N-acetylocysteina w psychiatrii: aktualne dowody terapeutyczne i potencjalne mechanizmy działania (2011)

 CAŁOŚĆ BADANIA TUTAJ

 prawo autorskie © 2011 Kanadyjskie Stowarzyszenie Medyczne

Olivia Dean, licencjat, doktor, Frank Giorlando, MBBS, BMedSc i Michael Berk, MBBCh, MMed(Psych), doktor

 Dean, Berk — Instytut Badań nad Zdrowiem Psychicznym, Parkville; Dean, Giorlando, Berk — Wydział Nauk Klinicznych i Biomedycznych, Barwon Health, Uniwersytet w Melbourne, Geelong; Berk — Youth Health Orygen Research Centre, Parkville oraz School of Medicine, Wydział Zdrowia, Medycyny, Pielęgniarstwa i Nauk Behawioralnych, Uniwersytet Deakin, Geelong, Wiktoria, Australia

 Korespondencja do: Dr. O. Dean, Instytut Badań nad Zdrowiem Psychicznym, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Australia; E-mail: [email chroniony] ' + ReverseAndReplaceString('ua.gro.htlaehnowrab/ta/daivilo', '/at/','@') + ' ')}catch(e){} //–>

 Otrzymano 30 marca 2010 r.; Poprawiono 2 czerwca 2010 r.; Poprawiono 22 czerwca 2010 r.; Przyjęto 24 czerwca 2010 r.

Abstrakcyjny

Istnieje coraz większa dziedzina badań nad korzyściami alternatywnymi dla obecnych terapii farmakologicznych w psychiatrii. N-acetylocysteina (NAC) staje się użytecznym środkiem w leczeniu zaburzeń psychicznych. Podobnie jak w przypadku wielu terapii, kliniczne pochodzenie NAC jest dalekie od jego obecnego zastosowania w psychiatrii. Podczas gdy mechanizmy NAC dopiero zaczynają być zrozumiałe, prawdopodobne jest, że NAC wywiera korzyści wykraczające poza bycie prekursorem przeciwutleniaczy, glutationu, modulujących szlaki glutaminergiczne, neurotropowe i zapalne. W tym przeglądzie przedstawiono aktualną literaturę dotyczącą stosowania NAC w leczeniu zaburzeń, w tym uzależnień, zaburzeń kompulsywnych i zaburzeń pielęgnacyjnych, schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej. N-acetylocysteina wykazała obiecujące wyniki w populacjach z tymi zaburzeniami, w tym w tych, u których skuteczność leczenia była wcześniej ograniczona. Potencjał terapeutyczny tego acetylowanego aminokwasu zaczyna wyłaniać się w dziedzinie badań psychiatrycznych.

Historyczne zastosowanie N-acetylocysteiny

N-acetylocysteinę (NAC) stosuje się jako przeciwutleniający prekursor glutationu (γ-glutamylocysteinyloglicyny; GSH) w leczeniu przedawkowania paracetamolu od ponad 30 lat.¹ W miarę lepszego zrozumienia działania NAC, zastosowania kliniczne również się poszerzyły. N-acetylocysteina jest obecnie szeroko stosowana jako środek mukolityczny i w leczeniu HIV i doniesiono o jej skuteczności w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc i nefropatii wywołanej kontrastem.² Specyficzny dla chorób mózgu, NAC został przetestowany z pewną skutecznością u pacjentów z chorobą Alzheimera.³ W niniejszym przeglądzie zbadana zostanie rola NAC w leczeniu schorzeń psychicznych i możliwe mechanizmy korzyści w przypadku tych zaburzeń.

Rola w homeostazie oksydacyjnej

Stosowanie NAC w przywracaniu poziomu GSH jest dobrze poznane (Rys. 1). Glutation jest głównym endogennym przeciwutleniaczem. Glutation neutralizuje reaktywne formy tlenu i azotu z komórki poprzez bezpośrednie i pośrednie wychwytywanie. Jako najobficiej występujący i wszechobecny przeciwutleniacz, odpowiada za utrzymanie równowagi oksydacyjnej w komórce. Zachodzi to zarówno poprzez bezpośrednie usuwanie reaktywnych form poprzez tworzenie i rozkład adduktów, jak i jest katalizowane przez peroksydazę glutationową (GPx) w reakcji zależnej od fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH). Powstały utleniony glutation jest następnie redukowany przez reduktazę glutationową, aby rozpocząć cykl od nowa.⁴ Komórki glejowe zawierają znacznie wyższy poziom GSH niż komórki neuronowe i wspomagają produkcję neuronalnego GSH. Astrocyty uwalniają GSH do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, a γ-glutamylotranspeptydaza rozkłada GSH do dipeptydu cysteinowo-glicynowego i glutaminianu. Dipeptyd jest hydrolizowany do glicyny i cysteiny, a wszystkie 3 aminokwasy są następnie dostępne dla neuronalnej syntezy GSH. Uważa się, że w wytwarzaniu neuronalnego GSH pośredniczy przede wszystkim uwalnianie astrocytowego GSH, a tempo wytwarzania astrocytowego GSH jest ograniczone przez cysteinę i enzym ligazę glutaminianowo-cysteinową.^4,5

 Oprócz dostarczania cysteiny do produkcji GSH, wykazano, że NAC bezpośrednio usuwa utleniacze, w szczególności redukcję rodnika hydroksylowego, ·OH i kwasu podchlorawego.⁶

Doustne podanie samego GSH nie przywraca odpowiedniego poziomu GSH. Jest szybko hydrolizowany w wątrobie i jelitach,⁷ a przenikanie przez barierę krew-mózg jest słabe. Podobnie wykazano, że doustne podanie L-cysteiny ma niewielki wpływ na poziom GSH w mózgu ze względu na metabolizm pierwszego przejścia.^8-10 Doustne podawanie NAC powoduje zwiększenie poziomu cysteiny w osoczu, co ostatecznie prowadzi do wzrostu poziomu GSH w osoczu.^11,12 W modelach zwierzęcych wykazano, że N-acetylocysteina skutecznie przenika przez barierę krew-mózg i podnosi poziom GSH w mózgu,^13-15 co może mieć znaczenie w psychiatrii, gdzie wykazano zmiany w GSH w mózgu i innych szlakach redoks.

Interakcja z mediatorami stanu zapalnego

W populacjach chorych na depresję oraz, w mniejszym stopniu, chorobę afektywną dwubiegunową i schizofrenię zgłaszano zmiany w poziomie cytokin pro- i przeciwzapalnych, w tym interleukiny (IL)-6, IL-1β i czynnika martwicy nowotworu (TNF)-α.^16,17 Te cytokiny zapalne są potencjalnymi czynnikami przyczyniającymi się do leżącej u podstaw patofizjologii tych zaburzeń. Wykazano, że N-acetylocysteina ma właściwości przeciwzapalne (Rys. 1), które są powiązane ze szlakami oksydacyjnymi, co może zapewnić kolejny potencjalny mechanizm działania w zakresie korzyści NAC w psychiatrii.

