Rola glukokortykoidów w rozwijaniu odporności na stres i uzależnienie (2013)

Idź do:

Abstrakcyjny

Wprowadzenie

Podatność na uzależnienie jest uwarunkowana genetycznie i modyfikowana przez doświadczenie i środowisko. Stres odgrywa ważną rolę w zwiększaniu podatności na uzależnienia. McEwen elokwentnie napisał, że „doświadczenia życiowe człowieka wywierają głęboki wpływ na mózg, zarówno jako obiekt stresu i obciążenia/przeciążenia allostatycznego, jak i jako czynnik determinujący fizjologiczną i behawioralną reakcję na stresory” (1). Zdolność radzenia sobie ze stresem lub odporność (zdolność do odbicia się po przeciwnościach losu) w istotny sposób pozwala przewidzieć, czy u danej osoby rozwinie się później choroba neuropsychiatryczna związana ze stresem, taka jak stany lękowe, depresja i uzależnienia [przeczytano w (2)]. Zdecydowana większość populacji doświadczyła w swoim życiu traumatycznego wydarzenia. Jednak tylko niewielki procent będzie później doświadczać przewlekłego stresu prowadzącego do zespołu stresu pourazowego (PTSD) lub uzależnienia od alkoholu lub innych narkotyków (3). Jednak w większości przypadków ludzie są odporni i po ekspozycji na stresory nie rozwijają się choroby ani zaburzenia. Wyłaniająca się dziedzina neuronauki o odporności odkrywa nowe obwody i cząsteczki, które służą ochronie przed chorobami neuropsychiatrycznymi związanymi ze stresem.

Często zakładano, że odporność jest mechanizmem wrodzonym lub pasywnym, którego nie można zmienić. Jednakże badania na zwierzętach i ludziach sugerują, że rozwijanie odporności może być zachowaniem wyuczonym (2). Jednostki mają zdolność uczenia się odporności poprzez rozwijanie mechanizmów chroniących przed dezadaptacyjnymi skutkami stresu. Glukokortykoidy (GC), kortyzol u ludzi lub kortykosteron u gryzoni są ważnymi regulatorami homeostazy podstawowej i homeostazy związanej ze stresem i wykazano, że modulują szereg genów w wielu narządach i tkankach.4-,6). Zatem GC są idealnie umiejscowione do regulowania wielu szlaków sygnalizacyjnych aktywowanych w odpowiedzi na stres i uzależnienie. W tym przeglądzie skupimy się na roli GC w osi podwzgórze-przysadka nadnerczy (HPA) w regulacji podstawowych i przewlekłych reakcji na stres. Ponadto skupimy się na dwóch układach, układzie oreksynergicznym i cholinergicznym, oraz ich roli w pośredniczeniu w stresie i uzależnieniu. Będziemy dalej omawiać pojawiającą się interakcję między tymi systemami z GC i regulacją stresu. Wreszcie, ponieważ GC odgrywają kluczową rolę w promowaniu odporności lub podatności na stres, zbadamy możliwości farmakoterapeutyczne ukierunkowane na GC w leczeniu uzależnienia wywołanego stresem.

Rola osi HPA i glukokortykoidów w neurobiologii odporności na stres

Mechanizmy regulujące zdolność organizmu do radzenia sobie ze stresem zostały dobrze opisane u mikroorganizmów posiadających wyspecjalizowane centra zwane stresosomami, które regulują reakcje na szereg bodźców fizycznych i środowiskowych (7, 8). Stresosom to unikalna struktura w mikroorganizmie, która precyzyjnie koordynuje maszynerię molekularną regulującą wielkość reakcji na stresor. Stresosom ostatecznie zapewnia przeżycie komórki w odpowiedzi na szeroką gamę stresorów chemicznych i fizycznych (7, 8). U ssaków korelatem „stresosomu” jest oś HPA, ponieważ zapewnia skoordynowaną reakcję na ostry stres (9). Podstawowe elementy centralnej osi HPA są dobrze znane i obejmują neurony jądra przykomorowego podwzgórza (PVN) wydzielające hormon uwalniający kortykotropinę (CRH).10), które stymulują wydzielanie przysadkowego hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i kortykosteronu nadnerczowego (CORT) (11).

