Receptorul Kappa-opioid de semnalizare în Striatum ca modulator potențial al transmisiei dopaminei în dependența de cocaină (2013)

Dependența de cocaină este însoțită de o scădere a semnalizării dopaminei striatale, măsurată ca o scădere a legării receptorului de dopamină D2, precum și o eliberare tocită a dopaminei în striat. Aceste modificări în transmiterea dopaminei au relevanță clinică și s-a demonstrat că se corelează cu comportamentul de căutare a cocainei și răspunsul la tratamentul pentru dependența de cocaină. Cu toate acestea, mecanismele care contribuie la starea hipodopaminergică în dependența de cocaină rămân necunoscute. Aici trecem în revistă studiile imagistice cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) care arată modificări ale potențialului de legare a receptorului D2 și transmiterii dopaminei la consumatorii de cocaină și semnificația lor în comportamentul de căutare a cocainei. Pe baza studiilor la animale și la oameni, propunem că sistemul receptor kappa/dinorfină, din cauza impactului său asupra transmiterii dopaminei și reglării pozitive în urma expunerii la cocaină, ar putea contribui la starea hipodopaminergică raportată în dependența de cocaină și, prin urmare, ar putea fi o țintă relevantă pentru tratament. dezvoltare.

Principiile imagistică PET

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) permite imagistica neurochimiei asociate cu dependența de droguri și alcool în creierul uman. Această modalitate de imagistică folosește liganzi marcați cu radionuclizi care se leagă de un receptor specific, iar radioliganzii utilizați cel mai frecvent în cercetarea dependenței etichetează receptorii de dopamină. Radiotrasorii care etichetează familia de receptori ai dopaminei de tip 2 (denumite D2) pot fi, de asemenea, utilizați pentru a măsura modificările dopaminei extracelulare. Aceasta se realizează prin imagistică cu radiotrasori care sunt sensibili la modificări ale dopaminei extracelulare și prin obținerea de scanări înainte și după administrarea unui psihostimulant (cum ar fi amfetamina sau metilfenidatul). Acești stimulenți cresc nivelurile extracelulare de dopamină, ceea ce are ca rezultat o reducere a receptorilor de dopamină care sunt disponibili pentru a se lega de radiotrasor, prezentat în figura Figure1.1. Din motive care nu sunt complet înțelese, această metodă poate fi utilizată cu majoritatea radiotrasorilor receptorului D2, dar nu și cu radiotrasorii care se leagă de receptorul D1. Astfel, studiile imagistice care utilizează radiotrasorii receptorului D2 (cum ar fi [11C]raclopride sau [18F]falypride) pot fi utilizate pentru a măsura modificările dopaminei endogene, în timp ce radiotrasorii care etichetează receptorul D1 (cum ar fi [11C]NNC112 sau [11C]SCH23390) nu poate (Abi-Dargham et al., 1999; Chou și colab., 1999; Laruelle, 2000; Martinez și Narendran, 2010).

 

Figura 1

Scanări PET la un subiect sănătos de control și dependent de cocaină. Comparația panourilor superioare (administrare înainte și post-amfetamină) în controlul sănătos arată că legarea radiotrasorului ([11C]raclopridă) este redusă în striatul după amfetamine. ...

Principala măsură a rezultatului în studiile imagistice cu radioligand este legarea receptorului de radiotrasor, denumită BPND, definită ca raportul dintre legarea specifică și cea nespecifică (Innis și colab., 2007). Modificarea dopaminei extracelulare care rezultă din administrarea stimulantului este măsurată prin compararea BPND inițială (administrare pre-stimulant) și BPND după stimulant. Aceasta este utilizată pentru a determina modificarea procentuală a BPND, sau ΔBPND, definită ca [(BPNDbaseline – BPNDchallenge)/BPNDbaseline]. Studiile anterioare la primate non-umane au arătat că ΔBPND se corelează liniar cu modificările dopaminei extracelulare, măsurate prin microdializă (Breier et al., 1997; Endres și colab., 1997; Laruelle și colab., 1997). Astfel, ΔBPND oferă o măsură indirectă a eliberării pre-sinaptice de dopamină indusă de stimulent și poate fi utilizat pentru a caracteriza modificările semnalizării dopaminei care apar în dependența de cocaină.

Imagistica PET a receptorilor de dopamină în dependența de cocaină

Până în prezent, au fost efectuate șase studii care imaginează receptorul D2 la consumatorii de cocaină, iar acestea arată în mod constant o scădere a legării în striat în comparație cu martorii potriviți (Volkow și colab., 1990, 1993, 1997; Martinez și colab., 2004, 2009a, 2011). Scăderea este de aproximativ 15-20% și are loc atât în ​​striatul ventral, cât și în cel dorsal. Este important că animalele cu niveluri scăzute de receptori D2 în striat, înainte de expunerea la droguri, prezintă o mai mare autoadministrare de cocaină (Morgan și colab., 2002; Czoty și colab., 2004; Nader și colab., 2006; Dalley și colab., 2007). Studiile imagistice la oameni arată că legarea scăzută a receptorului striat D2 la cei care abuzează de cocaină în striat se corelează cu scăderea metabolismului glucozei în cortexul orbito-frontal și girusul cingular, care procesează conducerea și afectează și poate duce la un comportament continuu de consum de droguri (Volkow). et al., 1993, 1999). Mai mulți autori au propus că modificările în legarea receptorului D2 în dependență ar putea reflecta vulnerabilitatea comportamentală la autoadministrarea medicamentelor, cum ar fi lipsa controlului cognitiv sau impulsivitate crescută (Everitt și colab., 2008; Dalley și colab., 2011; Groman și Jentsch, 2012).

Un studiu imagistic PET a măsurat legarea receptorului D1 în abuzul de cocaină (Martinez et al., 2009b). Acest studiu nu a arătat nicio diferență în legarea receptorului D1 la consumatorii de cocaină în comparație cu martori, ceea ce este în concordanță cu un studiu post-mortem al ARNm a receptorului D1 striatal (Meador-Woodruff și colab., 1993). Cu toate acestea, studiul imagistic a mai arătat că, la subiecții dependenți de cocaină, legarea scăzută a receptorului D1 în striatul ventral a fost asociată cu opțiuni mai mari de auto-administrare a cocainei. Astfel, această descoperire poate reprezenta un fenotip în care legarea scăzută a receptorului D1 în striatul limbic este asociată cu o vulnerabilitate mai mare la efectele de întărire ale cocainei. Acest lucru este în acord cu studiile farmacologice la oameni care arată că stimularea receptorilor D1 reduce, în timp ce blocarea receptorului D1 îmbunătățește, efectele de întărire ale cocainei (Haney și colab., 1999, 2001). Luate împreună, aceste studii indică faptul că scăderea semnalizării la receptorul D1 poate fi asociată cu un comportament de consum mai mare de cocaină.

Eliberarea de dopamină prin imagistică PET la consumatorii de cocaină

Studiile imagistice care măsoară eliberarea presinaptică de dopamină arată că dependența de cocaină este asociată cu o reducere a receptivității sistemului dopaminergic la o provocare stimulatoare. De exemplu, la voluntari umani sănătoși, administrarea unui psihostimulant produce o scădere a legării [11C]raclopridei (ΔBPND) de 15-20% (Volkow și colab., 1994; Drevets și colab., 2001; Martinez și colab., 2003; Munro și colab., 2006), dar la cei care abuzează de cocaină scăderea legării [11C]raclopridei este semnificativ redusă (Volkow et al., 1997; Malison și colab., 1999; Martinez și colab., 2007b, 2011). Astfel, patru studii au arătat că dependența de cocaină este asociată cu o deplasare redusă a [11C]raclopridei în urma administrării stimulentelor în comparație cu martorii sănătoși, ceea ce reprezintă o reducere a eliberării presinaptice de dopamină. Studiile imagistice PET arată, de asemenea, că abuzul de cocaină este asociat atât cu scăderea absorbției [18F]DOPA, cât și cu legarea transportorului 2 de monoamină veziculară striatală, care furnizează măsuri ale rezervelor presinaptice de dopamină (Wu et al., 1997; Narendran și colab., 2012).

Pe lângă o reducere a eliberării de dopamină indusă de stimulent, imagistica PET a arătat, de asemenea, că nivelurile de dopamină în starea de repaus (fără nicio administrare de stimulent) sunt reduse în dependența de cocaină. Aceasta se realizează prin imagistica receptorilor D2 înainte și după epuizarea acută a dopaminei endogene folosind alfa-metil-para-tirozină (AMPT). Astfel, imagistica după administrarea AMPT are ca rezultat o creștere a legării [11C]raclopridei, spre deosebire de scăderea observată după administrarea de stimulent (Martinez et al., 2009a). Administrarea AMPT a dus la o creștere de 11.1 ± 4.4% a legării [11C]raclopridei în striat pentru martorii sănătoși, dar numai cu 5.7 ± 5.9% pentru voluntarii dependenți de cocaină (Martinez et al., 2009a), indicând faptul că nivelurile bazale de dopamină sunt scăzute în cazul abuzului de cocaină.

Luate împreună, studiile imagistice în abuzul de cocaină arată în mod constant o reducere a transmiterii dopaminei striatale, în comparație cu martorii sănătoși, măsurată ca scădere a eliberării presinaptice de dopamină (Volkow și colab., 1997; Malison și colab., 1999; Martinez și colab., 2007b, 2011) și nivelurile de bază reduse ale dopaminei endogene (Martinez și colab., 2009a). Descoperiri similare au fost demonstrate la rozătoare (Parsons et al., 1991; Robertson și colab., 1991; Rossetti și colab., 1992; Weiss și colab., 1992; Gerrits și colab., 2002) și primate non-umane (Castner și colab., 2000; Kirkland Henry și colab., 2009). Astfel, dependența de cocaină este asociată cu o stare hipodopaminergică, care se corelează cu comportamente care contribuie la dependență și recădere (Melis et al., 2005). Important, scanările PET care arată eliberarea tocită de dopamină au fost obținute după aproximativ 2 săptămâni de abstinență, pentru a evita efectul acut al cocainei asupra semnalizării dopaminei și datorită relevanței clinice a acestui punct de timp. Studiile anterioare au arătat că consumatorii de cocaină care pot atinge 2 săptămâni de abstinență au un răspuns la tratament mai bun în comparație cu cei care nu o fac (Bisaga și colab., 2010; Oliveto și colab., 2012).

