Sensibilizarea locomotorie indusă de stres la amfetamină la adulți, dar nu la șobolani adolescenți, este asociată cu o creștere a expresiei DeltaFosB în nucleul acumbens (2016)

Abstract

În timp ce dovezile clinice și preclinice sugerează că adolescența este o perioadă de risc pentru dezvoltarea dependenței, mecanismele neuronale care stau la baza sunt în mare parte necunoscute. Stresul în timpul adolescenței are o influență imensă asupra dependenței de droguri. Cu toate acestea, se cunosc puține despre mecanismele legate de interacțiunea dintre stres, adolescență și dependență. Studiile indică ΔFosB ca o posibilă țintă pentru acest fenomen. În studiul de față, șobolanii adolescenți și adulți (ziua 28 și, respectiv, 60 postnatală) au fost reținuți timp de 2 ore o dată pe zi timp de 7 zile. La trei zile după ultima lor expunere la stres, animalele au fost provocate cu soluție salină sau amfetamină (1.0 mg/kg ip) și a fost înregistrată locomoția indusă de amfetamină. Imediat după testele comportamentale, șobolanii au fost decapitați și nucleul accumbens a fost disecat pentru a măsura nivelurile de proteină ΔFosB. Am descoperit că stresul repetat de reținere a crescut locomoția indusă de amfetamine atât la șobolanii adulți, cât și la cei adolescenți. În plus, la șobolanii adulți, sensibilizarea locomotorie indusă de stres a fost asociată cu o expresie crescută a ΔFosB în nucleul accumbens. Datele noastre sugerează că ΔFosB poate fi implicat în unele dintre modificările plasticității neuronale asociate cu sensibilizarea încrucișată indusă de stres cu amfetamina la șobolanii adulți.

Cuvinte cheie: amfetamina, sensibilizare comportamentală, stres, ΔFosB, adolescență

Introducere

Abuzul de droguri începe adesea în timpul adolescenței, care este o perioadă de ontogeneză în care indivizii manifestă un comportament de asumare a riscurilor care poate duce la decizii nesigure asociate cu rezultate negative, cum ar fi consumul de substanțe (Cavazos-Rehg et al., ). La șobolani, adolescența a fost definită ca perioada cuprinsă între ziua postnatală (P) 28 și P42 (Spear and Brake, ). În această perioadă, șobolanii prezintă caracteristici neurocomportamentale tipice adolescenților (Teicher și colab., ; Laviola și colab., ; Suliţă, ).

Mai multe studii clinice indică faptul că adolescența este o perioadă mai vulnerabilă pentru dezvoltarea dependenței de droguri (Spear, ,; Izenwasser și franceza, ). Această vulnerabilitate mai mare la dependență ar putea fi explicată prin diferite rezultate ale administrării de droguri între adolescenți și adulți (Collins și Izenwasser, ). De exemplu, proprietățile de stimulare a locomotorii ale amfetaminei și cocainei sunt mai mici la adolescenți în comparație cu adulții (Laviola și colab., ; Tirelli și colab., ). În plus, adolescenții în comparație cu adulții manifestă un consum mai mare de cocaină, își dobândesc auto-administrarea mai rapid și își auto-administra doze mai mari de amfetamina (Shahbazi și colab., ; Wong și colab., ). Deși dovezile arată că adolescența este o perioadă de risc pentru dezvoltarea dependenței, mecanismele neuronale nu sunt bine cunoscute.

Studiile au demonstrat că adolescența este o perioadă sensibilă care poate exacerba o predispoziție pentru dezvoltarea tulburărilor fizice și comportamentale induse de stres (Bremne și Vermetten, ; Heim și Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba și colab., ). Studiile pe modele animale au demonstrat că adolescenții sunt deosebit de vulnerabili la consecințele negative ale stresului. De exemplu, rozătoarele adolescente sunt mai sensibile la pierderea în greutate indusă de stres, reducerea aportului de alimente și comportamente asemănătoare anxietății decât omologii lor adulți (Stone și Quartermain, ; Doremus-Fitzwater și colab., ; Cruz și colab., ). Cymerblit-Sabba și colab. () au arătat că șobolanii adolescenți la P28-54 au demonstrat mai multă vulnerabilitate la stres decât atunci când șobolanii au fost supuși stresului în alte perioade ale vieții.