Glukokortykoidy to hormony steroidowe wydzielane przez nadnercza i pełniące ważną rolę regulatorów homeostazy w warunkach podstawowych i stresowych. GC wywierają wpływ poprzez dwa typy receptorów wewnątrzkomórkowych, receptor mineralokortykoidowy typu I i receptor glukokortykoidowy typu II. Obydwa receptory ulegają ekspresji w całym organizmie i wywierają działanie ogólnoustrojowe. W mózgu receptor mineralokortykoidowy typu I o wysokim powinowactwie (zwany także receptorem aldosteronu w nerkach) ulega ekspresji głównie w hipokampie, a umiarkowaną ekspresję stwierdza się w korze przedczołowej (PFC) i ciele migdałowatym.12-,14). Receptory GR typu II o niskim powinowactwie ulegają ekspresji w całym mózgu, z największą ekspresją w PVN i hipokampie, a ze względu na mniejsze powinowactwo do kortyzolu odgrywają kluczową rolę w homeostazie związanej ze stresem, gdy poziom kortyzolu w krążeniu jest wysoki (14-,17). Receptory GR i MR znajdują się w cytoplazmie i pośredniczą w klasycznych genomicznych działaniach GC, działając jako jądrowe aktywatory i represory transkrypcji (14, 18) i GR związane z błoną pośredniczą w szybkim działaniu GC (19, 20). GC są zatem idealnie umiejscowione, aby modulować reakcje na stres i być aktywowane w mózgu w zdrowych warunkach, po ostrym stresie i podczas adaptacji reakcji na chroniczny stres.4, 5, 21).

Glikokortykoidy zapewniają hamującą odpowiedź zwrotną w krótkim czasie (od sekund do minut) i dłuższych (od godzin do dni).4, 18, 22-,24). Szybkie efekty obejmują natychmiastowe zmniejszenie częstotliwości miniaturowych EPSC po zastosowaniu kortykosteronu lub deksametazonu (syntetyczny GC) w PVN (25) oraz obniżony poziom ACTH i kortykosteronu, czego nie obserwowano w przypadku stosowania deksametazonu nieprzepuszczalnego przez błonę, co wskazuje na szybkie hamowanie przez sprzężenie zwrotne (26). Zaobserwowano podobny szybki wpływ kortykosteronu na mEPSC w hipokampie (27, 28). Zatem zarówno działania GC w krótkiej skali czasowej (być może niegenomowej), jak i w dłuższej skali czasowej (genomicznej) pośredniczą razem w kontroli hamującego sprzężenia zwrotnego. Badane są procesy molekularne i neurobiologiczne leżące u podstaw odporności biernej i czynnej, a kandydatami są regulatory osi HPA, cząsteczki zaangażowane w architekturę synapsy i cząsteczki sygnalizacyjne związane z plastycznością nerwową [przegląd: (2)]. GC stanowią produkt końcowy osi HPA i wpływają na wiele funkcji ośrodkowego układu nerwowego, takich jak pobudzenie, funkcje poznawcze, nastrój, sen, metabolizm i napięcie sercowo-naczyniowe, reakcje immunologiczne i zapalne (ryc. (Figure11).

 

Rysunek 1

Schematyczne przedstawienie interakcji między glukokortykoidami, oreksynami i układem cholinergicznym w regulacji reakcji na stres. Stres aktywuje uwalnianie glukokortykoidów z nadnerczy, które następnie przekazują informację zwrotną do mózgu i celu ...

Powtarzające się traumatyczne zdarzenia wywołują długotrwałe zmiany w zachowaniu, które wpływają na zachowania poznawcze, emocjonalne i społeczne, które ostatecznie zapewniają organizmowi ochronę lub przetrwanie. Zdolność radzenia sobie ze stresem może zależeć od reaktywności osi HPA danej osoby, która z kolei może przewidywać prawdopodobieństwo rozwoju zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak uzależnienie. Jednakże pod wpływem przewlekłego stresu to sprzężenie zwrotne zostaje rozregulowane, co prowadzi do różnych zespołów nieprzystosowawczych, takich jak lęk i różne formy zaburzeń depresyjnych.1, 5, 29-,33) oraz uzależnienia, w tym uzależnienie od alkoholu (34). Wykazano, że rozregulowanie osi HPA pod wpływem przewlekłego i niekontrolowanego stresu prowadzi do nieprawidłowego wydzielania GC (35, 36). GR pośredniczą w adaptacji do stresu i regulują zakończenie reakcji na stres poprzez ujemne sprzężenie zwrotne na poziomie osi HPA (30-,32). GC mogą dynamicznie regulować wrażliwość tkanek w sposób stochastyczny (5) i kontrolować reakcję na chroniczny stres. GC regulują wrażliwość tkanek i narządów poprzez modulowanie sygnalizacji GR, dostępności ligandów, ekspresji izoform receptora, krążenia wewnątrzkomórkowego i asocjacji promotorów.30-,32).