Semnalizarea receptorului kappa/dinorfină

Dinorfina (DYN) este clasa de peptide scindate din prodinorfină, care includ dinorfina A și B (și altele) care au o afinitate mare pentru receptorul kappa (KOR) (Chen și colab., 2007). În prezent, un singur subtip KOR (tip 1) a fost clonat și, în timp ce tipurile 2 și 3 au fost emise ipoteze, acestea nu au fost încă pe deplin caracterizate (Shippenberg et al., 2007). Agoniştii şi antagoniştii selectivi KOR au fost dezvoltaţi în ultimii ani, permiţând investigarea efectelor neurochimice şi comportamentale ale sistemului DYN/KOR. Agoniştii KOR includ ariacetamidele U69593 și U50488, și salvinorina A, un alcaloid natural găsit în plantă Salvia divinorum (Von Voigtlander și Lewis, 1982; Lahti și colab., 1985; Roth și colab., 2002). Antagoniştii selectivi ai KOR includ nor-binaltorfimină (nor-BNI), 5′-guanidinonaltrindol (GNTI) şi JDTic (Endoh şi colab., 1992; Jones și Portoghese, 2000; Carroll și colab., 2004). Activarea KOR este aversivă atât la oameni, cât și la animale, iar agoniştii KOR nu sunt auto-administrați de către animale (Mucha și Herz, 1985; Tang și Collins, 1985; Pfeiffer și colab., 1986; Bals-Kubik și colab., 1993; Walsh și colab., 2001; Wadenberg, 2003), deși nu același lucru se poate spune despre unii oameni.

Semnalizarea KOR este complexă și s-a demonstrat că agoniştii activează, inhibă și/sau nu au niciun efect asupra semnalizării în aval (adică cAMP, IP3/DAG și Ca).²⁺) în funcție de condițiile experimentale (Tejeda și colab., 2012). Este probabil ca agoniştii KOR să afişeze inversat U-efecte de formă, datorită capacității KOR de a recruta atât Gβγ, cât și Gα inhibitori_i, Gα_o, Gα_z, și Gα₁₆, și stimulator, Gα_s, proteine ​​G (Law și colab., 2000; Tejeda și colab., 2012). Concentrațiile de ligand nanomolar au ca rezultat recrutarea de proteine ​​G inhibitoare și o scădere a excitabilității membranei, precum și eliberarea transmițătorului prin stimularea K.⁺-activitatea canalului (Grudt și Williams, 1993) și inhibarea Ca²⁺-activitatea mașinilor de eliberare a canalului și pre-sinaptică (Gross și colab., 1990; Iremonger și Bains, 2009). În schimb, concentrațiile de liganzi sub-nanomolari pot duce la cuplarea KOR la ​​Gα și pot produce efecte opuse (Crain și Shen, 1996; Tejeda și colab., 2012). Trebuie remarcat faptul că activitatea KOR poate modula scăderea dependentă de autoreceptorul D2 a eliberării de dopamină prin interacțiunea de semnalizare (Jackisch și colab., 1994; Acri și colab., 2001; Fuentealba și colab., 2006).

Receptor Kappa/dinorfină în căile directe și indirecte ale striatului

Neuronii spinoși medii (MSN) pot fi clasificați în cel puțin două subgrupe în funcție de situsurile lor de proiecție și de proteinele pe care le exprimă (Gerfen, 2000; Gerfen și Surmeier, 2011). Calea „directă” sau striatonigrală formată din MSN care se proiectează monosinaptic către globul pallidus medial și înapoi către corpurile celulare ale neuronilor dopaminergici ai substanței negre. MSN-urile din calea directă exprimă receptorul dopaminergic D1, receptorul muscarinic de acetilcolină M4, substanța P și dinorfina. Calea striatopalidă indirectă este compusă din MSN care se proiectează către globul pallidus lateral, care ajung la substanța neagră prin relee sinaptice prin globul pallidus lateral și nucleul subtalamic. Aceste MSN exprimă receptorul dopaminergic D2, receptorii de adenozină și encefalina. Trebuie remarcat faptul că segregarea acestor două populații de MSN a fost stabilită în striatul dorsal, dar că mai multe studii arată că o subpopulație de MSN în NAc pare să coexprima receptorii D1 și D2 (George și O'Dowd, 2007; Valjent și colab., 2009). Dopamina poate activa sau inhiba semnalizarea dependentă de AMP ciclic prin receptorul D1 și respectiv receptorul D2, așa cum vom analiza mai jos. Prin urmare, dopamina este probabil să aibă efecte diferențiate asupra MSN-urilor care exprimă D1 și D2, iar datele recente sugerează că administrarea de cocaină activează căile de semnalizare în MSN-urile care exprimă D1, dar le inhibă activ în MSN-urile care exprimă D2 (McClung și colab., 2004; Bateup și colab., 2010), care ar putea explica dezechilibrul dintre căile directe și indirecte în dependență (Lobo și colab., 2010; Pascoli și colab., 2012).

Receptorii D1 recrutează adenilil ciclază prin activarea Gα stimulatoare_s proteină și, în consecință, stimulează producția de adenozină 3′, 5′-monofosfat (cAMP) care duce la activarea căilor de semnalizare dependente de protein kinaza A (PKA). În schimb, receptorul D2 inhibă adenilil ciclaza și căile cAMP/PKA prin recrutarea inhibitoare a Gα_i. În consecință, cocaina activează calea de semnalizare a PKA în principal prin activarea receptorului D1, iar manipularea acestei căi modifică răspunsurile comportamentale la cocaină (Girault, 2012). Una dintre țintele din aval ale PKA este factorul de transcripție CREB. Interesant, în timp ce supraexprimarea CREB în nucleul accumbens reduce proprietățile pline de satisfacție ale cocainei, supraexprimarea unei forme dominant-negative o îmbunătățește (Carlezon și colab., 1998; Walters și Blendy, 2001; McClung și Nestler, 2008) sugerând că activarea CREB ar putea contracara efectele postsinaptice ale cocainei și, prin urmare, scădea răspunsul comportamental la cocaină. Una dintre genele din aval reglate de CREB în nucleul accumbens codifică preprodinorfina, produsul genic precursor al dinorfinei (McClung și Nestler, 2008). Activarea receptorului kappa scade eliberarea de dopamină indusă de cocaină (pentru revizuire, vezi Wee și Koob, 2010; Muschamp și Carlezon, 2013). În consecință, stimularea receptorului D1 crește expresia dinorfinei, care poate fi blocată cu antagoniști ai receptorilor (Liu și Graybiel, 1998). Astfel, s-a propus că activarea căii D1/PKA/CREB ar putea contracara efectele cocainei prin sinteza și eliberarea dinorfinei (pentru revizuire, vezi Wee și Koob, 2010; Muschamp și Carlezon, 2013), prezentat în figura Figure22.

 

Figura 2

Model prin care sistemul dinorfină/kappa ar putea contracara eliberarea de dopamină indusă de cocaină. Administrarea de cocaină crește nivelul de dopamină. Legarea dopaminei de receptorul D1 exprimată de neuronii spinoși medii din calea striatonigrală (direct ...

Semnalizarea receptorului kappa/dinorfină și dopamină

S-a demonstrat că sistemul receptor DYN/KOR joacă un rol semnificativ în reglarea transmiterii dopaminei striatale. Terminalele axonale imunoreactive DYN care provin din MSN-urile care exprimă receptorul D1 se găsesc în caudat, putamen și nucleus accumbens (Hurd și Herkenham, 1995; Van Bockstaele și colab., 1995). KOR este exprimat atât pre- cât și post-sinaptic pe neuronii dopaminergici, iar KOR-ul presinaptic este apus la DAT pe terminalele axonilor dopaminergici, ceea ce indică faptul că acest sistem reglează îndeaproape neuronii dopaminergici mezoacumbali (Svingos și colab., 2001).

O serie de studii pe animale au arătat că administrarea unui agonist KOR reduce nivelul de dopamină în striat și activitatea neuronului dopaminergic în nucleul accumbens și zona tegmentală ventrală (Di Chiara și Imperato, 1988; Heijna și colab., 1990, 1992; Donzanti și colab., 1992; Spanagel și colab., 1992; Maisonneuve și colab., 1994; Xi și colab., 1998; Thompson și colab., 2000; Margolis și colab., 2003; Zhang și colab., 2004b). De fapt, activarea KOR reduce nivelurile bazale de dopamină, precum și eliberarea de dopamină indusă de stimulent (cocaină) (Spanagel și colab., 1990; Maisonneuve și colab., 1994; Carlezon și colab., 2006; Gehrke și colab., 2008). Dializa inversă în nucleul accumbens reduce dopamina extracelulară (Donzanti et al., 1992; Zhang și colab., 2004a). În special, acest efect este observat atunci când agonistul KOR este administrat în striat, în timp ce administrarea în VTA pare să fie dependentă de specie (Spanagel et al., 1992; Chefer și colab., 2005; Ford și colab., 2006; Margolis și colab., 2006).

S-a demonstrat că activarea KOR inhibă evocarea electrică [³Eliberarea de H]dopamină în nucleul accumbens (Heijna și colab., 1992; Yokoo și colab., 1992), care arată, de asemenea, că activarea acestui receptor reduce transmiterea dopaminei striatale. Mai recent, Chefer et al. (2005) a arătat că ștergerea KOR este asociată cu o îmbunătățire a eliberării bazale de dopamină. Alternativ, antagoniştii KOR stimulează eliberarea de dopamină în striat (Maisonneuve et al., 1994; Tu și colab., 1999; Beardsley și colab., 2005). În cele din urmă, administrarea repetată a agonistului KOR reduce densitatea receptorului D2 striat (Izenwasser et al., 1998). Aceste descoperiri arată că semnalizarea DYN/KOR exercită un control inhibitor asupra eliberării de dopamină și a semnalizării receptorilor de dopamină în striat (Bruijnzeel, 2009; Wee și Koob, 2010) și să demonstreze că activarea excesivă a KOR reduce semnificativ transmiterea dopaminei striatale, independent de modalitatea utilizată pentru măsurarea transmiterii dopaminei.

