Rola CRF i peptydów związanych z CRF w ciemnej stronie uzależnienia (2014)

Abstrakcyjny

Ramy koncepcyjne: uzależnienie, stres i ciemna strona

Uzależnienie od narkotyków jest przewlekle nawracającym schorzeniem charakteryzującym się (i) przymus poszukiwania i przyjmowania leku (ii) utrata kontroli nad ograniczeniem spożycia i (iii) pojawienie się negatywnego stanu emocjonalnego (np. dysforii, lęku, drażliwości) odzwierciedlającego zespół abstynencyjny motywacyjny, gdy uniemożliwia się dostęp do leku (zdefiniowany tutaj jako zależność) (Koob i Le Moal, 1997,Koob i Le Moal, 2008). Uzależnienie zostało zdefiniowane jako ewoluujące zaburzenie, które obejmuje trzy etapy -zaabsorbowanie / oczekiwanie, binge / intoksykacja, wycofanie / negatywny wpływ—W której impulsywność często dominuje na wczesnych etapach, a kompulsywność dominuje na końcowych etapach. W miarę jak jednostka przechodzi od impulsywności do kompulsywności, następuje przesunięcie od pozytywnego wzmocnienia kierującego zmotywowanym zachowaniem do negatywnego wzmocnienia napędzającego motywowane zachowanie (Koob, 2004). Wzmocnienie negatywne można zdefiniować jako proces, w którym usunięcie bodźca awersyjnego (np. Negatywny stan emocjonalny wycofania leku) zwiększa prawdopodobieństwo odpowiedzi (np. Spożycie leku wywołane uzależnieniem). Te trzy etapy są konceptualizowane jako interakcje ze sobą, stają się bardziej intensywne i ostatecznie prowadzą do stanu patologicznego znanego jako uzależnienie (Koob i Le Moal, 1997).

Niniejszy przegląd koncentruje się na roli czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF) w „ciemnej stronie” cyklu uzależnień (tj. wycofanie / negatywny wpływ etap cyklu uzależnień i elementy etap zainteresowania / oczekiwania). Różne leki wywołują różne wzorce uzależnienia, z naciskiem na różne składniki cyklu uzależnień, ale wszystkie uzależniające leki wykazują pewne wspólne elementy istotne dla ciemnej strony uzależnienia. Wspólne elementy obejmują głębokie złe samopoczucie, dysforię i niepokój w czasie odstawienia, przedłużający się zespół abstynencji charakteryzujący się niskim poziomem lęku / stanu dysforycznego i wysoką podatnością na nawrót, gdy poddany jest ostremu stresorowi. Przypuszcza się, że CRF odgrywa kluczową rolę w lękowych / stresowych efektach ostrego odstawienia, niepokoju / stresowych skutków przedłużającej się abstynencji i nawrotu zażywania narkotyków podczas przedłużającej się abstynencji wywołanej przez stresory.

Rola CRF w komponencie ciemnej strony cyklu uzależnień opiera się na teorii procesu przeciwnika, który został rozszerzony na dziedziny neurobiologii uzależnienia od narkotyków z perspektywy neurokrynologii. Zaproponowano allostatyczny model systemów motywacyjnych mózgu w celu wyjaśnienia utrzymujących się zmian w motywacji związanych z uzależnieniem w uzależnieniu (Koob i Le Moal 2001,Koob i Le Moal 2008). W tym sformułowaniu uzależnienie jest rozumiane jako cykl narastającego rozregulowania mechanizmów nagrody / przeciwdziałania nagromadzeniu się w mózgu, które powoduje negatywny stan emocjonalny przyczyniający się do kompulsywnego używania narkotyków. Procesy przeciwadaptacyjne, które są częścią normalnego homeostatycznego ograniczenia funkcji nagrody, nie powracają w normalnym zakresie homeostatycznym. Przypuszcza się, że te procesy przeciwadaptacyjne są mediowane przez dwa mechanizmy: neuroadaptacje wewnątrz systemu (zmiany w ścieżkach nagrody) i neuroadaptacje między systemami (rekrutacja systemów stresu mózgowego) (Koob and Bloom, 1988; Koob i Le Moal, 1997, 2008). Rekrutacja systemów stresowych mózgu, których CRF jest prawdopodobnie najważniejszym elementem, stanowi jedną z kluczowych części negatywnych procesów wzmacniających, które napędzają kompulsywność uzależnienia (Koob, 2008).

Czynnik uwalniający kortykotropinę

CRF jest polipeptydem aminokwasowym 41, który odgrywa główną rolę w koordynowaniu odpowiedzi stresowej organizmu poprzez pośredniczenie w odpowiedziach hormonalnych, autonomicznych i behawioralnych na stresory. CRF (określany również jako hormon uwalniający kortykotropinę, chociaż oznaczenie International Union of Pharmacology to CRF) zidentyfikowano za pomocą klasycznych technik sekwencjonowania peptydów (Vale i in., 1981). Następnie, geny kodujące trzy paralogi CRF - Urokortyny 1, 2 i 3 (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), odpowiednio z Ucn 2 i Ucn3, określane również jako peptyd związany ze stresem-copiną i stres-kopiną, zostały zidentyfikowane przez nowoczesne podejścia biologiczne. Agoniści CRF występują w rybach (urotensyna), żabach (sauwagina) i ssakach (urokortyna). Urokortyna została nazwana ze względu na podobieństwo sekwencji do karpiowej urotensyny I (63%, „uro”) i ssaczego CRF (45%, „cort”). Dwa receptory sprzężone z białkiem G (CRF₁, CRF₂), że peptydy CRF / Ucn wiążą się i aktywują z różnym powinowactwem były podobnie identyfikowane (Bale and Vale, 2004; Fekete i Zorrilla, 2007). Badania farmakologiczne i transgeniczne pokazują, że CRF mózgu i przysadki mózgowej₁ receptory pośredniczą w wielu funkcjonalnych efektach stresowych systemu CRF (Heinrichs i Koob, 2004). Poprzednie opinie sami i inni badali biologię systemów CRF (Bale and Vale, 2004; Heinrichs i Koob, 2004).

