach obejmują kwas gamma-aminomasłowy, dopaminę, norepinefrynę, serotoninę, CRF, neuropeptyd Y i czynniki neurotroficzne, z których wszystkie są istotne dla obecnej hipotezy.
Z perspektywy epigenetycznej niektóre geny mogą ulegać ekspresji tylko w warunkach urazu lub stresu, a te wyzwania środowiskowe mogą modyfikować ekspresję genetyczną poprzez metylację DNA lub acetylację. Zarówno PTSD, jak i alkoholizm wykazują zmiany epigenetyczne, które sugerują zwiększoną regulację genów związanych z systemem stresowym.54,55 W przypadku PTSD jednym z genów zaangażowanych w modulację epigenetyczną jest SLC6A4, który reguluje wychwyt zwrotny serotoniny synaptycznej i wydaje się mieć centralną rolę w ochronie osób, które doświadczają traumatycznych zdarzeń z rozwijającego się PTSD poprzez wysoką aktywność metylacji.56 Na alkoholizm, deacetylaza histonowa (HDAC) był zamieszany w modulację epigenetyczną. Gen ten bierze udział w zależnej od aktywności regulacji ekspresji neurotroficznego czynnika mózgowego (BDNF) w neuronach. Szczury preferujące alkohol z wrodzonymi wyższymi odpowiedziami podobnymi do lęku wykazywały wyższy poziom HDAC aktywność w centralnym jądrze ciała migdałowatego. Knockdown specyficznego HDAC o nazwie HDAC2 w centralnym jądrze ciała migdałowatego zwiększyło aktywność BDNF i zmniejszyło zachowania podobne do lęku oraz dobrowolne spożycie alkoholu w wybranej linii szczurów, które hodowano dla wysokich preferencji alkoholowych.57
Tak więc, w sumie, moja hipoteza jest taka, że indywidualne różnice w podatności na stres i odporności, które są kluczowymi determinantami rozwoju PTSD i uzależnienia, wywodzą się z układu nerwowego naszej emocjonalnej „ciemnej strony”. Początki aktywacji ciemnej strony obejmują zarówno nadpobudliwość rozszerzonego ciała migdałowatego (dynorfiny i CRF napędzanego nadmiernym używaniem narkotyków) i zmniejszona aktywność przyśrodkowej PFC (napędzana nadmiernym zażywaniem narkotyków i urazem mózgu). Nowe postępy w zrozumieniu neurokrążenia ciemnej strony i identyfikacji czynników epigenetycznych, które ważą funkcję tych obwodów, będą kluczem do precyzyjnej medycyny w diagnostyce i leczeniu tych zaburzeń.
Referencje
1. H. Selye, „Selye's Guide to Stress Research”, Van Nostrand Reinhold, Nowy Jork, 1990.
2. SR Burchfield, „Reakcja na stres: nowa perspektywa”, Psychosomatic Medicine 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier, and J. Rivier, „Characterization of a 41-pozostać ovine hypothalamic peptide that stimulating the secretion of corticotropin and b -endorphin”, Science 213 (1981): 1394-1397 .
4. RP Rao, S. Anilkumar, BS McEwen i S. Chattarji. „Glikokortykoidy chronią przed opóźnionym behawioralnym i komórkowym wpływem ostrego stresu na ciało migdałowate”. Biological Psychiatry 72 (2012) 466-475.
5. GF Koob i M. Le Moal, „Addiction and the brain antireward system”, Annual Review of Psychology 59 (2008): 29–53.
6. JE LeDoux, „Obwody emocji w mózgu”, Annual Review of Neuroscience23 (2000): 155-184.
7. GF Alheid i L. Heimer, „New Perspectives in basal przodomózgowia o szczególnym znaczeniu dla zaburzeń neuropsychiatrycznych: prążkowia, migdałowate i kortykopetalne składniki istoty innominata”, Neuroscience 27 (1988): 1-39.
8. SM Reynolds, S. Geisler, A. Bérod i DS Zahm. „Antagonista neurotensyny ostro i silnie osłabia lokomocję, która towarzyszy stymulacji szlaku zawierającego neurotensynę od przodomózgowia przodomózgowia do brzusznej części nakrywkowej”. European Journal of Neuroscience 24 (2006): 188–196.
