- STUDIU FULL
- scicurios explicatie - Pentru rezistența la stres, mulțumim DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 iunie; 13(6): 745-752. Publicat online 2010 Mai 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2,§ Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2,§ Carol A. Tamminga,2 și Eric J. Nestler1
Informații de autor ► Informații despre licență și licență
Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Nat Neurosci
Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.
Abstract
Spre deosebire de literatura vastă despre efectele stresului asupra creierului, se știe relativ puțin despre mecanismele moleculare ale rezilienței, capacitatea unor indivizi de a scăpa de efectele dăunătoare ale stresului. HÎnainte de a arăta că factorul de transcripție, ΔFosB, mediază un mecanism esențial de rezistență la șoareci. Inducerea ΔFosB în nucleul accumbens, o regiune cheie a recompensei creierului, ca răspuns la stresul cronic al înfrângerii sociale, este atât necesară, cât și suficientă pentru rezistență. Inducerea ΔFosB este, de asemenea, necesară pentru capacitatea antidepresivului standard, fluoxetina, de a inversa patologia comportamentală indusă de înfrângerea socială. ΔFosB produce aceste efecte prin inducerea subunității receptorului de glutamat GluR2 AMPA, care scade capacitatea de răspuns a neuronilor nucleului accumbens la glutamat și prin alte proteine sinaptice.. Împreună, aceste descoperiri stabilesc o nouă cale moleculară care stă la baza atât rezistenței, cât și acțiunii antidepresive.
INTRODUCERE
Persoanele supuse unui stres sever prezintă răspunsuri foarte diferite, unele fiind capabile să depășească crizele, în timp ce altele dezvoltă psihopatologie severă, cum ar fi depresia sau tulburarea de stres post-traumatic (PTSD). Capacitatea de a face față situațiilor stresante, adică reziliența, depinde de dezvoltarea unor adaptări comportamentale și psihologice adecvate la stresul cronic.1,2. Construcțiile psihologice care promovează reziliența includ angajamentul, răbdarea, optimismul și stima de sine, precum și capacitatea de a modula emoțiile și de a dezvolta un comportament social adaptativ. Aceste trăsături implică circuitele de recompensă ale creierului, care pare a fi un determinant critic pentru apariția fenotipurilor patologice vs. rezistente.3,4. La om au fost identificate corelații neurobiologice ale vulnerabilității sau rezistenței la stres 2, dar măsura în care acestea sunt cauza sau consecința susceptibilității rămâne necunoscută.5.
Printre modelele actuale de rozătoare de depresie și PTSD, stresul cronic al înfrângerii sociale este o abordare validă din punct de vedere etologic, care induce fiziologic pe termen lung.6-8 și comportamentale9-11 modificări, inclusiv evitarea socială, anhedonie și simptome asemănătoare anxietății, care implică activarea mai multor circuite neuronale și sisteme neurochimice12-15. Normalizarea evitării sociale prin tratamentul antidepresiv cronic, dar nu acut, îl face un model valoros pentru examinarea aspectelor depresiei și PTSD la oameni.11,16. O proporție semnificativă (~30%) de șoareci învinși cronic evită majoritatea sechelelor comportamentale negative ale înfrângerii10, permițând astfel investigații experimentale ale rezilienței. În timp ce inducerea mai multor proteine în nucleul accumbens (NAc), o regiune cheie a recompensei creierului, s-a dovedit a fi importantă pentru exprimarea comportamentelor asemănătoare depresive după înfrângere.10,11,17,18, se știe mult mai puțin despre baza moleculară a rezilienței mediată de această regiune a creierului. Aici, am abordat această întrebare concentrându-ne pe ΔFosB, un factor de transcripție al familiei Fos indus în NAc de droguri de abuz, recompense naturale și mai multe tipuri de stres.19-21.
REZULTATE
ΔFosB în NAc promovează rezistența la stresul înfrângerii sociale
Șoarecii masculi C57BL/6J au fost supuși la zece zile consecutive de înfrângere socială10,11și apoi separate în populații susceptibile și rezistente pe baza unei măsuri de evitare socială (Fig. 1a), care se corelează cu alte câteva comportamente asemănătoare depresive10. Am găsit o creștere a ΔFosB, măsurată prin imunohistochimie, în NAc după înfrângerea socială cronică (Fig. 1b, c), cu șoarecii rezistenți care prezintă cea mai mare inducție a ΔFosB atât în subregiunile NAc de miez, cât și de coajă (Fig. 1b, c). Mai mult, am observat o corelație puternică (p<0.01) între nivelurile de ΔFosB și interacțiunea socială (r = 0.80, coajă NAc; r = 0.85, miez NAc; r = 0.86, NAc întreg), sugerând că gradul de inducție ΔFosB în NAc poate fi un factor determinant critic pentru a stabili dacă un animal prezintă un fenotip susceptibil versus rezistent. Analiza Western blot a disecțiilor NAc care conțin subregiuni de miez și coajă a confirmat inducerea ΔFosB numai la șoarecii rezistenți (vezi Imagine suplimentară 1).