CRF ma szeroką dystrybucję w całym mózgu, ale szczególnie wysokie stężenia ciał komórkowych w jądrze przykomorowym podwzgórza, podstawnej części przodomózgowia (zwłaszcza rozszerzonego ciała migdałowatego) i pnia mózgu (Swanson i in., 1983). Centralne podawanie CRF naśladuje behawioralną odpowiedź na aktywację i stres u gryzoni, a podawanie konkurencyjnych antagonistów receptora CRF ogólnie ma działanie przeciwstresowe (Heinrichs i in., 1994; Menzaghi i in., 1994; Spina i in., 2000; recenzje, zobacz Dunn i Berridge, 1990; Koob i wsp., 1994, 2001; Sarnyai i in., 2001) (Tabela 1). Z dwóch głównych receptorów CRF, które zostały zidentyfikowane, CRF₁ aktywacja receptora wiąże się ze zwiększoną odpowiedzią na stres (Koob i Heinrichs, 1999) i CRF₂ aktywacja receptora jest związana ze zmniejszeniem żywienia i zmniejszoną odpowiedzią na stres (Spina i in., 1996; Pelleymounter i in., 2000; ale zobacz Ho i wsp., 2001; Takahashi i in., 2001; Fekete i Zorrilla, 2007). Liczne, selektywne CRF przenikające barierę krew-mózg₁ opracowano antagonistów receptora, ale nie ma małocząsteczkowego CRF penetrującego mózg₂ opracowano antagonistów (Zorrilla i Koob, 2007). W rezultacie wykonano wiele pracy w celu wyjaśnienia roli CRF₁ receptory uzależnione z ograniczoną pracą nad CRF₂ receptor (patrz poniżej).

Hormonalne układy stresowe: oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Kluczowym elementem odpowiedzi organizmu na stres związany z uzależnieniem jest oś podwzgórze-przysadka mózgowa (HPA), układ w dużej mierze kontrolowany przez CRF w jądrze przykomorowym podwzgórza (Rysunek 1). Oś HPA składa się z trzech głównych struktur: jądra okołokomorowego podwzgórza, przedniego płata przysadki mózgowej i nadnercza (przegląd, patrz Smith and Vale, 2006). Neurony neurosekrecyjne w przyśrodkowym podziale komórkowym jądra przykomorowego syntetyzują i uwalniają CRF do naczyń krwionośnych wrotnych, które wchodzą do przedniego płata przysadki. Wiązanie CRF do CRF₁ receptor na kortykotropach przysadkowych indukuje uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) do krążenia ogólnego. ACTH z kolei stymuluje syntezę i wydzielanie glukokortykoidów z kory nadnerczy. Oś HPA jest precyzyjnie dostrojona poprzez negatywne sprzężenie zwrotne z krążących glukokortykoidów, które działają na receptory glukokortykoidowe w dwóch głównych obszarach mózgu: jądrze przykomorowym podwzgórza i hipokampa. Hipofizotropowe neurony jądra przykomorowego podwzgórza są unerwione przez liczne projekcje aferentne, w tym z pnia mózgu, innych jąder podwzgórza i struktur limbicznych przodomózgowia.

Ekstrahotamiczne systemy CRF

CRF znajduje się także poza osią HPA, aby kontrolować autonomiczne i behawioralne odpowiedzi na stresory. Znaczna immunoreaktywność podobna do CRF występuje w korze nowej, rozszerzonym ciele migdałowatym, przegrodzie przyśrodkowej, podwzgórzu, wzgórzu, móżdżku i autonomicznym jądrze śródmózgowia i tylnej części mózgu, w tym brzusznym obszarze nakrywkowym (Charlton i in., 1987; Swanson i in., 1983). Rozkład projekcji Ucn 1 nakłada się na CRF, ale ma również inny rozkład, w tym wzrokowy, somatosensoryczny, słuchowy, przedsionkowy, motoryczny, nakrywkowy, parabrachialny, mostowy, środkowy i jądra móżdżku (Zorrilla i Koob, 2005). CRF₁ receptor ma obfite, szerokie ekspresje w mózgu, które pokrywają się znacząco z dystrybucją CRF i Ucn 1.

