Front Psychiatry. 2014; 5: 170.
Opublikowano w Internecie 2014 Dec 8. doi: 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
Laurence’a Lalanne’a,1,2,† Gulebru Ayranci,1,3,† Brigitte L. Kieffer,3 i Pierre-Eric Lutz3,*
Abstrakcyjny
Choroby współistniejące to poważny problem w psychiatrii, który w szczególności wiąże się z poważniejszymi objawami, dłuższym czasem trwania choroby i większym wykorzystaniem usług. Dlatego identyfikacja kluczowych grup chorób współistniejących i badanie leżących u ich podstaw mechanizmów patofizjologicznych stanowią ważne kroki w kierunku poprawy opieki w zakresie zdrowia psychicznego. W niniejszym przeglądzie skupiamy się na częstym związku między uzależnieniem a depresją. W szczególności podsumowujemy duży zbiór dowodów z modeli przedklinicznych wskazujących, że receptor opioidowy kappa (KOR), członek opioidowego układu neuromodulacyjnego, odgrywa główną rolę w regulacji procesów nagrody i nastroju. Aktualne dane sugerują, że KOR moduluje nakładające się sieci neuronowe łączące jądra monoaminergiczne pnia mózgu ze strukturami limbicznymi przodomózgowia. Nagradzające właściwości zarówno narkotyków, jak i naturalnych bodźców, a także neurobiologiczne skutki stresujących doświadczeń, silnie oddziałują na poziomie sygnalizacji KOR. W modelach uzależnień aktywność KOR jest wzmacniana przez stresory i krytycznie kontroluje poszukiwanie narkotyków i nawroty. W paradygmatach depresji sygnalizacja KOR reaguje na różne stresory i pośredniczy w reakcjach przypominających rozpacz. W sumie KOR stanowi prototypowy substrat chorób współistniejących, w którym doświadczenia życiowe skupiają się na wspólnych mechanizmach mózgowych, powodując rozregulowanie zachowania i zwiększone ryzyko odrębnych, ale oddziałujących na siebie psychopatologii.
Wprowadzenie
Uzależnienie i depresja to przewlekłe, nawracające zaburzenia o niszczycielskich konsekwencjach dla jednostki i jej otoczenia społecznego (1). Przewlekłe narażenie na narkotyki, a także długotrwała abstynencja od nich są silnie powiązane z obniżonym nastrojem i negatywnym stanem afektywnym. I odwrotnie, u niektórych osób obniżony nastrój silnie napędza spożycie euforycznych substancji psychoaktywnych, co nazywa się procesem samoleczenia. W związku z tym badania epidemiologiczne wyraźnie wykazały wyraźne współwystępowanie uzależnienia i depresji (2, 3). Chorobie współistniejącej towarzyszy większa niepełnosprawność funkcjonalna, dłuższy czas trwania choroby, mniejsze kompetencje społeczne i większe wykorzystanie usług. Dlatego zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw chorób współistniejących ma ważne implikacje terapeutyczne.
W niniejszym przeglądzie omówione zostaną liczne dowody, które zgromadziły się w celu udokumentowania receptora opioidowego kappa (KOR) jako ważnego substratu współwystępowania zaburzeń uzależnieniowych i depresyjnych. KOR należy do układu opioidowego, układu neuromodulacyjnego, który ulega szerokiej ekspresji w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Układ opioidowy składa się z trzech receptorów opioidowych sprzężonych z białkiem G: mu (MOR), delta (DOR) i kappa (KOR), które w warunkach fizjologicznych są aktywowane przez rodzinę endogennych peptydów w celu hamowania aktywności neuronalnej. Wśród peptydów opioidowych dynorfiny (kodowane przez Pdyn gen) aktywują przede wszystkim KOR i mają bardzo niskie powinowactwo do MOR lub DOR. I odwrotnie, inne peptydy opioidowe (endorfina i enkefaliny) słabo oddziałują z KOR. Dlatego szlak sygnałowy dynorfina/KOR tworzy odrębny proces w układzie opioidowym (4, 5).
Receptory opioidowe ściśle regulują procesy motywacyjne i są identyfikowane jako ważni gracze w zaburzeniach psychicznych charakteryzujących się dysfunkcją nagrody, takich jak uzależnienie i depresja.6, 7). W kilku wyczerpujących przeglądach podsumowano ostatnio dane na temat roli MOR i DOR w tych zaburzeniach i w stosownych przypadkach zostaną one krótko wspomniane (6, 8-11). Naszym celem jest przedstawienie czytelnikowi historycznej i neuroanatomicznej perspektywy na temat tego, gdzie, kiedy i w jaki sposób KOR są rekrutowane w gryzoniowych modelach psychopatologii uzależnień i stresu (12-16). Najpierw podsumujemy, jak KOR stopniowo wyłonił się jako system przeciwdziałający nagrodom, który koduje dysforię i ogranicza motywacyjne właściwości narkotyków. Po drugie, pokażemy, że KOR jest rekrutowany i aktywowany podczas stresujących doświadczeń, przyczyniając się tym samym do pojawienia się stanów depresyjnych (10, 17, 18). Na koniec omówimy dwa główne aspekty tego, jak rola KOR w uzależnieniach, zachowaniach związanych ze stresem i depresji ma ważne implikacje dla zrozumienia chorób współistniejących. Z jednej strony pokażemy, że wywołana stresem rekrutacja sygnalizacji KOR jest silnym czynnikiem wyzwalającym zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków i nawrotami. Z drugiej strony podsumujemy dane dotyczące funkcji KOR w szczególnym kontekście zachowań depresyjnych, które pojawiają się podczas przewlekłego narażenia na narkotyki, a także podczas abstynencji narkotykowej (19-21).
Jako patofizjologiczny substrat chorób współistniejących, KOR stanowi obiecujący cel farmakologiczny.10, 18). Obecnie trwają badania kliniczne mające na celu ocenę antagonistów KOR w leczeniu depresji (22), w szczególności w kontekście pacjentów uzależnionych cierpiących na współistniejące stany depresyjne (23, 24). Opierając się na badaniach na gryzoniach, omówimy potencjał strategii terapeutycznych ukierunkowanych na KOR.
Receptor opioidowy Kappa: system anty-nagrodowy, dysforyczny
Historycznie zainteresowanie farmakologią KOR wynikało z nadziei na opracowanie związków przeciwbólowych pozbawionych klasycznego potencjału uzależniającego agonistów MOR, takich jak morfina. Niestety, wczesne badania na ludziach badające właściwości agonistów KOR wykazały silne działanie dysforyczne i psychomimetyczne.25, 26). Chociaż wyniki te wyraźnie zmniejszyły potencjał terapeutyczny KOR w leczeniu bólu, nakłoniły również badaczy przedklinicznych do zbadania tych intrygujących efektów dysforycznych.
Wiadomo, że aktywacja MOR wywołuje euforię u ludzi i powoduje wzmocnienie w modelach zwierzęcych. Dlatego badacze postawili hipotezę, że MOR i KOR mogą mieć odwrotny wpływ na regulację procesów motywacyjnych, potencjalnie poprzez modulację wspólnych szlaków neuronowych. Ramy te początkowo badano przy użyciu warunkowej preferencji miejsca (CPP) lub warunkowego unikania miejsca (CPA). W tym paradygmacie warunkowania Pawłowa lek jest wielokrotnie łączony z zestawem bodźców środowiskowych, które stopniowo uzyskują pozytywne (CPP) lub negatywne (CPA) właściwości motywacyjne. Po wielokrotnych sesjach kondycjonowania zwierzę następnie wykazuje preferencję lub unikanie ponownej ekspozycji na bodźce środowiskowe (pod nieobecność leku), co jest zachowaniem zależnym od mechanizmów uczenia się, motywacyjnych i hedonicznych. Przełomowe badanie na szczurach przeprowadzone przez Shippenberga i Hertza (27) podali, że zgodnie z hipotezą, ogólnoustrojowe podawanie agonisty KOR U69593 lub morfina dawały odwrotne skutki, wytwarzając odpowiednio CPA i CPP. Podczas gdy CPP indukowany morfiną odzwierciedla jego właściwości wzmacniające, CPA indukowany KOR sugeruje, że receptor ten może być mechanizmem antynagrodowym, który przyczynia się do dwukierunkowej regulacji motywacji i tonu hedonicznego.