Inducerea ΔFosB în NAc prin înfrângerea socială mediază reziliența
Pentru a testa consecințele funcționale ale inducției ΔFosB, am folosit șoareci bitransgenici care supraexprimă ΔFosB în mod inductibil în mod specific în NAc adult și striatul dorsal.22. Acești șoareci au arătat o tendință redusă de a dezvolta evitarea socială după patru sau zece zile de înfrângere socială (Fig. 1d), sugerând astfel că ΔFosB exercită o acțiune de protecție împotriva stresului social. În schimb, am folosit șoareci bitransgenici care supraexprimă inductibil ΔcJun, un mutant cJun trunchiat inactiv din punct de vedere transcripțional care antagonizează activitatea ΔFosB23,24. Spre deosebire de șoarecii care supraexprimă ΔFosB, șoarecii care supraexprimă ΔcJun sunt mai susceptibili la înfrângere socială cronică decât tovarășii de control și prezintă un comportament maxim de evitare după 4 zile de înfrângere (Fig. 1e). Șoarecii ΔcJun au prezentat, de asemenea, o imobilitate crescută într-un test de înot forțat de o zi, precum și o preferință redusă la zaharoză, ambele interpretate ca un comportament crescut asemănător depresiei (Figura complementară 2a, b). Cu toate acestea, supraexprimarea ΔFosB sau ΔcJun nu a modificat mai multe măsurători de bază ale activității locomotorii sau comportamentului asemănător anxietății (Fig. 2c–f suplimentară). Împreună, aceste descoperiri sugerează că activitatea redusă a ΔFosB în NAc și striatul dorsal reduce răspunsurile pozitive, adaptive, deduse ca „coping7”, la stresul cronic.
ΔFosB redus în NAc promovează susceptibilitatea la stres
Pentru a obține mai multe informații despre acțiunile comportamentale ale ΔFosB după stresul cronic, am folosit o perioadă prelungită de izolare socială în timpul vârstei adulte, care induce anomalii asemănătoare depresiei la șoareci.25 și este un factor de risc major pentru depresia clinică. Am observat niveluri scăzute de ΔFosB în NAc ale șoarecilor izolați social (Fig. 2a, b). De asemenea, am descoperit că izolarea îi face pe șoareci mult mai vulnerabili la înfrângerea socială și că această vulnerabilitate indusă de izolare a fost inversată complet prin supraexprimarea virală a ΔFosB selectiv în NAc (Fig. 2c). În schimb, blocarea funcției ΔFosB în NAc, prin supraexprimarea virală a ΔJunD, la șoarecii martor găzduiți în grup a promovat susceptibilitatea la înfrângere socială (Fig. 2c). ΔJunD, ca și ΔcJun, este un mutant trunchiat N-terminal care acționează ca un antagonist dominant-negativ al ΔFosB (Imagine suplimentară 3)23. Aceste descoperiri implică direct nivelurile bazale de ΔFosB în NAc în vulnerabilitatea la stres.
Efectul izolării sociale asupra ΔFosB și asupra susceptibilității la înfrângere socială
Pentru a studia relevanța clinică a acestor constatări, nivelurile ΔFosB au fost măsurate în probe de NAc umane post-mortem obținute de la pacienți cu depresie și controale potrivite pe scară largă. Am găsit o scădere de ~50% a nivelurilor ΔFosB la pacienții cu depresie (Fig. 2d), susținând un rol pentru ΔFosB în depresia umană. Oamenii depresivi analizați au inclus indivizi care aveau sau nu antidepresivele la momentul morții lor (Masa suplimentară 1), și nu am găsit nicio corelație între nivelurile ΔFosB și expunerea la antidepresive. În lumina observației noastre că tratamentul antidepresiv crește nivelurile ΔFosB în NAc de șoarece (a se vedea mai jos), aceste constatări sugerează că eșecul de a induce ΔFosB în NAc poate fi un determinant important pentru lipsa răspunsurilor antidepresive la oameni.
ΔFosB în NAc mediază acțiunea antidepresivă
Tratamentul antidepresiv cronic inversează evitarea socială indusă de înfrângere observată la șoarecii susceptibili11. Prin urmare, am examinat dacă inducerea ΔFosB în NAc poate fi un mecanism nu numai pentru reziliență, ci și pentru acțiunea antidepresivă. Șoarecii martor neînvinși tratați cu fluoxetină timp de 20 de zile nu au evidențiat modificări ale comportamentului social, dar au prezentat o acumulare de ΔFosB în coaja NAc (Fig. 3a, b) și de bază (Imagine suplimentară 4). Tratamentul cu fluoxetină al șoarecilor susceptibili a inversat evitarea lor socială (Fig. 3a), așa cum a fost raportat anterior, și a îmbunătățit în continuare nivelurile ΔFosB în NAc (Fig. 3b, Imagine suplimentară 4).
Inducerea ΔFosB în NAc mediază efectul antidepresiv al fluoxetinei
Pentru a testa direct implicarea unei astfel de inducție ΔFosB în efectele comportamentale ale fluoxetinei, am supraexprimat viral ΔJunD sau GFP singur (ca martor) în NAc al șoarecilor învinși anterior. Jumătate dintre șoarecii din fiecare grup au fost apoi tratați timp de trei săptămâni suplimentare cu fluoxetină sau vehicul. După cum era de așteptat, tratamentul cu fluoxetină al șoarecilor care supraexprimă GFP în NAc a arătat o inversare a evitării sociale induse de înfrângerea socială cronică. În schimb, supraexprimarea ΔJunD a blocat acest efect terapeutic al fluoxetinei (Fig. 3c), susținând ipoteza că inducerea ΔFosB în NAc este necesară pentru acțiunea antidepresivă. În plus, supraexprimarea mediată de virus a ΔFosB în NAc de șobolan a produs un efect semnificativ asemănător antidepresivului, măsurat prin scăderea timpului de imobilitate în ziua 2 a testului de înot forțat (Figura suplimentară 5a). O analiză ulterioară a comportamentului în timpul acestui test a dezvăluit creșteri induse de ΔFosB atât în înot, cât și în alpinism (Fig. 5b–d suplimentar), caracteristici legate de modificări ale mecanismelor serotoninergice și noradrenergice26. Interesant, șobolanii care exprimă în exces ΔFosB în NAc au arătat o scădere a timpului de imobilitate și în prima zi a testului, interpretat ca un efect pro-motivațional (vezi Metode online și Fig. 5e–h suplimentară).