Endogenny selektywny CRF₂ agoniści - urokortyny typu 2 Ucn 2 (Reyes i in., 2001) i Ucn 3 (Lewis i in., 2001) - różni się od Ucn 1 i CRF w ich profilach neurofarmakologicznych. Ucn 2 i Ucn 3 wykazują wysoką selektywność funkcjonalną dla CRF₂ receptora i mają neuroanatomiczne rozkłady, które różnią się od CRF i Ucn 1 (Rysunek 2). Ucn 2 i Ucn 3 są szczególnie istotne w jądrach podwzgórza, które wyrażają CRF₂ receptor, w tym jądro nadoptyczne, neurony magnokomórkowe jądra przykomorowego i przodomózgowia, w tym podwzgórze brzuszno-przyśrodkowe, przegroda boczna, jądro podścieliska terminalis oraz przyśrodkowe i korowe ciało migdałowate (Li i wsp., 2002). CRF_{2 (a)} izoforma receptora jest zlokalizowana neuronalnie w obszarach mózgu innych niż te w CRF / Ucn 1 / CRF₁ układ receptorowy, taki jak brzuszno-przyśrodkowe jądro podwzgórza, jądro przykomorowe podwzgórza, jądro nadoptyczne, jądro tractus solitarius, obszar postrema, przegroda boczna i jądro podścieliska terminalis.

Konstrukcja rozszerzonej ammydady: interfejs CRF i ciemnej strony uzależnienia

Najnowsze dane neuroanatomiczne i nowe obserwacje funkcjonalne dostarczyły wsparcia dla hipotezy, że substraty neuroanatomiczne dla wielu efektów motywacyjnych związanych z ciemną stroną uzależnienia mogą obejmować wspólny obwód nerwowy, który tworzy oddzielną jednostkę w obrębie przodomózgowia, określany jako „przedłużony ciało migdałowate ”(Alheid i Heimer, 1988). Wydłużone ciało migdałowate reprezentuje makrostrukturę złożoną z kilku podstawowych struktur przodomózgowia: jądra łożyska terminalnego, środkowego ciała migdałowatego środkowego i strefy przejściowej w tylnej części jądra przyśrodkowego półleżącego (tj. Tylnej skorupy) (Johnston, 1923; Heimer i Alheid, 1991). Struktury te mają podobieństwa w morfologii, immunohistochemii i łączności (Alheid i Heimer, 1988) i otrzymują połączenia doprowadzające z kory limbicznej, hipokampa, podstawno-bocznego ciała migdałowatego, śródmózgowia i bocznego podwzgórza. Połączenia odprowadzające z tego kompleksu obejmują tylną przyśrodkową (sublentularną) bladość brzuszną, brzuszną powierzchnię nakrywkową, różne projekcje pnia mózgu, i być może najbardziej intrygujące z funkcjonalnego punktu widzenia, znaczną projekcję do bocznego podwzgórza (Heimer i in., 1991). Kluczowe elementy rozszerzonego ciała migdałowatego obejmują nie tylko neuroprzekaźniki związane z pozytywnymi efektami wzmacniającymi leków nadużywających, takich jak dopamina i peptydy opioidowe, ale także główne składniki układów pozaszpikowych CRF związanych z mechanizmami wzmocnienia negatywnego (Koob i Le Moal, 2005; patrz poniżej).

CRF, oś HPA i uzależnienie

Z punktu widzenia uzależnienia postępujące zmiany w osi HPA obserwuje się podczas przejścia od ostrego podawania do przewlekłego podawania narkotyków. Ostre podawanie większości nadużywanych leków u zwierząt aktywuje oś HPA i może w pierwszej kolejności ułatwiać aktywność w obwodach motywacyjnych mózgu i nagradzanie leków, aw rezultacie ułatwiać nabywanie zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków (Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza i Le Moal, 1997; Fahlke i in., 1996). Odpowiednie dla roli CRF w ciemnej stronie uzależnienia, te ostre zmiany są stępione lub rozregulowane przez wielokrotne podawanie kokainy, opioidów, nikotyny i alkoholu (Kreek i Koob, 1998; Rasmussen i in., 2000; Goeders, 2002; Koob and Kreek, 2007; Sharp i Matta, 1993; Semba i in., 2004). Przypuszcza się, że atypowa reakcja na stresory przyczynia się do utrzymywania się i nawrotu do cykli uzależnienia od opioidów, a następnie ta hipoteza została rozszerzona na inne narkotyki (Kreek i Koob, 1998).

Co ważne dla roli CRF w ciemnej stronie procesu uzależnienia, wysokie poziomy glikokortykoidów w krążeniu mogą powodować sprzężenie zwrotne, aby wyłączyć oś HPA, ale mogą „uwrażliwić” układy CRF w jądrze centralnym ciała migdałowatego i ciała boczno-bocznego ciała migdałowatego. reakcje behawioralne na stresory (Imaki i in., 1991; Makino i in., 1994; Swanson i Simmons, 1989; Schulkin i in., 1994; Shepard i in., 2000). Tak więc, chociaż aktywacja osi HPA może charakteryzować początkowe zażywanie narkotyków i binge / intoksykacja etap uzależnienia, taka aktywacja może również prowadzić do późniejszej aktywacji systemów stresu mózgowego pozagałkowego, które charakteryzują wycofanie / negatywny wpływ etap (Kreek i Koob, 1998; Koob i Le Moal, 2005; Koob and Kreek, 2007).

Rola CRF w modelach zwierzęcych uzależnienia

Przewlekłe podawanie leków o potencjale uzależniającym zaburza reakcje stresowe, w których pośredniczy CRF, w tym nie tylko oś HPA, ale także mózgowy układ stresu pozocząsteczkowego. Odpowiedzi typowe dla wszystkich narkotyków i alkoholu obejmują, w przypadku ostrego odstawienia, reakcję na stres aktywowany HPA odzwierciedloną w podwyższonym stężeniu ACTH i kortykosteroidów oraz aktywowaną reakcję stresową mózgu ze zwiększonym uwalnianiem CRF z ciała migdałowatego. Jednak przy powtarzających się cyklach uzależnienia pojawia się tępa odpowiedź HPA, ale z uwrażliwioną reakcją stresu pozaustrojowego CRF (Koob and Kreek, 2007; Koob, 2008).