În special, studiile imagistice arată că, pe lângă dependența de cocaină, dependența de alte substanțe de abuz are ca rezultat și eliberarea pre-sinaptică tocită de dopamină, măsurată cu PET. Această constatare a fost raportată și în studiile privind dependența de alcool, metamfetamină, opiacee și tutun (Martinez și colab., 2007a, 2012; Busto și colab., 2009; Wang și colab., 2012). În timp ce unele studii au arătat că sistemul DYN/KOR joacă un rol și în aceste tulburări (pentru revizuire, vezi Wee și Koob, 2010; Koob, 2013), efectul expunerii la droguri asupra KOR și DYN este mai puțin clar și poate fi chiar diminuat în dependența de metamfetamină și opiacee (Drakenberg și colab., 2006; Frankel și colab., 2007). Sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica interacțiunea dintre sistemul DYN/KOR și semnalizarea dopaminei în aceste tulburări.

Administrare de cocaină și dinorfină

O serie de studii pe animale au arătat că administrarea repetată de cocaină crește nivelurile de DYN, ARNm de prodinorfină și ARNm de preprodinorfină. Studiile inițiale au măsurat nivelurile de peptide și au arătat că dozarea cronică de cocaină a crescut nivelul dinorfinei striate cu 40-100% (Sivam, 1989; Smiley și colab., 1990). Studii ulterioare care măsoară ARNm de prodinorfină și preprodinorfină, în loc de nivelurile de peptide, au replicat aceste constatări. Daunais et al. (Daunais et al., 1993, 1995; Daunais și McGinty, 1995, 1996) a arătat că autoadministrarea cocainei crește mARN-ul preprodinorfinei în caudat/putamen cu mai mult de 100%. Rezultate similare au fost raportate și în studiile altor grupuri, unde s-a demonstrat că administrarea de cocaină crește nivelurile de ARNm de preprodinorfină cu 50-100% în caudatul/putamenul de șobolani și șoareci (Yuferov și colab., 2001; Zhou și colab., 2002; Jenab și colab., 2003; Schlussman și colab., 2003, 2005; Zhang și colab., 2013). Spangler și colab. (1993, 1996) au demonstrat că cocaina a crescut mARN-ul prodinorfinei în caudat/putamen cu 40% și că aceste niveluri au rămas crescute zile întregi. În general, studiile de mai sus la rozătoare raportează în mod constant că administrarea de cocaină crește DYN, prodinorfină și ARNm de preprodinorfină cu niveluri cuprinse între aproximativ 40 și 100%. Studiile anterioare au arătat că nivelurile de peptide DYN și ARNm de prodinorfină/preprodinorfină se corelează între ele, sugerând că creșterile ARNm reflectă îndeaproape creșterile peptidei în sine (Li et al., 1988; Sivam, 1996).

Aceste descoperiri la rozătoare au fost replicate în studiile asupra maimuțelor rhesus și asupra oamenilor. Fagergren și colab. (2003) au efectuat un studiu la maimuțe rhesus care și-au auto-administrat cocaină și au arătat că nivelurile de ARNm de prodinorfină au fost crescute în caudat dorsolateral (83%), caudat central (34%) și putamenul dorsal (194%). La oameni, Hurd și Herkenham (1993) a raportat pentru prima dată că abuzul de cocaină a fost asociat cu o creștere a ARNm de preprodinorfină în putamen și caudat într-un studiu post-mortem al subiecților care consumă cocaină în comparație cu subiecții de control. Mai recent, Frankel et al. (2008) au măsurat nivelurile de peptide DYN într-un studiu post-mortem asupra abuzatorilor de cocaină și subiecților de control și au raportat o creștere semnificativă a DYN în caudat și o tendință către o creștere semnificativă a putamenului în comparație cu subiecții de control. O creștere foarte mare a fost observată în pallidum ventral, dar nu a fost observată nicio diferență în talamus, cortexul frontal, temporal, parietal și occipital. Luate împreună, aceste studii indică faptul că expunerea la cocaină crește semnalizarea striatală DYN la receptorul kappa la rozătoare, primate non-umane și oameni. Având în vedere efectul DYN asupra semnalizării dopaminei, este probabil ca creșterea susținută a nivelurilor DYN prin expunerea la cocaină să participe la starea hipodopaminergică descrisă la consumatorii de cocaină.

Aceste descoperiri din studiile pe oameni și pe animale sugerează că tratamentele care vizează semnalizarea KOR ar modula comportamentul de căutare a cocainei. Cu toate acestea, studiile pe animale care explorează efectul administrării de agonist sau antagonist KOR asupra autoadministrarii cocainei sunt mixte (pentru revizuire, vezi Wee și Koob, 2010; Butelman și colab., 2012). Parțial, acest efect depinde de programul de întărire utilizat, de dozele de medicament administrate și de momentul efectului, deoarece modificările KOR/DYN au un debut lent (Wee et al., 2009; Knoll și colab., 2011). Mai mult, sistemul DYN/KOR pare să joace un rol mai semnificativ în medierea efectelor aversive care apar în cazul expunerii la cocaină.

Receptorul Kappa/dinorfină și comportamentul de căutare a cocainei indus de stres

Studiile pe animale au investigat relația dintre activarea KOR și comportamentul de căutare a cocainei indus de stres. DYN este eliberat ca răspuns la stresul fizic în striat, amigdală și hipocamp (Shirayama și colab., 2004; Land și colab., 2008), iar blocarea KOR reduce efectele stresului asupra comportamentului de căutare a cocainei. McLaughlin și colab. (2003) au arătat că stresul de înot și stresul de înfrângere socială îmbunătățesc în mod semnificativ preferința de loc condiționat (CPP) pentru cocaină la șoareci. Acest efect a fost blocat de administrarea de antagonist KOR și nu a fost observat la șoarecii knock-out cu prodinorfină (McLaughlin și colab., 2003, 2006). În plus, administrarea unui agonist KOR înainte de condiționarea cocainei s-a dovedit a fi la fel de eficientă ca și stresul în potențarea CPP ulterioară indusă de cocaină (McLaughlin și colab., 2006). Beardsley et al. (2005) a arătat că apăsarea pârghiei pentru cocaină este restabilită la rozătoare în urma unui șoc incontrolabil la picioare și că acest efect este blocat de administrarea de JDTic, un antagonist KOR. Pe aceleași linii, Redila și Chavkin (2008) au arătat că șocul intermitent al piciorului, înotul forțat și administrarea de agonist KOR restabilește CPP cu cocaină la șoareci. Acest efect a fost blocat prin pre-tratament cu antagonistul KOR nor-BNI și nu a apărut la șoarecii cărora le lipsește KOR sau prodinorfină. Carey et al. (2007) a arătat, de asemenea, că pretratamentul cu un antagonist KOR a blocat restabilirea CPP indusă de stres a cocainei.

Aceste studii arată că semnalizarea la KOR joacă un rol semnificativ în comportamentul de căutare a cocainei după stres. Studii recente au arătat, de asemenea, că semnalizarea DYN și factorul de eliberare a corticotropinei (CRF) funcționează împreună pentru a crește efectele negative de întărire ale cocainei (Koob și colab., 2004). Land şi colab. (2008) au folosit un anticorp fosfo-selectiv pentru forma activată a KOR și au arătat că atât stresul fizic, cât și administrarea CRF au dus la activarea KOR dependentă de DYN. Valdez și colab. (2007) a arătat că, la maimuțe, comportamentul de căutare a cocainei este restabilit prin administrarea unui agonist KOR și că acest efect este blocat de administrarea de antagonist CRF. Agoniştii KOR stimulează axa HPA la rozătoare şi la oameni (Ur et al., 1997; Laorden și colab., 2000), și s-a raportat anterior că activarea KOR determină eliberarea CRF (Nikolarakis și colab., 1986; Song și Takemori, 1992) și invers (Land și colab., 2008).

Studiile efectuate pe oameni care abuzează de cocaină au arătat, de asemenea, că stresul crește riscul de abuz de droguri și de recidivă (De La Garza și colab., 2009). S-a dovedit că activarea farmacologică sau psihologică a axei suprarenale hipotalamice hipofizare crește pofta în plus față de probabilitatea creșterii consumului de cocaină (Elman și colab., 2003; Shoptaw și colab., 2004; Elman și Lukas, 2005). Sinha și colegii săi au arătat că imaginile de stres cresc anxietatea și pofta de cocaină (Sinha et al., 1999, 2006; Fox și colab., 2006). Foarte important, acest grup a arătat, de asemenea, că pofta de cocaină indusă de stres este asociată cu un timp mai scurt până la recidivă la subiecții dependenți de cocaină după externarea din tratamentul internat (Sinha și colab., 2006). Până în prezent, studiile imagistice în dependență nu s-au concentrat pe restabilirea indusă de stres a comportamentului de căutare a cocainei, iar cercetările viitoare ar trebui să se concentreze pe rolul dopaminei și al semnalizării KOR și al stresului.

Astfel, semnalizarea DYN/KOR pare să joace un rol crucial în restabilirea comportamentului de căutare de droguri prin medierea efectelor negative asociate cu încetarea consumului de droguri și consumul de droguri indus de stres (Koob și Le Moal, 2008; Muschamp și Carlezon, 2013).