Este bine stabilit că evenimentele de viață stresante din timpul adolescenței sunt un factor important pentru dezvoltarea dependenței de droguri (Laviola et al., ; Tirelli și colab., ; Cruz și colab., ). La șobolani, episoadele repetate de stres pot crește activitatea motorie ca răspuns la un medicament acut (Covington și Miczek, ; Marin și Planeta, ; Cruz și colab., ); acest fenomen este denumit sensibilizare încrucișată comportamentală (Covington și Miczek, ; Miczek și colab., ; Yap și Miczek, ) și se crede că reflectă adaptarea neuronală în sistemul mezocorticolimbic legată de dezvoltarea dependenței de droguri (Robinson și colab., ; Robinson și Berridge, ; Vanderschuren și Pierce, ). La șobolanii adulți, este bine stabilit că experiențele stresante la vârsta adultă cauzează sensibilizare comportamentală la abuzul de droguri (Miczek și colab., ; Yap și colab., ) și că efectul de stimulare locomotorie îmbunătățit al cocainei poate persista câteva săptămâni ca urmare a neuroadaptărilor în calea dopaminei mezocorticolimbic (Vanderschuren și Kalivas, ; Hope și colab., ).

Sensibilizarea încrucișată indusă de stres acută sau repetată a fost asociată cu plasticitatea în sistemul mezocorticolimbic (Miczek și colab., ; Yap și Miczek, ; Yap și colab., ). Plasticitatea moleculară și celulară a creierului necesită modificări ale expresiei genelor (Nestler și colab., ). Expresia genelor este controlată de o serie de proteine ​​de legare la ADN cunoscute sub numele de factori de transcripție (Chen și colab., , , ). Mai mulți factori de transcripție au fost implicați în această reglementare, cum ar fi ΔFosB, o variantă de îmbinare a fosb gena, care este de obicei o proteină stabilă care se acumulează odată cu expunerea cronică la medicamente și stres (McClung și colab., ). ΔFosB pare a fi un agent deosebit de important pentru modificările pe termen lung ale sistemului nervos implicate cu comportamente de dependență (Damez-Werno și colab., ; Pitchers și colab., ). Într-adevăr, s-a demonstrat că Δ-FosB mediază adaptări de lungă durată ale creierului care stau la baza comportamentelor de dependență (McClung și colab., ). S-a descoperit că Δ-FosB poate fi responsabil pentru creșterea densității coloanei vertebrale și a arborizării dendritice ulterioare administrării cronice de cocaină (Kolb și colab., ; Lee și colab., ), Mai mult, Δ-FosB pare a fi unul dintre mecanismele responsabile pentru reacțiile sensibilizate la psihostimulant (McClung și Nestler, ).

Rozatoarele adolescente prezinta particularitati in functia mezolimbica si in profilurile lor de sensibilizare la medicamentele psihostimulante (Laviola et al., ; Tirelli și colab., ). De exemplu, supraexprimarea receptorului de dopamină și o mai mare stocare a dopaminei în sinapse sunt raportate în sistemul mezolimbic al șobolanilor adolescenți (Tirelli et al., ). Modificările ontogenetice ale sistemului mezolimbic care stau la baza sensibilizării pot duce la diferite niveluri de vulnerabilitate la dependența de droguri. Deși mecanismele moleculare asociate cu sensibilizarea încrucișată între stres și medicament au fost caracterizate la animalele adulte, consecințele expunerii la stres în timpul adolescenței asupra efectelor provocatoare ale drogurilor sunt mai puțin cunoscute.

Pentru această propunere, am evaluat nivelul ΔFosB, pe accumbens de șobolani adulți și adolescenți, în urma sensibilizării încrucișate locomotorii între stresul repetat de reținere și amfetamina.

Materiale și metode

Subiecții

Șobolani masculi Wistar obținuți de la unitatea de creștere a animalelor din cadrul Universității de Stat din São Paulo—UNESP în ziua postnatală (P) 21. Grupuri de 3-4 animale au fost găzduite în cuști de plastic de 32 (lățime) × 40 (lungime) × 16 (înălțime) cm într-o încăpere menținută la 23 ± 2°C. Șobolanii au fost ținuți într-un ciclu lumină/întuneric de 12:12 ore (luminile aprinse la ora 07:00) și li sa permis accesul liber la hrană și apă. Fiecare animal a fost utilizat doar într-o singură procedură experimentală. Toate experimentele au fost efectuate în timpul fazei de lumină între orele 8:00 și 5:00. Fiecare grup experimental a fost format din 9-10 șobolani.