Następnym krokiem było zbadanie podstawowych substratów neurochemicznych, a wczesne badania dotyczyły tego, w jaki sposób KOR może regulować szlak mezolimbiczny (ryc. (Figure1) .1). Szlak ten składa się z neuronów dopaminergicznych (DA), które są zlokalizowane w brzusznym obszarze nakrywkowym śródmózgowia (VTA) i rzutują do struktur limbicznych przodomózgowia, w tym prążkowia brzusznego [lub jądra półleżącego (NAc)] i kory przedczołowej (PFC). Dane na zwierzętach i ludziach wyraźnie wykazały, że uzależnienie od narkotyków (i zaburzenia nastroju, patrz część 2) wiążą się z poważnymi zakłóceniami w obwodzie nagrody DA w mózgu (28), który zwykle przewiduje i koduje istotność bodźców środowiskowych i naturalnych nagród. Klasyczna obecnie „jednolita” teoria uzależnienia postuluje, że zasadniczo wszystkie narkotyki zwiększają transmisję DA w NAc, co jest kluczowe dla ich satysfakcjonujących właściwości (29). W tym zakresie wiele badań konsekwentnie wykazało, że ostre działanie wzmacniające morfiny opiera się na odhamowaniu, tj. aktywacji neuronów DA. To odhamowanie następuje poprzez aktywację MOR wyrażanego przez interneurony GABAergiczne zlokalizowane głównie w ogonie VTA [tVTA lub RMTg, patrz w ref. (30, 31)], ale także w VTA i NAc (32). W przeciwieństwie do tego, postawiono hipotezę, że zmniejszona sygnalizacja DA jest odpowiedzialna za kodowanie niechęci za pośrednictwem KOR. Stosowanie mikrodializy, Spanagel i wsp. (33) wykazało, że uwalnianie DA w NAc zostało zmniejszone przez wlew agonisty KOR do NAc, ale nie do VTA (środki farmakologiczne stosowane w każdym badaniu omawianym w niniejszym przeglądzie podsumowano w tabelach Tabele11-3). Ponadto wlew antagonisty KOR (nor-BNI) do NAc zwiększył uwalnianie DA, co sugeruje, że dynorfiny tonicznie zmniejszają neurotransmisję DA w tym regionie. Najbardziej przekonujące dowody wskazujące na związek neuronów DA z niechęcią wywołaną KOR pojawiły się niedawno (12) z wykorzystania genetycznie zmodyfikowanych myszy stosujących system rekombinacji Cre-lox (34). Bals-Kubik i in. wykorzystali mysz typu knockin wyrażającą rekombinazę Cre pod kontrolą transkrypcyjną endogennego promotora transportera DA [DAT, specyficzny marker neuronów DA (35)]. Myszy te krzyżowano z inną myszą typu knockin niosącą warunkowo „floxed” allel KOR, osiągając w ten sposób specyficzną delecję KOR w neuronach DA (DAT KOR-cKO). Na poziomie behawioralnym, indukowany KOR CPA został zniesiony u myszy DAT KOR-cKO i przywrócony po reekspresji KOR za pośrednictwem wirusów w VTA (12).
Równolegle badacze przeprowadzili analizę obejmującą cały mózg regionów, w których rekrutacja KOR może potencjalnie kodować niechęć. Efekt lokalnej aktywacji KOR oceniano w kilku obszarach, wykorzystując paradygmat CPA (49). Wlew agonisty KOR U50,488H do NAc był wystarczający do wywołania silnego CPA, zgodnie z poglądem, że aktywacja KOR w tym regionie zmniejsza uwalnianie DA. Co zaskakujące, wlewy do PFC, bocznego podwzgórza i VTA (ale nie do istoty czarnej i prążkowia grzbietowego) miały podobne efekty, co sugeruje, że wiele pul KOR może regulować motywację i napięcie hedoniczne. Wyniki te wskazują również, że aktywacja VTA KOR indukuje CPA przy braku jakichkolwiek zmian w uwalnianiu NAc DA [patrz wyżej wymienione dane neurochemiczne (33)], co sugeruje zaangażowanie innego obszaru mózgu otrzymującego unerwienie DA (tj. PFC, patrz poniżej). Oprócz regulacji transmisji DA, ekspresja i funkcja KOR są obecnie badane w wielu innych obszarach mózgu przy użyciu testów na gryzoniach istotnych dla nagrody i nastroju [np. jądro łożyska prążkowia końcowego, BNST, ciało migdałowate, miejsce sinawe (LC), patrz poniżej].
Kolejnym ważnym celem było określenie, które typy komórek neuronowych są kontrolowane przez KOR. Podejścia mikroskopii elektronowej (50, 51) odkryli, że w NAc połowa aksonów wykazujących immunoreaktywność KOR również wyrażała DAT. Co ciekawe, badanie to wykazało, że prawie jedna trzecia (29%) tych aksonów immunoreaktywnych KOR była ujemna pod względem DAT, ale kontaktowała się z zakończeniami presynaptycznymi neuronów DAT-dodatnich, co sugeruje, że szlak mezolimbiczny jest regulowany na poziomie NAc przez neurony doprowadzające wyrażające KOR. W oparciu o najnowsze dowody (16), jest prawdopodobne, że neurony nieDAergiczne KOR-dodatnie są, przynajmniej częściowo, serotoninergiczne (5-HT). Prawdopodobnie KOR wyrażane przez neurony 5-HT mogą pośredniczyć w przesłuchu DA / 5-HT w NAc i reprezentują mechanizm, który przyczynia się do interakcji między nastrojem a nagrodą, a także między uzależnieniem a depresją (patrz poniżej). Na poziomie NAc (52), istnieją również dowody na zależną od KOR modulację uwalniania glutaminianu, co sugeruje, że receptor ten może ulegać ekspresji presynaptycznej przez glutaminergiczne neurony korowe, które gęsto unerwiają NAc. Według naszej wiedzy nie uwzględniono behawioralnego znaczenia tej ostatniej puli KOR. Wreszcie w PFC (53), KOR był zlokalizowany głównie na zakończeniach presynaptycznych, prawdopodobnie odpowiadających wejściu DAergicznym, chociaż nie oceniano tożsamości neurochemicznej tych neuronów.
Inni badacze wykorzystali elektrofizjologię i immunohistochemię do identyfikacji neuronów wykazujących ekspresję KOR. Zastosowanie selektywnego agonisty KOR w VTA zmniejszyło aktywność spontanicznych odpalań podgrupy neuronów (54). To hamowanie za pośrednictwem KOR występowało tylko w komórkach DA, na co wskazuje immunoreaktywność wobec hydroksylazy tyrozynowej (enzymu ograniczającego szybkość syntezy DA i innego markera neuronów DA). Następnie połączono elektrofizjologię, śledzenie wsteczne i mikrodializę, aby ocenić, czy neurony DA wystające do NAc lub do PFC są w różny sposób regulowane przez KOR (55). Te eleganckie eksperymenty ujawniły, że lokalna aktywacja KOR w VTA hiperpolaryzowała neurony DA nakierowane na PFC, ale nie miała wpływu na neurony DA nakierowane na NAc. Odpowiednio, po aktywacji VTA KOR, uwalnianie DA zostało zmniejszone w PFC, ale nie w NAc.
Ogólnie wyniki te są zgodne z wcześniejszymi badaniami nad CPA i mikrodializą i sugerują model, w którym VTA KOR nie kontrolują tonu DA NAc, ale raczej modulują uwalnianie DA w PFC w celu wytworzenia CPA. Opisane wcześniej myszy DAT KOR-cKO dostarczyły ostatnio mocnych dowodów na tę drugą hipotezę. Tejeda i in. odkryli, że wlew agonisty KOR do PFC zmniejszył przepełnienie DA u myszy typu dzikiego (WT), ale nie u myszy DAT KOR-cKO (13), potwierdzający kontrolę transmisji DA za pośrednictwem KOR w PFC. Co ważne, autorzy następnie bezpośrednio przetestowali behawioralne znaczenie KOR PFC w przypadku dysforii u szczurów. Wlew antagonisty KOR do PFC był wystarczający, aby zapobiec CPA wywołanemu agonistą KOR, wyraźnie identyfikując korę limbiczną jako niezbędny substrat dla tego efektu behawioralnego.
Łącznie wyniki tych różnych podejść metodologicznych sugerują również, że neurony DA wystające NAc wyrażają KOR w zakończeniach presynaptycznych, ale nie w somie i dendrytach (33), podczas gdy neurony DA wystające PFC wyrażają KOR w obu przedziałach (13, 54, 55) (Rysunek (Figure1) .1). Na poziomie molekularnym nie wiadomo obecnie, w jaki sposób neurony DA mogą kontrolować transport KOR do różnych przedziałów komórkowych w zależności od celów projekcji. Spekulujemy, że znaczenie może mieć rodzaj elektrofizjologicznego sprzężenia zwrotnego (pobudzający z kory, hamujący ze średnich neuronów kolczastych prążkowia) dostarczany do VTA przez każdy region. Alternatywnie mogą być zaangażowane procesy autonomiczne komórkowe, z odrębnymi profilami transkryptomicznym w neuronach DA wystających NAc i PFC, co prowadzi do wyraźnych modyfikacji potranslacyjnych i handlu KOR. Aby eksperymentalnie odpowiedzieć na tę drugą hipotezę, postęp technologiczny umożliwia obecnie badaczom odróżnienie transkryptomów od populacji neuronów mających wspólną lokalizację ciała komórkowego, ale z odrębnymi projekcjami (56). Alternatywnie, śledzenie wsteczne można połączyć z myszami reporterowymi typu knockin eksprymującymi receptory opioidowe w fuzji z białkami fluorescencyjnymi [takie myszy są obecnie dostępne dla receptorów opioidowych mu i delta, ale nie kappa (57, 58)].