In vivo mikrodializa podczas ostrego odstawienia po przewlekłym podawaniu lub samodzielnym podawaniu leków nadużywających powoduje wzrost pozakomórkowego CRF w rozszerzonym ciele migdałowatym, odpowiedź typu stresu (Merlo-Pich i in., 1995; Richter i in., 2000). W czasie odstawienia alkoholu układy CRF z nadwzgórzem stają się hiperaktywne, ze wzrostem pozakomórkowego CRF w jądrze centralnym ciała migdałowatego i jądra łożyskowego terminalnego szczura zależnych szczurów (Merlo-Pich i in., 1995; Olive i in., 2002). Pozakomórkowy CRF również wzrósł w centralnym ciele migdałowatym podczas gwałtownego odstawienia od przewlekłej nikotyny (George i in., 2007), odstąpienie od samozaparcia kokainy (Richter i Weiss, 1999) i przyspieszone odstawienie opioidów (Weiss i in., 2001) i kanabinoidy (Rodriguez de Fonseca i in., 1997). Zawartość tkanki tłuszczowej migdałowatej (CRM) zmniejszyła się podczas ostrego odstawienia od ekspozycji na etanol i od samozapędu kokainy (Zorrilla i in., 2001; Funk i in., 2006; Koob, 2009).

Inną częstą reakcją na ostre odstawienie i przedłużającą się abstynencję od wszystkich głównych narkotyków jest manifestacja negatywnego stanu emocjonalnego, w tym reakcji lękowych. Modele zwierzęce, w których zmienna zależna jest często pasywną odpowiedzią na nowy i / lub awersyjny bodziec, taki jak otwarte pole, podwyższony plus labirynt, defensywny test wycofania lub test interakcji społecznej lub aktywna odpowiedź na bodziec awersyjny, taki jako obronne zakopanie zelektryfikowanej metalowej sondy, wykazały podobne do lęku reakcje na ostre wycofanie ze wszystkich głównych narkotyków. Odstąpienie od wielokrotnego podawania kokainy, alkoholu, nikotyny, kanabinoidów i benzodiazepin wywołuje reakcję podobną do lęku w podwyższonym labiryncie, defensywny odstawienie lub obronny test zakopywania, a efekty te są odwracane przez podawanie antagonistów CRF (Sarnyai i in., 1995; Basso i in., 1999; Knapp i in., 2004; Overstreet i in., 2004; Tucci i in., 2003; George i in., 2007; Rodriguez de Fonseca i in., 1997; Skelton i in., 2007).

Ponadto zmniejszoną funkcją nagrody związaną z odstawieniem leku jest CRF₁ zależny od receptora. Podwyższenie progów nagrody podczas wycofywania nikotyny jest blokowane przez CRF₁ antagoniści (Bruijnzeel i in., 2007, 2009). Używając modelu awersji do miejsca, CRF₁ antagonista blokował również rozwój uwarunkowanej miejscowej niechęci wywołanej wytrąceniem opioidów u szczurów zależnych od opioidów (Stinus i in., 2005). Badania z mikroiniekcjami antagonistów noradrenergicznych i CRF dostarczyły dowodów na rolę jądra łożyska w stria terminalis (Delfs i in., 2000) i centralne jądro ciała migdałowatego (Heinrichs i in., 1995), odpowiednio, w miejscu awersji wywołanej przez przyspieszone wycofanie opioidów.

Istotne dowody z naszego laboratorium i innych wykazały kluczową rolę CRF w motywacyjnym działaniu etanolu w zależności. Podczas odstawienia etanolu, układy CRF pozocząsteczkowe stają się hiperaktywne, ze wzrostem pozakomórkowego CRF w jądrze centralnym ciała migdałowatego i jądra łożyska terminalnego u szczurów zależnych (Funk i in., 2006; Merlo-Pich i in., 1995; Olive i in., 2002). Przypuszcza się, że rozregulowanie systemów CRF w mózgu leży u podstaw zarówno zwiększonych zachowań lękowych, jak i zwiększonego samopodawania etanolu związanego z odstawieniem etanolu. Opierając się na tej hipotezie, nieselektywni antagoniści receptora CRF podtypu, tacy jak α-helikalny CRF_9-41 i D-Phe CRF_12-41 (wstrzyknięcie do komór mózgowych) zmniejsza zachowania lękowe wywołane odstawieniem etanolu (Baldwin i in., 1991; patrz wyżej).