9. LM Shin i I. Liberzon, „The neurocircuitry of strach, stres i zaburzenia lękowe”, Neuropsychopharmacology 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob, „Neuroadaptive mechanizmy uzależnienia: badania nad rozszerzonym ciałem migdałowatym”, European Neuropsychopharmacology 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier i W. Vale, „Czynnik uwalniający kortykotropinę powoduje aktywację behawioralną u szczurów”, Nature 297 (1982): 331–333
12. GF Koob i EP Zorrilla, „Neurobiologicalechan of addiction: focus on corticotropin-release factor”, Current Opinion in Investigational Drugs 11 (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A i WA Carlezon, Jr., „Rola receptorów kappa-opioidowych w zachowaniach związanych ze stresem i lękiem”, Psychopharmacology 229 (2013): 435–452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy i A. Goldstein, „Porównanie dystrybucji systemów dynorfinowych i enkefalinowych w mózgu”, Science 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallon i FM Leslie, „Distribution of dynorphin and enkephalin peptides in the rat brain”, Journal of Comparative Neurology 249 (1986): 293-336.
16. GF Koob, „Ciemna strona emocji: perspektywa uzależnienia”, European Journal of Pharmacology (2014) w druku.
17. P. Ouimette, J. Read, i PJ Brown, „Consistency of retrospective reports of DSM-IV Criterion A traumatic stressors Among Substitution Patients”, Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43–51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich i A. Luthi, „Neuronal circuits of strach extinction”, European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599–612.
19. R. Yehuda, „Status of glucocorticoid alterations in post-traumatic stress disorder”, Annals of the New York Academy of Sciences 1179 (2009): 56–69.
20. M. Van Zuiden, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen i A. Kavelaars, „Pre-existing high glycokorticoid receptor number that predic development of posttraumatic stress stress after military loading”, American Journal of Psychiatry 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough i MB Stein, „Rola czynnika uwalniającego kortykotropinę w zaburzeniach lękowych: translacyjna perspektywa badawcza”, Hormones and Behavior 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth i TD Geracioti, „Szeregowe poziomy CSF CRH i aktywność kory nadnerczy w weteranach walki z zespołem stresu pourazowego”, American Journal of Psychiatry, 156 (1999): 585–588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson i A. Neumeister, »Association dostępności receptora opioidowego in vivo i transdiagnostic wymiarowej ekspresji psychopatologii związanej z traumą, ”JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes, SM Hayes i AM Mikedis, „Metaanaliza ilościowa aktywności neuronalnej w zespole stresu pourazowego”, Biology of Mood and Anxiety Disorders 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin i EA Phelps, „Neurocircuitry models of posttraumatic stress disorder and ekstinction: human neuroimaging research: past, present, and future”, Biological Psychiatry 60 (2006): 376–382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad i I. Liberzon, „Biological studies of post-traumatic stress disorder”, Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 769–787 .
27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl i SL Rauch, „A role for the human dorsal anterior cingulate cortex in strach”, Biological Psychiatry 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milad, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk i SL Rauch, „Przypomnienie sobie wygaśnięcia strachu u ludzi aktywuje brzuszno-przyśrodkową korę przedczołową i hipokamp w koncercie”, Biological Psychiatry 62 (2007b): 446-454.
29. GF Koob i M. Le Moal, „Drug abuse: hedonous homeostatic dysregulation”, Science 278 (1997): 52-58.
30. GF Koob i ND Volkow, „Neurocircuitry of addiction”, Neuropsychopharmacology Reviews 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom i GF Koob. „Skutki śródmózgowego podawania chlorku metylo-naloksoniowego chlorku do samodzielnego podawania heroiny szczurom”. Pharmacology Biochemistry and Behavior 23 (1985): 495–498.
32. ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan i C. Wong, „Głębokie zmniejszenie uwalniania dopaminy w prążkowiu u detoksykowanych alkoholików: możliwe orbitofrontal zaangażowanie ”, Journal of Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust i HL Fields, „Spożycie alkoholu indukuje endogenne uwalnianie opioidów w ludzkiej korze oczodołowo-czołowej i jądrze półleżącym”, Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber i DR Meyer, „Klonidyna antagonizuje indukowaną przez nalokson supresję warunkowego zachowania i utratę masy ciała u szczurów zależnych od morfiny”, Pharmacology Biochemistry and Behavior 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob, TL Wall i FE Bloom, „Jądro półleżące jako substrat dla awersyjnych skutków bodźca wycofania opiatów”, Psychopharmacology 98 (1989): 530-534.