Protocolul experimental a fost aprobat de Comitetul de etică pentru utilizarea subiecților umani sau animale al Școlii de Științe Farmaceutice – UNESP (CEP-12/2008), iar experimentele au fost efectuate conform principiilor de etică ale Colegiului Brazilian de Experimentare pe Animale—( COBEA), pe baza Ghidurilor NIH pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator.

Medicament

d,l-amfetamina (Sigma, St. Louis, MO, SUA) dizolvată în soluție salină (0.9% NaCl).

Procedura de stres repetat

Animalele au fost repartizate în două grupe: (1) fără stres; sau (2) stres repetat de reținere. Animalele din grupul de stres cu reținere repetată au fost reținute în cilindri de plastic [20.0 cm (lungime) × 5.5 cm (diametru interior) pentru șobolanii adulți; 17.0 cm (lungime) × 4.5 cm (diametru interior) pentru șobolani adolescenți] 2 ore pe zi timp de 7 zile începând cu ora 10:00

Expunerea la stres a început pe P28 pentru șobolani adolescenți sau adulți P60. Grupul de control (nestres) a fost format din animale de aceeași vârstă lăsate netulburate, cu excepția curățării cuștilor.

Sensibilizarea încrucișată la amfetamine indusă de stres

Testarea comportamentală a fost efectuată în camere de monitorizare a activității disponibile comercial (Columbus Instruments, Columbus, OH, SUA), constând din cuști din plexiglas de 44 (lățime) × 44 (lungime) × 16 (înălțime). Camerele au inclus 10 perechi de grinzi fotocelule, care au fost folosite pentru măsurarea activității locomotorii orizontale. Întreruperea consecutivă a două fascicule a fost înregistrată ca o unitate de locomoție.

La trei zile după ultima expunere la stres, șobolanii adolescenți sau adulți au fost transportați de la unitatea pentru animale într-o cameră experimentală unde au fost plasați individual într-o cameră de monitorizare a activității și lăsați timp de 20 de minute pentru obișnuire. După această perioadă, șobolanii din grupurile de control sau de stres au primit injecții ip provocate cu amfetamină (1.0 mg/kg) sau soluție salină (NaCl 0.9%) și au fost returnați în camera de monitorizare a activității pentru încă 40 de minute (N = 9–10 animale per grup). Activitatea locomotorie a fost înregistrată în aceste 40 de minute după injecții.

Șobolanii adolescenți și adulți au fost testați, respectiv, pe P37 și, respectiv, pe P69.

Colecția de creiere

Imediat după analiza comportamentală, animalele au fost transferate într-o cameră adiacentă, decapitate, iar creierul lor a fost îndepărtat rapid (aproximativ 60-90 s) și înghețat în izopentan pe gheață uscată. În urma acestei proceduri, creierul a fost păstrat la -80 ° C până la disecția accumbens.

Analiza Western Blotting a expresiei ΔFosB

Creierele înghețate au fost tăiate în serie la 50 μm în planul coronal până când zonele interesate ale creierului dintr-un criostat (Leica CM 1850, Nussloch, Germania) au fost menținute la -20 ° C. Perforații de țesut (ac contondent de calibrul 14 pentru adulți și de calibrul 16 pentru adolescenți) au fost obținute din nucleus accumbens (Figura (Figura2A)2A) folosind coordonatele: aproximativ de la +2, 1 mm la +1, 1 mm pentru accumbens relativ la Bregma (Paxinos și Watson, ). Țesuturile au fost sonicate în dodecil sulfat de sodiu (SDS) 1%. Concentrațiile de proteine ​​ale probelor au fost determinate folosind metoda Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, SUA). Concentrațiile de proteine ​​ale probei au fost egalizate prin diluare cu 1% SDS. Probele de 30 μg de proteină au fost apoi supuse electroforezei pe gel SDS-poliacrilamidă timp de 3 ore la 200 V. Proteinele au fost transferate electroforetic pe membrana de fluorură de poliviniliden (PVDF) pentru imunoblotting membrana de transfer Hybond LFP (GE Healthcare, Little Chanford, BU, Marea Britanie) la 0.3 A timp de 3.5 ore. Apoi membranele PVDF au fost blocate cu 5% lapte uscat degresat și 0.1% Tween 20 în tampon Tris (T-TBS, pH 7.5) timp de 1 oră la temperatura camerei și apoi incubate peste noapte la 4°C în tampon de blocare proaspăt (2% uscat fără grăsimi). lapte și 0.1% Tween 20 în tampon Tris [T-TBS, pH 7.5]) care conține anticorpi primari. Nivelurile ΔFosB au fost evaluate folosind anticorpi împotriva FosB (1:1000; Cat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, SUA). După incubarea cu anticorpi primari, petele au fost spălate și incubate timp de 1 oră cu anticorpi secundari anti-iepure marcați cu fluorofor Cy5 (anti-iepure/1:3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, Marea Britanie). Fluorescența a fost evaluată folosind un scaner cu fluorescență TyphoonTrio® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, Marea Britanie), iar benzile au fost cuantificate folosind un software adecvat (Image QuantTM TL). Media grupului de soluție salină nestresată a fost considerată 100%, iar datele din celelalte grupuri au fost exprimate ca procent din acest grup de control.