Aktywność szlaku dynorfina/KOR na neurotransmisję DA i CPA ma oczywiste implikacje dla zachowań związanych z uzależnieniem, jak zaobserwowano w przypadku różnych nadużywanych narkotyków w paradygmatach samodzielnego podawania [patrz w ref. (59) do wyczerpującego przeglądu]. Agoniści KOR w sposób zależny od dawki zmniejszają samopodawanie morfiny u szczurów i myszy (60, 61). Podobne działanie hamujące aktywację KOR stwierdzono dla etanolu (62-64), kokaina (61, 65-68), nikotyna (69) i konopie indyjskie (70), a te były powiązane ze zmniejszonym uwalnianiem DA wywołanym lekami (na przykład kokainą, patrz Ref. (71); etanol, patrz ref. (72)). W skali globalnej wyniki te dostarczają solidnych dowodów na hamujący wpływ KOR na satysfakcjonujące skutki nadużywania narkotyków, a ostatnie odkrycia sugerują, że może to mieć również wpływ na naturalne nagrody, takie jak interakcje społeczne. U norników preriowych, monogamicznego gatunku gryzoni, utrzymanie więzi w parach godowych opiera się na wyrażaniu agresywnych zachowań w stosunku do nowych przedstawicieli tego samego gatunku. Co ciekawe, wykazano, że w tej formie „awersji społecznej” pośredniczy sygnalizacja KOR w NAc (73). U gryzoni zabawa społeczna stanowi dokładnie zbadane, naturalnie występujące zachowanie, które rekrutuje neurony DA i wyzwala silne wzmocnienie. Ogólnoustrojowa aktywacja KOR zmniejszała zabawę społeczną u obu szczurów (74, 75) i myszy (76). Odkrycia te mają znaczenie dla naszego rozumienia depresji u ludzi, ponieważ anhedonia lub zmienione postrzeganie nagradzających właściwości bodźców życia codziennego (w tym interakcji społecznych) jest cechą charakterystyczną tej choroby. Dlatego też, chociaż początkowo konceptualizowano i badano zależną od KOR modulację DA i nagrody w paradygmatach uzależnień, obecnie staje się jasne, że ma ona również silne implikacje dla zaburzeń nastroju (17, 18). CPA odzwierciedla interakcję kilku mechanizmów neurobiologicznych, odpowiadających trzem konstruktom psychologicznym: uczeniu się, motywacji i hedonii. Samostymulacja wewnątrzczaszkowa (ICSS) to kolejny paradygmat oceniający te trzy aspekty: w tym warunkowaniu instrumentalnym zwierzęta uczą się samopodawania krótkich impulsów elektrycznych do określonych obszarów mózgu (zwykle pęczka przyśrodkowego przodomózgowia (77)). Stwierdzono, że ogólnoustrojowa aktywacja KOR indukuje stan podobny do anhedonu w ICSS, na co wskazuje podwyższony próg stymulacji (78). W tej ostatniej pracy elektrodę stymulującą umieszczono w podwzgórzu bocznym, wzmacniając wcześniejsze dowody na zależną od KOR regulację stanu hedonicznego zachodzącą poza NAc (49). Ponadto Potter i wsp. badali kinetykę modulacji ICSS wywołanej agonistą KOR po ostrych i wielokrotnych wstrzyknięciach (79). Agonista KOR, Salvinorin-A, podniósł próg stymulacji, a ten ostry efekt utrzymywał się przy codziennych zastrzykach przez okres 8 dni. Co ciekawe, powtarzane wstrzyknięcia również wywoływały opóźnione i odwrotne skutki, o czym świadczy obniżony próg stymulacji ICSS 24 godziny po wstrzyknięciu, co sugeruje, że przeciwnik przetwarza (80, 81) rozwinęła się.
Szlak neuronalny potencjalnie łączący aktywność podwzgórza KOR z transmisją DA i nagrodą został słabo zbadany. Najnowsze eleganckie dane wykorzystujące mikroskopię elektronową, elektrofizjologię, ICSS i samodzielne podawanie kokainy (47, 48), sugerują antagonistyczne oddziaływanie między układami peptydergicznymi oreksyny i dynorfiny. Układ hipokretyna/oreksyna składa się z neuronów pochodzących z bocznego podwzgórza i rozciągających się do kilku struktur mezolimbicznych (82). Co ważne, odkryto, że oreksyna i dynorfina działają jako współprzekaźniki w neuronach podwzgórza (47): dwa peptydy kolokalizują się w pęcherzykach synaptycznych i są wspólnie uwalniane po elektrycznej stymulacji podwzgórza. Autorzy wykazali ponadto, że oreksyna i dynorfina działają w obrębie VTA, odpowiednio stymulując i hamując pobudliwość neuronów DA, w ten sposób dwukierunkowo modulując nagrodę (w eksperymentach ICSS) i samodzielne podawanie kokainy (i potencjalnie innych narkotyków ). W badaniu VTA stwierdzono, że większość komórek (65%) stanowi wspólny cel zarówno dla oreksyny, jak i dynorfiny. W oparciu o wcześniejsze dowody przyszłe eksperymenty mogą przetestować hipotezę, że neurony VTA DA wyrażające zarówno receptory KOR, jak i oreksyny, preferują projekcję do PFC, a nie NAc.
Ogólnie rzecz biorąc, dane dotyczące funkcji KOR w regulacji nagrody podkreślają znaczenie oceny pełnego spektrum peptydów i neuroprzekaźników ulegających ekspresji na szlaku mezolimbicznym i powiązanych obwodach neuronalnych. Ustalenie, jak ta sieć dynamicznie ewoluuje w przewlekłych warunkach patologicznych, będzie ekscytującym przedsięwzięciem.
Receptor opioidowy Kappa: system stresu związany z patofizjologią depresji
Równolegle do badań nad nagrodami, najnowsze dane wykazały, że KOR kontroluje również reakcje emocjonalne, szczególnie podczas stresujących doświadczeń. Badania farmakologiczne na gryzoniach wskazują, że układ dynorfina/KOR reguluje zachowania związane z nastrojem. U szczurów ogólnoustrojowe podawanie agonistów i antagonistów KOR wykazywało odpowiednio działanie pro i przeciwdepresyjne w teście wymuszonego pływania (FS) i wyuczonej bezradności (LH) [patrz w ref. (10, 41-45) do recenzji]. Zgodnie z badaniami CPA, ogólnoustrojowa aktywacja KOR zmniejszała uwalnianie DA w jamie brzusznej (44, 83), grzbietowa (84, 85) i regiony prążkowia, podczas gdy miejscowe wstrzyknięcie NAc agonisty KOR naśladowało prodepresyjny efekt leczenia ogólnoustrojowego (86). Dane te dodatkowo potwierdzają, że zależna od KOR modulacja DA ma związek zarówno z zachowaniami związanymi z nastrojem, jak i uzależnieniem (28). Co ciekawe, zależne od KOR działanie prodepresyjne może być modulowane w zależności od płci (87), co jest ważnym aspektem, biorąc pod uwagę, że częstość występowania depresji jest większa u kobiet. Korzystając z ICSS, autorzy odkryli, że wywołany agonistą KOR wzrost progu stymulacji ICSS był wyższy u samców szczurów niż u samic. Działanie to było niezależne od poziomu hormonów gonadalnych w krążeniu i nie wynikało z różnic w farmakokinetyce agonisty między płciami. Raczej różnice płci w aktywacji neuronów wywołanej agonistą KOR, jak ujawniono przez barwienie c-fos, stwierdzono w BNST i PVN, ale nie w NAc ani ciele migdałowatym. Dlatego oprócz szlaku mezolimbicznego, specyficzna dla płci, zależna od KOR regulacja tonu hedonicznego może również zachodzić na poziomie BNST i PVN, dwóch struktur kontrolujących reakcje na stres i emocje.
Oprócz badań farmakologicznych ukierunkowanych na KOR, istnieją również dowody na to, że dynorfiny zapewniają endogenną regulację toniczną cech związanych z nastrojem (43, 88). Wiadomo, że w NAc średnie neurony kolczaste eksprymujące receptor DA D1 syntetyzują i uwalniają dynorfiny pod kontrolą białka wiążącego element odpowiedzi cAMP (CREB). Odpowiednio, poziomy prodynorfiny obniżyły się w NAc myszy transgenicznych z nadekspresją dominującej negatywnej formy CREB. Efekt ten był powiązany ze zmniejszoną rozpaczą behawioralną w paradygmacie LH. Konsekwentnie wynika z niedawnego badania Pdyn knock-down (poprzez ekspresję wirusową w NAc środka anty-Pdyn krótki RNA o strukturze spinki do włosów) zmniejszał zachowania depresyjne w teście FS (46).
Poza podstawowymi reakcjami emocjonalnymi dane wskazują, że stres wzmaga aktywność układu dynorfina/KOR. Wykazano, że ostry, ale nie przewlekły stres powstrzymujący uwrażliwia CPA zależne od KOR (89). Również wielokrotna ekspozycja na stres FS wywołała efekt prodepresyjny, który był blokowany przez antagonistę KOR nor-BNI i nie występował w Pdyn Myszy KO (90). Wykazano ponadto, że dynorfiny modulują powtarzające się warunkowanie awersyjne zależne od stresu (37). Myszy wytrenowane w zakresie kojarzenia danego zapachu ze stresem FS skutecznie unikały tego zapachu. Tego zachowania polegającego na unikaniu nie zaobserwowano w Pdyn myszy KO i został zablokowany u myszy WT przez wstępne leczenie antagonistą KOR. Podobnie kontekst wielokrotnie łączony z wstrząsami stóp był nieprzyjemny u myszy WT; ale znowu ten efekt był nieobecny Pdyn myszy KO, którym zapobiegano poprzez wstępne leczenie antagonistą KOR. Co ważne, autorzy wykazali, że uwalnianie czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF) w ośrodkowym układzie nerwowym jest prawdopodobnie głównym zdarzeniem odpowiedzialnym za wywołaną stresem rekrutację układu dynorfina/KOR. Wyniki wykazały, że ogólnoustrojowe wstrzyknięcie CRF wywołało fosforylację KOR, co wykazano przy użyciu przeciwciała fosfo-KOR. Co więcej, CPA wywołane stresem (naśladowane przez ogólnoustrojowe lub dokomorowe wstrzyknięcie CRF lub CRF2-agonista receptora Urocortin III) był nieobecny w Pdyn Myszy KO i blokowane przez obróbkę wstępną nor-BNI. Po ekspozycji na stres zidentyfikowano aktywację KOR i fosforylację w kilku strukturach mózgu, w tym w ciele migdałowatym podstawno-bocznym, hipokampie, szwie grzbietowym, VTA i NAc. W sumie dane te pokazują, że dysforyczne aspekty stresu manifestują się behawioralnie, gdy CRF stymuluje uwalnianie dynorfiny, powodując aktywację KOR (37).