• Abi-Dargham A., Simpson N., Kegeles L., Parsey R., Hwang DR, Anjilvel S., și colab. (1999). Studii PET ale competiției de legare între dopamina endogenă și radiotrasorul D1 [11C]NNC 756. Synapse 32, 93–10910.1002/(SICI)1098-2396(199905)32:2<93::AIDSYN3;3.0-CCO. [PubMed] [Cross Ref]
• Ackerman JM, White FJ (1992). Scăderea activității neuronilor dopaminergici A10 de șobolan după retragerea de la cocaină repetată. EURO. J. Pharmacol. 218, 171–17310.1016/0014-2999(92)90161-V [PubMed] [Cross Ref]
• Acri JB, Thompson AC, Shippenberg T. (2001). Modularea funcției receptorului dopaminergic D2 pre și post-sinaptic de către agonistul selectiv al receptorului kappa-opioid U69593. Synapse 39, 343–35010.1002/1098-2396(20010315)39:4<343::AIDSYN1018>3.0.CO;2-Q [PubMed] [Cross Ref]
• Amato L., Minozzi S., Pani PP, Solimini R., Vecchi S., Zuccaro P., et al. (2011). Agonişti de dopamină pentru tratamentul dependenţei de cocaină. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. CD003352. [PubMed]
• Bals-Kubik R., Ableitner A., ​​Herz A., Shippenberg TS (1993). Site-uri neuroanatomice care mediază efectele motivaționale ale opioidelor, așa cum sunt reprezentate de paradigma preferinței locului condiționat la șobolani. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 264, 489–495 [PubMed]
• Bateup HS, Santini E., Shen W., Birnbaum S., Valjent E., Surmeier DJ, et al. (2010). Subclase distincte de neuroni spinoși medii reglează diferențial comportamentele motorii striate. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 107, 14845–1485010.1073/pnas.1009874107 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI (2005). Efecte diferențiate ale noului antagonist al receptorilor opioizi kappa, JDTic, asupra restabilirii căutării de cocaină indusă de factorii de stres de șoc la picioare față de primele de cocaină și efectele sale asemănătoare antidepresivelor la șobolani. Psychopharmacology (Berl.) 183, 118–12610.1007/s00213-005-0167-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge KC (2007). Dezbaterea asupra rolului dopaminei în recompensă: argumentul pentru importanța stimulentelor. Psychopharmacology (Berl.) 191, 391–43110.1007/s00213-006-0578-x [PubMed] [Cross Ref]
• Bisaga A., Aharonovich E., Cheng WY, Levin FR, Mariani JJ, Raby WN, et al. (2010). Un studiu controlat cu placebo al memantinei pentru dependența de cocaină cu stimulente de mare valoare în timpul unei perioade de pre-randomizare. Dependență de alcool. 111, 97–10410.1016/j.drogalcdep.2010.04.006 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Boileau I., Payer D., Houle S., Behzadi A., Rusjan PM, Tong J., et al. (2012). Legare mai mare a ligandului care preferă receptorul de dopamină D3 [11C]-(+)-propil-hexahidro-nafto-oxazin la consumatorii de polimedicamente metamfetaminice: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni. J. Neurosci. 32, 1353–135910.1523/JNEUROSCI.4371-11.2012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Breier A., ​​Su TP, Saunders R., Carson RE, Kolachana BS, Debartolomeis A., et al. (1997). Schizofrenia este asociată cu concentrații crescute de dopamină sinaptică induse de amfetamine: dovezi dintr-o nouă metodă de tomografie cu emisie de pozitroni. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 94, 2569–257410.1073/pnas.94.6.2569 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Brodie MS, Dunwiddie TV (1990). Efectele cocainei în zona tegmentală ventrală: dovezi pentru un mecanism de acțiune dopaminergic indirect. Naunyn Schmiedebergs Arh. Pharmacol. 342, 660–66510.1007/BF00175709 [PubMed] [Cross Ref]
• Bruijnzeel AW (2009). Semnalizarea receptorilor kappa-opioizi și funcția de recompensă a creierului. Brain Res. Rev. 62, 127–14610.1016/j.brainresrev.2009.09.008 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Busto UE, Redden L., Mayberg H., Kapur S., Houle S., Zawertailo LA (2009). Activitatea dopaminergică la fumătorii depresivi: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni. Sinapsa 63, 681–68910.1002/syn.20646 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Butelman ER, Yuferov V., Kreek MJ (2012). Sistemul receptor kappa-opioid/dinorfină: implicații genetice și farmacoterapeutice pentru dependență. Trends Neurosci. 35, 587–59610.1016/j.tins.2012.05.005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carey AN, Borozny K., Aldrich JV, McLaughlin JP (2007). Restabilirea condiționării locului de cocaină prevenită de antagonistul receptorului peptidic kappa-opioid arodyn. EURO. J. Pharmacol. 569, 84–8910.1016/j.ejphar.2007.05.007 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carlezon WA, Jr., Beguin C., Dinieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. (2006). Efecte asemănătoare depresive ale salvinorinei A agonistului receptorului kappa-opioid asupra comportamentului și neurochimiei la șobolani. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 316, 440–44710.1124/jpet.105.092304 [PubMed] [Cross Ref]
• Carlezon WA, Jr., Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., et al. (1998). Reglementarea recompensei pentru cocaină de către CREB. Science 282, 2272–227510.1126/science.282.5397.2272 [PubMed] [Cross Ref]
• Carroll I., Thomas JB, Dykstra LA, Granger AL, Allen RM, Howard JL și colab. (2004). Proprietățile farmacologice ale JDTic: un nou antagonist al receptorului kappa-opioid. EURO. J. Pharmacol. 501, 111–11910.1016/j.ejphar.2004.08.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Castner SA, Al-Tikriti MS, Baldwin RM, Seibyl JP, Innis RB, Goldman-Rakic ​​PS (2000). Modificări comportamentale și măsurarea SPECT de echilibru [123I]IBZM a eliberării de dopamină indusă de amfetamine la maimuțele rhesus expuse la amfetamine subcronice. Neuropsihofarmacologie 22, 4–1310.1016/S0893-133X(99)00080-9 [PubMed] [Cross Ref]
• Chefer VI, Czyzyk T., Bolan EA, Moron J., Pintar JE, Shippenberg TS (2005). Sistemele endogene de receptori kappa-opioizi reglează dinamica dopaminei mezoaccumbal și vulnerabilitatea la cocaină. J. Neurosci. 25, 5029–503710.1523/JNEUROSCI.0854-05.2005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chen Y., Chen C., Liu-Chen LY (2007). Peptidele dinorfină reglează diferențial receptorul opioid kappa uman. Life Sci. 80, 1439–144810.1016/j.lfs.2007.01.018 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chou YH, Karlsson P., Halldin C., Olsson H., Farde L. (1999). Un studiu PET al legării ligandului receptorului de dopamină asemănător D(1) în timpul modificărilor nivelurilor endogene de dopamină în creierul primatelor. Psychopharmacology (Berl.) 146, 220–22710.1007/s002130051110 [PubMed] [Cross Ref]
• Crain SM, Shen KF (1996). Efectele modulatoare ale receptorului opioid excitator cuplat cu Gs asupra analgeziei, toleranței și dependenței opioide. Neurochema. Res. 21, 1347–135110.1007/BF02532375 [PubMed] [Cross Ref]
• Czoty PW, Morgan D., Shannon EE, Gage HD, Nader MA (2004). Caracterizarea funcției receptorilor de dopamină D1 și D2 la maimuțele cynomolgus adăpostite în mod social care se autoadministra cocaină. Psychopharmacology (Berl.) 174, 381–38810.1007/s00213-003-1752-z [PubMed] [Cross Ref]
• Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW (2011). Impulsivitate, compulsivitate și control cognitiv de sus în jos. Neuron 69, 680–69410.1016/j.neuron.2011.01.020 [PubMed] [Cross Ref]
• Dalley JW, Fryer TD, Brichard L., Robinson ES, Theobald DE, Laane K., și colab. (2007). Receptorii nucleus accumbens D2/3 prezic impulsivitatea trăsăturii și întărirea cocainei. Science 315, 1267–127010.1126/science.1137073 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, McGinty JF (1995). Excesul de cocaină modifică diferențial preprodinorfina striatală și ARNm zif/268. Brain Res. Mol. Brain Res. 29, 201–21010.1016/0169-328X(94)00246-B [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, McGinty JF (1996). Efectele blocării receptorilor de dopamină D1 sau D2 asupra exprimării genei zif/268 și preprodinorfinei în creierul anterior de șobolan, în urma unui consum de cocaină pe termen scurt. Brain Res. Mol. Brain Res. 35, 237–24810.1016/0169-328X(95)00226-I [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF (1993). Autoadministrarea cocainei crește preprodinorfina, dar nu c-fos, ARNm în striatul șobolanului. Neuroreport 4, 543–54610.1097/00001756-199305000-00020 [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF (1995). Autoadministrarea de cocaină pe termen scurt modifică expresia genei striatale. Brain Res. Taur. 37, 523–52710.1016/0361-9230(95)00049-K [PubMed] [Cross Ref]
• De La Garza R., II, Ashbrook LH, Evans SE, Jacobsen CA, Kalechstein AD, Newton TF (2009). Influența reamintirii verbale a unei experiențe recente de stres asupra anxietății și dorinței de cocaină la voluntarii dependenți de cocaină care nu caută tratament. A.m. J. Dependent. 18, 481–48710.3109/10550490903205876 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Di Chiara G., Imperato A. (1988). Efecte opuse ale agoniștilor opiacee mu și kappa asupra eliberării de dopamină în nucleul accumbens și în caudatul dorsal al șobolanilor care se mișcă liber. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 244, 1067–1080 [PubMed]
• Donzanti BA, Althaus JS, Payson MM, Von Voigtlander PF (1992). Reducerea indusă de agonistul Kappa a eliberării de dopamină: locul de acțiune și toleranță. Res. comun. Chim. Pathol. Pharmacol. 78, 193–210 [PubMed]