Figura 1  

Sensibilizare încrucișată între stres și amfetamina la șobolanii adulți și adolescenți. *p < 0.05 comparativ cu CONTROL-SALINĂ și STRESS-SALINĂ; #p < 0.05 comparativ cu CONTROL-AMFETAMINĂ.
Figura 2  

(A) Secțiune schematică a creierului de șobolan, adaptată din atlasul stereotaxic al lui Paxinos și Watson (), arătând locația pumnurilor în nucleul accumbens (Nac). (B) Benzile western blotting reprezentative de control-salin (CONT-SAL), stress-salin ...

Anticorpul folosit pentru a detecta FosB se leagă și cu ΔFosB. Cu toate acestea, am colectat creierul la 40 de minute după provocarea cu amfetamine. Această perioadă nu este suficientă pentru a obține o traducere semnificativă a proteinei FosB. Ținând cont de faptul că FosB (42 kDa) este mai greu decât izoforma sa ΔFosB (35~37 kDa) (Kovács, ; Nestler și colab., ). Am măsurat numai proteine ​​cu greutate moleculară de 37 kDa.

Încărcarea egală cu proteine ​​a fost confirmată prin striparea petelor și re-sondarea lor cu un anticorp monoclonal beta-actină (control de încărcare) (1:500; Sigma-Aldrich), urmată de incubarea cu anticorpul secundar respectiv (Cy5-anti-iepure/1). :3000) și vizualizare așa cum este descris mai sus. Intensitatea benzii proteice ΔFosB a fost împărțită la intensitatea controlului de încărcare internă (beta-actină) pentru acea probă. Raportul dintre ΔFosB și controlul de încărcare a fost apoi utilizat pentru a compara abundența ΔFosB în diferite probe (Figura (Figure2B2B).

Analiza statistică

Toate datele sunt exprimate ca medie ± SEM. Testele Levene pentru omogenitatea varianței au fost efectuate pentru datele comportamentale și moleculare. Levene nu a arătat diferențe semnificative statistic pentru datele comportamentale sau moleculare, indicând omogenitatea varianței. Astfel, activitatea locomotorie, nivelurile ΔFosB în urma injecțiilor cu soluție salină sau amfetamină au fost analizate folosind un ANOVA 2 × 2 [stres (reținere repetată sau non-stres) × tratament medicamentos (AMPH sau SAL)]. Când un semnificativ (p < 0.05) a fost observat efectul principal, s-a folosit testul Newman-Keuls post hoc comparații.

REZULTATE

Sensibilizarea încrucișată la amfetamine indusă de stres

În acest experiment, am evaluat dacă expunerea la stres repetat ar putea crește răspunsul locomotor la o injecție de provocare cu amfetamine.

Am descoperit că la șobolanii adulți, diferențele de locomoție indusă de amfetamine sunt considerate atât stres (F(1,29) = 7.77; p < 0.01) și tratament (F(1,29) = 57.28; p < 0.001) factori. A fost detectată și interacțiunea dintre factori (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Figura Figure1) .1). O analiză ulterioară (testul Newman-Keuls) a arătat că administrarea de amfetamine a crescut activitatea locomotorie atât la animalele de control, cât și la cele stresate, în comparație cu animalele de control și de stres injectate cu soluție salină. În plus, șobolanii care au fost expuși în mod repetat la stresul de reținere au prezentat o activitate locomotorie indusă de amfetamină semnificativ mai mare în comparație cu grupul de control cu ​​amfetamine (p < 0.05, Figura Figure11).