Ekspozycja na powtarzające się cykle przewlekłych par etanolu powoduje znaczny wzrost spożycia etanolu u szczurów, zarówno podczas ostrego odstawienia, jak i przedłużającej się abstynencji (2 tygodni lub więcej po ostrym odstawieniu) (O'Dell i in., 2004; Rimondini i in., 2002). Podanie do komory mózgowej CRF₁/ CRF₂ antagonista zablokował zależny od zależności wzrost samo-podawania etanolu podczas ostrego odstawienia (Valdez i in., 2004). Antagoniści CRF nie mieli wpływu na samopodawanie etanolu u zwierząt niezależnych (Valdez i in., 2004). Przy podawaniu bezpośrednio do centralnego jądra ciała migdałowatego antagoniści CRF osłabiali także zachowania lękowe wywołane przez wycofanie etanolu (Rassnick i in., 1993) i samodzielne podawanie etanolu u szczurów zależnych (Funk i in., 2006, 2007). Ponownie, nie zaobserwowano żadnego wpływu antagonistów CRF na samopodawanie etanolu u zwierząt niezależnych. CRF₁ małocząsteczkowi antagoniści selektywnie zmniejszali zwiększone samopodawanie leków związanych z przedłużonym dostępem do dożylnego samodzielnego podawania kokainy (Specio i in., 2008), nikotyna (George i in., 2007) i heroina (Greenwell i in., 2009). Dane te sugerują ważną rolę CRF, głównie w centralnym jądrze ciała migdałowatego, w pośredniczeniu w zwiększonym samopodawaniu związanym z uzależnieniem.

Antagoniści CRF wstrzykiwani do komór mózgowych lub ogólnoustrojowo blokowali także nasilone lękowe odpowiedzi na stresory obserwowane podczas przedłużającej się abstynencji (Breese i in., 2005; Valdez i in., 2003) i zwiększone samopodawanie etanolu związane z przedłużającą się abstynencją (Sabino i in., 2006; Funk i in., 2007; Richardson i in., 2008; Chu i wsp., 2007; Gilpin i in., 2008; Sommer i in., 2008; Gehlert i in., 2007). Wyniki te sugerują, że resztkowa dysregulacja systemów CRF kontynuuje przedłużającą się abstynencję związaną z zaabsorbowanie / oczekiwanie etap. Opierając się na tej hipotezie, zarówno zwierzęta po odstawieniu etanolu, jak i kokainy wykazywały zmniejszoną immunoreaktywność podobną do CRF w ciele migdałowatym, a następnie postępujący wzrost, którego kulminacją były podwyższone poziomy 6 w tygodniach po odstawieniu (Zorrilla i in., 2001).

Tak więc mózgowy system CRF odgrywa ważną rolę w pośredniczeniu w przechodzeniu od pozytywnego do negatywnego wzmocnienia związanego z rozwojem motywacyjnych aspektów uzależnienia, odzwierciedlonych w zwiększonym przyjmowaniu leków z rozszerzonym dostępem (patrz Koob i Le Moal, 2008, w celu dalszego opracowania tych ram koncepcyjnych). Dane z mikrodializy, odpowiedzi przypominające lęk, warunkowanie miejsca (uwarunkowana awersja do miejsca) i rozszerzony dostęp do samopodawania dożylnego leku zbiegły się, tworząc ramy neurofarmakologiczne dla obecnej hipotezy.

Urokortyna i uzależnienie

W ograniczonej liczbie badań badano rolę układów urokortyny niezależnych od receptorów CRF w uzależnieniu. Szereg badań sugeruje, że układy urokortyny mogą odgrywać rolę w samopodawaniu etanolu (Ryabinin i Weitemier, 2006). Szczepy myszy i szczurów, które nadmiernie piją etanol, mają większe ilości komórek wykazujących ekspresję urokortyny w jądrze Edingera-Westphala w porównaniu ze szczepami, które nie piją nadmiernie (Bachtell i wsp., 2002, 2003; Turek i in., 2005). Aktywność wywołana wysokim spożyciem alkoholu w komórkach urokortyny w jądrze Edingera-Westphala (Ryabinin i in., 2003). Mikroiniekcja Unc 1 w obszar projekcji komórek urokortyny w jądrze Edingera-Westphala osłabiła wzrost picia o ograniczonym dostępie u myszy (Ryabinin i in., 2008). Stres lipopolisacharydowy zwiększał również aktywność komórek urokortyny w jądrze Edingera-Westphala (Kozicz, 2003). Kolejne badania wykazały, że inne czynniki stresogenne i ostre podawanie psychostymulantów aktywują komórki kory mózgowej w regionie jądra Edingera-Westphala, obecnie określane jako pIIIu, co sugeruje, że wiele leków nadużywających i stresorów może aktywować system Xnumx Ucn w tym regionie (Spangler i in., 2009). Jednakże uczulenie lokomotoryczne obserwowane u myszy z powtarzanym podawaniem etanolu było blokowane przez CRF₁ antagoniści, a nie w Ucn 1 lub CRF₂ nokaut myszy (Pastor i in., 2008). CRF₂ myszy z nokautem również nie wykazały spadku konsumpcji etanolu w obu modelach 24 h wybór dwóch butelek i ograniczonego dostępu (Sharpe i in., 2005). W sumie wyniki te sugerują, że system Ucn 1 pochodzący z pIIIu w regionie jądra Edingera-Westphala jest aktywowany przez nadmierne zużycie etanolu. Jednak jego działanie może być bardziej pośredniczone przez CRF₁ receptory niż CRF₂ receptory.