Stres jest złożonym procesem fizjologicznym, który ma przede wszystkim wartość adaptacyjną, ale może wywołać zdarzenia patologiczne podczas długotrwałych i nadmiernych stresujących doświadczeń. Ostatnio zbadano interakcje między stresem a KOR, stosując bardziej wyrafinowane i etologicznie istotne modele depresji. W naturze konfrontacja między zwierzętami tego samego gatunku potencjalnie generuje znaczące konsekwencje w zakresie kontroli nad zasobami, dostępem do partnerów i pozycjami społecznymi. Na przykład paradygmat porażki społecznej mieszkaniec-intruz (91) to model naturalistyczny charakteryzujący się silnymi agresywnymi interakcjami, które są nieprzewidywalne i nieuniknione, wywołując w ten sposób kilka objawów przypominających anhedonię, takich jak zmniejszony popęd seksualny i zmniejszona preferencja sacharozy (52). McLaughlin i współpracownicy jako pierwsi ujawnili rolę dynorfin i KOR w przekazywaniu skutków stresu społecznego (92). Myszy narażone na powtarzające się porażki społeczne przez 3 dni wykazywały charakterystyczną pokonaną reakcję posturalną, jak również podwyższony próg nocyceptywny lub analgezję wywołaną stresem (SIA, obserwowaną w teście opóźnienia wycofania ogona). Obu aspektom zapobiegano u myszy leczonych wstępnie antagonistą KOR lub pozbawionych go Pdyn gen. Inną ważną cechą modelu porażki społecznej jest to, że jego skutki wykazują dużą zmienność międzyosobniczą, zarówno u szczurów, jak i wśród myszy wsobnych, tak że zwierzęta można zazwyczaj podzielić na grupy podatne i odporne (93). Idąc tym tropem, według Bérubé i in. (94), poziomy ekspresji dynorfin w NAc różnią się u podatnych i odpornych szczurów Sprague-Dawley. Zwiększone poziomy mRNA dynorfiny (mierzone za pomocą qPCR) stwierdzono w prążkowiu brzusznym podatnych szczurów (skorupa NAc, zgodna z wcześniejszymi danymi dotyczącymi myszy), podczas gdy zaskakująco zwiększone poziomy zaobserwowano w prążkowiu grzbietowym odpornych osobników, co sugeruje, że regulacja DA i nastroju przez dynorfinę i KOR może być bardziej złożone, niż przewidywano. Aby dokładniej uzasadnić tę hipotezę, konieczne będą dodatkowe badania. Natomiast w innym badaniu nie stwierdzono zmian w poziomach dynorfiny w VTA lub NAc u społecznie pokonanych szczurów Long-Evans (95). Rozbieżność między tymi dwoma badaniami można wyjaśnić różnymi zastosowanymi szczepami lub brakiem rozróżnienia między odpornymi i podatnymi szczurami Long-Evans w drugim badaniu. Warto zauważyć, że Nocjar i in. (95) stwierdzili obniżony poziom dynorfiny A, a także obniżony poziom oreksyn A i B w podwzgórzu pokonanych szczurów. Dlatego połączona regulacja aktywności neuronów VTA DA przez te dwa antagonistyczne peptydy może pośredniczyć w niechęci społecznej zależnej od KOR wywołanej porażką i zostać upośledzona po porażce społecznej.
Wcześniej omawialiśmy (część 1), w jaki sposób KOR może wykazywać zróżnicowaną lokalizację komórkową w dwóch populacjach neuronów VTA DA wystających do NAc lub PFC. Niedawny raport sugeruje, że ta dysocjacja anatomiczna może mieć znaczenie dla zrozumienia skutków chronicznej porażki społecznej. Chaudhury i współpracownicy (96) wykazało, że selektywne hamowanie neuronów VTA DA wystających odpowiednio do NAc lub PFC, promuje odporność lub podatność na powtarzające się porażki społeczne. Ze względu na selektywną lokalizację komórkową kuszące jest spekulowanie, że KOR może pośredniczyć w objawach prodepresyjnych wywołanych hamowaniem szlaku VTA-PFC DA.
Oprócz sygnalizacji DAergicznej nowe odkrycia sugerują, że transmisja 5-HT może być również modulowana przez KOR w modelach depresji opartych na stresie i porażkach społecznych. Eksperymenty elektrofizjologiczne (97, 98) początkowo wykazało, że KOR reguluje neurony 5-HT na poziomie jądra szwu grzbietowego (DRN), głównego jądra mózgu 5-HT. Co ważne, eksperymenty ratunkowe wykazały, że selektywna ponowna ekspresja KOR w DRN myszy KOR KO jest wystarczająca do przywrócenia CPA indukowanego przez wlew agonisty KOR w NAc (38). Wraz z wcześniejszymi ustaleniami wyniki te wskazują, że KOR w PFC i KOR wyrażany przez neurony obecne w DRN, które celują w NAc (które prawdopodobnie są neuronami 5-HT), są odpowiednio konieczne i wystarczające do ekspresji niechęci wywołanej agonistą KOR. Na poziomie molekularnym wykazano, że ostra porażka społeczna powoduje fosforylację KOR i kinazy p38α w DRN (14). Rekrutacja p38α w neuronach 5-HT jest niezbędna, ponieważ u myszy cKO zniesiono unikanie społeczne wywołane porażką, u których p38α zostało specyficznie usunięte z neuronów wyrażających transporter serotoniny (SERT) (p38α-cKOSERT). Z kolei fosforylowane p38α sprzyja translokacji SERT do błony komórkowej, zwiększając w ten sposób wychwyt zwrotny 5-HT i prawdopodobnie pośrednicząc w unikaniu kontaktów społecznych. Zapisy elektrofizjologiczne w skrawkach mózgu (40) wykazało również, że aktywacja KOR tłumi pobudliwość neuronów DRN 5-HT poprzez dwa mechanizmy: przedsynaptyczne hamowanie bodźców glutaminergicznych i postsynaptyczną stymulację bramkowanych białkiem G wewnętrznie prostujących kanałów potasowych (GIRK). Powtarzająca się ekspozycja na stres FS upośledza postsynaptyczne, ale nie presynaptyczne efekty aktywacji KOR. Co ważne, indukowane stresem hamowanie prądów GIRK za pośrednictwem KOR zostało zniesione w p38α-cKOSERT myszy. Wreszcie, ostatnie dowody sugerują, że regulacja KOR neuronów DA i 5-HT może zbiegać się na poziomie NAc, powodując skutki dysforyczne i podobne do depresji. Powtarzający się stres FS selektywnie zwiększał ekspresję SERT na powierzchni komórki w prążkowiu brzusznym, ale nie w innych badanych obszarach (prążkowie grzbietowe, hipokamp, PFC, ciało migdałowate lub DRN). Temu wpływowi stresu na SERT można zapobiec poprzez farmakologiczną blokadę sygnalizacji KOR w NAc, ale nie w DRN (16). W sumie wydaje się, że stresujące doświadczenia rekrutują kaskadę sygnalizacyjną CRF-dynorhin-KOR-p38α-GIRK w neuronach DRN 5-HT, jak również aktywację KOR w NAc. Te adaptacje molekularne z kolei prowadzą do zwiększonej regulacji funkcji SERT w NAc i ostatecznie wpływają na funkcję DA, powodując objawy behawioralne. Nie ustalono jeszcze, czy podobna sygnalizacja DRN jest również zaangażowana w bardziej długotrwałe deficyty związane z nastrojem, w szczególności w kontekście przewlekłego narażenia na narkotyki (część 3).
Oprócz obwodów 5-HT i DA, inne możliwe miejsca regulacji nastroju zależnej od KOR obejmują w szczególności neurogenezę w hipokampie i transmisję noradrenergiczną (NA). W jednym z raportów stwierdzono, że u szczurów działanie przeciwdepresyjne antagonisty KOR nor-BNI (99) związany w hipokampie, a także w innych strukturach (np. korze czołowej, ciele migdałowatym, hipokampie i korze endopiroidalnej), ze zwiększonymi poziomami mRNA BDNF, czynnika neurotroficznego kontrolującego plastyczność synaptyczną i neurogenezę. Konieczne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć znaczenie tej interakcji KOR/BDNF.