La șobolanii adolescenți, am găsit diferențe atât în ​​ceea ce privește stresul (F(1,25) = 11.58; p < 0.01) și tratament (F(1,25) = 16.34; p < 0.001) factori. Cu toate acestea, nu a fost detectată nicio interacțiune între factori (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; Figura Figure1) .1). O analiză ulterioară (testul Newman-Keuls) asupra factorului de tratament a arătat că amfetamina crește activitatea locomotorie la animalele stresate, dar nu la animalele de control, în comparație cu animalele injectate cu soluție salină. În plus, șobolanii expuși în mod repetat la stresul de reținere au prezentat o activitate locomotorie indusă de amfetamină semnificativ mai mare în comparație cu grupul de control cu ​​amfetamine. (p < 0.01, Figura Figure11).

Analiza Western Blotting Expresia ΔFosB

Am efectuat acest experiment pentru a evalua dacă sensibilizarea încrucișată comportamentală indusă de stresul de reținere repetat și provocarea cu amfetamine ar putea fi legată de modificări ale expresiei ΔFosB pe nucleul accumbens al șobolanilor în diferite perioade de dezvoltare.

La șobolanii adulți, am observat diferențe semnificative în factorul de stres (F(1,18) = 6.46; p < 0.05) și interacțiunea dintre stres și factorii de tratament (F(1,18) = 5.26; p < 0.05). O analiză ulterioară (testul Newman-Keuls) a arătat că amfetamina a crescut nivelurile de ΔFosB la animalele stresate, comparativ cu toate celelalte grupuri (p < 0.05, Figura Figure2C2C).

Pentru șobolanii adolescenți, rezultatele noastre nu au arătat diferențe între grupuri (Figura (Figure2C2C).

Discuție

Am evaluat nivelul ΔFosB, pe accumbens de șobolani adulți și adolescenți, în urma sensibilizării încrucișate locomotorii induse de stres cronic cu amfetamina. Cele mai importante experimente au fost: (a) șobolanii adulți și adolescenți au prezentat o creștere a activității locomotorii după provocarea cu amfetamine, indusă de expunerea la stres repetat; (b) stresul repetat a promovat creșterea nivelurilor ΔFosB numai pe nucleul accumbens al șobolanilor adulți.

Datele noastre au arătat că sensibilizarea încrucișată la amfetamină a indusă de stres atât la șobolanii adulți, cât și la cei adolescenți. Aceste constatări sunt în acord cu alte studii, care arată că experiențele repetate de stres duc la sensibilizare încrucișată la psihostimulanți atât la adulți (Díaz-Otañez și colab., ; Kelz și colab., ; Colby și colab., ; Miczek și colab., ; Yap și Miczek, ) și rozătoarele adolescente (Laviola și colab., ). Într-adevăr, am demonstrat deja că șobolanii adolescenți și adulți expuși în mod repetat la constrângerile cronice au arătat o creștere semnificativă a activității locomotorii după o doză de provocare de amfetamină la 3 zile după ultima sesiune de stres în comparație cu martorii lor salin respectiv (Cruz și colab., ). Deși multe studii au arătat o sensibilizare încrucișată la șobolanii adulți și adolescenți stresați provocați cu psihostimulanți, mecanismele care stau la baza nu sunt încă bine cunoscute.

Am observat că sensibilizarea indusă de stres la amfetamină a fost asociată cu exprimarea crescută a nivelurilor ΔFosB în nucleul accumbens la adulți, dar nu la șobolanii adolescenți. Descoperirea noastră extinde datele anterioare din literatură care arată îmbunătățirea expresiei ΔFosB ca răspuns la psihostimulanți după expunerea la stres repetat la șobolanii adulți (Perrotti și colab., ). Rezultatele noastre pot sugera că nivelurile crescute de ΔFosB ar putea crește sensibilitatea la amfetamină la șobolanii adulți. Într-adevăr, s-a demonstrat că supraexprimarea ΔFosB în nucleul accumbens crește sensibilitatea la efectele recompense ale cocainei (Perrotti și colab., ; Vialou și colab., ). Cu toate acestea, descoperirea noastră implică doar asociere. Trebuie efectuate studii funcționale pentru a evalua cauzalitatea ΔFosB în sensibilizarea încrucișată locomotorie indusă de stres la amfetamină.