Receptory glukokortykoidowe w nieadaptacyjnych reakcjach na stres: rola zmian w plastyczności ciała migdałowatego

Ciało migdałowate to kluczowy obszar mózgu zaangażowany w przetwarzanie stresu, strachu i warunkowania Pawłowa, a także miejsce, w którym oddziałują sygnały neuroendokrynne stymulowane strachem i stresem. Zaproponowano, że równowaga między uczeniem się w hipokampie i ciele migdałowatym jest ważna dla określenia wyborów behawioralnych dotyczących radzenia sobie ze stresem. Przewlekły stres ograniczający zwiększa wzrost dendrytów i gęstość kręgosłupa w ciele podstawno-bocznym ciała migdałowatego (BLA), co kontrastuje z jego rolą w hipokampie. Zmiany w hipokampie powracają do stanu wyjściowego podczas powrotu do zdrowia, podczas gdy zmiany w ciele migdałowatym są długotrwałe (37). Czynniki neurotroficzne, takie jak BDNF, pośredniczą w wywołanych stresem zmianach w tych obszarach mózgu. Niedawne badania wykazały, że zwiększone poziomy BDNF stwierdza się w odpowiedzi na chroniczny stres w BLA, podczas gdy obniżone poziomy zaobserwowano w hipokampie.38). Wydaje się, że zwierzęta, które uciekają przed agresywnymi interakcjami, mają silniejszy profil ekspresji BDNF w hipokampie i mniej w ciele migdałowatym, podczas gdy zachowanie odwrotne (pozostanie i zwrócenie się twarzą do przeciwnika) ma odwrotny skutek (39). Zatem stres aktywuje czynniki neurotroficzne w różnych obszarach mózgu i uważa się, że pośredniczy w nim układ GR. Myszy z ukierunkowaną delecją genetyczną GR, szczególnie w centralnym jądrze ciała migdałowatego (CeA), ale nie w przodomózgowiu, mają zmniejszoną reakcję warunkowego strachu (40). Natomiast ukierunkowane uszkodzenie GR w przodomózgowiu, z wyłączeniem CeA, nie miało takiego efektu. Wiadomo, że GR w BLA biorą udział w konsolidacji emocjonalnie wzbudzających i stresujących doświadczeń u gryzoni i ludzi poprzez interakcję z noradrenaliną. Badania na ludziach wykazały, że interakcje między aktywnością noradrenergiczną a glukokortykoidowymi hormonami stresu mogą powodować zakłócenia w neuronalnych podstawach działania ukierunkowanego na cel i nawykowego uczenia się na bodziec-reakcja (41). Niedawno wykazano, że po ostrym stresie indukcja LTP jest ułatwiona w BLA zarówno poprzez aktywację β-adrenergiczną, jak i GR (42). Podsumowując, istnieją specyficzne dla obwodu zmiany leżące u podstaw uczenia się w stresujących warunkach. Zwierzęta podatne na stres wykazują większy wzrost aktywności synaptycznej w obwodach związanych ze strachem, takich jak ciało migdałowate, w porównaniu ze zwierzętami odpornymi na stres.

Glukokortykoidy powodują zmiany plastyczności hipokampa i obszarów korowych w odpowiedzi na stres

Receptory glukokortykoidowe w hipokampie kontrolują homeostazę w zdrowych warunkach, a następnie odgrywają rolę w napędzaniu zmian plastyczności w odpowiedzi na warunki stresowe (43, 44). Doświadczenia z wczesnego życia, które ostatecznie kontrolują reakcję HPA jednostki na bodźce stresowe, są modulowane przez ekspresję genu GR w hipokampie i korze czołowej.45). Hipokampowe GR odgrywają rolę w tworzeniu długotrwałej pamięci polegającej na unikaniu hamowania u szczurów poprzez indukcję zależnych od CaMKIIα-BDNF-CREB szlaków plastyczności nerwowej (46). W oddzielnym badaniu przewlekła ekspozycja na kortykosteron spowodowała upośledzenie zdolności uczenia się i reagowania na reakcje (47). Uważa się, że konsolidacja pamięci odbywa się za pośrednictwem GR, podczas gdy ocena i reakcje na nowe informacje są przetwarzane przez MR. Badania na ludziach i gryzoniach sugerują, że w stresujących warunkach następuje przejście od pamięci poznawczej, w której pośredniczy hipokamp, ​​do pamięci nawykowej, w której pośredniczy jądro ogoniaste.48, 49). W rzeczywistości myszy z niedoborem receptorów MR mają upośledzoną pamięć przestrzenną, jednakże przed dalszym pogorszeniem została uratowana przez pamięć odpowiedzi na bodziec po stresie (50). Podobnie, w następstwie ostrego stresora, GR są aktywowane i indukują plastyczność synaptyczną w PFC poprzez zwiększenie handlu i funkcji NMDAR i AMPAR (51). Co więcej, gdy MR ulegał nadekspresji w przodomózgowiu myszy przy użyciu napędzanej promotorem CAMkIIa ekspresji ludzkiego cDNA MR znakowanego HA, myszy wykazywały lepszą pamięć przestrzenną, zmniejszony lęk bez zmiany wyjściowych reakcji na stres HPA (52). Istnieje coraz więcej dowodów na to, że GC uczestniczą w tworzeniu wspomnień w określonych obwodach, które regulują reakcje na stres, a w konsekwencji reakcje na nadużywane substancje i alkohol.