Wykazano, że N-acetylocysteina obniża poziom IL-6 u pacjentów poddawanych hemodializie,¹⁸ chociaż nie zgłoszono żadnych zmian w tych poziomach po leczeniu NAC w szczurzym modelu urazowego uszkodzenia mózgu.¹⁹ I odwrotnie, zwiększone poziomy TNF-α i IL-1β zmniejszyły się po leczeniu NAC w szczurzych modelach zarówno urazowego uszkodzenia mózgu, jak i ogniskowego niedokrwienia mózgu.^19,20 Wykazano również, że N-acetylocysteina poprawia wyniki w lipopolisacharydowych modelach zapalenia. Wstępne leczenie NAC zapobiegło stresowi oksydacyjnemu i utracie długotrwałego wzmocnienia po ekspozycji na prenatalne zapalenie.²¹ Ponadto leczenie lipopolisacharydami powoduje zahamowanie rozwoju komórek oligodendrogleju i mielinizacji, które są osłabiane przez podawanie NAC w mieszanych hodowlach glejowych szczurów.²²

Zmniejszenie poziomu cytokin zapalnych poprzez leczenie NAC może być potencjalnym mechanizmem, dzięki któremu NAC moduluje objawy zaburzeń psychicznych. Może to być bezpośrednio związane ze szlakiem zapalnym lub działaniem procesów oksydacyjnych związanych ze stanem zapalnym. Wyjaśnienie tych mechanizmów wymaga dalszych badań.

Wpływ na neurotransmisję

Glutaminian

 Oprócz wpływu na równowagę oksydacyjną wykazano również, że zmiany w poziomach cysteiny modulują szlaki neuroprzekaźników, w tym glutaminian i dopamina (DA; Rys. 1).^23,24 Cysteina pomaga w regulacji neuronalnej wewnątrz- i zewnątrzkomórkowej wymiany glutaminianu poprzez antyporter cystyna-glutaminian. Podczas gdy ten antyporter jest wszechobecny we wszystkich typach komórek, w mózgu jest preferencyjnie zlokalizowany na komórkach glejowych.²⁵ Dimer, cystyna, jest wychwytywany przez astrocyty i wymieniany na glutaminian, który jest uwalniany do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Wydaje się, że ten wolny glutaminian stymuluje hamujące metabotropowe receptory glutaminianu na zakończeniach nerwów glutaminergicznych i w ten sposób zmniejsza synaptyczne uwalnianie glutaminianu.²⁶ Biorąc pod uwagę tę zależność, ilość cysteiny w ustroju, a także sprzężenie zwrotne poprzez produkcję GSH przez neurony, mogą bezpośrednio regulować ilość glutaminianu obecnego w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Ponadto wykazano, że sam GSH nasila odpowiedź receptora N-metylo-d-asparaginianu w mózgu szczurów na glutaminian.^27,28 Zmiany w poziomach neuronalnego GSH mogą nie tylko zmienić dostępny poziom glutaminianu, ale także mieć bezpośrednie konsekwencje na funkcję glutaminergiczną.

 Dopamina

 Oprócz modulowania poziomu glutaminianu poprzez antyporter cystyno-glutaminianowy, wykazano również, że NAC zmienia uwalnianie DA. Po leczeniu amfetaminą wycinków prążkowia szczura, wykazano, że NAC ułatwia pęcherzykowe uwalnianie DA w małych dawkach w neuronach prążkowia i hamuje uwalnianie w stężeniach milimolowych.²⁹ U małp wykazano, że NAC chroni przed spadkiem poziomu transporterów DA w następstwie wielokrotnego podawania metamfetaminy,³⁰ sugerując jeden mechanizm, dzięki któremu w poprzednim badaniu ułatwiono zwiększone uwalnianie DA. Wykazano również, że glutation zwiększa uwalnianie DA wywołane agonistą glutaminianu w neuronach prążkowia myszy.²³

Zastosowanie w psychiatrii

 Istnieje coraz większa literatura poświęcona zastosowaniu NAC w leczeniu chorób psychicznych. Istnieją tymczasowe dowody na potencjalne korzyści stosowania NAC w leczeniu szerokiego zakresu zaburzeń. Wiele z tych zaburzeń ma ograniczone możliwości leczenia lub nieoptymalne wyniki przy obecnym leczeniu. W niniejszym przeglądzie przedstawiono kliniczne zastosowanie NAC w psychiatrii (podsumowanie w Tabela 1).

 Nałóg

 Istnieje mnóstwo literatury wskazującej na zaburzenia glutaminergiczne w uzależnieniu.^47,48 Niedawno pojawiają się dane sugerujące rolę stresu oksydacyjnego w patofizjologii uzależnienia od narkotyków.^32,49-51 W badaniach zbadano modulację szlaków glutaminergicznych przez NAC w modelach przedklinicznych.^52,53 Wykazano, że N-acetylocysteina odwraca spadek wymiany cystyna-glutaminian poprzez antyporter cystyny-glutaminianu, a tym samym pomaga w przywracaniu szlaków glutaminergicznych w uzależnieniu.^32,52 Te właściwości sprawiły, że jest to potencjalna perspektywa w leczeniu uzależnień. Duża część poniższej literatury opiera się na małych badaniach klinicznych, nierandomizowanych kohortach lub opisach przypadków, ale jest na tyle obiecująca, że ​​sugeruje potrzebę przeprowadzenia większych, dobrze zaprojektowanych badań.

Uzależnienie od marihuany

Niedawne badanie przeprowadzone przez Graya i współpracowników³¹ zbadali zastosowanie NAC (2400 mg/d) w otwartym badaniu z udziałem 24 uzależnionych użytkowników marihuany, którzy zgłosili zainteresowanie ograniczeniem jej używania. Po leczeniu użytkownicy zgłaszali zmniejszenie liczby dni/tygodni stosowania i „liczby trafień”. I odwrotnie, wyniki pomiarów kannabinoidów w moczu nie zmieniły się znacząco w okresie leczenia, chociaż autorzy stwierdzają, że poziomy kannabinoidów w moczu u 13 użytkowników pozostawały wyższe niż zakres wykrywalności testu, co dostarczyło niejednoznacznych wyników dotyczących spadku ich użycia. Oprócz ogólnego używania, odnotowano zmniejszenie zgłaszanej kompulsywności, emocjonalności i celowości w odniesieniu do używania marihuany (mierzone za pomocą Kwestionariusza Głodu Marihuany), co odzwierciedla poprawę w 3 z 4 domen skali.³¹

Uzależnienie od nikotyny

N-acetylocysteinę badano również jako lek na uzależnienie od nikotyny. Oprócz modulowania glutaminianu w celu zmniejszenia łaknienia i zachowań nagradzających, NAC może odgrywać rolę przeciwutleniacza w zaburzeniu, w którym występuje stres oksydacyjny. Przeprowadzono 1 badanie kontrolowane placebo (n = 29), w którym oceniano 2400 mg NAC dziennie w leczeniu rzucania palenia.³² W badaniu tym zarejestrowano oceny uczestników dotyczące używania i pragnienia, a także pomiary biochemiczne w celu potwierdzenia zgłoszonego użycia. Nie było istotnej różnicy w liczbie wypalanych papierosów ani poziomie tlenku węgla pomiędzy grupami NAC i placebo. Nie zgłoszono przestrzegania zasad leczenia ani skutków ubocznych. Autorzy zauważyli, że alkohol był istotną współzmienną, a po usunięciu dwóch wartości odstających w oparciu o spożycie alkoholu i wynikające z niego używanie nikotyny, w grupie NAC zaobserwowano jedynie tendencję post hoc w kierunku zmniejszenia liczby wypalanych papierosów, co nie odpowiadało obniżony poziom tlenku węgla. Ze względu na wykluczenie uczestników z analizy oraz zmienność próby pod względem czynników zewnętrznych, takich jak spożycie alkoholu, liczebność próby w tym badaniu była zbyt mała, aby wyciągnąć ostateczne wnioski.