Reglarea receptorului AMPA în NAc mediază reziliența
ΔFosB reglează transcripția a numeroase gene în NAc24,27. O genă țintă stabilită este subunitatea receptorului de glutamat AMPA GluR2: șoarecii care supraexprimă ΔFosB în NAc au niveluri crescute de GluR2, fără efecte asupra altor subunități ale receptorului de glutamat.22. Această reglare selectivă a GluR2 în NAc a fost legată de o îmbunătățire a recompensei naturale și a medicamentelor.22,28. Pentru a aborda posibilitatea ca modularea GluR2 să contribuie și la acțiunea pro-reziliență a lui ΔFosB, am studiat expresia GluR2 în NAc după înfrângerea socială cronică. Șoarecii sensibili au arătat o scădere semnificativă a nivelurilor GluR2 în această regiune a creierului în comparație cu martorii, în timp ce șoarecii rezistenți au arătat niveluri crescute de GluR2 (Fig. 4a). În timp ce mecanismul care stă la baza suprimării expresiei GluR2 la șoarecii susceptibili rămâne necunoscut, inducerea GluR2 observată la șoarecii rezistenți pare să reflecte un efect direct al ΔFosB asupra genei GluR2, deoarece am găsit o legare crescută a ΔFosB la promotorul GluR2 prin utilizarea imunoprecipitarea cromatinei (ChIP) (Fig. 4b), și PCR cantitativ (qPCR) au evidențiat inducerea susținută a nivelurilor de ARNm GluR2 în NAc la șoareci rezistenți (Fig. 4c), care este paralelă cu inducerea susținută a ΔFosB. Interesant, GluR1 a fost reglat invers după înfrângerea socială: am observat o expresie crescută la șoarecii susceptibili și o expresie scăzută la șoarecii rezistenți (Fig. 4a). Cu toate acestea, nu au fost observate modificări corespunzătoare în expresia ARNm GluR1, sugerând mecanisme post-translaționale. În plus, tratamentul cronic cu fluoxetină al șoarecilor neînvinși a crescut nivelurile GluR2 în NAc (Fig. 4d), iar analiza țesutului NAc uman postmortem de la pacienții depresivi a evidențiat scăderea nivelului GluR2 în comparație cu martorii (Fig. 4e). Nu au fost detectate modificări ale nivelurilor GluR1 (Fig. 4e).
Pro-reziliență, efect asemănător antidepresiv al GluR2 în NAc
Prezența GluR2 are efecte profunde asupra receptorilor AMPA: receptorii AMPA lipsiți de GluR2 sunt Ca2+-permeabil și prezintă o conductanță mai mare a receptorului și curenți puternici de redresare în interior, în comparație cu receptorii care conțin GluR229. Pentru a completa rezultatele noastre biochimice, am efectuat, prin urmare, înregistrări cu clemă de tensiune a celulelor întregi ale neuronilor spinoși medii în NAc de șoareci neînvinși și după înfrângerea socială atât la animalele rezistente, cât și la cele susceptibile. Relațiile curent-tensiune ale curenților postsinaptici excitatori evocați mediați de AMPA (EPSC) au dezvăluit o rectificare spre interior semnificativ mai mare la șoarecii susceptibili (Fig. 5a–c) comparativ cu martori, în concordanță cu raportul crescut de GluR1:GluR2 observat în aceste condiții. Deși gradul de rectificare în celulele înregistrate de la șoareci susceptibili a fost variabil, am observat o schimbare foarte semnificativă a rectificării în comparație atât cu grupurile de control, cât și cu cele rezistente. Consistența acestei constatări este indicată de faptul că gradul de rectificare a tuturor celulelor de la șoarecii susceptibili a depășit valoarea medie observată pentru celulele martor. În plus, am constatat că nivelul de rectificare a fost indirect corelat cu evitarea socială (Fig. 5d), sugerând că modificările raportului GluR1:GluR2 pot determina parțial acest comportament. Pentru a confirma prevalența mai mare a receptorilor lipsiți de GluR2 la șoarecii susceptibili, am incubat felii de la șoareci martor și susceptibili cu 1-naftilacetilsperimină (NASPM), un blocant selectiv al receptorilor AMPA lipsiți de GluR2. EPSC evocate în neuroni înregistrați de la șoareci susceptibili (Fig. 5e–f) au fost reduse semnificativ de NASPM, demonstrând că receptorii AMPA lipsiți de GluR2 contribuie semnificativ mai mult la transmiterea glutamatergică la șoarecii susceptibili decât martorii. De remarcat, efectul NASPM la șoarecii susceptibili a fost mai puțin decât se prevedea, având în vedere schimbarea mai mare observată în rectificare. Această divergență, însă, nu este fără precedent30 și poate rezulta din modificări post-translaționale sau interacțiuni proteină-proteină care implică GluR2 (vezi Discuție), sau pur și simplu amploarea expunerii NASPM. Creșterea indusă de stres a rectificării interioare observată la șoarecii susceptibili a fost absentă la șoarecii rezistenți (Fig. 5a-d), în concordanță cu scăderea observată a GluR1 și creșterea GluR2 în aceste condiții. Cu toate acestea, nu am observat o scădere a rectificării interne la șoarecii rezistenți în comparație cu martorii (vezi Discuție).