Glukokortykoidy w rozwoju uzależnienia

Przewlekła ekspozycja na stres prowadzi do zmian w homeostatycznym funkcjonowaniu GC (29). Ponadto po uzależnieniu od alkoholu następuje znaczne rozregulowanie osi HPA. Wykazano, że ostre dobrowolne samopodawanie etanolu zwiększa poziom kortykosteronu, natomiast długoterminowa ekspozycja na etanol u gryzoni powoduje stępioną reakcję, co sugeruje, że uzależnienie od alkoholu prowadzi do rozregulowania osi HPA (53). Przejściowa nadekspresja GR u młodych zwierząt jest zarówno konieczna, jak i wystarczająca, aby wywołać głębokie zmiany w transkryptomie w określonych obszarach mózgu, prowadząc do utrzymującego się przez całe życie wzrostu podatności na stany lękowe i nadużywanie narkotyków (54). Zmodyfikowane transkrypty powiązano z sygnalizacją GR i przewodnictwem aksonów w zakręcie zębatym oraz sygnalizacją receptora dopaminy w jądrze półleżącym (NAc) (54). Co więcej, u niektórych osób po ekspozycji na stres i traumę psychiczną GC mogą sprzyjać eskalacji zachowań związanych z zażywaniem narkotyków i powodować upośledzenie osi HPA. GC mogą powodować uwrażliwienie krzyżowe z działaniem leków pobudzających na transmisję dopaminy w obrębie mezolimbicznego układu nagrody/wzmocnienia dopaminy (55) i zwiększają podatność na rozwój zachowań uzależniających (56-,58) poprzez zwiększenie siły synaptycznej synaps dopaminergicznych (59). Co ważne, wykazano, że reakcje dopaminowe w rdzeniu NAc, ale nie w otoczce, reagują na wahania poziomów GC (60). Niedobory genu GR u myszy, szczególnie w neuronach dopaminergicznych wykazujących ekspresję receptorów dopaminy D1, które otrzymują sygnał dopaminergiczny, zmniejszyły samopodawanie kokainy i odpalanie komórek dopaminy (61). Ostra ekspozycja lub narażenie na etanol przypominające upijanie się zmienia poziomy GC i promuje ekspresję genów regulowaną przez GC PFC (62) i neurodegenerację zależną od GR typu II (63). GC indukują związaną z etanolem plastyczność synaps glutaminergicznych, która, jak zaproponowano, leży u podstaw rozwoju uzależnienia od etanolu, omówiono w (64).

Wykazano, że istnieje korelacja pomiędzy ostrym odstawieniem alkoholu a obniżeniem poziomu mRNA GR w PFC, NAc i jądrze łożyska prążka końcowego (BNST), podczas gdy przedłużająca się abstynencja alkoholowa koreluje ze zwiększonym poziomem mRNA GR w rdzeniu NAc, brzusznym BNST i CeA (65, 66), recenzja w (67). Zaproponowano przejście od początkowego dobrowolnego zażywania narkotyków do późniejszego kompulsywnego zażywania narkotyków, aby odzwierciedlić przejście od nastawionej na cel do nawykowej kontroli zachowań (68). Badacze proponują, aby ostre czynniki stresogenne przywróciły nawykowe reagowanie na sygnały związane z narkotykami, a powtarzający się stres może sprzyjać przejściu od dobrowolnego do przymusowego zażywania narkotyków. GC są idealnie przygotowane do regulowania różnorodnych systemów modulujących rozwój uzależnienia. W poniższych sekcjach dokonujemy przeglądu wzajemnego oddziaływania między GC a układami oreksynergicznym i cholinergicznym.