Istnieje inne badanie na małą skalę, które w szczególności obejmowało palaczy, którzy nie planowali rzucić palenia, i które sprawdzało biomarkery u palaczy po leczeniu NAC.³³ Wynikiem badania była ocena wpływu NAC na szkodliwe biofizyczne aspekty palenia. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grup placebo lub NAC (1200 mg/d) i leczeni przez 6 miesięcy. Badanie wykazało, że w grupie NAC nastąpił spadek lipofilowych adduktów DNA pomiędzy wartością wyjściową a punktem końcowym. Ponadto stężenie 8-OH-dG uległo zmniejszeniu zarówno pomiędzy wartością wyjściową, jak i punktem końcowym, w porównaniu z grupą placebo. Dane te wskazują na zmniejszenie uszkodzeń DNA w trakcie badania. Dodatkowo, po leczeniu w porównaniu z wartością wyjściową, w grupie NAC stwierdzono zmniejszoną liczbę mikrojąder obecnych w błonie śluzowej jamy ustnej.

Uzależnienia od kokainy

W małym badaniu krzyżowym (n = 13), zaprojektowanym w celu określenia tolerancji i bezpieczeństwa, uczestnikom (obecnie wstrzymującym się od używania kokainy) podawano 2400 mg NAC lub placebo przez 2 dni.³⁴ Cztery dni później uczestnicy zostali przeniesieni do grupy alternatywnej. Podczas gdy nie było zmian między grupami w zakresie zmniejszenia głodu w porównaniu z placebo, analiza wewnątrzgrupowa wykazała, że ​​w grupie NAC zaobserwowano znaczną redukcję głodu, odstawienia i zgłaszanego przez siebie używania w porównaniu z wartością wyjściową, czego nie zaobserwowano w grupie placebo. Grupa. Chociaż celem tego badania nie było sprawdzenie skuteczności, uzyskano sygnał dostarczający dowodów uzasadniających dalsze badania.

W kolejnym badaniu podobną próbkę potraktowano 2400 mg NAC.³⁵ Wyniki tego badania wykazały, że na podstawie slajdów dotyczących reaktywności sygnału NAC zmniejszyło chęć i zainteresowanie kokainą, a także skróciło ilość czasu spędzanego na oglądaniu slajdów związanych z kokainą.

Po tych badaniach ta grupa badawcza przeprowadziła większe, otwarte badanie NAC, stosując 3 dawki w ciągu 4 tygodni.³⁶ Początkowo 8 uczestników otrzymywało 1200 mg NAC dziennie. Po ustaleniu tolerancji tej dawki kolejnych 9 uczestników otrzymało 1800 mg/dzień NAC, a ostatecznie 6 uczestników otrzymało 3600 mg/dzień NAC. Chociaż badanie to nie było statystycznie istotne, wykazało zmniejszenie kwoty wydawanej na kokainę, liczbę dni jej używania oraz poprawę w oparciu o selektywną ocenę dotkliwości kokainy. Naukowcy zauważyli, że badanie to miało niewystarczającą moc i wymagało projektu kontrolowanego placebo, aby wyciągnąć konkretne wnioski dotyczące skuteczności NAC w leczeniu uzależnienia od kokainy. Biorąc pod uwagę te wyniki, wymagane są większe, dobrze zaprojektowane badania.

Patologiczne hazard

W otwartym badaniu z udziałem 29 uczestników z potwierdzonym patologicznym uzależnieniem od hazardu Grant i współpracownicy³⁷ podawano 1800 mg (dawka dostosowana) NAC przez 8 tygodni. Następnie przez kolejne 13 tygodni przeprowadzono randomizowane badanie z udziałem 6 osób, które odpowiedziały na leczenie (stała dawka 1800 mg/kg NAC w porównaniu z placebo). Podczas otwartego badania 16 uczestników doświadczyło znacznej redukcji zachowań związanych z hazardem. Spośród nich 13 zgodziło się wziąć udział w randomizowanym badaniu. Po kolejnych 6 tygodniach leczenia NAC, 83% grupy NAC nadal uznawano za osoby reagujące, a tylko 28% w grupie placebo.

Nerwica natręctw

Istnieją podobieństwa między obszarami mózgu związanymi z uzależnieniem i zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi (OCD), w tym jądrem półleżącym i przednią korą obręczy.^54,55 Istnieją doniesienia o stresie oksydacyjnym w populacjach z OCD, obejmującym zwiększoną peroksydację lipidów;^56-59 obniżona zawartość witaminy E,⁵⁸ katalaza, GPx i selen;⁵⁹ zwiększona dysmutaza ponadtlenkowa;⁵⁹ oraz zmiany ogólnego statusu oksydacyjnego.⁶⁰ Niektóre z tych zmian powiązano z nasileniem objawów.^57,59

Standardowe terapie pierwszego rzutu w leczeniu OCD obejmują na ogół połączenie inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SRI) i psychoterapii. Chociaż ten schemat leczenia zapewnia pewną skuteczność, aż do 20% osób z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi jest opornych na leczenie i odnosi niewielkie korzyści.⁶¹ Istnieją pewne dowody sugerujące nieprawidłowości glutaminergiczne u osób z OCD; jednakże wymagana jest dalsza charakterystyka, aby określić, czy jest to efekt pierwotny, przyczynowy, czy też produkt uboczny hipermetabolizmu i zmienionej neurotransmisji na innych szlakach.⁶²

Obecnie istnieje tylko 1 opis przypadku dotyczący stosowania NAC u pacjentów z OCD.³⁸ Raport ten wykazał znaczące korzyści u osoby opornej na leczenie. Uczestnik odniósł częściową korzyść z leczenia fluwoksaminą i kontynuował leczenie fluwoksaminą podczas 13-tygodniowego badania 3 g NAC (w tym zwiększanie dawki do 3 g). W trakcie badania uczestnik poprawił zarówno wyniki w skali obsesyjno-kompulsyjnej Yale-Browna, jak i w skali oceny depresji Hamiltona. Kontynuacja leczenia fluwoksaminą i NAC doprowadziła do radykalnej poprawy kontroli kompulsywnego mycia i wyzwalaczy obsesyjnych.

Trichotillomania i zaburzenia pielęgnacji

Opisano zależność widmową pomiędzy OCD i trichotillomanią (TTM), a także odnotowano skuteczność SRI w TTM, podobnie jak w przypadku OCD.⁶³ Jednakże odpowiedź na leczenie SRI u osób z TTM jest niespójna.⁶⁴ Dokonano również porównań między TTM a zaburzeniami uzależnieniowymi, biorąc pod uwagę, że impulsywność i dysfunkcjonalne szlaki nagrody mogą działać w obu typach zaburzeń, a leczenie TTM antagonistami opioidowymi przynosi pewne korzyści.⁶⁵ Trichotillomania może mieć charakter heterogeniczny, z jedną podgrupą bardziej podobną do OCD, a drugą do uzależnienia.⁶⁶ Dwa studia przypadków sugerują korzyści leczenia NAC u osób z TTM.³⁹ Pierwsza dotyczyła 28-letniego mężczyzny, druga 40-letniej kobiety. Autorzy ci podali, że 1800 mg NAC (dawkowane w ciągu kilku tygodni) łagodziło wyrywanie włosów.