Compoziția receptorului AMPA este reglată diferențial la șoarecii susceptibili și rezistenți
Efectele asemănătoare antidepresivelor ale blocării receptorilor AMPA în NAc
Aceste date sugerează că creșterea funcției receptorului AMPA (creșterea raportului GluR1:GluR2) în NAc la șoarecii susceptibili promovează evitarea socială, în timp ce scăderea funcției AMPA (scăderea raportului GluR1:GluR2) contribuie la reziliență. Pentru a testa această ipoteză, am infuzat antagonistul receptorului AMPA NBQX direct în NAc al șoarecilor învinși imediat înainte de testul de evitare socială. NBQX a crescut timpul de interacțiune socială (Fig. 4f), demonstrând că blocarea intrării excitatorii rapide la NAc se opune expresiei acestui efect dăunător al stresului social cronic. NBQX nu a modificat activitatea locomotorie generală (Imagine suplimentară 6). În plus, efectul asemănător antidepresiv al unei singure infuzii de NBQX asupra evitării sociale a fost de lungă durată, deoarece șoarecii re-testați o săptămână mai târziu au arătat o îmbunătățire suplimentară a interacțiunii sociale.
Apoi am supraexprimat viral GluR2 selectiv în NAc al șoarecilor susceptibili. Expresia GluR2 a inversat complet evitarea socială indusă de înfrângerea socială cronică (Fig. 4g), susținând opinia conform căreia reglarea GluR2 în NAc este un mecanism cheie al rezilienței. Interesant este că efectul supraexprimării GluR2 a persistat timp de cel puțin 10 zile după intervenție chirurgicală (Fig. 4g) când expresia GluR2 mediată de virus s-a disipat complet. În schimb, la șoarecii rezistenți, supraexprimarea versiunii needitate a GluR2, GluR2Q, care seamănă cu GluR1 în studiile funcționale, a făcut șoarecii mai susceptibili la înfrângerea socială (Fig 4g), susținând opinia că creșterea funcției receptorului AMPA în NAc contribuie la susceptibilitate.
SC1, o altă țintă ΔFosB, este, de asemenea, un mediator al rezilienței
Pentru a identifica gene țintă ΔFosB suplimentare care contribuie la reziliență, am comparat seturile de date ale matricei de expresie genetică care au fost obținute din NAc ale șoarecilor bitransgenici care supraexprimă ΔFosB și de la șoareci C57Bl/6J la 48 de ore după înfrângerea socială cronică care a afișat un fenotip rezistent vs.10,24. Fig. 6a arată suprapunerea considerabilă (>75%) dintre genele induse în NAc atât de către ΔFosB, cât și de rezistență. Printre aceste gene (enumerate în Masa suplimentară 2), am selectat SC1 pentru o analiză ulterioară, pe baza mărimii inducției sale atât în reziliență, cât și pe supraexpresia ΔFosB. SC1, cunoscută și sub denumirea de Sparc (proteină secretată, acidă, bogată în cisteină)-like 1 sau hevin, este o moleculă de matrice anti-adezivă care este foarte exprimată în creierul adult, unde se localizează în densitatea postsinaptică și este implicată în sinaptica. plasticitate31. Pentru a evalua direct rolul potențial al SC1 în reziliență, am supraexprimat viral SC1 în NAc al șoarecilor susceptibili. SC1 a inversat semnificativ evitarea socială indusă de înfrângerea socială cronică (Fig. 6b). Supraexprimarea SC1 a exercitat, de asemenea, un efect asemănător antidepresiv în ziua a 2-a a testului de înot forțat la șobolan (Fig. 6c și Fig. 7a–c suplimentară), dar nu a avut niciun efect asupra activității locomotorii bazale și asupra comportamentelor legate de anxietate (Fig. 7d–g suplimentară). În plus, am găsit o tendință puternică de scădere a nivelurilor de SC1 în țesutul NAc uman postmortem de la pacienții cu depresie (Fig. 6d).
Efecte pro-rezistente, asemănătoare antidepresivelor ale SC1 în NAc
DISCUŢIE
Rezultatele prezentului studiu oferă primele dovezi ale adaptărilor moleculare care apar în neuronii spinoși medii ai NAc care stau la baza răspunsurilor rezistente la stresul cronic și care contribuie la efectele terapeutice ale tratamentului antidepresiv cronic. Arătăm că nivelurile bazale de ΔFosB în NAc determină vulnerabilitatea inițială a unui individ la stresul de înfrângere socială și că gradul de inducție ΔFosB ca răspuns la stresul cronic determină răspunsurile susceptibile față de reziliente la acel stres. Mai arătăm că inversarea cu succes a anomaliilor comportamentale induse la animalele susceptibile prin administrarea cronică de fluoxetină necesită inducerea medicamentului a ΔFosB în această regiune a creierului. Aceste constatări demonstrează că inducerea ΔFosB în NAc este atât un mecanism necesar, cât și suficient de reziliență și de răspunsuri antidepresive. Descoperirea unor niveluri mai scăzute de ΔFosB în NAc ale oamenilor depresivi susține relevanța acestor observații în modelele de șoarece pentru depresia clinică. ΔFosB reglează funcția NAc prin inducerea sau reprimarea a numeroase gene țintă24,27. Identificăm două dintre genele sale țintă, subunitatea receptorului AMPA GluR2 și SC1, o proteină din matricea extracelulară, și le implicăm direct în medierea rezistenței la stresul de înfrângere socială.