W dziedzinie zwiększonego spożycia etanolu związanego z uzależnieniem od etanolu, wysoce selektywny CRF₂ agonista, Ucn 3, po wstrzyknięciu do komór mózgowych lub bezpośrednio do centralnego jądra ciała migdałowatego, miał efekt podobny do CRF₁ antagonista w zmniejszaniu wzrostu samo-podawania etanolu związany z ostrym odstawieniem u zależnych szczurów. Jednak nie zaobserwowano żadnego efektu u niezależnych szczurów (Valdez i in., 2004; Funk and Koob, 2007). Ucn 3 również selektywnie osłabiał wzrost spożycia etanolu obserwowany u myszy C57BL / 6J podczas ograniczonego dostępu do etanolu (Sharpe i Phillips, 2009). Wyniki te sugerują, że system Ucn 3 może blokować nadmierne picie w wielu warunkach i sugerować rolę CRF₂ receptory przeciwne do roli CRF i Ucn 1 za pośrednictwem CRF₁ receptory w modulowaniu spożycia etanolu u zwierząt zależnych.

Wzmocnione długotrwałe nasilenie odstawienia w skrawkach hipokampa związane z przewlekłą ekspozycją na kokainę w wysokich dawkach zostało zablokowane przez oba CRF₁ i CRF₂ antagoniści receptora (Guan i in., 2009). W zapisach wycinka mózgu z przegrody bocznej po ostrym odstawieniu od chronicznej kokainy, zmiana CRF₂ zaobserwowano aktywność receptora od hamowania do facylitacji (Liu i wsp., 2005). Spontaniczne wycofanie somatyczne z przewlekłego podawania opioidów było zablokowane w CRF₂ nokaut myszy (Papaleo i in., 2008), podczas gdy motywacyjne skutki odstawienia opioidów, mierzone uwarunkowaną niechęcią miejsca, zostały zablokowane w CRF₁ nokaut myszy (Contarino i Papaleo, 2005). W sumie wyniki te sugerują, że podczas odstawiania narkotyków CRF₂ system może zaangażować się w neuroplastyczność, która przenosi somatyczne wycofanie, wycofanie motywacyjne i aspekty zmian w uczeniu się. Jednak specyficzne miejsca, które są zaangażowane (np. Przegroda, ciało migdałowate, hipokamp), pozostają do ustalenia.

Przywrócenie wywołane stresem

Stan stresu i narażenia na stres jest od dawna związany z nawrotem i podatnością na nawrót (Koob and Kreek, 2007; Marlatt and Gordon, 1980). U ludzi alkoholików liczne symptomy, które mogą charakteryzować się negatywnymi stanami emocjonalnymi, takimi jak dysforia, złe samopoczucie, drażliwość i lęk, utrzymują się długo po ostrym fizycznym odstawieniu alkoholu (Alling i in., 1982). Objawy te, po ostrym odstawieniu, często poprzedzają nawrót (Hershon, 1977; Annis i in., 1998). Negatywne emocje, w tym elementy gniewu, frustracji, smutku, lęku i winy, są kluczowym czynnikiem nawrotu (Zywiak i in., 1996) i był głównym czynnikiem wywołującym nawrót w replikacji taksonomii Marlatta na dużą skalę (Lowman i in., 1996). Negatywny afekt, stres lub stres związany z odstawieniem zwiększa również głód narkotykowy (Childress i in., 1994; Cooney i in., 1997; Sinha i in., 2000).

Rola CRF w wywołanym stresem przywróceniu poszukiwania leków jest zgodna z wzorcem wyników nieco równoległym do roli CRF w podobnych do lęku skutkach ostrego odstawienia i wywołanego uzależnieniem wzrostu spożycia leku (w przypadku przeglądów patrz Shaham i in., 2003; Lu i wsp., 2003). Mieszane CRF₁/ CRF₂ antagonistom wstrzyknięto do komór mózgowych i / lub CRF₁ małocząsteczkowi antagoniści zablokowali wywołane stresem przywrócenie kokainy, opioidów, alkoholu i zachowania nikotynowego poszukujących (patrz Liu i Weiss, 2002; Shaham i in., 2003; Lu i wsp., 2003; Le et al. 2000; Shaham i in. 1998; Gehlert i in., 2007; Bruijnzeel i in., 2009; Marinelli i in., 2007). Efekty te zostały powtórzone przy zastrzykach domózgowych mieszanego CRF₁/ CRF₂ antagonista lub CRF o małej cząsteczce₁ antagonistę do jądra złoża terminalnego, środkowego jądra szwu i brzusznego obszaru nakrywkowego, ale nie ciała migdałowatego lub jądra półleżącego (patrz Shaham i in., 2003; Lu i wsp., 2003), sugerując, że różne miejsca, takie jak jądro łóżka w terminalnej końcówce, mediana jądra szwu i brzuszny obszar nakrywkowy, mogą być ważne dla wywołanego stresem nawrotu, w przeciwieństwie do roli CRF w indukowanych zależnością wzrostach we własnym leku - administracja, która do tej pory była zlokalizowana głównie w centralnym jądrze ciała migdałowatego (Funk i in., 2006). Zwróć uwagę, że przywrócenie wywołane stresem następuje niezależnie od wywołanej stresem aktywacji osi HPA (Erb i in., 1998; Le i in., 2000; Shaham i in., 1997).