• Drakenberg K., Nikoshkov A., Horvath MC, Fagergren P., Gharibyan A., Saarelainen K., și colab. (2006). Polimorfismul receptorului mu opioid A118G în asociere cu expresia genei neuropeptidei opioide striatale la consumatorii de heroină. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 103, 7883–788810.1073/pnas.0600871103 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Drevets WC, Gautier C., Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA și colab. (2001). Eliberarea de dopamină indusă de amfetamine în striatul ventral uman se corelează cu euforia. Biol. Psihiatrie 49, 81–9610.1016/S0006-3223(00)01038-6 [PubMed] [Cross Ref]
• Elman I., Lukas SE (2005). Efectele cortizolului și cocainei asupra nivelurilor plasmatice de prolactină și hormon de creștere la voluntari dependenți de cocaină. Dependent. Comportament. 30, 859–86410.1016/j.addbeh.2004.08.019 [PubMed] [Cross Ref]
• Elman I., Lukas SE, Karlsgodt KH, GP Gasic, Breiter HC (2003). Administrarea acută de cortizol declanșează pofta la persoanele cu dependență de cocaină. Psychopharmacol. Taur. 37, 84-89 [PubMed]
• Endoh T., Matsuura H., Tanaka C., Nagase H. (1992). Nor-binaltorfimină: un antagonist puternic și selectiv al receptorilor kappa-opioizi cu activitate de lungă durată in vivo. Arc. Int. Pharmacodyn. Acolo. 316, 30–42 [PubMed]
• Endres CJ, Kolachana BS, Saunders RC, Su T., Weinberger D., Breier A., ​​et al. (1997). Modelarea cinetică a [C-11]raclopridei: studii combinate PET-microdializă. J. Cereb. Blood Flow Metab. 17, 932–94210.1097/00004647-199709000-00002 [PubMed] [Cross Ref]
• Everitt BJ, Belin D., Economidou D., Pelloux Y., Dalley JW, Robbins TW (2008). Revizuire. Mecanisme neuronale care stau la baza vulnerabilității de a dezvolta obiceiuri compulsive de a căuta droguri și dependență. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3125–313510.1098/rstb.2008.0089 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Fagergren P., Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ, Hurd YL (2003). Reglarea temporală a mARN-ului prodinorfinei în striatul primatelor după autoadministrarea cocainei. EURO. J. Neurosci. 17, 2212–221810.1046/j.1460-9568.2003.02636.x [PubMed] [Cross Ref]
• Ford CP, Mark GP, Williams JT (2006). Proprietățile și inhibarea opioidelor neuronilor dopaminergici mezolimbici variază în funcție de locația țintă. J. Neurosci. 26, 2788–279710.1523/JNEUROSCI.4331-05.2006 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Fox HC, Garcia M., Jr., Kemp K., Milivojevic V., Kreek MJ, Sinha R. (2006). Diferențele de gen în răspunsul cardiovascular și corticoadrenal la stres și indicii de droguri la indivizii dependenți de cocaină. Psychopharmacology (Berl.) 185, 348–35710.1007/s00213-005-0303-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Frankel PS, Alburges ME, Bush L., Hanson GR, Kish SJ (2007). Nivelurile cerebrale ale neuropeptidelor la consumatorii cronici de metamfetamină umani. Neurofarmacologie 53, 447–45410.1016/j.neuropharm.2007.06.009 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Frankel PS, Alburges ME, Bush L., Hanson GR, Kish SJ (2008). Concentrațiile de dinorfină pallidum striatale și ventrale sunt semnificativ crescute la consumatorii cronici de cocaină. Neurofarmacologie 55, 41–4610.1016/j.neuropharm.2008.04.019 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Fuentealba JA, Gysling K., Magendzo K., Andres ME (2006). Administrarea repetată a agonistului selectiv al receptorului kappa-opioid U-69593 crește nivelurile extracelulare de dopamină stimulată în nucleul accumbens de șobolan. J. Neurosci. Res. 84, 450–45910.1002/jnr.20890 [PubMed] [Cross Ref]
• Fusar-Poli P., Meyer-Lindenberg A. (2013). Dopamina presinaptică striatală în schizofrenie, partea I: meta-analiză a densității transportorului activ de dopamină (DAT). Schizophr. Taur. 39, 22–3210.1093/schbul/sbr111 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gao WY, Lee TH, King GR, Ellinwood EH (1998). Modificări ale activității inițiale și ale sensibilității la quinpirol în neuronii dopaminergici presupuși din substanța neagră și zona tegmentală ventrală după retragerea de la pretratamentul cu cocaină. Neuropsihofarmacologie 18, 222–23210.1016/S0893-133X(97)00132-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Gehrke BJ, Chefer VI, Shippenberg TS (2008). Efectele administrării acute și repetate a salvinorinei A asupra funcției dopaminei în striatul dorsal al șobolanului. Psychopharmacology (Berl.) 197, 509–51710.1007/s00213-007-1067-6 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• George SR, O'Dowd BF (2007). O nouă unitate de semnalizare a receptorilor de dopamină în creier: heterooligomeri ai receptorilor de dopamină D1 și D2. ScientificWorldJournal 7, 58–6310.1100/tsw.2007.223 [PubMed] [Cross Ref]
• Gerfen CR (2000). Efectele moleculare ale dopaminei asupra căilor de proiecție striatală. Tendințe Neurosci. 23, S64–S7010.1016/S1471-1931(00)00019-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Gerfen CR, Surmeier DJ (2011). Modularea sistemelor de proiecție striatală de către dopamină. Annu. Pr. Neurosci. 34, 441–46610.1146/annurev-neuro-061010-113641 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gerrits MA, Petromilli P., Westenberg HG, Di Chiara G., Van Ree JM (2002). Scăderea nivelurilor bazale de dopamină din învelișul nucleului accumbens în timpul comportamentului zilnic de căutare de droguri la șobolani. Brain Res. 924, 141–15010.1016/S0006-8993(01)03105-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Girault JA (2012). Semnalizarea în neuronii striatali: fosfoproteinele recompensei, dependenței și diskineziei. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 106, 33–6210.1016/B978-0-12-396456-4.00006-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Gorelick DA, Kim YK, Bencherif B., Boyd SJ, Nelson R., Copersino ML, et al. (2008). Legarea receptorilor mu-opioizi cerebrali: relație cu recidiva la consumul de cocaină după abstinența monitorizată. Psychopharmacology (Berl.) 200, 475–48610.1007/s00213-008-1225-5 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Groman SM, Jentsch JD (2012). Controlul cognitiv și receptorul asemănător dopaminei D(2): o înțelegere dimensională a dependenței. Apăsați. Anxiety 29, 295–30610.1002/da.20897 [PubMed] [Cross Ref]
• Gross G., Drescher K. (2012). „Rolul receptorilor de dopamină D(3) în activitatea antipsihotică și funcțiile cognitive”, în Manualul de farmacologie experimentală, eds Geyer M., Gross G., editori. (Heidelberg: Springer; ), 167–210 [PubMed]
• Gross RA, Moises HC, Uhler MD, Macdonald RL (1990). Dinorfina A și protein kinaza dependentă de cAMP reglează în mod independent curenții neuronali de calciu. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 87, 7025–702910.1073/pnas.87.18.7025 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Grudt TJ, Williams JT (1993). Receptorii kappa-opioizi cresc, de asemenea, conductanța potasiului. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 90, 11429–1143210.1073/pnas.90.23.11429 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Haney M., Collins ED, Ward AS, Foltin RW, Fischman MW (1999). Efectul unui agonist selectiv al dopaminei D1 (ABT-431) asupra autoadministrarii cocainei fumate la om. Psychopharmacology (Berl.) 143, 102–11010.1007/s002130050925 [PubMed] [Cross Ref]
• Haney M., Ward AS, Foltin RW, Fischman MW (2001). Efectele ecopipamului, un antagonist selectiv al dopaminei D1, asupra autoadministrarii cocainei fumate de către oameni. Psychopharmacology (Berl.) 155, 330–33710.1007/s002130100725 [PubMed] [Cross Ref]
• Heijna MH, Bakker JM, Hogenboom F., Mulder AH, Schoffelmeer AN (1992). Receptorii opioizi și inhibarea adenilat-ciclazei sensibile la dopamină în bucăți de regiuni ale creierului de șobolan care primesc un aport dopaminergic dens. EURO. J. Pharmacol. 229, 197–20210.1016/0014-2999(92)90555-I [PubMed] [Cross Ref]
• Heijna MH, Padt M., Hogenboom F., Portoghese PS, Mulder AH, Schoffelmeer AN (1990). Inhibarea mediată de receptorul opioid a eliberării de dopamină și acetilcolină din felii de nucleus accumbens de șobolan, tuberculul olfactiv și cortexul frontal. EURO. J. Pharmacol. 181, 267–27810.1016/0014-2999(90)90088-N [PubMed] [Cross Ref]
• Hurd YL, Herkenham M. (1993). Alterări moleculare în neostriatul dependenților umani de cocaină. Synapse 13, 357–36910.1002/syn.890130408 ​​[PubMed] [Cross Ref]
• Hurd YL, Herkenham M. (1995). Neostriatul uman prezintă compartimentarea expresiei genei neuropeptidelor în regiunile dorsale și ventrale: o analiză histochimică de hibridizare in situ. Neuroscience 64, 571–58610.1016/0306-4522(94)00417-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J., Fujita M., Gjedde A., Gunn RN, et al. (2007). Nomenclatură consens pentru imagistica in vivo a radioliganzilor care se leagă reversibil. J. Cereb. Fluxul de sânge Metab. 27, 1533–153910.1038/sj.jcbfm.9600493 [PubMed] [Cross Ref]
• Iremonger KJ, Bains JS (2009). Semnalizarea retrogradă a opioidelor reglează transmiterea glutamatergică în hipotalamus. J. Neurosci. 29, 7349–735810.1523/JNEUROSCI.0381-09.2009 [PubMed] [Cross Ref]
• Izenwasser S., Acri JB, Kunko PM, Shippenberg T. (1998). Tratamentul repetat cu agonistul selectiv de opioid kappa U-69593 produce o depleție marcată a receptorilor dopaminergici D2. Synapse 30, 275–28310.1002/(SICI)1098-2396(199811)30:3<275::AIDSYN5>3.0.CO;2-8 [PubMed] [Cross Ref]
• Jackisch R., Hotz H., Allgaier C., Hertting G. (1994). Receptorii opioizi presinaptici de pe nervii dopaminergici din nucleul caudat de iepure: cuplarea cu proteinele G sensibile la toxina pertussis și interacțiunea cu autoreceptorii D2? Naunyn Schmiedebergs Arh. Pharmacol. 349, 250–25810.1007/BF00169291 [PubMed] [Cross Ref]
• Jenab S., Festa ED, Russo SJ, Wu HB, Inturrisi CE, Quinones-Jenab V. (2003). MK-801 atenuează inducerea cocainei a nivelurilor de ARNm de c-fos și preprodinorfină la șobolanii Fischer. Brain Res. Mol. Brain Res. 117, 237–23910.1016/S0169-328X(03)00319-X [PubMed] [Cross Ref]