Układ oreksinergiczny

Najbardziej zbadane funkcje biologiczne oreksyn/hipokretyn obejmują centralną kontrolę karmienia, snu, homeostazy energetycznej i poszukiwania nagród. Oreksyna-A i oreksyna-B (zwane także hipokretyną-1 i -2) oddziałują z dwoma podtypami receptora oreksyny/hipokretyny, oreksyną₁ Receptor (OX1R) i oreksyna₂ Receptor (OX2R), który wiąże się z jedną lub obiema oreksyną-A i oreksyną-B (69, 70). Początkowe odkrycia dotyczące roli oreksyn nastąpiły wraz z identyfikacją braków w genach kodujących oreksynę lub receptor OX2R prowadzących do narkolepsji u psów, co sugeruje rolę układu ORX/Hcrt w regulacji snu i czuwania (71, 72). Wykazano, że oreksyna-A i oreksyna-B zwiększają spożycie pokarmu blokowanego przez selektywnych antagonistów (73, 74). Ponadto włókna oreksynergiczne unerwiają różne obszary mózgu zaangażowane w homeostazę energetyczną, takie jak jądro brzuszno-przyśrodkowe podwzgórza, jądro łukowate i PVN podwzgórza.75). Oreksyny regulują funkcje autonomiczne, takie jak regulacja ciśnienia krwi i częstości akcji serca (76). Zatem te neuropeptydy mają wyjątkową zdolność reagowania na stres.

Rola oreksyn w stresie i aktywacji osi HPA

Pobudzenie jest ważnym elementem reakcji na stres, a układ oreksyny jest kluczowym elementem odpowiedzi na stres. Projekcje z jądra okołogrzbietowego i jądra grzbietowo-przyśrodkowego podwzgórza są również powiązane z zachowaniami uzależniającymi, jednak główny nacisk położono na ich rolę w pobudzeniu i towarzyszącym stresie (77). Oreksyny modulują oś HPA w odpowiedzi na różne bodźce stresowe. Ekspresja mRNA preprooreksyny wzrosła w podwzgórzu bocznym (LH) u młodych szczurów po stresie unieruchomienia i u dorosłych szczurów po stresie zimna (78). OX-A aktywuje oś HPA, indukując wydzielanie ACTH i kortykosteronu (79). OX-A, ale nie OX-B, zwiększa wydzielanie glukokortykoidów z kory nadnerczy szczura i człowieka poprzez bezpośrednią stymulację komórek kory nadnerczy poprzez OX1R sprzężony z kaskadą zależną od cyklazy adenylanowej (79) (Rysunek (Figure1) .1). Do komór mózgowych (ICV) podanie OX-A wzmaga uwalnianie ACTH i kortykosteronu (80-,82). Zaproponowano, że neurony oreksyny odgrywają rolę integracyjną, łączącą reakcje autonomiczne z pobudzeniem i/lub czujnością podczas reakcji walki lub ucieczki (83) (Rysunek (Figure22).

 

Rysunek 2

Aktywacja glukokortykoidów, oreksynergicznych i cholinergicznych obszarów mózgu zaangażowanych w stres i uzależnienie od narkotyków. Receptory glukokortykoidowe w hipokampie i ciele migdałowatym pośredniczą w skutkach stresu i konsolidacji strasznych wspomnień. GC również ...

Rola oreksyn w uzależnieniu

Oprócz wielu funkcji pełnionych przez oreksyny, najbardziej intrygująca jest ich rola w układzie nagrody. Neurony zawierające oreksynę wystają z LH do brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) i NAc, obszarów mózgu tworzących mezolimbiczną „ścieżkę nagrody” (84-,86). Ostatnio powiązano OXR z motywacyjnym popędem do substancji uzależniających, takich jak morfina, kokaina (87-,91) i alkohol (92-,97). OX1R odgrywa specyficzną rolę w samodzielnym podawaniu etanolu, sygnalizowaniu i nawrotach wywołanych stresem, co omówiono w (98) z pokazaną bardziej ograniczoną rolą OX2R (99). Układ oreksynowy jest również powiązany z nawrotem używania narkotyków. OX1R odgrywa rolę w przywróceniu kokainy wywołanym szokiem stopy (100, 101) i wywołane sygnałem i johimbiną przywrócenie poszukiwania etanolu (94, 96, 102).