Un astfel de rol pro-reziliență pentru ΔFosB în contextul stresului cronic este interesant în lumina numeroaselor dovezi pentru implicarea ΔFosB în reglarea răspunsurilor la droguri de abuz și recompense naturale, cum ar fi mâncarea, sexul și exercițiile fizice.19. ΔFosB este indus în NAc de medicamente și recompense naturale și crește răspunsurile recompensatoare la acești stimuli. Este astfel implicat ca un mediator al anumitor aspecte ale dependenței de droguri. Descoperirile prezente în modelele de stres oferă o perspectivă fundamentală nouă asupra rolului acestei proteine în reglarea comportamentului emoțional complex. În condiții normale, ΔFosB este exprimat la cele mai înalte niveluri în NAc în comparație cu toate celelalte regiuni ale creierului19. Emitem ipoteza că nivelurile de ΔFosB în NAc joacă un rol important în stabilirea nivelului de motivație a unui individ și în orientarea comportamentelor motivate către stimuli proeminenti de recompensă. Eliminarea stimulării mediului în timpul izolării prelungite reduce nivelurile bazale de ΔFosB în NAc la șoarece, afectând motivația acestora și crescând vulnerabilitatea lor la stresul social cronic, așa cum arătăm aici. Scăderea observată a nivelurilor ΔFosB în NAc postmortem la pacienții depresivi este în concordanță cu această ipoteză și sugerează un rol al ΔFosB în motivația și recompensa afectată observată la mulți oameni cu depresie. Dimpotrivă, capacitatea de a induce ΔFosB în NAc ca răspuns la stresul cronic permite unui individ să sporească motivația și recompensa naturală în ciuda stresului continuu, o ipoteză în concordanță cu opiniile actuale despre rezistența la oameni.1,2. Emitem în continuare ipoteza că inducerea ΔFosB în NAc prin expunerea cronică la droguri de abuz, care este mult mai mare ca magnitudine decât cea observată cu stres sau recompense naturale.19, are ca rezultat un grad patologic de motivare sporită într-un mod care corupe circuitele de recompensă către stimulul drog mai puternic.i.
În mod clar, caracteristicile specifice ale acestei ipoteze necesită investigații suplimentare. Inducerea ΔFosB în NAc prin stres cronic sau prin fluoxetină ar putea crește recompensa pentru medicamente. Într-adevăr, comorbiditatea depresiei și dependenței este bine stabilită la oameni, iar sensibilizarea încrucișată între drogurile de abuz și stres a fost demonstrată la rozătoare.32-34. Pe de altă parte, depresia și dependența sunt ambele sindroame foarte complexe, eterogene și majoritatea persoanelor cu depresie nu au dependență și viceversa. Mai mult, fluoxetina nu exercită efecte clare asupra răspunsurilor la medicamente la animale și nici nu este un tratament eficient al dependenței la dependenții care nu sunt, de asemenea, depresivi. În concordanță cu această complexitate, am descoperit că șoarecii susceptibili, nu șoarecii rezistenți, în paradigma înfrângerii sociale, prezintă răspunsuri îmbunătățite la drogurile de abuz.10. Acest lucru ar sugera că vulnerabilitatea sporită a șoarecilor susceptibili la medicamentele de abuz este mediată prin multe alte adaptări induse în NAc și în alte părți, ca doar un exemplu, BDNF, care este indus la șoarecii sensibili, nu rezistenți, în NAc și îmbunătățește mecanismele de recompensă pentru medicamente.vedea 10.
Interpretarea că ΔFosB promovează aspecte ale dependenței, în timp ce promovează rezistența la stres, nu este surprinzătoare, având în vedere relațiile complexe observate între rolul unei anumite proteine în NAc în modelele de dependență și depresie. Unele proteine (de exemplu, BDNF) promovează răspunsurile la drogurile de abuz și la stres, în timp ce multe alte proteine exercită efecte opuse în aceste două condiții: de exemplu, CREB în NAc produce un fenotip pro-depresiv, dar totușează răspunsurile la medicamentele de abuz. vedea 4,10.
Aceste descoperiri subliniază necesitatea unor cercetări suplimentare pentru a delimita bazele moleculare ale comportamentului emoțional complex și importanța utilizării unei game cât mai largi de teste comportamentale în astfel de investigații. Rezultatele indică, de asemenea, că, așa cum ar fi de așteptat, ΔFosB singur nu poate explica întregul fenomen de depresie și dependență, ci mai degrabă, este un regulator cheie al mecanismelor de recompensă dependente de NAc și, prin urmare, este important în medierea anumitor aspecte ale ambelor condiții..
Cu toate acestea, un avertisment major al acestei discuții îl reprezintă diferitele tipuri de celule din NAc în care ΔFosB este indus în modelele de stres și dependență. Drogurile de abuz și recompensele naturale induc ΔFosB în principal în subclasa de neuroni spinoși medii din NAc care exprimă D1 dopamine19,22, în timp ce stresul induce ΔFosB aproximativ în mod egal în D1 și D2 neuroni spinoși medii care conțin receptori20. Această inducție diferențială ar putea avea consecințe funcționale dramatice, deoarece capacitatea ΔFosB de a îmbunătăți recompensa a fost demonstrată pentru D.1 numai neuronii de clasă19.