• Jones RM, Portoghese PS (2000). 5'-Guanidinonaltrindol, un antagonist foarte selectiv și puternic al receptorilor kappa-opioizi. EURO. J. Pharmacol. 396, 49–5210.1016/S0014-2999(00)00208-9 [PubMed] [Cross Ref]
• Kirkland Henry P., Davis M., Howell LL (2009). Efectele istoricului de autoadministrare a cocainei în condiții de acces limitat și extins asupra neurochimiei dopaminei striatale in vivo și tresărirea acustică la maimuțele rhesus. Psychopharmacology (Berl.) 205, 237–24710.1007/s00213-009-1534-3 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Knoll AT, Muschamp JW, Sillivan SE, Ferguson D., Dietz DM, Meloni EG, et al. (2011). Semnalizarea receptorului opioid Kappa în amigdala bazolaterală reglează frica și anxietatea condiționată la șobolani. Biol. Psihiatrie 70, 425–43310.1016/j.biopsych.2011.03.017 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF (2013). Cadre teoretice și aspecte mecaniciste ale dependenței de alcool: dependența de alcool ca tulburare de deficit de recompensă. Curr. Top. Comportament. Neurosci. 13, 3–3010.1007/7854_2011_129 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B., Chen SA, Kenny PJ, Markou A., et al. (2004). Mecanisme neurobiologice în tranziția de la consumul de droguri la dependența de droguri. Neurosci. Comportament biologic. Apoc. 27, 739–74910.1016/j.neubiorev.2003.11.007 [PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF, Le Moal M. (2008). Dependența și sistemul antireward al creierului. Annu. Rev. Psychol. 59, 29-5310.1146 / anurev.psych.59.103006.093548 [PubMed] [Cross Ref]
• Kreek MJ, Levran O., Reed B., Schlussman SD, Zhou Y., Butelman ER (2012). Dependența de opiacee și dependența de cocaină: neurobiologie moleculară și genetică care stau la baza. J. Clin. Investi. 122, 3387–339310.1172/JCI60390 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1990). Acțiunile cocainei asupra neuronilor dopaminergici de șobolan in vitro. Br. J. Pharmacol. 99, 731–73510.1111/j.1476-5381.1990.tb12998.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lahti RA, Mickelson MM, McCall JM, Von Voigtlander PF (1985). [3H]U-69593 un ligand foarte selectiv pentru receptorul opioid kappa. EURO. J. Pharmacol. 109, 281–28410.1016/0014-2999(85)90431-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M., Melief EJ, Chavkin C. (2008). Componenta disforică a stresului este codificată prin activarea sistemului dinorfine kappa-opioid. J. Neurosci. 28, 407–41410.1523/JNEUROSCI.4458-07.2008 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Laorden ML, Castells MT, Martinez MD, Martinez PJ, Milanes MV (2000). Activarea expresiei c-fos în nucleii hipotalamici de către agoniştii receptorilor mu- şi kappa: corelaţie cu activitatea catecolaminergică în nucleul paraventricular hipotalamic. Endocrinologie 141, 1366–137610.1210/en.141.4.1366 [PubMed] [Cross Ref]
• Laruelle M. (2000). Imagistica neurotransmisiei sinaptice cu tehnici de competiție de legare in vivo: o revizuire critică. J. Cereb. Fluxul de sânge Metab. 20, 423–45110.1097/00004647-200003000-00001 [PubMed] [Cross Ref]
• Laruelle M., Iyer RN, Al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y., Malison R., Zoghbi SS, et al. (1997). Microdializa și măsurători SPECT ale eliberării de dopamină induse de amfetamine la primate neumane. Synapse 25, 1–1410.1002/(SICI)1098-2396(199701)25:1<1::AIDSYN1>3.0.CO;2-H [PubMed] [Cross Ref]
• Legea PY, Wong YH, Loh HH (2000). Mecanismele moleculare și reglarea semnalizării receptorilor opioizi. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 40, 389–43010.1146/annurev.pharmtox.40.1.389 [PubMed] [Cross Ref]
• Lee TH, Gao WY, Davidson C., Ellinwood EH (1999). Activitatea alterată a neuronilor dopaminergici din creierul mediu după retragerea de 7 zile din abuzul cronic de cocaină este normalizată prin stimularea receptorului D2 în timpul fazei de sevraj timpurie. Neuropsihofarmacologie 21, 127–13610.1016/S0893-133X(99)00011-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Li SJ, Sivam SP, McGinty JF, Jiang HK, Douglass J., Calavetta L., et al. (1988). Reglarea metabolismului dinorfinei striate de către sistemul dopaminergic. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 246, 403–408 [PubMed]
• Little KY, Kirkman JA, Carroll FI, Clark TB, Duncan GE (1993). Consumul de cocaină crește locurile de legare [3H]WIN 35428 în striatul uman. Brain Res. 628, 17–2510.1016/0006-8993(93)90932-D [PubMed] [Cross Ref]
• Little KY, Zhang L., Desmond T., Frey KA, Dalack GW, Cassin BJ (1999). Anomalii dopaminergice striate la consumatorii umani de cocaină. A.m. J. Psychiatry 156, 238–245 [PubMed]
• Liu FC, Graybiel AM (1998). Interacțiunile semnalului dopamină și calciului în striatul în curs de dezvoltare: controlul prin cinetică al fosforilării CREB. Adv. Pharmacol. 42, 682–68610.1016/S1054-3589(08)60840-6 [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Covington HE, III, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., și colab. (2010). Pierderea specifică tipului de celule a semnalizării BDNF imită controlul optogenetic al recompensei cocainei. Science 330, 385–39010.1126/science.1188472 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Maisonneuve IM, Archer S., Glick SD (1994). U50,488, un agonist kappa, atenuează creșterile induse de cocaină ale dopaminei extracelulare în nucleul accumbens al șobolanilor. Neurosci. Lett. 181, 57–6010.1016/0304-3940(94)90559-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Malison RT, Best SE, Van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M. și colab. (1998). Transportatori de dopamină striatali crescuti în timpul abstinenței acute la cocaină, măsurați prin [123I] beta-CIT SPECT. A.m. J. Psychiatry 155, 832–834 [PubMed]
• Malison RT, Mechanic KY, Klummp H., Baldwin RM, Kosten TR, Seibyl JP și colab. (1999). Eliberarea redusă de dopamină stimulată de amfetamine la dependenții de cocaină, măsurată prin [123I]IBZM SPECT. J. Nucl. Med. 40, 110.
• Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A., Fields HL (2003). Agoniştii kappa-opioizi inhibă direct neuronii dopaminergici ai creierului mediu. J. Neurosci. 23, 9981–9986 [PubMed]
• Margolis EB, Lock H., Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, Fields HL (2006). Opioizii Kappa controlează selectiv neuronii dopaminergici care se proiectează către cortexul prefrontal. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 103, 2938–294210.1073/pnas.0511159103 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Marinelli M., Cooper DC, Baker LK, White FJ (2003). Activitatea de impuls a neuronilor dopaminergici din creierul mediu modulează comportamentul de căutare de droguri. Psychopharmacology (Berl.) 168, 84–9810.1007/s00213-003-1491-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., și colab. (2004). Dependența de cocaină și disponibilitatea receptorului d2 în subdiviziunile funcționale ale striatului: relația cu comportamentul de căutare a cocainei. Neuropsihofarmacologie 29, 1190–120210.1038/sj.npp.1300420 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Carpenter KM, Liu F., Slifstein M., Broft A., Friedman AC și colab. (2011). Imagistica transmiterii dopaminei în dependența de cocaină: legătura dintre neurochimie și răspunsul la tratament. A.m. J. Psihiatrie 168, 634–64110.1176/appi.ajp.2010.10050748 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R., și colab. (2009a). Nivel mai scăzut de dopamină endogenă la pacienții cu dependență de cocaină: constatări din imagistica PET a receptorilor D(2)/D(3) după depleția acută de dopamină. A.m. J. Psihiatrie 166, 1170–117710.1176/appi.ajp.2009.08121801 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Slifstein M., Narendran R., Foltin RW, Broft A., Hwang DR, et al. (2009b). Receptorii de dopamină D1 în dependența de cocaină măsurați cu PET și alegerea de a auto-administra cocaină. Neuropsihofarmacologie 34, 1774–178210.1038/npp.2008.235 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Kim JH, Krystal J., Abi-Dargham A. (2007a). Imagistica neurochimiei abuzului de alcool și substanțe. Neuroimaging Clin. N. Am. 17, 539–55510.1016/j.nic.2007.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., și colab. (2007b). Eliberarea de dopamină indusă de amfetamine: a scăzut semnificativ în dependența de cocaină și previne alegerea de a auto-administra cocaină. A.m. J. Psychiatry 164, 622–62910.1176/appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Narendran R. (2010). Eliberarea de neurotransmițători imagistici de către drogurile de abuz. Curr. Top. Comportament. Neurosci. 3, 219–24510.1007/7854_2009_34 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Saccone PA, Liu F., Slifstein M., Orlowska D., Grassetti A., et al. (2012). Deficiențe ale receptorilor de dopamină D(2) și dopamină presinaptică în dependența de heroină: aspecte comune și diferențe cu alte tipuri de dependență. Biol. Psihiatrie 71, 192–19810.1016/j.biopsych.2011.08.024 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Slifstein M., Broft A., Mawlawi O., Hwang DR, Huang Y., și colab. (2003). Imagistica transmiterii dopaminei mezolimbice umane cu tomografie cu emisie de pozitroni. Partea II: eliberarea de dopamină indusă de amfetamine în subdiviziunile funcționale ale striatului. J. Cereb. Blood Flow Metab. 23, 285–30010.1097/00004647-200303000-00004 [PubMed] [Cross Ref]
• Mash DC, Staley JK (1999). Modificări ale receptorilor opioizi D3 și dopamină kappa în creierul uman al victimelor supradozajului de cocaină. Ann. NY Acad. Sci. 877, 507–52210.1111/j.1749-6632.1999.tb09286.x [PubMed] [Cross Ref]