Centralne wypustki ciała migdałowatego regulują oś HPA i unerwiają neurony zawierające oreksynę w bocznym podwzgórzu. Rozszerzone ciało migdałowate, które obejmuje CeA, BNST i NAc, to krytyczne obszary mózgu przetwarzające zachowania emocjonalne, takie jak lęk, strach, stres i uzależnienie od narkotyków. W szczególności wykazano, że CeA i BNST odgrywają ważną rolę w zachowaniach związanych z lękiem i dobrowolnym spożyciu etanolu (103). Wykazano, że rozszerzone ciało migdałowate, w tym CeA, odgrywa kluczową rolę w powrocie do uzależnień. Inaktywacja CeA, ale nie BLA, zapobiega przywróceniu poszukiwania kokainy wywołanemu wstrząsem stopy (104). We wszystkich tych obszarach mózgu obserwuje się również gęste unerwienie oreksynergiczne (76, 105, 106). Te obszary mózgu wyrażają również peptydy stresu, takie jak czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF) i peptydy antystresowe, takie jak neuropeptyd Y (NPY). Obydwa te neuropeptydy mają przeciwstawne działanie w CeA i regulują spożycie etanolu. Wlewy OX-A do BNST powodują reakcje podobne do lęku, mierzone testem interakcji społecznych i testem podwyższonego labiryntu plus, a w działaniu pośredniczą receptory NMDA (107). Niedawne badanie wykazało również, że johimbina aktywuje odpowiedzi oreksynergiczne, ale nie aktywność receptora adrenergicznego, oraz osłabia neuroprzekaźnictwo pobudzające w BNST, co przyczyniło się do przywrócenia wygasłego CPP kokainy (108). Zatem układ oreksynergiczny bierze udział w pośredniczeniu w zachowaniach związanych z poszukiwaniem narkotyków wywołanych stresem, ponieważ rekrutuje wiele obszarów mózgu zaangażowanych w przetwarzanie stresujących bodźców i zachowań uzależniających. Istotne jest zrozumienie udziału oreksyn w nakładaniu się systemów stresu i nagrody. Zidentyfikowanie obwodów pośredniczących w nawrotach nadużywania narkotyków wywołanych stresem będzie konieczne w celu opracowania ukierunkowanych podejść farmakoterapeutycznych w przypadku nawrotów narkotyków wywołanych stresem. Podwójny antagonista receptora oreksyny, suworeksant (109) pomyślnie ukończył badania kliniczne III fazy w leczeniu pierwotnej bezsenności i jest obecnie poddawany przeglądowi przez FDA. Jeśli zostanie zatwierdzony, będzie to pierwszy antagonista oreksyny FDA dostępny w leczeniu zaburzeń snu i może zostać ponownie wykorzystany ze względu na jego skuteczność w leczeniu stresu i zaburzeń uzależnieniowych.

Interakcje układu cholinergicznego z osią HPA

Allostaza, proces przywracania homeostazy po stresie, zachodzi w wyniku interakcji pomiędzy PFC, ciałem migdałowatym i hipokampem za pośrednictwem osi HPA.110-,113). Wykazano, że w tym procesie wiele neuroprzekaźników i neuromodulatorów, takich jak acetylocholina, glutaminian i GABA, ulega zróżnicowanej modulacji. Tutaj dokonujemy przeglądu zaangażowania składników szlaku cholinergicznego w reagowaniu na stres, utrzymywaniu go, a nawet zaostrzaniu.

Składnikami szlaku cholinergicznego są – ligand, acetylocholina (ACh); enzym odpowiedzialny za rozkład acetylocholiny, acetylocholinoesteraza (AChE); enzym biorący udział w syntezie ACh, acetylotransferazy cholinowej (ChAT); oraz receptory acetylocholiny, nikotynowy receptor acetylocholiny (nAChR) i muskarynowy receptor acetylocholiny (mAChR). Koncentrujemy się szczególnie na receptorze nikotynowym – nAChR – w odniesieniu do cholinergicznej reakcji na stres. Koncentrując się na Szlak nAChR-cholinergiczny, naszym celem nie jest sugerowanie, że nAChR jest jedynym lub ważniejszym czynnikiem pośredniczącym w reakcjach na stres. Celem tego przeglądu jest raczej podkreślenie interakcji szlaku glukokortykoidowego (za pośrednictwem HPA) i szlaku cholinergicznego nAChR w odniesieniu do stresu.