Przeprowadzono 1 podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie NAC w leczeniu TTM.⁴⁰ W tym badaniu 50 osobom (45 kobiet i 5 mężczyzn) podawano 1200 mg NAC lub placebo przez 6 tygodni, a następnie przez kolejne 6 tygodni 2400 mg NAC lub placebo. Połowa próby przyjmowała jednocześnie leki, w tym SRI, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny oraz stymulanty. Czterech uczestników przeszło psychoterapię. W skojarzeniu z tymi terapiami podawano N-acetylocysteinę. W trakcie badania stwierdzono, że leczenie NAC zmniejsza objawy TTM w porównaniu z placebo. Większość (88%) uczestników ukończyła 12-tygodniowe badanie. Efekty leczenia zaobserwowano w 9. tygodniu i utrzymywały się one przez pozostałą część badania. Ogólnie rzecz biorąc, NAC wydawał się skuteczny w leczeniu TTM.

Oprócz TTM obiecujące wstępne wyniki sugerują potrzebę kontrolowanych badań nad innymi zaburzeniami pielęgnacji, w tym obgryzaniem paznokci i skubaniem skóry.^39,41 Opublikowano opis przypadku dotyczący osoby cierpiącej zarówno na TTM, jak i obgryzanie paznokci, u której obgryzanie paznokci ustało po 9 tygodniach leczenia NAC.³⁹ U uczestnika nastąpił nawrót po przerwie w leczeniu, ale wznowienie NAC spowodowało remisję objawów.³⁹ Donoszono o nieoczekiwanym odkryciu korzyści leczenia NAC w ograniczaniu obgryzania paznokci w badaniu dotyczącym głównie NAC (2000 mg/d) w leczeniu zaburzeń nastroju.⁴¹ Trzech uczestników przyjmujących NAC zgłosiło znaczną redukcję obgryzania paznokci w ciągu 6-miesięcznego leczenia. Wszyscy 3 uczestnicy nadal utrzymywali abstynencję od obgryzania paznokci 1 miesiąc po zaprzestaniu stosowania NAC.

Na koniec przedstawiono opis przypadku dotyczący zbierania skór i leczenia NAC.³⁹ Kobietie, która nie była poddawana interwencji farmakologicznej, podano NAC w dawce 600 mg/dobę. W ciągu kolejnych 4 tygodni dawkę zwiększono do 1800 mg/dzień, po czym całkowicie ustąpiły zarówno pragnienia, jak i rzeczywiste zachowania związane z skubaniem skóry.

Schizofrenia

Historycznie rzecz biorąc, zaburzenia dopaminergiczne były głównym celem badań nad schizofrenią, chociaż w grę wchodziły także wszystkie inne główne układy neuroprzekaźników, w tym kwas γ-aminomasłowy, serotonina, acetylocholina, glutaminian i noradrenalina.⁶⁵ Zgłaszano zwiększony metabolizm dopaminergiczny w prążkowiu. Wykazano, że ten stan hiperdopaminergiczny jest odwrotnie skorelowany z hipodopaminergią w korze przedczołowej. Uważa się, że zmiany te pośredniczą w zmianach funkcji wykonawczych i wielu pozytywnych objawach choroby.

W populacjach chorych na schizofrenię zgłaszano zaburzenia metabolizmu glutaminianu i zmniejszone stężenie glutaminianu w korze przedczołowej.⁶⁸ Wykazano, że dodatek cysteiny moduluje poziom glutaminianu poprzez wymianę glutaminian-cystyna, a wykazano, że GSH moduluje wiązanie glutaminianu z receptorami N-metylo-d-asparaginianu.⁶⁹ N-acetylocysteina może być korzystna w leczeniu schizofrenii, działając zarówno na stres oksydacyjny, jak i dysfunkcję glutaminergiczną, co sugeruje, że fenotyp jest wynikiem interakcji wielu szlaków neuroprzekaźników⁷⁰ które oddziałują z układami oksydacyjnymi i zapalnymi, które dodatkowo są powiązane z chorobą.

Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że stres oksydacyjny występuje u osób chorych na schizofrenię, a także istnieją powiązania pomiędzy nasileniem objawów stresu oksydacyjnego a podtypem diagnostycznym.^45,71-74 To, czy efekty są zsynchronizowane ze zmienioną neurotransmisją, czy też są wynikiem tych nieprawidłowości, wymaga dalszych badań. Dowody na rolę stresu oksydacyjnego w populacjach chorych na schizofrenię obejmują polimorfizmy w kluczowych genach szlaku GSH i zmienione poziomy przeciwutleniaczy (z korelacjami między poziomami a nasileniem objawów).⁷⁵ Stres oksydacyjny może prowadzić do zmian w błonach lipidowych, dysfunkcji mitochondriów oraz zmian w DNA i białkach. Uważa się, że u osób chorych na schizofrenię zmiany w ciałach komórek nerwowych są niewielkie, ale mogą mieć wpływ na połączenia i kiełkowanie dendrytów. Jest to jeden z potencjalnych mechanizmów, dzięki którym stres oksydacyjny jest zaangażowany w to zaburzenie. Podobnie donoszono o zmianach w funkcjonowaniu mitochondriów, a związek z wytwarzaniem energii może stanowić wskazówkę dotyczącą patologii leżącej u podstaw schizofrenii. Co więcej, zaczyna się identyfikować powiązania między stresem oksydacyjnym a neurotransmisją w chorobach psychicznych.

Przeprowadzono zakrojone na szeroką skalę badanie oceniające NAC jako terapię wspomagającą schizofrenię,⁴² w którym stosowano schemat dawkowania 1000 mg dwa razy na dobę (w porównaniu z placebo) jako uzupełnienie istniejącego leku przez 6 miesięcy. W sumie w tym podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu wzięło udział 140 uczestników. Spośród nich 60% ukończyło 6-miesięczne badanie kliniczne. Zaobserwowano poprawę w zakresie objawów negatywnych mierzonych w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych. Ponadto odnotowano również poprawę ogólnego funkcjonowania i poprawę nieprawidłowych ruchów, szczególnie akatyzji. Wielkość efektu była umiarkowana, a poprawa ustąpiła po 1 miesiącu od zaprzestania leczenia. Próbkę tę uznano za oporną na leczenie, średni czas trwania choroby wynosił 12 lat, a ponad 60% uczestników przyjmowało klozapinę. Biorąc to pod uwagę, wyniki dodania NAC są godne uwagi. Najczęściej zgłaszano działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego; jednakże grupy NAC i placebo nie różniły się statystycznie.