Identificarea GluR2 ca genă țintă implicată în medierea efectului de pro-reziliență al ΔFosB aruncă o lumină asupra acestor considerații. Arătăm că susceptibilitatea la șoareci și depresia umană sunt asociate cu o creștere a raportului GluR1:GluR2 în NAc, ceea ce sugerează o excitabilitate crescută a neuronului spinos mediu ca răspuns la glutamat..
NAc primește intrări glutamatergice din mai multe regiuni ale creierului, în special, cortexul prefrontal, amigdala și hipocampul35. Un astfel de input glutamatergic modulează valența și proeminența stimulilor recompensatori și aversivi și, prin urmare, controlează comportamentul motivat36-38. Studiile recente sunt în concordanță cu ipoteza noastră că excitabilitatea îmbunătățită a NAc poate promova vulnerabilitatea la stres. Stresul de înot forțat crește puterea sinaptică și funcția receptorului AMPA în NAc39, în timp ce infuzia de glutamat în NAc reduce comportamentul de înot în testul de înot forțat, un efect asemănător depresiei40. Mai general, arderea crescută a NAc codifică stări aversive în mai multe modele animale41. S-au observat modificări ale activității NAc la pacienții cu depresie majoră42 iar în forțele speciale soldații preselectați și antrenați pentru a fi rezistenți în fața unei traume severe43. De asemenea, stimularea profundă a creierului a cortexului cingulat subgenual sau a NAc (o țintă majoră a cortexului cingulat subgenual), o intervenție considerată a reduce excitabilitatea regiunii stimulate a creierului, atenuează simptomele depresive la pacienții refractari la tratament.3,44.
Ca și modelele de stres, răspunsul glutamatergic crescut în NAc a fost, de asemenea, implicat în dependența de droguri30,45-47. Aceasta include o creștere a receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 în această regiune a creierului30,47, similar cu ceea ce raportăm aici pentru susceptibilitatea la stres. Împreună, aceste observații ridică posibilitatea interesantă ca transmisia glutamatergică îmbunătățită în NAc să promoveze vulnerabilitatea atât la dependență, cât și la depresie. Schimbarea opusă, adică un raport GluR1:GluR2 redus, prezentat aici în NAc al șoarecilor rezistenți, sugerează că funcția glutamatergică redusă poate fi protectoare împotriva efectelor dăunătoare ale stresului cronic. Acest lucru este în concordanță cu observațiile conform cărora creșterea activității GluR2 sau reducerea activității GluR1 în NAc îmbunătățește recompensa și motivația28,37,48. Capacitatea fluoxetinei de a induce în mod similar expresia GluR2 în NAc crește posibilitatea ca inervația redusă de glutamat a acestei regiuni a creierului să contribuie, de asemenea, la răspunsurile antidepresive. Într-adevăr, arătăm aici că inhibarea funcției receptorului AMPA în NAc produce un răspuns puternic și de lungă durată asemănător antidepresivului.
În timp ce modificările pe care le demonstrăm în expresia receptorului AMPA în NAc ale șoarecilor susceptibili sunt în concordanță cu observațiile noastre electrofiziologice, modificările observate în reziliență sunt mai complexe. Nu am obținut dovezi electrofiziologice pentru scăderea receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 în NAc la șoareci rezistenți în comparație cu martori. Emitem ipoteza că inducerea GluR2 mediată de ΔFosB în reziliență este doar una dintre multele adaptări care apar în NAc care afectează transmiterea glutamatergică și că, deși această adaptare este suficientă pentru a inversa funcția excesivă a receptorului AMPA observată în susceptibilitate, nu induce modificări nete. în sens invers. Într-adevăr, datele noastre dezvăluie o reglare complexă a transmiterii glutamatergice în NAc după stresul cronic al înfrângerii sociale. Schimbările opuse ale expresiei GluR1 în această regiune a creierului în susceptibilitate față de reziliență nu sunt observate la nivel de ARNm și nici nivelurile scăzute de GluR2 în susceptibilitate nu sunt văzute la nivel de ARNm. Acest lucru este în concordanță cu modificările post-traducționale, inclusiv modificările traficului de receptori AMPA, care joacă, de asemenea, un rol important, așa cum s-a observat în modelele de abuz de droguri.30,47.
Reglarea complexă a transmiterii glutamatergice în NAc prin stres cronic este evidențiată de descoperirea noastră a SC1 ca o altă genă țintă pentru ΔFosB, care, la fel ca inducerea GluR2, mediază reziliența. Se știe că SC1 reglează plasticitatea sinaptică31. Ca urmare a proprietăților sale anti-adezive, inducerea SC1 în NAc ar putea duce la un mediu mai permisiv pentru modificările structurale care însoțesc plasticitatea la sinapsele glutamatergice care par cruciale pentru reziliență. De exemplu, dovezile recente arată că îndepărtarea matricei extracelulare permite difuzarea receptorilor AMPA și, prin urmare, promovează plasticitatea sinaptică.49.