Na przykład, systemy CRF zostały również zidentyfikowane w brzusznym obszarze nakrywkowym, a stres w stopie może uwolnić CRF do brzusznego obszaru nakrywkowego i odgrywa rolę w przywróceniu wywołanym stresem (Wang i wsp., 2005). Przywrócenie poszukiwania kokainy wywołane przez footshock zostało zablokowane przez podanie CRF₂ antagonista receptora, a agoniści CRF o silnym powinowactwie do białka wiążącego CRF naśladowali efekty wywołane wstrząsem stopy, sugerując zaangażowanie obu CRF₂ receptory i białko wiążące CRF w brzusznym obszarze nakrywkowym w przywróceniu wywołanym stresem (Wang i wsp., 2007). Wyniki te uzupełniają rolę CRF₁ układ w rozszerzonym ciele migdałowatym w przywróceniu wywołanym stresem (Shaham i in., 1998). Inne systemy stresu mózgowego związane z przywróconym przez stres przywróceniem prawdopodobnie związane z mózgowymi układami CRF obejmują noradrenalinę, oreksynę, wazopresynę i nocyceptynę (patrz Shaham i in., 2003; Lu i wsp., 2003).

Zatem systemy stresu mózgowego mogą wpływać zarówno na system wycofanie / negatywny wpływ etap i zaabsorbowanie / oczekiwanie etap cyklu uzależnień, aczkolwiek angażując różne składniki rozszerzonego układu emocjonalnego ciała migdałowatego (centralne jądro ciała migdałowatego vs jądro łóżkowe terminala stria; patrz wyżej), a dysregulacje, które składają się na negatywny stan emocjonalny uzależnienia od narkotyków, utrzymują się podczas przedłużającej się abstynencji, aby nadać ton podatności na „głód” napędzany przez aktywację neuroprzekaźników wywołanych lekami, wskazówkami i stresem.

CRF, Ciemna strona i uzależnienie: koncepcyjne ramy łączenia systemów stresowych i uzależnienia

Wszystkie leki uzależniające angażują oś HPA podczas nabywania leków i ponownie podczas ostrego odstawienia leku przez aktywację CRF w jądrze przykomorowym podwzgórza. W miarę kontynuowania cyklu przyjmowania i odstawiania leków odpowiedź osiowa HPA staje się stępiona, ale powtarzająca się ekspozycja mózgu na wysokie poziomy glukokortykoidów może w dalszym ciągu mieć głęboki wpływ na układy stresu mózgowego poza podwzgórzem (Rysunek 3). Silne dowody sugerują, że glukokortykoidy „uwrażliwiają” system CRF w ciele migdałowatym (Imaki i in., 1991; Makino i in., 1994; Swanson i Simmons, 1989). Pierwszym składnikiem wkładu CRF w ciemną stronę jest zatem aktywacja osi HPA i glukokortykoidów, które początkowo są powiązane z wysoką odpowiedzią na nowość i ułatwianie nagrody. Następnie następuje uwrażliwienie systemów CRF w rozszerzonym ciele migdałowatym, w którym przyczyniają się one do komponentu stresowego przejścia od homeostazy do patofizjologii związanej z uzależnieniem od narkotyków. Ten składnik stresu może odzwierciedlać komponent odpowiedzi procesu przeciwnika na nadmierną aktywację systemów nagrody, zwany anty-nagrodą (Koob i Le Moal, 2008).

Przypuszcza się, że proces przeciwników, neuroadaptacje międzysystemowe, obejmują systemy neurochemiczne inne niż te, które biorą udział w pozytywnych efektach nagradzania leków nadużywanych, które są rekrutowane lub rozregulowane przez chroniczną aktywację systemu nagrody (Koob and Bloom, 1988). Neuroadaptacja między systemami to zmiana obwodu, w której inny obwód (obwód przeciwdziałający nagradzaniu) jest aktywowany przez obwód nagrody i ma przeciwne działania, ponownie ograniczając funkcję nagrody. Dlatego rekrutacja systemu CRF podczas rozwoju uzależnienia od wszystkich narkotyków miałaby kluczowe znaczenie motywacyjne. Dodatkowe neuroadaptacje międzysystemowe związane z motywacyjnym wycofywaniem procesu przeciwnika między systemami obejmują aktywację układu opioidowego dynorfiny / κ, układu stresowego mózgu norepinefryny, układu wazopresyny poza podwzgórzowej i prawdopodobnie układu oreksynowego. Mózgowe systemy antystresowe, takie jak neuropeptyd Y i nocyceptyna, mogą również być upośledzone podczas rozwoju uzależnienia, usuwając w ten sposób mechanizm przywracania homeostazy (Koob i Le Moal, 2008). Ponadto aktywacja systemów stresu mózgowego może nie tylko przyczyniać się do negatywnego stanu motywacyjnego związanego z ostrą abstynencją, ale także może przyczyniać się do złego samopoczucia, uporczywej dysforii i podatności na stresory obserwowane podczas przedłużającej się abstynencji u ludzi. Wyniki te sugerują, że motywacja do dalszego zażywania narkotyków podczas uzależnienia obejmuje nie tylko zmianę funkcji neuroprzekaźników związanych z ostrymi efektami wzmacniającymi leków nadużywających w trakcie rozwoju uzależnienia, takich jak dopamina, peptydy opioidowe, serotonina i γ- kwas aminomasłowy, ale także rekrutacja systemów stresu mózgowego i / lub zaburzenia systemów antystresowych mózgu (Koob, 2008; Koob i Le Moal, 2008).