Ustalenia te zostały dodatkowo poparte analizą jakościową danych uczestników. W tym raporcie, stosując nowatorską metodologię, przeprowadzono w sposób zaślepiony analizę jakościową raportów pacjentów i obserwacji klinicystów oraz porównano grupy NAC i placebo. Pojawiające się tematy pokazały, że uczestnicy leczeni NAC wykazali poprawę w zakresie wglądu, samoopieki, interakcji społecznych, motywacji, woli, stabilności psychomotorycznej i stabilizacji nastroju.⁷⁶ W podgrupie głównego badania NAC wydawało się modulować słuchowe przetwarzanie sensoryczne, mierzone za pomocą negatywności niedopasowania, markera funkcji glutaminergicznej i endofenotypu psychozy. W porównaniu ze zdrową grupą kontrolną, u osób chorych na schizofrenię na początku badania wykazano zmniejszoną liczbę negatywnych wyników związanych z niedopasowaniem. Po 8 tygodniach leczenia NAC (2000 mg/d) wykazano znaczną poprawę wyników ujemnych w wyniku niedopasowań.¹² Niedawny opis przypadku wykazał również znaczną poprawę objawów po podaniu 600 mg NAC/dobę u młodej kobiety chorej na schizofrenię oporną na leczenie. Nie podano jednak szczegółów dotyczących całkowitego czasu trwania leczenia.⁴³

Choroba afektywna dwubiegunowa

W populacjach chorych na chorobę afektywną dwubiegunową opisano także zmiany w metabolizmie oksydacyjnym.^61,77 Podobnie jak w przypadku schizofrenii, zgłaszano zmiany w poziomach przeciwutleniaczy, zwiększone markery peroksydacji lipidów i karbonylacji białek. Zmiany te wydają się być związane ze stanem, szczególnie w manii, gdzie widoczny jest zwiększony stres oksydacyjny. Jest to zgodne z doniesieniami o stanach hiperdopaminergicznych podczas epizodów maniakalnych.⁴⁶ Co więcej, odkryto również powiązania między stanem oksydacyjnym a czasem trwania choroby.⁷⁸

Przeprowadzono podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie NAC u 75 uczestników z chorobą afektywną dwubiegunową.⁴⁴ To 6-miesięczne badanie obejmowało dodanie 2000 mg/d NAC lub placebo do zwykłego leczenia. W okresie 6 miesięcy nie było różnicy między grupami pod względem odsetka osób porzucających udział w badaniu, przy czym 64% całej próby ukończyło badanie. Wyniki oceny w Skali Oceny Depresji Montgomery’ego-Åsberga (MADRS) i Skali Oceny Depresji Dwubiegunowej wykazały duże zmniejszenie objawów depresyjnych (około 9 punktów w skali MADRS pomiędzy grupami NAC i placebo w punkcie końcowym). Podobnie jak w badaniu dotyczącym schizofrenii, poprawę zaobserwowano w skali globalnej poprawy, nasilenia i funkcjonowania; jednakże efekty te były proporcjonalnie większe, a w przypadku większości miar efekt był duży. Ponownie, po zaprzestaniu leczenia NAC, nastąpiła zbieżność wyników pomiędzy grupami NAC i placebo, wykazując utratę korzyści po wypłukaniu.

Dyskusja

N-acetylocysteina wydaje się być obiecująca w leczeniu kilku zaburzeń psychicznych. Wiele z omawianych zaburzeń psychicznych ma jedynie wstępne dane dotyczące skuteczności NAC w ich leczeniu i konieczne są dalsze badania. Jednakże NAC wydaje się być obiecującym celem terapeutycznym i zapewnia możliwości leczenia w dziedzinie, w której obecne metody leczenia są ograniczone lub pozostają nieoptymalne.

Pozorny brak swoistości NAC we wstępnych badaniach jest intrygujący i sugeruje, że może on być ukierunkowany na ścieżki wspólne dla wszystkich chorób; Stres oksydacyjny wydaje się być dość niespecyficznym zjawiskiem w szeregu psychopatologii, a podobnie szeroko opisuje się rozregulowanie glutaminianu, szlaków zapalnych i DA. Biorąc pod uwagę, że obecne systemy diagnostyczne opierają się na fenomenologii i że w żadnej innej dziedzinie medycyny fenomenologia i patofizjologia nie są ze sobą liniowo powiązane, może to odzwierciedlać wewnętrzne ograniczenia naszego systemu klasyfikacji. Podkreśla to fakt, że w przypadku różnych zaburzeń w dużym stopniu pokrywają się inne metody leczenia i biomarkery. Ponieważ zbiór dowodów w przypadku wielu zaburzeń jest obecnie tymczasowy, w miarę poszerzania się bazy dowodów możliwe jest, że skuteczność będzie wydawać się większa w niektórych obszarach niż w innych. Ponadto dokładna dawka NAC pozostaje do ostatecznego ustalenia. Badania ustalające dawkę mogą wykazać większą skuteczność przy wyższych dawkach lub taką samą skuteczność przy niższych dawkach. Chociaż profil tolerancji NAC wydaje się łagodny, należy podkreślić, że nie ma obszernej bazy dowodów dotyczących długotrwałego stosowania. W badaniach na zwierzętach, którym podawano bardzo duże dawki, zgłaszano pewne działania niepożądane, takie jak nadciśnienie płucne, ale nie zaobserwowano ich w badaniach na ludziach.⁷⁹ Podczas gdy NAC wydaje się mieć działanie przeciwpadaczkowe w małych dawkach,⁸⁰ W przypadku przedawkowania zgłaszano drgawki.⁸¹ Niezbędna jest czujność.

Biorąc pod uwagę, że wiele z tych zaburzeń ma wiele oddziałujących potencjalnych ścieżek patofizjologicznych, konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, w jaki sposób NAC wywiera korzyści. Platformy biomarkerów i neuroobrazowania mogą naświetlić te problemy. W zaburzeniach takich jak uzależnienia głównym kandydatem na mechanizm działania jest glutaminian, natomiast w przypadku schizofrenii i zaburzeń nastroju postulowano hipotezę GSH jako wyjaśniającą mechanizm działania NAC. Jednakże, biorąc pod uwagę interakcję między glutaminianem, najobficiej występującym neuroprzekaźnikiem, a innymi szlakami neuroprzekaźników, w tym DA i serotoniną, osoby z zaburzeniami takimi jak depresja i schizofrenia mogą odnieść korzyść z pośredniej modulacji tych szlaków poprzez zmiany w funkcji glutaminergicznej. Wspólnym ogniwem skuteczności leczenia może być stres oksydacyjny, który, jak wykazano, ulega zmianie w przypadku większości tych zaburzeń. Jednak w przypadku uzależnienia od kokainy większość badań skupiających się na mechanizmach działania wykazała, że ​​najbardziej prawdopodobną przyczyną korzyści jest modulacja antyportera cystyno-glutaminianowego przez NAC.^26,82,83 mając na uwadze, że między tymi zaburzeniami występują podobieństwa, obejmujące zmiany w biologii oksydacyjnej i neurotransmisji oraz zmiany w długoterminowym wzmocnieniu zależnym od glutaminianu i plastyczności neuronów,⁸⁴ być może heterogeniczność leżących u podstaw patologii, szczególnie w zaangażowanych obszarach mózgu, może prowadzić do ujawnienia różnych działań NAC w zależności od zaburzenia.