Receptor opioidowy Kappa na styku depresji i uzależnienia
Podsumowaliśmy rolę KOR w regulacji procesów nagradzania (Część 1) oraz w modulacji reakcji na stres i stanów afektywnych (Część 2). W oparciu o te dane kilka grup badało ostatnio, w jaki sposób KOR może pośredniczyć w wzajemnym oddziaływaniu uzależnienia i depresji. Związek między tymi dwoma zaburzeniami jest prawdopodobnie dwukierunkowy: u osób uzależnionych występuje duże ryzyko wystąpienia zaburzeń lękowych lub depresyjnych w ciągu całego życia, podczas gdy pacjenci z depresją często nadużywają leków, aby samodzielnie leczyć objawy depresyjne. Obydwa aspekty są obecnie badane na modelach zwierzęcych.
Wrażliwość na stres, nawroty i pojawienie się objawów depresyjnych u osób uzależnionych
Nawrót wywołany stresem w trakcie uzależnienia
Modele gryzoni dotyczące CPP i samodzielnego podawania leku były szeroko stosowane do badania różnych czynników wyzwalających nawrót lub ponowne rozpoczęcie zachowań związanych z poszukiwaniem leku. Po okresie powtarzającego się kondycjonowania lub samodzielnego podawania stałego leku zwierzęta są wielokrotnie ponownie wystawiane na działanie CPP lub komór operacyjnych pod nieobecność leku, tak że poszukiwanie leku i reakcja instrumentalna nie są już wzmacniane i stopniowo zanikają, proces określany jako do wyginięcia. Co ważne, po osiągnięciu wygaszenia nawrót może zostać wywołany przez ponowną ekspozycję (tj. „przygotowanie”) na nadużywany narkotyk (przywrócenie wywołane narkotykiem) lub przez ekspozycję na ostry stresor (przywrócenie wywołane stresem). Klasycznie, stresujące doświadczenia stanowią główne czynniki ryzyka wystąpienia depresji w ciągu całego życia (100) i uzależniający (101) zaburzenia. Ponadto narkotyki nasilają neurobiologiczne i behawioralne skutki różnych stresorów, co z kolei może nasilać skutki nadużywania narkotyków, tworząc błędne koło (patrz poniżej przywrócenie CPP wywołane stresem) (102). Dlatego uzależnienie i stres ściśle ze sobą współdziałają, a leżące u ich podstaw mechanizmy neurobiologiczne stanowią czynniki przyczyniające się do współwystępowania uzależnienia i psychopatologii związanej ze stresem.
W oparciu o dostępne dowody wskazujące na wpływ KOR na skutki stresu (część 2), badacze zaczęli badać rolę tego receptora w przywracaniu stanu zdrowia wywołanego stresem. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki pokazują, że sygnalizacja KOR w decydujący sposób pośredniczy w przywracaniu stanu zdrowia wywołanym stresem w przypadku różnych nadużywanych narkotyków. U szczurów wstępne leczenie antagonistą KOR (JDTic lub nor-BNI) znacząco zmniejszyło wywołane stresem (szok stopy), ale nie wywołane kokainą, przywrócenie samodzielnego podawania kokainy (41). U myszy podobne wyniki uzyskano w przypadku przywrócenia poszukiwania kokainy wywołanego stresem i lekami w teście CPP [przy użyciu nowego ogólnoustrojowo aktywnego antagonisty peptydergicznego KOR o krótkim czasie działania (103)]. Co więcej, narażenie na ostry lub powtarzający się stres przywróciło CPP kokainy w WT, ale nie w KOR lub Pdyn myszy KO, ani po farmakologicznej blokadzie KOR (104). Stres i KOR oddziałują również na poziomie uwarunkowań asocjacyjnych w kontekście kokainy: tradycyjnie wiadomo, że stres nasila CPP kokainy, a efekt ten jest naśladowany przez ogólnoustrojową aktywację KOR (105). Dlatego KOR pośredniczy w interakcjach stres/kokaina podczas początkowej ekspozycji na lek, a także po wygaśnięciu.
Zgodnie z danymi dotyczącymi kokainy, podejścia genetyczne i farmakologiczne wykazały, że wywołane stresem przywrócenie spożycia etanolu w podobny sposób opiera się na dynorfinie i KOR, zarówno w paradygmacie CPP, jak i samodzielnego podawania (106). Wyniki te potwierdzają pogląd, że KOR jest czynnikiem prouzależniającym podczas narażenia na stres, w przeciwieństwie do jego działania hamującego na silnie wzmacniające właściwości narkotyków (patrz część 1). Jak zostanie omówione poniżej, wyjaśnienie tego pozornego paradoksu będzie wymagało systematycznego ustalania, które populacje KOR są rekrutowane w całym mózgu w następstwie zdarzeń stresowych (oraz po uwolnieniu centralnego CRH i kortykosteroidów ogólnoustrojowych) oraz tego, w jaki sposób ta sygnalizacja wywołana stresem różni się od aktywacji KOR ( przez endogenne dynorfiny lub ogólnoustrojowe środki farmakologiczne) u zwierząt nie poddawanych wcześniej działaniu stresu.
Na poziomie neuroanatomicznym odkrycia dotyczące kilku nadużywanych narkotyków i stresujących modalności sugerują, że wywołane stresem przywrócenie poszukiwania narkotyku opiera się na wielokrotnych interakcjach między KOR a układami monoaminergicznymi, a także kilkoma strukturami limbicznymi przodomózgowia. W DRN wyniki są zgodne z przytoczonymi wcześniej danymi dotyczącymi CPA zależnego od KOR. Wywołane stresem społecznym przywrócenie kokainy CPP zostało zniesione po warunkowej delecji p38α w neuronach 5-HT, jak pokazano przy użyciu p38α-cKOSERT myszy (14). W kontekście uzależnienia od nikotyny wykazano, że wywołana stresem FS aktywacja sygnalizacji dynorfina/KOR nasila nikotynowe CPP (20), efektowi, któremu można zapobiec poprzez wlew nor-BNI do ciała migdałowatego. W przypadku tej drugiej struktury mózgu ostatnie badania zaczęły odkrywać, które neurony wyrażają KOR (patrz poniżej). Konieczne będą dodatkowe badania, aby ocenić, dokąd neurony ciała migdałowatego dodatniego pod względem KOR wysyłają projekcje i czy po ekspozycji na stres następuje rozregulowanie receptorów nikotynowych, będących bezpośrednimi celami nikotyny, w tym lub innym obszarze mózgu.
Interakcje funkcjonalne między transmisją NA a systemem dynorfina/KOR również przyczyniają się do wywołanego stresem przywrócenia poszukiwania narkotyku. Badania anatomiczne początkowo wykazały, że KOR ulega ekspresji w wielu przedziałach komórkowych w LC, głównym jądrze mózgu NA. Mikroskopia świetlna i elektronowa wykazała, że KOR w znacznym stopniu kolokalizuje się z pęcherzykowym transporterem glutaminianu i CRF (107), a także z preprodynorfiną (108), w zakończeniach aksonów LC. KOR ulega także ekspresji w neuronach LC NA, gdyż immunoreaktywność KOR stwierdzono w procesach somatodendrytycznych dodatnich pod względem TH (108). Zapisy elektrofizjologiczne wykazały, że aktywacja KOR w LC trwale osłabia aktywację neuronów osiągniętą poprzez rekrutację bodźców pobudzających lub pozytywnych pod względem CRF. Natomiast aktywacja KOR nie miała wpływu na spontaniczną aktywność neuronów LC (107), co sugeruje, że agoniści KOR rekrutują głównie presynaptyczne KOR w warunkach podstawowych. Na poziomie behawioralnym niedawno zbadano interakcje KOR/NA w kontekście samodzielnego podawania heroiny (109). W celu przyspieszenia nawrotu zastosowano ogólnoustrojowe wstrzyknięcie johimbiny, w oparciu o właściwość tego związku do aktywacji osi HPA i neuronów NA (działających jako antagonista α2 autoreceptory hamujące NA). Wyniki wykazały, że johimbina spowodowała znaczące przywrócenie działania u szczurów kontrolnych, ale nie u szczurów, którym wcześniej podano antagonistę KOR nor-BNI. Ponieważ w tym badaniu stosowano ogólnoustrojowe podawanie johimbiny i nor-BNI, trudno jest stwierdzić, czy zaobserwowane efekty wynikały z blokady KOR w LC, czy w innym obszarze mózgu, po wywołanej przez johimbinę aktywacji układu stresu (potencjalnie prowadzącej do powszechnych uwalnianie CRF i dynorfiny). W innym niedawnym raporcie przeanalizowano te mechanizmy z lepszą rozdzielczością anatomiczną, wykorzystując prostszy model behawioralny indukowanego agonistą KOR przywrócenia CPP kokainy (39). Wybiórcza blokada KOR w LC częściowo uniemożliwiła przywrócenie KOR wywołane przez KOR. Konsekwentnie, ratowanie KOR w LC myszy KOR KO częściowo przywróciło zależne od KOR przywrócenie CPP. Podobnie jak inne obwody monoaminergiczne (110, 111), aktywność fizjologiczna neuronów NA opiera się na wielu podtypach receptorów, w tym hamującym α2-autoreceptory i postsynaptyczne β1- i β2-heteroreceptory. Zastosowano selektywne środki farmakologiczne, aby wykazać, że hamowanie neuronów NA (α2-agonista receptora) lub blokada działania NA w postsynaptycznym β1-receptory (β1-antagonista), oba nasilały powrót do zdrowia wywołany KOR. Wyniki te sugerują model, w którym hamowanie neuronów NA za pośrednictwem stresu i KOR przyczynia się do nawrotu choroby i są zgodne z wcześniejszymi danymi pokazującymi, że aktywacja LC KOR lokalnie zmniejsza aktywność neuronów. Co ciekawe, zarówno indukowane kokainą przywrócenie CPP kokainy, jak i CPA indukowane KOR, nie miały wpływu na manipulacje sygnalizacją NA, co sugeruje, że wzajemne oddziaływanie KOR/NA selektywnie pośredniczy w aspektach poszukiwania narkotyku związanych ze stresem. We wcześniej wspomnianym badaniu johimbina przyspieszała nawroty choroby, uznawana za aktywator zarówno osi HPA, jak i neuronów NA. Pogodząc oba badania, można spekulować, że po tych początkowych efektach stymulujących johimbiny można śledzić i ostatecznie im przeciwdziałać poprzez indukowane przez CRF i KOR hamowanie neuronów LC NA, prowadzące do nawrotu choroby. Wreszcie dane te rodzą kilka pytań do przyszłych badań: w jaki sposób receptory CRF i KOR oddziałują w LC? Które szlaki sygnalizacji molekularnej są rekrutowane w neuronach LC po aktywacji KOR i czy są one podobne do tych opisanych w DRN? Na jakie struktury przodomózgowia wpływa aktywacja LC KOR?