Powszechnie wiadomo, że nAChR biorą udział w uczeniu się i zapamiętywaniu (114, 115). Ponadto dobrze poznano również negatywny wpływ przewlekłego stresu na pamięć (116, 117). Rzeczywiście, już w 1968 roku uznano, że hipokamp jest strukturą docelową dla hormonów stresu (118) z obserwacjami, że acetylocholina uwalnia się do hipokampa (119, 120) wzrosła w różnych modelach naprężeń (121). Transgeniczne modele myszy z nokautem wykazały znaczenie α4 (122), β3 (123) i β4 (124) Podjednostki nAChR w pośredniczeniu w anksjogennych skutkach stresu. Co więcej, myszy z nokautem α5 i β4 są mniej wrażliwe na nikotynę (125, 126), silny środek przeciwlękowy (127-,129) w niższych dawkach (130). Rzeczywiście, wykazano, że nAChR α7 i α4β2, które są głównymi celami nikotyny, zapewniają działanie neuroprotekcyjne za pośrednictwem nikotyny w wywołanym stresem upośledzeniu pamięci zależnej od hipokampa (131). Wykazano, że hipokamp wywiera hamujący wpływ na oś HPA (132-,136), obniżając w ten sposób stres. Podsumowując, wydaje się, że nAChR w różny sposób koordynuje reakcje na stres za pośrednictwem różnych podjednostek.

Aktywacja reakcji na stres wynika z kaskadowego wypływu CRH, ACTH i kortyzolu. Wykazano, że nikotyna, silny ligand nAChR, w stosunkowo dużych dawkach (2.5–5.0 μg/kg) powoduje zależny od dawki wzrost ACTH (137) i jej antagonista, mekamylamina, blokują stymulowane nikotyną uwalnianie ACTH (137, 138). W mózgu regionem odpowiedzialnym za uwalnianie ACTH za pośrednictwem CRH jest obszar okołokomórkowy PVN (pcPVN) podwzgórza (139, 140). Wykazano jednak, że nikotyna pośredniczy w uwalnianiu ACTH poprzez receptory nikotynowe w jądrze pasma solitarius (NTS) (141, 142). NTS następnie pośredniczy w potencjałach czynnościowych poprzez różne aferenty do pcPVN (143, 144). nAChR w NTS znajdują się presynaptycznie na projekcjach glutaminergicznych do pcPVN (145, 146). Ponadto podjednostki nAChR zaangażowane w zależne od nikotyny działanie ACTH na tym szlaku to podjednostki β₄-zawierające nAChR (najprawdopodobniej α₃β₄^∗), ale nie α₄β₂ jak określono na podstawie pomiarów mEPSC w obecności DHβE, silnego α₄β₂ inhibitor lub cytyzyna, silny β₄^∗-agonista nAChR (146). Dlatego też, podczas gdy α₄β₂ i α₇ Podjednostki nAChR modulują role zależne od nikotyny gdzie indziej (131), w NTS jest to inny podtyp (146), wskazując po raz kolejny na różnicową modulację naprężenia opartą na nAChR (rysunek (Figure11).

Interakcje glukokortykoidów z układem cholinergicznym

Wykazano, że glukokortykoidy bezpośrednio hamują aktywność nAChR (147-,149). Potwierdza to fakt, że stres powoduje obniżenie poziomu nAChR w korze mózgowej i śródmózgowiu szczura.150). Ponadto wykazano, że antagoniści steroidów zwiększają ekspresję nAChR (151). To, że GC mogą bezpośrednio wpływać na aktywność nAChR poprzez wiązanie z receptorem lub zmianę poziomów ekspresji, można wyjaśnić obecnością elementów odpowiedzi na glukokortykoidy (GRE) w genach transkrypcyjnych α₇ podjednostka nAChR – CHRNA7 (152). Rzeczywiście, GRE zidentyfikowano także w genach ChAT (153) i AChE (154), składniki szlaku cholinergicznego. Konieczne są dalsze badania, aby zbadać dokładny wpływ tych GRE na ten szlak, a także sprawdzić, czy te GRE są również obecne na innych genach nAChR.

Wykazano, że stres wpływa również na inne elementy szlaku cholinergicznego. Wykazano, że AChE, odpowiedzialna za terminową degradację ACh, jest regulowana poprzez alternatywny splicing, modyfikując w ten sposób neurotransmisję (155). Rzeczywiście, potranskrypcyjna modyfikacja AChE miRNA ze zwykłego AChE-S do postaci odczytanej AChE-R zmienia transmisję cholinergiczną (156). Dodatkowo potranskrypcyjna modulacja AChE, również poprzez miRNA, powoduje defekty poznawcze związane z hipokampem (157). Jak stwierdzono wcześniej, ekspresja AChE jest kontrolowana na poziomie genomu poprzez GRE (154) podobnie jak Czat (153). Wykazano również, że poziom białka ChAT spada z powodu przewlekłego stresu (158). Na poziomie epigenetycznym istnieje indukowana stresem epigenetyczna pamięć transkrypcyjna AChE poprzez HDAC4 (159). Co ciekawe, w tym badaniu GRE zidentyfikowano także w HDAC4 (159), co sugeruje bezpośredni epigenetyczny wpływ stresu na AChE. Wszystkie te wyniki wskazują na wieloaspektowy mechanizm, dzięki któremu wywołana stresem odpowiedź cholinergiczna jest regulowana bez nadmiernego wyrażania jej reakcji, co niewątpliwie prowadziłoby do różnych neuropatologii związanych ze stresem, takich jak PTSD (zespół stresu pourazowego).160, 161), uzależnienie od alkoholu (162, 163) oraz uzależnienie od innych substancji uzależniających (164, 165).