• Matuskey D., Gallezot J., Keunpoong L., Zheng M., Lin S., Carson R., et al. (2011). Legarea receptorilor subcorticali D3/D2 la oamenii dependenți de cocaină. J. Nucl. Med. 52, 1284
• McClung CA, Nestler EJ (2008). Neuroplasticitatea mediată de modificarea expresiei genelor. Neuropsihofarmacologie 33, 3–1710.1038/sj.npp.1301544 [PubMed] [Cross Ref]
• McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). DeltaFosB: un comutator molecular pentru adaptarea pe termen lung a creierului. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146–15410.1016/j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Cross Ref]
• McLaughlin JP, Land BB, Li S., Pintar JE, Chavkin C. (2006). Activarea anterioară a receptorilor opioizi kappa de către U50,488 imită stresul forțat repetat de înot pentru a potența condiționarea preferinței locului de cocaină. Neuropsihofarmacologie 31, 787–79410.1038/sj.npp.1300860 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• McLaughlin JP, Marton-Popovici M., Chavkin C. (2003). Antagonismul receptorilor opioizi Kappa și perturbarea genei prodinorfinei blochează răspunsurile comportamentale induse de stres. J. Neurosci. 23, 5674–5683 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Meador-Woodruff JH, Little KY, Damask SP, Mansour A., ​​Watson SJ (1993). Efectele cocainei asupra expresiei genei receptorilor de dopamină: un studiu în creierul uman postmortem. Biol. Psihiatrie 34, 348–35510.1016/0006-3223(93)90178-G [PubMed] [Cross Ref]
• Melis M., Spiga S., Diana M. (2005). Ipoteza dopaminei a dependenței de droguri: starea hipodopaminergică. Int. Rev. Neurobiol. 63, 101-15410.1016 / S0074-7742 (05) 63005-X [PubMed] [Cross Ref]
• Morgan D., Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O., et al. (2002). Dominanța socială la maimuțe: receptorii dopaminergici D2 și autoadministrarea cocainei. Nat. Neurosci. 5, 169–17410.1038/nn798 [PubMed] [Cross Ref]
• Mucha RF, Herz A. (1985). Proprietățile motivaționale ale agoniștilor receptorilor opioizi kappa și mu au fost studiate cu condiționarea preferințelor de loc și gust. Psychopharmacology (Berl.) 86, 274–28010.1007/BF00432213 [PubMed] [Cross Ref]
• Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y., Brasic J., et al. (2006). Diferențele de sex în eliberarea de dopamină striatală la adulții sănătoși. Biol. Psihiatrie 59, 966–97410.1016/j.biopsych.2006.01.008 [PubMed] [Cross Ref]
• Muschamp JW, Carlezon WA, Jr. (2013). Rolurile nucleului accumbens CREB și dinorfinei în dereglarea motivației. Cold Spring Harb. Perspectivă. Med. [Epub înainte de tipărire]. 10.1101/cshperspect.a012005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Nader MA, Morgan D., Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N. și colab. (2006). Imagistica PET a receptorilor de dopamină D2 în timpul autoadministrarii cronice de cocaină la maimuțe. Nat. Neurosci. 9, 1050–105610.1038/nn1737 [PubMed] [Cross Ref]
• Narendran R., Lopresti BJ, Martinez D., Mason NS, Himes M., May MA, et al. (2012). Dovezi in vivo pentru disponibilitatea scăzută a transportorului 2 de monoamină veziculară striatală (VMAT2) la consumatorii de cocaină. A.m. J. Psihiatrie 169, 55–6310.1176/appi.ajp.2011.11010126 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Nikolarakis KE, Almeida OF, Herz A. (1986). Stimularea eliberării hipotalamice de beta-endorfine și dinorfine de către factorul de eliberare a corticotropinei (in vitro). Brain Res. 399, 152–15510.1016/0006-8993(86)90610-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Oliveto A., Poling J., Mancino MJ, Williams DK, Thostenson J., Pruzinsky R., et al. (2012). Sertralina intarzie recidiva la pacientii recent abstinenti dependenti de cocaina cu simptome depresive. Dependență 107, 131–14110.1111/j.1360-0443.2011.03552.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Parsons LH, Smith AD, Justice JB, Jr. (1991). Dopamina extracelulară bazală este scăzută în nucleul accumbens de șobolan în timpul abstinenței de la cocaină cronică. Synapse 9, 60–6510.1002/syn.890090109 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Luscher C. (2012). Inversarea potențelor sinaptice evocate de cocaină resetează comportamentul adaptativ indus de droguri. Nature 481, 71–7510.1038/nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
• Pfeiffer A., ​​Brantl V., Herz A., Emrich HM (1986). Psihotomimeza mediată de receptorii opiacei kappa. Science 233, 774–77610.1126/science.3016896 [PubMed] [Cross Ref]
• Redila VA, Chavkin C. (2008). Restabilirea căutării de cocaină indusă de stres este mediată de sistemul opioid kappa. Psychopharmacology (Berl.) 200, 59–7010.1007/s00213-008-1122-y [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Robertson MW, Leslie CA, Bennett JP, Jr. (1991). Deficiență aparentă de dopamină sinaptică indusă de retragerea de la tratamentul cronic cu cocaină. Brain Res. 538, 337–33910.1016/0006-8993(91)90451-Z [PubMed] [Cross Ref]
• Rossetti ZL, Melis F., Carboni S., Gessa GL (1992). Depleția dramatică a dopaminei extracelulare mezolimbice după retragerea de la morfină, alcool sau cocaină: un substrat neurochimic comun pentru dependența de droguri. Ann. NY Acad. Sci. 654, 513–51610.1111/j.1749-6632.1992.tb26016.x [PubMed] [Cross Ref]
• Roth BL, Baner K., Westkaemper R., Siebert D., Rice KC, Steinberg S., et al. (2002). Salvinorin A: un agonist selectiv opioid kappa neazotat puternic natural. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 99, 11934–1193910.1073/pnas.182234399 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Salamone JD, Correa M. (2012). Funcțiile motivaționale misterioase ale dopaminei mezolimbice. Neuron 76, 470–48510.1016/j.neuron.2012.10.021 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Schlussman SD, Zhang Y., Yuferov V., Laforge KS, Ho A., Kreek MJ (2003). Administrarea acută de cocaină „binge” crește mARN-ul dinorfinei în putamenul caudat al șoarecilor C57BL/6J, dar nu 129/J. Brain Res. 974, 249–25310.1016/S0006-8993(03)02561-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Schlussman SD, Zhou Y., Bailey A., Ho A., Kreek MJ (2005). Administrarea „binge” în doză constantă și în doză crescătoare de cocaină modifică expresia stereotipiei comportamentale și a nivelurilor de ARNm de preprodinorfină striatală la șobolani. Brain Res. Taur. 67, 169–17510.1016/j.brainresbull.2005.04.018 [PubMed] [Cross Ref]
• Schultz W. (2006). Teoriile comportamentale și neurofiziologia recompensei. Annu. Rev. Psihol. 57, 87–11510.1146/annurev.psych.56.091103.070229 [PubMed] [Cross Ref]
• Shippenberg TS, Zapata A., Chefer VI (2007). Dinorfina și fiziopatologia dependenței de droguri. Pharmacol. Acolo. 116, 306–32110.1016/j.pharmthera.2007.06.011 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Shirayama Y., Ishida H., Iwata M., Hazama GI, Kawahara R., Duman RS (2004). Stresul crește imunoreactivitatea dinorfinei în regiunile creierului limbic, iar antagonismul dinorfinei produce efecte asemănătoare antidepresivelor. J. Neurochem. 90, 1258–126810.1111/j.1471-4159.2004.02589.x [PubMed] [Cross Ref]
• Shoptaw S., Majewska MD, Wilkins J., Twitchell G., Yang X., Ling W. (2004). Participanții care au primit dehidroepiandrosteron în timpul tratamentului pentru dependența de cocaină arată rate ridicate de consum de cocaină într-un studiu pilot controlat cu placebo. Exp. Clin. Psihofarmacol. 12, 126–13510.1037/1064-1297.12.2.126 [PubMed] [Cross Ref]
• Sinha R., Catapano D., O'Malley S. (1999). Pofta indusă de stres și răspunsul la stres la persoanele dependente de cocaină. Psychopharmacology (Berl.) 142, 343–35110.1007/s002130050898 [PubMed] [Cross Ref]
• Sinha R., Garcia M., Paliwal P., Kreek MJ, Rounsaville BJ (2006). Pofta de cocaină indusă de stres și răspunsurile hipotalamo-pituitare-suprarenale sunt predictive pentru rezultatele recidivei de cocaină. Arc. Gen. Psychiatry 63, 324–33110.1001/archpsyc.63.3.324 [PubMed] [Cross Ref]
• Sivam SP (1989). Cocaina crește selectiv nivelurile de dinorfine striatonigrale printr-un mecanism dopaminergic. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 250, 818–824 [PubMed]
• Sivam SP (1996). Reglarea dopaminergică a expresiei genei tahikininei striatonigrale și a dinorfinei: un studiu cu inhibitorul de absorbție a dopaminei GBR-12909. Brain Res. Mol. Brain Res. 35, 197–21010.1016/0169-328X(95)00216-F [PubMed] [Cross Ref]
• Smiley PL, Johnson M., Bush L., Gibb JW, Hanson GR (1990). Efectele cocainei asupra sistemelor dinorfine extrapiramidale și limbice. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 253, 938–943 [PubMed]
• Sokoloff P., Diaz J., Le Foll B., Guillin O., Leriche L., Bezard E., et al. (2006). Receptorul de dopamină D3: o țintă terapeutică pentru tratamentul tulburărilor neuropsihiatrice. SNC Neurol. dezordine. Ținte pentru medicamente 5, 25–43 [PubMed]
• Song ZH, Takemori AE (1992). Stimularea de către factorul de eliberare a corticotropinei a eliberării dinorfinei A imunoreactive din măduva spinării la șoarece in vitro. EURO. J. Pharmacol. 222, 27–3210.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed] [Cross Ref]
• Spanagel R., Herz A., Shippenberg T. (1992). Sistemele opioide endogene opuse tonic active modulează calea dopaminergică mezolimbică. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 89, 2046–205010.1073/pnas.89.6.2046 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Spanagel R., Herz A., Shippenberg TS (1990). Efectele peptidelor opioide asupra eliberării de dopamină în nucleul accumbens: un studiu de microdializă in vivo. J. Neurochem. 55, 1734–174010.1111/j.1471-4159.1990.tb04963.x [PubMed] [Cross Ref]