Bardzo niedawno plastyczność synaptyczna pojawiła się jako kolejny poziom analizy pozwalający lepiej zrozumieć proces przywracania poszukiwania narkotyków za pośrednictwem KOR. Na podstawie wcześniejszych dowodów, że: (i) stres upośledza długotrwałe wzmocnienie (LTP, forma długotrwałego wzmocnienia transmisji synaptycznej między dwoma neuronami) w VTA oraz że (ii) KOR reguluje szlak mezolimbiczny (część 2) w niedawnym raporcie zbadano modulację KOR LTP w VTA jako funkcję stresu (112). Wyniki wykazały, że ogólnoustrojowa blokada farmakologiczna KOR zapobiega indukowanemu stresem hamowaniu LTP w synapsach GABAergicznych (LTPGABA), ale nie wywołane stresem wzmocnienie synaps pobudzających w obrębie VTA. Aktywacja KOR w VTA była wystarczająca, aby naśladować efekt stresu i blokować LTPGABA w neuronach DA. Co ważne, wlew wewnątrz VTA nor-BNI, wcześniejszy wykazano, że na stres FS zapobiega przywróceniu samodzielnego podawania kokainy wywołanemu stresem. Ta sama grupa badaczy dalej scharakteryzowała kinetykę wzajemnego oddziaływania stresu/KOR (113), patrząc na KOR i receptor glukokortykoidowy (GR), który jest aktywowany podczas stresujących doświadczeń i ogólnoustrojowego endogennego uwalniania kortykosteroidów. Po stresie FS, GR został przejściowo zrekrutowany (w ciągu 1 dnia), podczas gdy co najmniej 4 dni tonicznej aktywacji KOR były konieczne, aby pośredniczyć w długotrwałym wpływie stresu na LTPGABA w neuronach DA. Konsekwentnie blokuje sygnalizację KOR po Stres FS uniemożliwił przywrócenie samodzielnego podawania kokainy. Globalnie te dwa badania zdecydowanie sugerują, że blokada LTP jest zależna od GR i KORGABA w neuronach DA w decydujący sposób pośredniczy w wywołanym stresem przywróceniu poszukiwania narkotyku. Na podstawie tych danych wydaje się prawdopodobne, że w modelach reakcji na stres i uzależnienia po aktywacji KOR mogą również wystąpić odrębne procesy plastyczności w wielu obszarach mózgu.
Ogólnie rzecz biorąc, system dynorfina/KOR jest krytycznie powiązany z nawrotami w różnych paradygmatach zwierzęcych i narkotykach, poprzez złożone interakcje z sygnalizacją 5-HT, DA i NA. W warunkach wyjściowych ostra aktywacja KOR hamuje wzmacniające właściwości narkotyków (Część 1). Natomiast dane dotyczące gryzoni sugerują, że u ludzi rekrutacja KOR podczas stresujących doświadczeń życiowych może pośredniczyć w przywróceniu poszukiwania narkotyku u osób uzależnionych próbujących osiągnąć abstynencję od narkotyku, a zatem może przyczynić się do utrzymania uzależnienia.
Pojawienie się objawów depresyjnych u osób uzależnionych
Zwiększona reaktywność na stres podczas długotrwałego narażenia na narkotyki i abstynencji od nich przyczynia się do pojawienia się objawów depresyjnych, które mogą następnie przekształcić się w stany przewlekłe niezależnie od zaburzenia uzależnieniowego.
Wykazano, że przewlekłe narażenie na narkotyki nasila endogenną sygnalizację poprzez KOR. Powtarzające się narażenie na kokainę zwiększało stężenie dynorfin w prążkowiu i istocie czarnej u szczurów (114). Podobnie długotrwałe samopodawanie heroiny doprowadziło do wzrostu Pdyn ekspresja w powłoce NAc i jądrze centralnym ciała migdałowatego, bez wpływu na Penk, gen kodujący peptydy opioidowe enkefaliny działające korzystnie w MOR i DOR (115). Przewlekły alkohol wiąże się również ze zwiększoną ekspresją i uwalnianiem dynorfiny w NAc (116, 117) i ciało migdałowate (118). Jak już wspomniano, zwiększone uwalnianie dynorfiny w NAc prawdopodobnie zachodzi poprzez szlak sygnalizacyjny cAMP – CREB (119). W związku z tym narkotyki zwiększają uwalnianie DA w NAc, co prowadzi do zwiększonej i przedłużonej aktywacji receptora DA D1, receptora, który łączy się ze stymulującym Gs-białka. To z kolei zwiększa wewnątrzkomórkowe tworzenie cAMP i zwiększa wiązanie CREB z elementami odpowiedzi genomowej, co prowadzi do zwiększonej ekspresji Pdyn gen. Odkrycia te zostały potwierdzone u ludzi w czołowych obszarach korowych, które podobnie jak NAc otrzymują gęste unerwienie DA. W badaniu oceniającym tkanki pośmiertne pobrane od 14 alkoholików w porównaniu z 14 zdrowymi osobami z grupy kontrolnej Pdyn Zaobserwowano mRNA i peptydy dynorfiny A i B w grzbietowo-bocznej PFC, a także zwiększone mRNA KOR w korze oczodołowo-czołowej, natomiast nie stwierdzono zmian w przypadku innych peptydów i receptorów opioidowych (120) w tych regionach.
Ze względu na silne działanie prodepresyjne (część 2), zwiększoną ekspresję układu dynorfina/KOR po długotrwałej ekspozycji na narkotyki powiązano z występowaniem awersyjnych objawów ostrego odstawienia, jak również z pojawieniem się objawów depresyjnych podczas długotrwałego stosowania. fazy odstawienia lub abstynencja. Negatywny afekt napędza konsumpcję narkotyków (hipoteza „samoleczenia”), wzmacniając w ten sposób poszukiwanie narkotyków i przyczyniając się do nasilenia uzależnienia. Ponadto zaburzenia emocjonalne wywołane narkotykami mogą również prowadzić u osób bezbronnych do zaburzeń depresyjnych rozwijających się niezależnie od początkowego nadużywania substancji. W modelach gryzoni ostre wycofanie się z przewlekłej ekspozycji na etanol wiąże się z negatywnymi stanami emocjonalnymi [patrz przykłady w ref. (121-124), w tym cechy behawioralne zwykle określane jako lęk- (125) lub związane z depresją (126)]. Jest prawdopodobne, że oba te wymiary reakcji emocjonalnych oddziałują na siebie (127-129) oraz że zachowania lękowe wywołane odstawieniem mogą nasilać objawy depresyjne. U szczurów uzależnienie od etanolu można wykazać poprzez chroniczną i bierną ekspozycję na płynną dietę zawierającą etanol (125) lub na opary etanolu (130). U szczurów Wistar (125), wykazano, że uzależnienie objawia się wzmożonym zachowaniem przypominającym lęk (ocenianym w teście podwyższonego labiryntu plus) podczas ostrego odstawienia, a efekt ten był blokowany przez leczenie ogólnoustrojowe antagonistą KOR nor-BNI. Kissler i in. (130) zaobserwowali również, że ostre wycofanie się z uzależnienia od etanolu wiąże się ze zwiększonym samodzielnym podawaniem alkoholu i wzrostem wokalizacji ultradźwiękowej o częstotliwości 22 kHz, co oznacza „etologicznie uzasadnione zachowanie, które łatwo rozróżnia negatywne stany afektywne"(131). Te zmiany behawioralne są związane ze zwiększoną immunoreaktywnością Dynorfiny-A w obszarze otoczkowym centralnego ciała migdałowatego (CeA) i zwiększonym sprzęganiem KOR z białkiem G stymulowanym agonistą [co zmierzono za pomocą klasycznej metody [35Metoda S]-GTPγS (132)]. Wykazano, że blokada KOR w CeA zapobiega zwiększonemu samopodawaniem etanolu u zależnych szczurów. Nie oceniano wpływu tej lokalnej manipulacji na wokalizacje ultradźwiękowe; jednakże jest prawdopodobne, że sygnalizacja CeA KOR może przyczyniać się do negatywnych skutków w następstwie przewlekłej ekspozycji na etanol. Na poziomie obwodów dopiero zaczęto doceniać lokalizację KOR w ciele migdałowatym i jego fizjologiczne znaczenie, a ostatnie wyniki wskazują, że receptor lokalizuje się głównie na zakończeniach presynaptycznych neuronów GABAergicznych.133). Konsekwentnie, podawanie agonisty i antagonisty KOR na preparaty skrawków tkanki ciała migdałowatego szczura odpowiednio zmniejszało i zwiększało transmisję GABAergiczną [miniaturowe IPSC, (21)]. Co zaskakujące, stwierdzono, że te dwa związki mają odwrotne skutki po codziennych sesjach samodzielnego podawania kokainy i odpowiednio indukują zwiększoną i zmniejszoną aktywność GABAergiczną. Efekty te zaobserwowano tylko u szczurów, u których wzrosło spożycie kokainy podczas długich (6-godzinnych) sesji samodzielnego podawania, ale nie u szczurów wykazujących stabilne spożycie kokainy podczas krótkich (1-godzinnych) sesji. Dlatego też, chociaż przewlekła ekspozycja na narkotyki nasila sygnalizację dynorfiny/KOR, możliwe jest również, że utrata kontroli nad zażywaniem narkotyków może specyficznie modyfikować wpływ netto aktywacji KOR na określone obwody neuronalne (jak zilustrowano tutaj w CeA). , prawdopodobnie ze względu na zmiany w typach komórek wyrażających KOR lub w lokalizacji komórkowej KOR. Na poziomie behawioralnym mikrowlew CeA nor-BNI osłabił wzmożone zachowanie podobne do lęku (w paradygmacie obronnego zakopywania), które zaobserwowano podczas odstawiania przewlekłych, eksperymentalnie dostarczanych zastrzyków kokainy. Chociaż wpływ blokady KOR należy również zbadać po dobrowolnym zażyciu kokainy, wyniki te wyraźnie sugerują, że KOR ciała migdałowatego kontrolują reakcje emocjonalne podczas odstawienia kokainy.