În rezumat, rezultatele noastre susțin o schemă prin care ΔFosB în NAc mediază reziliența în fața stresului cronic, parțial prin inducerea unei forme de plasticitate sinaptică care contracarează învățarea asociativă negativă puternică care are loc la șoarecii susceptibili. De exemplu, creșterea receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 din NAc, pe care îi vedem la șoarecii susceptibili, s-a dovedit a exacerba răspunsurile la indicii asociate cocainei care promovează pofta și recidiva în modelele de dependență.30,47. În schimb, diminuarea tonusului glutamatergic la șoarecii rezistenți, prin îmbunătățirea GluR2 și, probabil, inducerea SC1, ar putea face un stimul important, cum ar fi un șoarece nou în paradigma înfrângerii sociale, mai puțin capabil să activeze neuronii NAc și, prin urmare, să permită obiectivul. -comportament direcționat să continue în ciuda stresului. Matricele noastre de gene sugerează implicarea probabilă a multor ținte suplimentare ale ΔFosB care contribuie și la reziliență. Rolul dominant jucat de ΔFosB și țintele sale în capacitatea unui individ de a se adapta pozitiv la stresul cronic ridică căi fundamental noi pentru dezvoltarea de noi tratamente antidepresive.
METODE
Metodele și referințele asociate sunt disponibile în versiunea online a lucrării la adresa http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Material suplimentar
Suppl
Faceți clic aici pentru a vizualiza.(1024K, doc)
Faceți clic aici pentru a vizualiza.(136K, pdf)
recunoasteri
Această lucrare a fost susținută de granturi de la Institutul Național de Sănătate Mintală și de o alianță de cercetare cu AstraZeneca. Le multumim Dr. P. McKinnon și H. Russell pentru darul generos al ADNc-ului SC1. De asemenea, mulțumim I. Maze, dr. R. Oosting, S. Gautron și D. Vialou pentru discuții utile și comentarii la manuscris.
Note de subsol
Contribuțiile autorului VV și EJN au fost responsabili pentru proiectarea generală a studiului. QL și VV au proiectat, condus și analizat experimente ARN și ChIP. AJ Robison a proiectat, realizat și analizat studii electrofiziologice. HEC și VV au proiectat și condus experimentele farmacologice NBQX. QL, DMD, ELW și VV au efectuat operațiile stereotaxice. YNO a donat ADNc SC1 în vectorul HSV. YHO a efectuat testul luciferazei AP1. QL, DMD, DW și VV au proiectat și condus experimentele de izolare socială. VV, ELW și AJ Rush au efectuat teste de înfrângere socială și cuantificare imunohistochimică. SI, QL, BW și VV au efectuat și analizat intervenții chirurgicale la șobolani și test de înot forțat. EM și RN au furnizat vectorii virali pentru transgeneza virală. MAS, VK și OB au instruit VV în analiza înfrângerii sociale și biochimice și au asigurat controlul calității asupra datelor despre înfrângerile sociale. SG și CAT au furnizat țesutul creierului uman post-mortem. VV și EJN au scris lucrarea cu ajutorul celorlalți autori.
Autorul Informații Retipăririle și informațiile privind permisiunile sunt disponibile la www.nature.com/reprints.
Suplimentar Informatie suplimentara este legat de versiunea online a lucrării la www.nature.com/natureneuroscience/.
Referinte
1. McEwen BS. Fiziologia și neurobiologia stresului și a adaptării: rolul central al creierului. Physiol Rev. 2007; 87: 873-904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psihobiologia și genetica moleculară a rezilienței. Nat Rev Neurosci. 2009;10:446–457. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Dirijarea circuitelor neuronale anormale în tulburările de dispoziție și anxietate: de la laborator la clinică. Nat Neurosci. 2007;10:1116–1124. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Neurobiologia moleculară a depresiei. Natură. 2008;455:894–902. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Dezvoltarea unei agende pentru studii translaționale ale rezilienței și vulnerabilității în urma expunerii la traume. Ann NY Acad Sci. 2006;1071:379–396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Deteriorarea pe termen lung a ritmurilor circadiene autonome după un scurt stres social intermitent. Physiol Behav. 1993;53:983–993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Dinamica temporală a răspunsului la stres. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21:775–782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Hormonii și creierul stresat. Ann NY Acad Sci. 2004;1018:1–15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Anhedonia și deficitele motivaționale la șobolani: impactul stresului social cronic. Behav Brain Res. 2005;162:127–134. [PubMed]
10. Krishnan V, şi colab. Adaptări moleculare care stau la baza susceptibilității și rezistenței la înfrângerea socială în regiunile de recompensă ale creierului. Celulă. 2007;131:391–404. [PubMed]
11. Berton O, şi colab. Rolul esențial al BDNF în calea dopaminei mezolimbice în stresul de înfrângere socială. Ştiinţă. 2006;311:864–868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Achiziția de autoadministrare a cocainei după stres social: rolul dopaminei accumbens. Psychopharmacology (Berl) 1997;130:203–212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Cartografierea răspunsului creierului la stresul social la rozătoare cu expresie c-fos: o revizuire. Stres. 2002;5:3–13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Expresia diferențială a ARNm c-fos în neurocircuite ale hamsterilor masculi expuși la înfrângere acută sau cronică. J Neuroendocrinol. 1999;11:547–559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Niveluri extracelulare corticale îmbunătățite de material asemănător colecistokininei într-un model de anticipare a înfrângerii sociale la șobolan. J Neurosci. 2001;21:262–269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Efectele fluoxetinei asupra deficitelor comportamentale evocate de stresul social cronic la șobolani. Behav Brain Res. 2006;174:188–192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. Tratamentul cu imipramină și rezistența prezintă o reglare similară a cromatinei în nucleul accumbens de șoarece în modelele de depresie. J Neurosci. 2009;29:7820–7832. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et al. Acțiuni antidepresive ale inhibitorilor de histon deacetilază. J Neurosci. 2009;22:11451–11460. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