Tak więc aktywność obwodów nerwowych z udziałem CRF normalnie zaangażowanych w odpowiednie reakcje na ostre stresory przyczynia się do awersyjnego stanu emocjonalnego, który napędza negatywne wzmocnienie uzależnienia. The wycofanie / negatywny wpływ zdefiniowany powyżej etap składa się z kluczowych elementów motywacyjnych, takich jak przewlekła drażliwość, ból emocjonalny, złe samopoczucie, dysforia, aleksytymia i utrata motywacji do naturalnych nagród, i jest charakteryzowany u zwierząt poprzez wzrost progów nagrody podczas wycofywania się ze wszystkich głównych narkotyków (Koob, 2008). Kluczowym elementem ciemnej strony uzależnienia jest koncepcja anty-nagrody (tj. Procesy wprowadzone w celu ograniczenia nagrody) (Koob i Le Moal, 1997,Koob i Le Moal, 2005,Koob i Le Moal, 2008). W miarę rozwoju uzależnienia i wycofania się, zakłada się, że mózgowe systemy przeciwdziałające nagradzaniu, takie jak CRF, są rekrutowane w celu wywołania stresujących stanów awersyjnych (Koob i Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones i in., 1999).

Ogólnym założeniem koncepcyjnym w tym przeglądzie jest to, że zaangażowanie kluczowego systemu stresu mózgowego, w którym pośredniczy CRF, stanowi więcej niż zwykłe zerwanie z homeostazą w kontekście uzależnienia, ale raczej rozwój allostazy. Allostaza jest definiowana jako „stabilność poprzez zmianę” i różni się od homeostazy, ponieważ mechanizmy sprzężenia zwrotnego, a nie negatywnego sprzężenia zwrotnego, są uważane za zaangażowane (Sterling and Eyer, 1988). Jednak właśnie ta zdolność do szybkiego mobilizowania zasobów i korzystania z mechanizmów przekazu prowadzi do stanu allostatycznego, jeśli systemy nie mają wystarczającego czasu na przywrócenie homeostazy. Na stan allostatyczny można zdefiniować jako stan chronicznego odchylenia systemu regulacyjnego od jego normalnego (homeostatycznego) poziomu operacyjnego.

Systemy stresu mózgowego szybko reagują na spodziewane wyzwania homeostazy, ale powoli przyzwyczajają się lub nie wyłączają się natychmiast po zaatakowaniu (Koob, 1999). Zatem bardzo fizjologiczny mechanizm, który pozwala na szybką i trwałą reakcję na wyzwanie środowiskowe, staje się motorem patologii, jeśli odpowiedni czas lub zasoby nie są dostępne, aby wyłączyć reakcję. Uzależnienie od narkotyków, podobne do innych przewlekłych zaburzeń fizjologicznych, takich jak wysokie ciśnienie krwi, pogarsza się z czasem, podlega znaczącym wpływom środowiskowym (np. Zewnętrznym stresorom) i pozostawia resztkowy ślad neuronowy, który umożliwia szybkie „ponowne uzależnienie” nawet w miesiącach i latach po detoksykacji i abstynencji. Te cechy uzależnienia od narkotyków doprowadziły do ​​ponownego rozważenia uzależnienia od narkotyków jako czegoś więcej niż tylko homeostatycznego rozregulowania funkcji emocjonalnej, ale raczej jako stanu allostatycznego z aktywacją CRF jako kluczowego czynnika. Ten stan kompulsywnego poszukiwania narkotyków stanowi kombinację przewlekłego podwyższenia wartości zadanej nagród napędzanej licznymi zmianami neurobiologicznymi, w tym zmniejszoną funkcją obwodów nagrody, utratą kontroli wykonawczej kory przedczołowej, ułatwieniem asocjacji bodźców prążkowia i rekrutacją mózgu CRF system stresu (Koob i Le Moal, 2008). Wreszcie staje się coraz bardziej oczywiste, że podatność genetyczna może również odgrywać rolę w ciemnej osi kompulsywności.

Stwierdzono związek między polimorfizmami pojedynczego nukleotydu znakowania haplotypem CRF₁ gen ze wzorami spożycia alkoholu w upijaniu się u młodzieży i dorosłych uzależnionych od alkoholu (Treutlein i in., 2006). W kolejnym badaniu młodzież homozygotyczna pod względem allelu C polimorfizmu pojedynczego nukleotydu R1876831 wypiła więcej alkoholu na okazję i miała wyższe wskaźniki życia przy intensywnym piciu w stosunku do negatywnych zdarzeń życiowych niż pacjenci z allelem T (Blomeyer i in., 2008). W badaniu kontrolnym homozygoty allelu C rs1876831, jak również nosiciele allelu A rs242938, po ekspozycji na stres, wykazywały znacznie wyższą aktywność picia niż nosiciele innych alleli (Schmid i in., 2009). W wyselekcjonowanej genetycznie preferowanej linii szczurów Marchigian-Sardyńczyk wysoka preferencja etanolu korelowała z polimorfizmem genetycznym crhr1 promotor i wzrost CRF₁ gęstość ciała migdałowatego, jak również zwiększona wrażliwość na stres i zwiększona wrażliwość na CRF₁ antagonista (Hansson i in., 2006). U nieselekcjonowanych genetycznie szczurów narażonych na powtarzające się cykle zatrucia etanolem i uzależnienia, CRF₁ antagonista zablokował zwiększone spożycie etanolu związane z przedłużającą się abstynencją, co zbiegło się z regulacją poziomu CRF₁ gen i obniżenie poziomu CRF₂ gen w ciele migdałowatym (Sommer i in., 2008). Łącznie wyniki te sugerują ekscytującą możliwość, że pewne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu w populacji ludzkiej mogą przewidywać podatność na pewne podtypy zespołów nadmiernego picia związanych z ciemną stroną.

Podziękowanie

Przypisy

Referencje