Podczas powtarzających się cykli zatrucia i odstawienia, które charakteryzują uzależnienie, niektóre sygnały środowiskowe stopniowo kojarzą się z negatywnymi stanami afektywnymi i mogą następnie powodować skutki awersyjne niezależnie od ekspozycji na lek [nawet włączając objawy przypominające odstawienie (134)]. Idąc tym tropem, Berger i in. (19) wykazało, że wokalizacje ultradźwiękowe o częstotliwości 22 kHz wywołane zaciągnięciem powietrza są nasilone podczas wycofywania się z uzależnienia od etanolu (wywołanego przez 2-tygodniową wymuszoną ekspozycję na opary etanolu), a efekt ten był zależny od dawki blokowany przez ogólnoustrojowy antagonizm KOR. W innym zestawie eksperymentów autorzy powiązali neutralny zapach (zapach migdałów) z awersyjnymi właściwościami ogólnoustrojowej aktywacji KOR. Co ciekawe, wykazano, że ponowne wystawienie na działanie tego uwarunkowanego zapachu wzmaga samopodawanie etanolu u niezależnych szczurów, a efekt ten został zablokowany przez ogólnoustrojową blokadę KOR. Podobnie u ludzi ponowna ekspozycja na sygnały kontekstowe, które były wielokrotnie łączone z negatywnym afektem wywołanym odstawieniem, może wywołać zależny od KOR stan dysforyczny i nasilić poszukiwanie narkotyku, przyczyniając się w ten sposób do utrzymywania się uzależnienia i pojawienia się objawów depresyjnych.
Emocjonalne konsekwencje nadużywania narkotyków wykraczają daleko poza ostrą fazę odstawienia, definiowaną jako okres, w którym narkotyk jest usuwany z organizmu. W niedawnym badaniu zbadano długoterminowe zmiany zależne od KOR związane z przedłużającym się odstawieniem etanolu (135). Szczury karmiono dietą z płynnym alkoholem przez 25–30 dni, samodzielnie doustnie, w paradygmacie wyboru dwóch butelek. Sześć tygodni po usunięciu etanolu zachowania podobne do lęku (mierzone bezpośrednio po 20-minutowym stresie w podwyższonym labiryncie plus) uległy nasileniu u szczurów abstynenckich. Efekt ten został zablokowany przez obróbkę wstępną nor-BNI 24 godziny przed badaniem, co sugeruje, że zwiększona reaktywność układu dynorfina/KOR na stres może utrzymywać się przez bardzo długie okresy po początkowej ekspozycji na etanol. Nasza grupa niedawno rozszerzyła tę rosnącą liczbę dowodów na nadużywanie opiatów i powiązała KOR z deficytami emocjonalnymi podczas długotrwałej abstynencji narkotykowej u myszy. Najpierw wykazaliśmy, że abstynencja od morfiny stopniowo prowadzi do pojawienia się zwiększonej rozpaczy behawioralnej (w teście zawieszenia ogona) i wycofania społecznego (136, 137). Obydwa deficyty wykryto po 4 tygodniach, ale nie po 1 tygodniu, po długotrwałym, eksperymentalnie podawaniu wysokich dawek morfiny. Chroniczny per os leczenie lekiem przeciwdepresyjnym fluoksetyną (selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny) podczas 4-tygodniowego okresu abstynencji odwróciło deficyty wywołane morfiną. Ponadto metabolizm 5-HT (136) i funkcja receptora 5-HT1A (138) uległy rozregulowaniu podczas abstynencji od morfiny, szczególnie w DRN, co sugeruje istotny udział mechanizmów 5-HT. Wzmacniając ten model, scharakteryzowaliśmy nieco inny wzór kinetyczny przy użyciu heroiny (139): po 4 tygodniach abstynencji u myszy leczonych wcześniej heroiną wykryto jedynie wycofanie społeczne; po 7 tygodniach abstynencji temu początkowemu objawowi towarzyszyła zwiększona rozpacz behawioralna (w teście FS). Co ważne, pokazaliśmy, że ten znaczny spadek interakcji społecznych (obserwowany zarówno w przypadku abstynencji od morfiny, jak i heroiny) opiera się na aktywacji zarówno MOR, jak i KOR (139): tego fenotypu nie było: (i) u myszy cKO, u których MOR został specyficznie usunięty w DRN przed leczeniem heroiną; oraz (ii) u konstytutywnych myszy KOR KO. Biorąc pod uwagę wcześniejsze dane dotyczące wzajemnego oddziaływania 5-HT i DA na poziomie NAc w modelach zależnego od KOR CPA i CPP kokainy, interesującą możliwością jest to, że podobne interakcje monoamin mogą przyczyniać się do zaburzeń emocjonalnych podczas abstynencji opiatów, potencjalnie poprzez podobne kaskady molekularne .
Ważnym zadaniem przyszłych badań będzie zbadanie reakcji emocjonalnych w kontekście bardziej wyrafinowanych modeli zachowań przypominających uzależnienie. Z perspektywy filogenetycznej i translacyjnej oraz stosując paradygmaty samodzielnego podawania, kilku grupom udało się przenieść kryteria uzależnienia DSM-IV na powtarzalne, wywołane narkotykami zaburzenia zachowania, w tym pojawienie się kompulsywnego poszukiwania i zażywania narkotyków pomimo negatywnych konsekwencji (140, 141). Spekulujemy, że takie nieprawidłowe wzorce przyjmowania leków mogą również prowadzić do silniejszych i długotrwałych deficytów emocjonalnych u gryzoni i mogą stanowić lepsze modele współistniejącej choroby emocjonalnej związanej z uzależnieniem. Takie podejścia mogą również ujawnić, w podejściu wymiarowym, cechy behawioralne, które nie tylko przewidują przejście na kompulsywne zażywanie narkotyków (takie jak wysoka impulsywność), ale także ryzyko współistniejących chorób emocjonalnych.
Podsumowując, szybko rozwijająca się literatura dotycząca KOR wzbudziła duże zainteresowanie rozwojem antagonistów KOR jako farmakoterapii depresji i zaburzeń lękowych, a także poprawy regulacji stresu i zmniejszenia dysforii w kontekście uzależnień. Chociaż niektóre ligandy KOR nie wykazały optymalnych właściwości farmakologicznych, inne okazały się realnymi kandydatami na leki (142). Podsumowując, antagoniści KOR mogą (i) blokować wywołane stresem nasilenie zażywania narkotyków, (ii) zapobiegać nawrotom wywołanym stresem w okresach abstynencji oraz (iii) ograniczać negatywne stany emocjonalne zarówno podczas ostrego odstawienia, jak i dłuższych okresów abstynencji. Chociaż długoterminowe obserwacje i dobrze kontrolowane badania u osób uzależnionych od narkotyków stanowią wyzwanie metodologiczne, wyniki te są spójne z raportem klinicznym dotyczącym osób nadużywających opiatów z depresją, dotyczącym korzystnego działania buprenorfiny, podwójnego agonisty MOR/antagonisty KOR (w porównaniu z metadonem, czysty agonista MOR) (23); Jednak w innym badaniu nie udało się wykryć różnicy między tymi dwoma związkami (143). Intensywne badania w farmakologii KOR przyniosły już mnóstwo krótkich- [cyklofin (103), LY-2456302 (144, 145)] i długo działającymi (nor-BNI, GNTI, JDTic) antagonistami (146). Przyszłe badania będą musiały dokładnie przeanalizować ich odpowiednie właściwości sygnalizacyjne w zależności od konformacji strukturalnej, jaką osiągają z KOR, tj. obiecującego pola stronniczego agonizmu [patrz na przykład w ref. (147-150)]. Porównując sygnalizację KOR u różnych gatunków gryzoni i ludzi mogą pojawić się dodatkowe szczegóły (151) lub jako funkcja polimorfizmów genetycznych (152-154). Również niedawna możliwość badania ludzkiego KOR in vivo, przy użyciu skanów PET z radioznacznikiem 11C-LY2795050 (155), jest obiecujący. W dłuższej perspektywie podejścia farmakogenomiczne mogą potencjalnie przewidzieć zindywidualizowane sposoby leczenia ukierunkowane na KOR, a zatem mogą stać się kluczem do skutecznych recept klinicznych.