Podsumowując, udział różnych podtypów nAChR w różnych obszarach mózgu wraz z modulacją szlaku cholinergicznego na różnych etapach, takich jak modyfikacje transkrypcyjne, potranskrypcyjne i epigenetyczne, wskazują na precyzyjnie modulowany system zarówno czasowo, jak i przestrzennie jest dostosowany do reagowania na różne czynniki stresogenne, z którymi mamy do czynienia w życiu codziennym. Wreszcie, chociaż niniejszy przegląd skupił się na nAChR i szlaku cholinergicznym, nie można niedoceniać zaangażowania receptora muskarynowego i niezliczonej liczby innych obwodów nerwowych. Rzeczywiście ostatecznym celem tej dziedziny badań jest wystarczające zrozumienie zawiłych wzajemnych zależności pomiędzy różnymi ścieżkami i obwodami nerwowymi, co ostatecznie umożliwi złagodzenie zachorowań wywołanych stresem poprzez opracowanie skuteczniejszych strategii farmakoterapeutycznych przeciwko stresowi.

Strategie farmakoterapeutyczne

Istnieje wiele dowodów wskazujących, że GR typu II są ważnymi celami terapeutycznymi w leczeniu zaburzeń wynikających z nieadaptacyjnych reakcji na stres. Mifepriston, znany również jako RU486, jest pochodną 19-norprogestyny ​​noretindronu i silnie konkuruje z GR typu II i receptorami progesteronu (PR). Wykazano, że mifepriston ogranicza powrót do poszukiwania etanolu i eskalację picia w dwóch różnych modelach zwierzęcych (66, 166). Ponadto wykazano, że mifepriston skutecznie ogranicza samopodawanie amfetaminy (167), kokaina (168, 169), morfina (170) i etanol (57, 66, 162, 166, 171-,175). Niedawne badanie wykazało również skuteczność mifepristonu w zmniejszaniu objawów odstawienia alkoholu (176). Działanie przeciwglikokortykoidowe mifepristonu sprawiło, że jest on potencjalnym lekiem na zespół Cushinga (177) oraz zaburzenia neurologiczne i psychiczne (178-,183). Mifepriston oferuje obiecujący sposób na tymczasowe zresetowanie układu reakcji na stres, który stał się nieprzystosowany w wyniku przewlekłego i długotrwałego spożywania alkoholu.

Wnioski

Uczenie się radzenia sobie z życiem i/lub stresem lub uczenie się bycia podatnym na stres obejmuje dynamiczną regulację plastyczności obwodów mózgowych, które regulują ścieżki reakcji na stres. Ponieważ mózg można przebudować na podstawie doświadczenia, a obwody nerwowe można przystosować i dynamicznie regulować, sugeruje to, że możliwa jest zmiana mózgu lub nauczenie się, jak radzić sobie ze stresem i przezwyciężyć uzależnienie oraz nauczyć się, jak stać się bardziej odpornym. Stopniowo odkrywane są ścieżki i obwody molekularne regulujące odporność, co zapewni możliwości zidentyfikowania nowych strategii przezwyciężających wpływ uzależnienia na mózg w połączeniu z możliwymi nowatorskimi strategiami farmakoterapeutycznymi ukierunkowanymi na ścieżki sprzyjające odporności. W tym przeglądzie skupiliśmy się na roli hormonów glukokortykoidowych, ponieważ mają one zdolność zapewniania ogólnoustrojowej informacji zwrotnej podczas ostrego i przewlekłego stresu oraz umożliwiają badanie i resetowanie sieci mózgowych. Zrozumienie mechanizmów molekularnych rządzących mechanizmami wykorzystywanymi przez mózg do ochrony przed szkodliwymi skutkami stresu zapewni nowe, ekscytujące możliwości w neuronauce.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Podziękowanie

Referencje