19. Nestler EJ. Revizuire. Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363:3245–3255. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. Inducerea deltaFosB în structurile creierului legate de recompensă după stres cronic. J Neurosci. 2004;24:10594–10602. [PubMed]
21. Nikrina EM, Arrilaga-Romani I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Modificări de lungă durată în structurile mezocorticolimbice după stresul social în repetate rânduri la șobolani: cursul de timp al mRNA receptorului mu-opioid și imunoreactivitatea FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
22. Kelz MB și colab. Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natură. 1999;401:272–276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Expresia inductibilă, specifică regiunii creierului a unui mutant negativ dominant al c-Jun la șoarecii transgenici scade sensibilitatea la cocaină. Brain Res. 2003;970:73–86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Reglarea expresiei genelor și a recompensei cocainei de către CREB și DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6:1208–1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et al. Reglarea CREB a excitabilității nucleului accumbens mediază deficitele comportamentale induse de izolarea socială. Nat Neurosci. 2009;12:200–209. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Comportamente active la testul de înot forțat la șobolan produs diferențial de antidepresivele serotoninergice și noradrenergice. Psychopharmacology (Berl) 1995;121:66–72. [PubMed]
27. Renthal W, et al. Analiza la nivelul genomului a reglării cromatinei de către cocaină dezvăluie un rol pentru sirtuine. Neuron. 2009;62:335–348. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et al. Recompensa creierului reglementată de subunitățile receptorilor AMPA din coaja nucleului accumbens. J Neurosci. 2006;26:11665–11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. Traficul receptorilor AMPA la sinapsele excitatorii. Neuron. 2003;40:361–379. [PubMed]
30. Conrad KL, et al. Formarea receptorilor AMPA care nu are GluR2 accumbens mediază incubarea poftei de cocaină. Natură. 2008;454:118–121. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
31. Lively S, Brown IR. Proteina matricei extracelulare SC1/hevin se localizează la sinapsele excitatoare în urma statusului epilepticus în modelul de criză de litiu-pilocarpină la șobolan. J Neurosci Res. 2008;86:2895–2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Sensibilizare încrucișată comportamentală și neuronală pe termen lung la amfetamină indusă de stresul repetat al înfrângerii sociale scurte: Fos în zona tegmentală ventrală și amigdală. Neurostiinta. 2004;123:857–865. [PubMed]
33. Koob GF. Un rol pentru sistemele de stres creier în dependență. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stresul social crește dobândirea de autoadministrare a cocainei la șobolanii masculi și femele. Brain Res. 1995;698:46–52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Rețeaua de recompensă Cortico-Basal Ganglia: microcircuit. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivație incontrolabilă în dependență: o patologie în transmiterea glutamatului prefrontal-accumbens. Neuron. 2005;45:647–650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Ansambluri motivaționale de glutamat în nucleus accumbens: gradienți rostrocaudal de frică și hrănire. Eur J Neurosci. 2003;17:2187–2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Reglarea declanșării neuronilor dopaminergici și controlul comportamentelor direcționate către obiective. Trends Neurosci. 2007;30:220–227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Modificări induse de stres în plasticitatea sinaptică a glutamatului de la Nucleus Accumbens. J Neurofiziol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. Eliberarea de glutamat în nucleul accumbens este implicată în depresia comportamentală în timpul testului de înot PORSOLT. Neurostiinta. 2003;119:557–565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Neuronii nucleului accumbens sunt adaptați în mod înnăscut pentru stimuli gustativi recompensători și aversivi, își codifică predictorii și sunt legați de puterea motorie. Neuron. 2005;45:587–597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Substraturi neuroanatomice funcționale ale procesării modificate a recompensei în tulburarea depresivă majoră dezvăluite de o sondă dopaminergică. Arch Gen Psihiatrie. 2005;62:1228–1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Circuite de recompensă în reziliența la traume severe: o investigație fMRI a soldaților rezistenți ai forțelor speciale. Psihiatrie Res. 2009;172:75–77. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et al. Stimularea profundă a creierului pentru a recompensa circuitele atenuează anhedonia în depresia majoră refractară. Neuropsihofarmacologie. 2008;33:368–377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Cocaina repetată modifică nivelul subunității receptorilor de glutamat în nucleul accumbens și zona tegmentală ventrală a șobolanilor care dezvoltă sensibilizare comportamentală. J Neurochem. 1999;72:2397–2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Receptorii AMPA de suprafață celulară din nucleul accumbens de șobolan cresc în timpul retragerii cocainei, dar se internalizează după provocarea cocainei în asociere cu activarea modificată a protein kinazelor activate de mitogen. J Neurosci. 2007;27:10621–10635. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: o punte biochimică care leagă sistemele accumbens de dopamină și glutamat în căutarea de cocaină. Nat Neurosci. 2008;11:344–353. [PubMed]
48. Taha SA, Fields HL. Inhibațiile neuronilor nucleului accumbens codifică un semnal de intrare pentru comportamentul direcționat către recompensă. J Neurosci. 2006;26:217–222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Matricea extracelulară a creierului afectează mobilitatea laterală a receptorului AMPA și plasticitatea sinaptică pe termen scurt. Nat Neurosci. 2009;12:897–904. [PubMed]
50. Chen J, şi colab. Animale transgenice cu expresie genică inductibilă, țintită în creier. Mol Pharmacol. 1998;54:495–503. [PubMed]
;