Kiedy depresja poprzedza uzależnienie
Aby zająć się neurobiologicznymi mechanizmami współwystępowania depresji i uzależnienia, innym uzupełniającym podejściem na modelach zwierzęcych jest zbadanie, w jaki sposób stany podobne do depresji mogą nasilać skutki behawioralne i wzorce zażywania narkotyków (36, 156). W porównaniu z odwrotną zależnością przyczynową związaną z chorobami współistniejącymi, ten ostatni aspekt został słabo zbadany i w bardzo niewielu badaniach analizowano potencjalną rolę KOR.
W tym kontekście dostępne dowody na gryzoniach są niespójne, a modele depresji oparte na chronicznym stresie powiązano albo ze zwiększonymi skutkami nadużywania narkotyków (uwrażliwienie na ścieżki nagrody, które byłoby zgodne z chorobami współistniejącymi u ludzi), albo ze zmniejszonymi skutkami. Krishnan i in. (93) wykazało, że myszy podatne na przewlekłe skutki porażki społecznej, u których rozwijają się długotrwałe cechy podobne do depresji, w tym zmniejszona preferencja sacharozy i unikanie kontaktów społecznych, również wykazują znaczny CPP przy dawkach kokainy, które nie wzmacniają u myszy niepokonanych lub u myszy pokonanych ale odporne myszy.
Przewlekły łagodny stres to kolejny model depresji, który opiera się na nieprzewidywalnym narażeniu gryzoni na wiele łagodnych czynników stresogennych, zwykle przez 4–8 tygodni. Model ten jest szeroko stosowany ze względu na jego twarz, konstrukcję i trafność predykcyjną (157-159). Najczęstszym efektem behawioralnym w eksperymentach z chronicznym łagodnym stresem (CMS) jest zmniejszona preferencja (w stosunku do wody) roztworu sacharozy, czyli anhedonia. Wydaje się, że ten anhedoniczny fenotyp rozciąga się również na wzmacniające właściwości narkotyków, jak obniżone CPP dla amfetaminy (160) i morfinę (161) odnotowano po zastosowaniu CMS u szczurów. Co zaskakujące, według naszej wiedzy nie ma dostępnych badań na temat efektów CMS u myszy KOR KO: czy ekspresja KOR jest wzmocniona u zestresowanych myszy WT? W jakich obszarach mózgu? Czy myszy KOR KO byłyby chronione przed skutkami chronicznego stresu? Wypełniając tę lukę w literaturze, Al-Hasani i in. niedawno zbadali wpływ trzech stresujących modalności na przywrócenie CPP: CMS, „podprzewlekłą porażkę społeczną” (krótsza, 5-dniowa forma porażki społecznej) i pojedynczy ostry stres FS (162). Wyniki pokazały, że, jak opisano wcześniej, ostry stres nasila przywrócenie kokainy CPP za pośrednictwem KOR. Natomiast stwierdzono, że zarówno CMS, jak i podprzewlekła porażka społeczna osłabiają zależne od agonisty KOR przywrócenie CPP kokainy i nikotyny. Zgodnie z oczekiwaniami, CMS nie miał wpływu na przywrócenie CPP kokainy lub nikotyny wywołane narkotykami, co stanowi uzupełnienie wcześniejszych dowodów na specyficzny wpływ KOR na nawrót wywołany stresem. Te sprzeczne z intuicją wyniki sugerują, że przynajmniej w modelach gryzoni CMS może mieć działanie ochronne lub adaptacyjne przed nawrotem leku, co jest pojęciem, które słabo pasuje do ustaleń epidemiologicznych i klinicznych u ludzi.
Ogólnie rzecz biorąc, spekulujemy, że zachowania podobne do anhedonii następujące po CMS lub długotrwałej porażce społecznej mogą zmniejszyć ostre właściwości wzmacniające narkotyków (oceniane przy użyciu paradygmatów preferencji miejsca dotyczących kondycjonowania, wygaśnięcia i nawrotu leku), prawdopodobnie implikując mechanizm zależny od KOR . Jednocześnie anhedonia wywołana stresem może również nasilać pojawianie się kompulsywnego zażywania narkotyków podczas chronicznego dobrowolnego zażywania narkotyków, sprzyjając w ten sposób wejściu w uzależnienie. Aby zbadać tę możliwość, przyszłe badania będą idealnie łączyć dwa zestawy zaawansowanych paradygmatów behawioralnych: najpierw CMS lub przewlekła porażka społeczna, a następnie rozszerzone samodzielne podawanie leku przez operanta. Mnóstwo dostępnych obecnie myszy cKO powinno okazać się przydatne w lepszym zrozumieniu roli KOR w tych połączonych przedklinicznych podejściach do chorób współistniejących.
Przyszłe kierunki i wnioski
Głównym wyzwaniem w przyszłości będzie odkrycie dynamicznych adaptacji endogennego układu dynorfina/KOR w miarę pojawiania się i ewolucji zaburzeń nastroju i nagrody. Zagadnienie to ma istotne znaczenie kliniczne, biorąc pod uwagę przewlekłość tych dwóch schorzeń. W szczególności dostępne dowody wskazują, że KOR sprawuje wieloraką kontrolę nad głównymi monoaminami u gryzoni. Co ciekawe, badania nad uzależnieniami sugerują, że powtarzająca się ekspozycja na narkotyki zakłóca mechanizmy wzajemnego hamującego sprzężenia zwrotnego między jądrami monoaminergicznymi, co może pośredniczyć w długotrwałych dysfunkcjach behawioralnych (163, 164). Intrygującą hipotezą w kontekście chorób współistniejących jest to, czy takie mechanizmy zaburzają również zależną od KOR regulację nastroju.
Gromadzące się dowody w dziedzinie KOR skłoniły ostatnio klinicystów do podjęcia badań obrazowych mózgu i prób klinicznych (22). Całkiem niedawno pierwsze badanie PET-Scan z użyciem radioaktywnego antagonisty KOR wykazało znaczące i powszechne zaburzenie KOR in vivo dostępność u osób cierpiących na strach i objawy dysforyczne po ekspozycji na poważną traumę (165). Chociaż wyniki są zgodne z danymi na temat KOR i szlaku mezolimbicznego na zwierzętach, sugerują również, że inne obszary mózgu, obecnie słabo zbadane w warunkach przedklinicznych, mogą być równie ważne (np. wzgórze i kora wyspowa). Konieczne będą dodatkowe badania w celu dalszej oceny dostępności KOR w dobrze scharakteryzowanych kohortach osób z depresją, uzależnionymi i chorobami współistniejącymi. Wreszcie, z farmakologicznego punktu widzenia, szybko rozwijająca się dziedzina stronniczego agonizmu (lub sygnalizacji kierowanej przez ligand) rodzi wielkie nadzieje w terapiach ukierunkowanych na KOR (149). Głównym celem w dziedzinie receptorów sprzężonych z białkiem G jest identyfikacja odrębnych szlaków sygnalizacyjnych, które mogą działać w celu kontrolowania specyficznych reakcji behawioralnych. W najbliższej przyszłości takie podejście prawdopodobnie pomoże w opracowaniu leków przeciwdepresyjnych działających jako antagoniści KOR i pozbawionych potencjalnie związanych z nimi działań niepożądanych (np. przeczulicy bólowej).
Podsumowując, w niniejszym przeglądzie podsumowaliśmy duży zbiór dowodów potwierdzających rolę KOR w regulacji nagrody i nastroju. Opisaliśmy również, że receptor ten idealnie nadaje się do pośredniczenia w silnych interakcjach między dwoma częstymi i poważnymi zaburzeniami psychicznymi, uzależnieniem i depresją. W sumie badania przedkliniczne nad KOR ilustrują, w jaki sposób badania przekrojowe na wielu modelach zwierzęcych mogą potencjalnie zidentyfikować mechanizmy mózgowe, które przyczyniają się do transdiagnostycznych procesów patofizjologicznych, a zatem stanowią kluczowe cele terapeutyczne w leczeniu chorób współistniejących, będących jednym z najważniejszych globalnych problemów w leczeniu chorób psychicznych. zdrowie.
Oświadczenie o konflikcie interesów
Autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.
Podziękowanie
Autorzy dziękują dr Laurze Fiori za krytyczną lekturę manuskryptu. Praca ta była wspierana przez Agence Nationale de la Recherche (ANR – Abstynencja).
Referencje
;