• Spangler R., Ho A., Zhou Y., Maggos CE, Yuferov V., Kreek MJ (1996). Reglarea ARNm a receptorului opioid kappa în creierul șobolanului prin administrarea de cocaină cu model „binge” și corelarea cu ARNm preprodinorfină. Brain Res. Mol. Brain Res. 38, 71–7610.1016/0169-328X(95)00319-N [PubMed] [Cross Ref]
• Spangler R., Unterwald E., Kreek M. (1993). Administrarea binge de cocaină induce o creștere susținută a ARNm al prodinorfinei la caudat-putamen de șobolan. Brain Res. Mol. Brain Res. 19, 323–32710.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed] [Cross Ref]
• Staley JK, Rothman RB, Rice KC, Partilla J., Mash DC (1997). Receptorii opioizi Kappa2 din zonele limbice ale creierului uman sunt suprareglați de cocaină la victimele supradozajului fatal. J. Neurosci. 17, 8225–8233 [PubMed]
• Svingos A., Chavkin C., Colago E., Pickel V. (2001). Coexprimarea majoră a receptorilor k-opioizi și a transportorului de dopamină în profilurile axonale ale nucleului accumbens. Sinapsa 42, 185–19210.1002/syn.10005 [PubMed] [Cross Ref]
• Tang AH, Collins RJ (1985). Efectele comportamentale ale unui nou analgezic opioid kappa, U-50488, la șobolani și maimuțe rhesus. Psychopharmacology (Berl.) 85, 309–31410.1007/BF00428193 [PubMed] [Cross Ref]
• Tejeda HA, Shippenberg TS, Henriksson R. (2012). Sistemul receptorului dinorfină/kappa-opioid și rolul său în tulburările psihice. Celulă. Mol. Life Sci. 69, 857–89610.1007/s00018-011-0844-x [PubMed] [Cross Ref]
• Thompson A., Zapata A., Justice J., Vaughan R., Sharpe L., Shippenberg T. (2000). Activarea receptorului opioid kappa modifică absorbția dopaminei în nucleul accumbens și se opune efectelor cocainei. J. Neurosci. 20, 9333–9340 [PubMed]
• Ur E., Wright DM, Bouloux PM, Grossman A. (1997). Efectele spiradolinei (U-62066E), un agonist al receptorului kappa-opioid, asupra funcției neuroendocrine la om. Br. J. Pharmacol. 120, 781–78410.1038/sj.bjp.0700971 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Ruedi-Bettschen D., Spealman RD (2007). Reintroducerea indusă de agonistul Kappa a căutării de cocaină la maimuțele veveriță: un rol pentru mecanismele opioide și legate de stres. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 323, 525–53310.1124/jpet.107.125484 [PubMed] [Cross Ref]
• Valjent E., Bertran-Gonzalez J., Herve D., Fisone G., Girault JA (2009). Privind BAC la semnalizarea striatală: analiză specifică celulei la noi șoareci transgenici. Trends Neurosci. 32, 538–54710.1016/j.tins.2009.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Van Bockstaele EJ, Gracy KN, Pickel VM (1995). Neuroni imunoreactivi din dinorfină din nucleul accumbens de șobolan: ultrastructură și intrare sinaptică de la terminalele care conțin substanța P și/sau dinorfină. J. Comp. Neurol. 351, 117–13310.1002/cne.903510111 [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ și colab. (1993). Scăderea disponibilității receptorilor de dopamină D2 este asociată cu metabolismul frontal redus la consumatorii de cocaină. Sinapsa 14, 169–17710.1002/syn.890140210 [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D., Shiue CY, Alpert R. și colab. (1990). Efectele abuzului cronic de cocaină asupra receptorilor postsinaptici de dopamină. A.m. J. Psychiatry 147, 719–724 [PubMed]
• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R., Angrist B., Gatley SJ și colab. (1999). Asocierea poftei induse de metilfenidat cu modificări ale metabolismului striato-orbitofrontal drept la consumatorii de cocaină: implicații în dependență. A.m. J. Psihiatrie 156, 19–26 [PubMed]
• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R. și colab. (1997). Scăderea răspunsului dopaminergic striat la subiecții dependenți de cocaină detoxificați. Nature 386, 830–83310.1038/386830a0 [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Hitzemann R., Ding YS, et al. (1996). Scăderi ale receptorilor de dopamină, dar nu și ale transportatorilor de dopamină la alcoolici. Alcool. Clin. Exp. Res. 20, 1594–1598 [PubMed]
• Volkow ND, Wang G.-J., Fowler JS, Logan J., Schlyer D., Hitzemann R., și colab. (1994). Imagistica competiției dopaminei endogene cu [¹¹C]raclopridă în creierul uman. Sinapsa 16, 255–26210.1002/syn.890160402 [PubMed] [Cross Ref]
• Von Voigtlander PF, Lewis RA (1982). U-50,488, un agonist opioid kappa selectiv: comparație cu alți agonisti kappa reputați. Prog. Neuropsihofarmacol. Biol. Psihiatrie 6, 467–47010.1016/S0278-5846(82)80130-9 [PubMed] [Cross Ref]
• Wadenberg ML (2003). O revizuire a proprietăților spiadolinei: un agonist puternic și selectiv al receptorilor kappa-opioizi. CNS Drug Rev. 9, 187–19810.1111/j.1527-3458.2003.tb00248.x [PubMed] [Cross Ref]
• Walsh SL, Geter-Douglas B., Tulpina EC, Bigelow GE (2001). Enadolină și butorfanol: evaluarea agoniștilor kappa privind farmacodinamia cocainei și autoadministrarea cocainei la om. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 299, 147–158 [PubMed]
• Walters CL, Blendy JA (2001). Cerințe diferite pentru proteina de legare a elementului de răspuns cAMP în proprietățile de întărire pozitive și negative ale drogurilor de abuz. J. Neurosci. 21, 9438–9444 [PubMed]
• Wang GJ, Smith L., Volkow ND, Telang F., Logan J., Tomasi D., et al. (2012). Scăderea activității dopaminei prezice recidiva la consumatorii de metamfetamină. Mol. Psihiatrie 17, 918–92510.1038/mp.2011.86 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Fischman M., Foltin R., Abumrad NN și colab. (1997). Consumatorii de cocaină nu prezintă pierderi de transportatori de dopamină odată cu vârsta. Life Sci. 61, 1059–106510.1016/S0024-3205(97)00614-0 [PubMed] [Cross Ref]
• Wee S., Koob GF (2010). Rolul sistemului opioid dinorfină-kappa în efectele de întărire ale drogurilor de abuz. Psychopharmacology (Berl.) 210, 121–13510.1007/s00213-010-1825-8 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Wee S., Orio L., Ghirmai S., Cashman JR, Koob GF (2009). Inhibarea receptorilor opioizi kappa a atenuat consumul crescut de cocaină la șobolanii cu acces extins la cocaină. Psychopharmacology (Berl.) 205, 565–57510.1007/s00213-009-1563-y [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Weiss F., Paulus MP, Lorang MT, Koob GF (1992). Creșterile dopaminei extracelulare în nucleul accumbens de către cocaină sunt invers legate de nivelurile bazale: efecte ale administrării acute și repetate. J. Neurosci. 12, 4372–4380 [PubMed]
• Wise RA (2008). Dopamina și recompensa: ipoteza anhedoniei la 30 de ani. Neurotox. Res. 14, 169–18310.1007/BF03033808 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Wu JC, Bell K., Najafi A., Widmark C., Keator D., Tang C. și colab. (1997). Scăderea absorbției striatale de 6-FDOPA cu creșterea duratei de sevraj de cocaină. Neuropsihofarmacologie 17, 402–40910.1016/S0893-133X(97)00089-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Xi ZX, Fuller SA, Stein EA (1998). Eliberarea de dopamină în nucleul accumbens în timpul autoadministrarii heroinei este modulată de receptorii opioizi kappa: un studiu de voltametrie ciclică rapidă in vivo. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 284, 151–161 [PubMed]
• Yokoo H., Yamada S., Yoshida M., Tanaka M., Nishi S. (1992). Atenuarea efectului inhibitor al dinorfinei asupra eliberării de dopamină în nucleul accumbens de șobolan prin tratament repetat cu metamfetamina. EURO. J. Pharmacol. 222, 43–4710.1016/0014-2999(92)90461-C [PubMed] [Cross Ref]
• Tu ZB, Herrera-Marschitz M., Terenius L. (1999). Modularea eliberării neurotransmițătorilor în ganglionii bazali ai creierului de șobolan de către peptidele dinorfină. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 290, 1307–1315 [PubMed]
• Yuferov V., Zhou Y., Laforge KS, Spangler R., Ho A., Kreek MJ (2001). Creșterea expresiei ARNm a preprodinorfinei creierului de cobai și a activității axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale prin administrarea de cocaină cu model „binge”. Brain Res. Taur. 55, 65–7010.1016/S0361-9230(01)00496-8 [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Y., Butelman ER, Schlussman SD, Ho A., Kreek MJ (2004a). Efectul dinorfinei A(1-17) agonistului opioid kappa endogen asupra creșterilor evocate de cocaină ale nivelurilor de dopamină striatală și preferinței locului indus de cocaină la șoarecii C57BL/6J. Psychopharmacology (Berl.) 172, 422–42910.1007/s00213-003-1688-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Y., Butelman ER, Schlussman SD, Ho A., Kreek MJ (2004b). Efectul agonistului opioid kappa R-84760 asupra creșterilor induse de cocaină ale nivelurilor de dopamină striatală și preferinței locului induse de cocaină la șoarecii C57BL/6J. Psychopharmacology (Berl.) 173, 146–15210.1007/s00213-003-1716-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Y., Schlussman SD, Rabkin J., Butelman ER, Ho A., Kreek MJ (2013). Expunerea cronică la cocaină, abstinența/retragerea și reexpunerea cronică: efecte asupra dopaminei striate și a sistemelor opioide la șoarecii C57BL/6J. Neurofarmacologie 67, 259–26610.1016/j.neuropharm.2012.10.015 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhou Y., Spangler R., Schlussman SD, Yuferov VP, Sora I., Ho A. și colab. (2002). Efectele cocainei „binge” acute asupra nivelurilor de ARNm a receptorului hormonului de eliberare a preprodinorfinei, preproenkefalinei, proopiomelanocortinei și corticotropinei în striatul și axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală a șoarecilor knock-out ai receptorului mu-opioid. Sinapsa 45, 220–22910.1002/syn.10101 [PubMed] [Cross Ref]
• Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R., Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ (1996). Legarea crescută a receptorilor opioizi mu detectată de PET la bărbații dependenți de cocaină este asociată cu pofta de cocaină. Nat. Med. 2, 1225–122910.1038/nm1196-1225 [PubMed] [Cross Ref]