Podobnie modulacja szlaków zapalnych może również odgrywać rolę w korzyściach obserwowanych po leczeniu NAC. Największą uwagę poświęcono roli stanu zapalnego w depresji; jednakże szlaki zapalne odgrywają rolę w etiologii innych zaburzeń, takich jak schizofrenia. Podobnie jak w przypadku atypowych leków przeciwpsychotycznych, w przypadku których nowe dane wskazują na różnorodność mechanizmów działania, w tym na zapalenie,⁸⁵ neurotroficzny czynnik mózgowy⁸⁶ i stres oksydacyjny,⁸⁷ skuteczność może okazać się sumaryczną interakcją skutków na różnych ścieżkach.

Ogólnie rzecz biorąc, to mało prawdopodobne narzędzie terapeutyczne sugeruje, że nowe ścieżki mogą stać się realnymi celami terapeutycznymi. Otwiera to drogę do rozwoju innych racjonalnych, opartych na hipotezach terapii. Fakt, że NAC wydaje się bezpieczny, tolerowany, niedrogi i łatwo dostępny, zwiększa jego zainteresowanie.

Przypisy

Konkurujące interesy: Praca ta była częściowo wspierana przez grant od Australijskiej Narodowej Rady ds. Zdrowia i Badań Medycznych (OD i MB, NHMRC nr 509109) oraz stypendium badawcze w Melbourne (FG) dla Uniwersytetu w Melbourne. Dr Berk oświadcza, że ​​był konsultantem firm AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag i Servier; jego instytucja otrzymała granty od Stanley Medical Research Institute, MBF, National Health and Medical Research Council, Beyond Blue, Geelong Medical Research Foundation, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma i Servier; otrzymał honoraria od Astra Zeneca, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay i Wyeth; i otrzymuje fundusze na podróże od firm Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth i Pfizer.

 Współautorzy: dr. Dean i Berk zaprojektowali badanie. Dr Dean zebrał dane i przeanalizował je wraz z dr. Giorlando i Berka. Wszyscy autorzy napisali i zrecenzowali artykuł oraz wyrazili zgodę na jego publikację.

 Referencje

1. Scalley RD, Conner CS. Zatrucie acetaminofenem: opis przypadku stosowania acetylocysteiny. Am J Hosp Pharm. 1978;35:964–7.[PubMed]

2. Dodd S, Dean O, Copolov DL i in. N-acetylocysteina w terapii przeciwutleniającej: farmakologia i użyteczność kliniczna. Opinia eksperta Biol Ther. 2008;8:1955–62.[PubMed]

3. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Kontrolowane badanie N-acetylocysteiny u pacjentów z prawdopodobną chorobą Alzheimera. Neurologia. 2001;57:1515–7.[PubMed]

4. Dringen R, Hirrlinger J. Szlaki glutationu w mózgu. BiolChem. 2003;384:505–16.[PubMed]

5. Meister A. Glutation, askorbinian i ochrona komórkowa. Rak Res. 1994;54(Suppl):1969–75.[PubMed]

6. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM i in. Przeciwutleniające działanie N-acetylocysteiny: jej reakcja z nadtlenkiem wodoru, rodnikiem hydroksylowym, ponadtlenkiem i kwasem podchlorawym. Free Radic Biol Med. 1989;6:593–7.[PubMed]

7. Witschi A, Reddy S, Stofer B i in. Ogólnoustrojowa dostępność doustnego glutationu. Eur J Clin Pharmacol. 1992;43:667–9.[PubMed]

8. Vina J., Reginald H., Krebs HA. Utrzymanie zawartości glutationu w izolowanych hepatocytach. Biochem J. 1978;170:627–30. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

9. Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A i in. Metabolizm N-acetylo-L-cysteiny. Niektóre wymagania strukturalne dotyczące deacetylacji i konsekwencje dla biodostępności po podaniu doustnym. Biochem Pharmacol. 1989;38:3981–5.[PubMed]

10. Borgström L, Kågedal B. Farmakokinetyka zależna od dawki N-acetylocysteiny po doustnym podaniu człowiekowi. Dystrybucja leków firmy Biopharm. 1990;11:131–6.[PubMed]

11. Trzymalność MR. Farmakokinetyka kliniczna N-acetylocysteiny. Farmakokinet Clin. 1991;20:123–34.[PubMed]

12. Lavoie S, Murray MM, Deppen P i in. Prekursor glutationu, N-acetylocysteina, poprawia negatywność niedopasowań u pacjentów ze schizofrenią. Neuropsychofarmakologia. 2008;33:2187–99.[PubMed]

13. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP i in. Skuteczność terapeutyczna podawania do aorty N-acetylocysteiny jako środka chemoprotekcyjnego przeciwko toksyczności szpiku kostnego po podaniu alkilatorów do tętnicy szyjnej, z lub bez wyczerpania glutationu w modelu szczurzym. Rak Res. 2001;61:7868–74.[PubMed]

14. Dean O, van den Buuse M, Copolov D ​​i in. N-acetylocysteina hamuje zmniejszanie się poziomu glutationu w mózgu szczurów: implikacje dla schizofrenii [abstrakt] Int J Neuropsychopharmacol. 2004;7(S1):262.

15. Farr SA, Poon HF, Dogrukol-Ak D i in. Przeciwutleniacze, kwas alfaliponowy i N-acetylocysteina, odwracają zaburzenia pamięci i stres oksydacyjny mózgu u starszych myszy SAMP8. J Neurochem. 2003;84:1173–83.[PubMed]

16. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC i in. Jednojądrzasty układ fagocytów i jego sieci zapalne cytokin w schizofrenii i chorobie afektywnej dwubiegunowej. Ekspert, ks. Neurother. 2010;10:59–76.[PubMed]

17. Dinan TG. Markery zapalne w depresji. Curr Opin Psychiatria. 2009;22:32–6.[PubMed]

18. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M i in. Wpływ doustnego leczenia N-acetylocysteiną na markery stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego w osoczu u pacjentów dializowanych otrzewnowo: badanie kontrolowane placebo. Perit Dial Int. 2010;30:336–42.[PubMed]

19. Chen G, Shi J, Hu Z i in. Hamujący wpływ na odpowiedź zapalną mózgu po urazowym uszkodzeniu mózgu u szczurów: potencjalny mechanizm neuroprotekcyjny N-acetylocysteiny. Mediatory Zapalenie. 2008;2008:716458. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

20. Khan M, Sekhon B, Jatana M i in. Podawanie N-acetylocysteiny po ogniskowym niedokrwieniu mózgu chroni mózg i zmniejsza stan zapalny w szczurzym modelu eksperymentalnego udaru mózgu. J. Neurosci Res. 2004;76:519–27.[PubMed]

21. Lante F, Meunier J, Guiramand J i in. Późne leczenie N-acetylocysteiną zapobiega deficytom wywołanym u potomstwa matek narażonych na stres immunologiczny w czasie ciąży. Hipokamp. 2008;18:602–9.[PubMed]

22. Paintlia MK, Paintlia AS, Khan M i in. Modulacja aktywności receptora alfa aktywowanego przez proliferatory peroksysomów przez N-acetylocysteinę osłabia hamowanie rozwoju oligodendrocytów w mieszanych hodowlach glejowych stymulowanych lipopolisacharydami. J Neurochem. 2008;105:956–70. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

23. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P i in. Modulacja uwalniania [3H] dopaminy przez glutation w skrawkach prążkowia myszy. Neurochem Res. 2007;32:1357–64.[PubMed]

24. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T i in. Oksydacyjna śmierć neuronów spowodowana hamowaniem wychwytu glutaminianu w hodowanych neuronach hipokampa. J. Neurosci Res. 2003;71:679–88.[PubMed]

25. Baker DA, Xi ZX, Shen H i in. Pochodzenie i funkcja neuronalna niesynaptycznego glutaminianu in vivo. J Neurosci. 2002;22:9134–41.[PubMed]

26. Moran MM, McFarland K, Melendez RI i in. Wymiana cystyna / glutaminian reguluje presynaptyczne hamowanie metabotropowego receptora glutaminianowego transmisji pobudzającej i podatność na poszukiwanie kokainy. J Neurosci. 2005;25:6389–93. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

27. Ogita K, Kitago T, Nakamuta H i in. Indukowane przez glutation hamowanie niezależnych i zależnych od Na+ wiązań L-[3H]glutaminianu w mózgu szczura. Nauka życia. 1986;39:2411–8.[PubMed]

28. Varga V, Jenei Z, Janaky R i in. Glutation jest endogennym ligandem receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) i 2-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolepropionianu (AMPA) w mózgu szczura. Neurochem Res. 1997;22:1165–71.[PubMed]

29. Gere-Paszti E, Jakus J. Wpływ N-acetylocysteiny na uwalnianie dopaminy za pośrednictwem amfetaminy w skrawkach prążkowia mózgu szczura za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z parami jonowymi w odwróconych fazach. Biomed Chromatogr. 2009;23:658–64.[PubMed]

30. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S i in. Wpływ N-acetylo-L-cysteiny na redukcję transporterów dopaminy w mózgu u małp leczonych metamfetaminą. Ann NY Acad Sci. 2004;1025:231–5.[PubMed]

31. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ i in. N-acetylocysteina (NAC) u młodych użytkowników marihuany: otwarte badanie pilotażowe. Jestem uzależniony od J. 2010;19:187–9. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

32. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P i in. Rola wymiany cystyny ​​i glutaminianu w uzależnieniu od nikotyny u szczurów i ludzi. Biol Psychiatria. 2009;65:841–5. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

33. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S i in. Skutki doustnego podawania N-acetylo-L-cysteiny: badanie wielobiomarkerowe u palaczy. Epidemiol nowotworu Biomarkery Poprzednia 2002;11:167–75.[PubMed]

34. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R i in. Bezpieczeństwo i tolerancja N-acetylocysteiny u osób uzależnionych od kokainy. Jestem uzależniony od J. 2006;15:105–10. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

35. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S i in. Czy chęć na kokainę zmniejsza N-acetylocysteina? Jestem J. Psychiatria. 2007;164:1115–7.[PubMed]

36. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S i in. Otwarte badanie N-acetylocysteiny w leczeniu uzależnienia od kokainy: badanie pilotażowe. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatria. 2007;31:389–94.[PubMed]

37. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylocysteina, środek modulujący glutaminian, w leczeniu patologicznego hazardu: badanie pilotażowe. Biol Psychiatria. 2007;62:652–7.[PubMed]

38. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B i in. Zwiększenie N-acetylocysteiny w opornym na leczenie inhibitorze wychwytu zwrotnego serotoniny w zaburzeniu obsesyjno-kompulsyjnym. Psychofarmakologia (Berl) 2006;184:254–6.[PubMed]

39. Odlaug BL, Grant JE. N-acetylocysteina w leczeniu zaburzeń pielęgnacyjnych. J Clin Psychofarmakol. 2007;27:227–9.[PubMed]

40. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylocysteina, modulator glutaminianu, w leczeniu trichotillomanii: badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą. Arcygen. Psychiatria. 2009;66:756–63.[PubMed]

41. Berk M, Jeavons S, Dean O i in. Rzeczy obgryzające paznokcie? Wpływ N-acetylocysteiny na obgryzanie paznokci. Spektrum OUN 2009;14:357–60.[PubMed]

42. Berk M, Copolov D, Dean O i in. N-acetylocysteina jako prekursor glutationu w schizofrenii – randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą. Biol Psychiatria. 2008;64:361–8.[PubMed]

43. Bulut M, Savas HA, Altindag A i in. Korzystne działanie N-acetylocysteiny w schizofrenii opornej na leczenie. Świat J Biol Psychiatry. 2009;10:626–8.[PubMed]

44. Berk M, Copolov DL, Dean O i in. N-acetylocysteina na objawy depresyjne w chorobie afektywnej dwubiegunowej – randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą. Biol Psychiatria. 2008;64:468–75.[PubMed]

45. Berk M, Ng F, Dean O i in. Glutation: nowy cel leczenia w psychiatrii. Trendy Pharmacol Sci. 2008;29:346–51.[PubMed]

46. ​​Kunz M, Gama CS, Andreazza AC i in. Podwyższona dysmutaza ponadtlenkowa w surowicy i substancje reagujące z kwasem tiobarbiturowym w różnych fazach choroby afektywnej dwubiegunowej i schizofrenii. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatria. 2008;32:1677–81.[PubMed]

47. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L i in. Transmisja glutaminianu w uzależnieniu. Neurofarmakologia. 2009;56(Suplement 1):169–73. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

48. Baker DA, McFarland K, Lake RW i in. Neuroadaptacje w wymianie cystyny ​​i glutaminianu leżą u podstaw nawrotu kokainy. Nat Neurosci. 2003;6:743–9.[PubMed]

49. Cunha-Oliveira T., Rego AC, Oliveira CR. Mechanizmy komórkowe i molekularne związane z neurotoksycznością leków opioidowych i psychostymulujących. Brain Res Rev. 2008;58:192–208.[PubMed]

50. Huang MC, Chen CC, Peng FC i in. Korelacja pomiędzy nasileniem wczesnego odstawienia alkoholu a stresem oksydacyjnym u pacjentów uzależnionych od alkoholu. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatria. 2009;33:66–9.[PubMed]

51. Pereska Z, Dejanova B, Bozinovska C i in. Homeostaza prooksydacyjna/antyoksydacyjna w uzależnieniu od heroiny i detoksykacji. Bratysław Lek Listy. 2007;108:393–8.[PubMed]

52. Madayag A, Lobner D, Kau KS i in. Powtarzane podawanie N-acetylocysteiny zmienia zależne od plastyczności działanie kokainy. J Neurosci. 2007;27:13968–76. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

53. Chen HH, Stoker A, Markou A. Związki glutaminergiczne sarkozyna i N-acetylocysteina łagodzą deficyty hamowania przedimpulsowego u myszy z nokautem metabotropowego receptora glutaminianu 5. Psychofarmakologia (Berl) 2010;209:343–50. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

54. Huey ED, Zahn R, Krueger F i in. Psychologiczny i neuroanatomiczny model zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego. J Neuropsychiatria Clin Neurosci. 2008;20:390–408.[PubMed]