36. GF Koob i M. Le Moal, „Drug addiction, dysregulation of award, and allostasis”, Neuropsychopharmacology, 24 (2001): 97–129.
37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestler i RL Neve, „Transfer genów za pośrednictwem wirusa Herpes simplex jako narzędzie badań neuropsychiatrycznych”, Critical Reviews in Neurobiology 14 (2000): 47–67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob i KT Britton, „Antagonista CRF odwraca reakcję„ anksjogenną ”na wycofanie etanolu u szczura”, Psychopharmacology 103 (1991): 227-232.
39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob i F. Weiss, „Increase of extracellular corticotropin-release factor-like immunoreactivity levels in the obudzone szczury podczas stresu przymusowego i wycofania etanolu, mierzone za pomocą mikrodializy ”, Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford i GF Koob, „Czynnik uwalniający kortykotropinę w centralnym jądrze ciała migdałowatego pośredniczy we wzmocnionym samopodawaniu etanolu u szczurów uzależnionych od etanolu”, Journal of Neuroscience 26 (2006 ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig i GF Koob. „Plastyczność zależna od kortykosteroidów pośredniczy w kompulsywnym piciu alkoholu przez szczury”. Journal of Neuroscience 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla i GF Koob, „Ogólnoustrojowy antagonizm receptora k -opioidowego przez nor-binaltorphimine redukuje wywołane uzależnieniem nadmierne samo-podawanie alkoholu u szczurów”, Addiction Biology 16 (2010): 116–119.
43. S. Wee, L. Orio, S. Ghirmai, JR Cashman i GF Koob, „Inhibition of kappa opioid receptors attenuated Increased zwiększone spożycie kokainy u szczurów z rozszerzonym dostępem do kokainy”, Psychopharmacology 205 (2009): 565-575.
44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford i G. Koob, »Kappa opioid receptors in jądro półleżące skorupy pośredniczy w eskalacji spożycia metamfetaminy ”, Journal of Neuroscience (2014) w prasie.
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo i GF Koob. „Długotrwały antagonizm receptorów opioidowych κ zapobiega eskalacji i zwiększonej motywacji do przyjmowania heroiny”. Journal of Neuroscience 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koob, „Negative wzmacnianie w uzależnieniu od narkotyków: ciemność w środku”, Current Opinion in Neurobiology 23 (2013): 559-563.
47. O. George, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Crawford, CD Mandyam i GF Koob, „Recruitment of medial prefrontal cortex neurons when alkohoeing przewiduje upośledzenie funkcji poznawczych i nadmierne spożywanie alkoholu ”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin i MT Bardo. „Kora przedczołowa i podatność na nadużywanie narkotyków: przełożenie na profilaktykę i interwencje terapeutyczne”. Recenzje badań mózgu 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel i J. Hirsch, „Indywidualne różnice w lęku jako cechy przewidują reakcję podstawno-bocznego ciała migdałowatego na nieświadomie przetwarzane przerażające twarze”, Neuron 44 ( 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich i CP O'Brien, „Limbic activation during cue-induced cocaine craving”, American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma i R. Kawashima, „Zmiany strukturalne mózgu jako czynniki podatności i nabyte oznaki stresu po trzęsieniu ziemi”, Molecular Psychiatry 18 (2013): 618-623.
52. K. Felmingham, A. Kemp, L. Williams, P. Das, G. Hughes, A. Peduto i R. Bryant, „Changes in anterior cingulate and amygdala after cognitive-Behavior therapy of posttraumatic stress disorder”, Psychological Science 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch i RK Pitman, „Odpoczynkowa aktywność metaboliczna w zakręcie obręczy kory mózgowej i podatność na zespół stresu pourazowego”, Archives of General Psychiatry 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann i S. Galea, „Epigenetic and Immunrop function profiles related to posttraumatic stress disorder, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang i A. Prakash, „Brain chromin remodeling: a new mechanizm of alcoholism”, Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729–3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann i S. Galea, „Metylacja SLC6A4 modyfikuje wpływ liczby traumatycznych wydarzeń na ryzyko zespołu stresu pourazowego”, Depresja i lęk 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang i SC Pandey, „Aberrant histone deacetylase2-mediated histone modified and synaptic plasticity in the cygdala predisposes to lęk and alkoholism”, Biological Psychiatry 73 (2013): 763 -773.
- Zobacz więcej na: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Indively_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;