55. Koob GF, Volków Dakota Północna. Neuroobwód uzależnienia. Neuropsychofarmakologia. 2010;35:217–38.

56. Kuloglu M, Atmaca M, Tezcan E i in. Aktywność enzymów przeciwutleniających i poziom dialdehydu malonowego u pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi. Neuropsychobiologia. 2002;46:27–32.[PubMed]

57. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A i in. Korelacja między poziomem TBARS wywołanym peroksydacją lipidów a ciężkością choroby w zaburzeniu obsesyjno-kompulsyjnym. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatria. 2009;33:363–6.[PubMed]

58. Ersan S, Bakir S, Erdal Ersan E i in. Badanie metabolizmu wolnych rodników i elementów układu obrony antyoksydacyjnej u pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatria. 2006;30:1039–42.[PubMed]

59. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S i in. Poziomy selenu w surowicy i dialdehydu malonowego w osoczu oraz aktywność enzymów przeciwutleniających u pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatria. 2009;33:62–5.[PubMed]

60. Selek S, Herken H, Bulut M i in. Brak równowagi oksydacyjnej u pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi: całkowita ocena statusu utleniacza-przeciwutleniacza. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatria. 2008;32:487–91.[PubMed]

61. Bloch MH, McGuire J., Landeros-Weisenberger A i in. Metaanaliza zależności dawka-odpowiedź SSRI w zaburzeniach obsesyjno-kompulsyjnych. Mol Psychiatria. 2010;15:850–5. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

62. Carlsson ML. O roli glutaminianu kory przedczołowej w przeciwstawnej fenomenologii zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego i zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatria. 2001;25:5–26.[PubMed]

63. Dell'Osso B, Altamura AC, Allen A i in. Aktualizacje epidemiologiczne i kliniczne dotyczące zaburzeń kontroli impulsów: krytyczny przegląd. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2006;256:464–75. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

64. Hautmann G, Hercogova J, Lotti T. Trichotillomania. J Am Acad Dermatol. 2002;46:807–21. quiz 22–6. [PubMed]

65.Bloch MH. Trichotillomania przez całe życie. J Am Acad Psychiatria dziecięca i młodzieżowa. 2009;48:879–83.[PubMed]

66. Grant JE, Odlaug BL, Potenza MN. Uzależniony od wyrywania włosów? Jak alternatywny model trichotillomanii może poprawić wyniki leczenia. Harv Rev Psychiatria. 2007;15:80–5.[PubMed]

67. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S i in. Interakcje między monoaminami, glutaminianem i GABA w schizofrenii: nowe dowody. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001;41:237–60.[PubMed]

68. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY i in. Hipofrontalność glutaminergiczna (receptora N-metylo-D-asparaginianu) w schizofrenii: za mało soku czy źle podłączony mózg? Mol Pharmacol. 2010;77:317–26.[PubMed]

69. Oja SS, Janaky R, Varga V i in. Modulacja funkcji receptora glutaminianowego przez glutation. Firma Neurochem. 2000;37:299–306.[PubMed]

70. Carlsson A. Obwód neurochemiczny schizofrenii. Farmakopsychiatria. 2006;39(Suppl 1):S10–4.[PubMed]

71. Dean OM, van den Buuse M, Bush AI i in. Rola glutationu w patofizjologii choroby afektywnej dwubiegunowej i schizofrenii? Modele zwierzęce i znaczenie dla praktyki klinicznej. Curr Med Chem. 2009;16:2965–76.[PubMed]

72. Raffa M, Mechri A, Othman LB i in. Zmniejszony poziom glutationu i aktywność enzymów przeciwutleniających u nieleczonych i leczonych pacjentów ze schizofrenią. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatria. 2009;33:1178–83.[PubMed]

73. Pazvantoglu O, Selek S, OK IT i in. Mechanizmy oksydacyjne w schizofrenii i ich związek z podtypem choroby i profilem objawów. Psychiatria Clin Neurosci. 2009;63:693–700.[PubMed]

74. Ng F, Berk M, Dean O i in. Stres oksydacyjny w zaburzeniach psychicznych: baza dowodów i implikacje terapeutyczne. Int J. Neuropsychopharmacol. 2008;11:851–76.[PubMed]

75. Carter CJ. Geny podatności na schizofrenię zbiegają się na wzajemnie powiązanych szlakach związanych z przenoszeniem glutaminergii i długotrwałym wzmocnieniem, stresem oksydacyjnym i żywotnością oligodendrocytów. Schizofr Res. 2006;86:1–14.[PubMed]

76. Berk M, Munib A, Dean O i in. Metody jakościowe we wczesnych fazach badań leków: dane i metody z badania N-acetylocysteiny w schizofrenii. J Clin Psychiatria. 2010 września 1; [Wydanie elektroniczne przed papierowym]

77. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN i in. Markery stresu oksydacyjnego w chorobie afektywnej dwubiegunowej: metaanaliza. J Wpływ na zaburzenie. 2008;111:135–44.[PubMed]

78. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M i in. Układ antyoksydacyjny 3-nitrotyrozyny i glutationu u pacjentów we wczesnych i późnych stadiach choroby afektywnej dwubiegunowej. J. Psychiatria Neurosci. 2009;34:263–71. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

79. Palmer LA, Doktor A, Chhabra P i in. S-Nitrozotiole sygnalizują patologię naczyń naśladującą hipoksję. J Clin Invest. 2007;117:2592–601. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

80. Devi PU, Pillai KK, Vohora D. Ułatwiające działanie N-acetylocysteiny na przeciwdrgawkowe działanie walproinianu sodu u myszy. Podstawowy Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98:521–2.[PubMed]

81. Bailey B, Blais R, Letarte A. Stan padaczkowy po masywnym dożylnym przedawkowaniu N-acetylocysteiny prowadzącym do nadciśnienia wewnątrzczaszkowego i śmierci. Ann Emerg Med. 2004;44:401–6.[PubMed]

82. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR i in. Tępa funkcja anty-tiportera cystyny ​​i glutaminianu w jądrze półleżącym sprzyja poszukiwaniu narkotyków indukowanego kokainą. Neuronauka. 2008;155:530–7. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

83. Baker DA, McFarland K, Lake RW i in. Indukowana N-acetylocysteiną blokada przywrócenia wywołanego kokainą. Ann NY Acad Sci. 2003;1003:349–51.[PubMed]

84. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M i in. N-acetylocysteina odwraca metaplastyczność wywołaną kokainą. Nat Neurosci. 2009;12:182–9. [Artykuł bezpłatny PMC][PubMed]

85. Bian Q, Kato T, Monji A i in. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych, perospironu, zyprazydonu i kwetiapiny na aktywację mikrogleju indukowaną przez interferon-gamma. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatria. 2008;32:42–8.[PubMed]

86. Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R i in. Ekspresja mRNA czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego w hipokampie szczura po leczeniu lekami przeciwpsychotycznymi. J. Neurosci Res. 2003;71:127–31.[PubMed]

87. Pillai A, Parikh V, Terry AV, Jr i in. Długoterminowe leczenie przeciwpsychotyczne i badania krzyżowe na szczurach: zróżnicowany wpływ typowych i atypowych środków na ekspresję enzymów przeciwutleniających i peroksydację lipidów błonowych w mózgu szczura. J Psychiatr Res. 2007;41:372–86.[PubMed]