Dovezile sugerează că ΔFosB este un factor de transcripție important care poate influența procesul de dependență și ar putea media răspunsuri sensibilizate la expunerea la droguri sau la stres. (Nestler, ). Studiile au arătat inducerea prelungită a ΔFosB în nucleul accumbens ca răspuns la administrarea cronică de psihostimulant sau diferite forme de stres (Hope et al., ; Nestler și colab., ; Perrotti și colab., ; Nestler, ). Importanța ΔFosB în dezvoltarea utilizării compulsive a medicamentelor se poate datora capacității sale de a crește expresia proteinelor care sunt implicate în activarea sistemului de recompensă și motivație (pentru revizuire a se vedea McClung și colab., ). De exemplu, ΔFosB pare să mărească expresia receptorilor glutamatergici în accumbens, ceea ce a fost corelat cu creșterea efectelor de recompensă ale psihostimulanților (Vialou și colab., ; Ohnishi și colab., ).

Datele noastre privind adolescenții coroborează unele studii care au demonstrat că stresul de reținere sau administrarea de amfetamine au indus sensibilizarea comportamentală la amfetamină fără a afecta expresia ΔFosB în nucleul accumbens (Conversi și colab., ). În același mod, Conversi și colab. () a observat că, deși amfetamina a indus sensibilizarea locomotorie la șoarecii C57BL/6J și DBA/2J, ΔFosB a fost crescut în nucleul accumbens al C57BL/6J, dar nu și al șoarecilor sensibilizați cu DBA/2J. Luate împreună, aceste studii sugerează că acumularea de ΔFosB în nucleul accumbens nu este esențială pentru exprimarea sensibilizării locomotorii. Astfel, creșterea expresiei acestei proteine, așa cum s-a constatat în unele studii, poate fi doar o observație corelațională.

Niveluri mai scăzute de dopamină în sinaptic și un tonus dopaminergic redus, care se observă la rozătoarele adolescenți, poate justifica modificările ΔFosB în nucleul accumbens după expunerea prelungită la stres la șobolanii adolescenți, deoarece activarea receptorilor dopaminergici s-a dovedit a fi esențială în creșterea acumulării de ΔFosB în nucleul accumbens după administrarea repetată de psihostimulant (Laviola și colab., ; Tirelli și colab., ).

În concluzie, stresul repetat de reținere a crescut locomoția indusă de amfetamine atât la șobolanii adulți, cât și la cei adolescenți. În plus, stresul și amfetamina pare să modifice transcripția ΔFosB într-o manieră dependentă de vârstă.

Contribuțiile autorului

Experimentele au fost planificate de PECO, PCB, RML, FCC și CSP, efectuate de PECO, PCB, RML, FCC, MTM, iar manuscrisul a fost scris de FCC, PECO, PCB, RML și CSP.

Declarația privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

recunoasteri

Autorii apreciază asistența tehnică excelentă oferită de Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli și Rosana FP Silva. Această lucrare a fost susținută de Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007/08087-7).

Referinte

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001). Stresul și dezvoltarea: consecințe comportamentale și biologice. Dev. Psihopat. 13, 473–489. 10.1017/s0954579401003042 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Numărul de parteneri sexuali și asocieri cu inițierea și intensitatea consumului de substanțe. Comportamentul SIDA. 15, 869–874. 10.1007/s10461-010-9669-0 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen J., Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). antigeni ted: variante stabile ale ΔFosB induse în creier prin tratamente cronice. J. Neurosci. 17, 4933–4941. [PubMed]
  • Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT și colab. . (1995). Reglarea proteinelor delta FosB și asemănătoare FosB prin convulsii electroconvulsive și tratamente cu cocaină. Mol. Pharmacol. 48, 880–889. [PubMed]
  • Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L., și colab. . (2000). Inducerea kinazei 5 dependente de ciclină în hipocamp prin convulsii electroconvulsive cronice: rolul [Delta]FosB. J. Neurosci. 20, 8965–8971. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Supraexprimarea ΔFosB specifică tipului de celule striate crește stimulentul pentru cocaină. J. Neurosci. 23, 2488–2493. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002). Cocaina modifică diferențial comportamentul și neurochimia la șobolanii periadolescenti față de adulți. Dev. Brain Res. 138, 27–34. 10.1016/s0165-3806(02)00471-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). Acumularea DeltaFosB în caudat ventro-medial stă la baza inducției, dar nu și expresiei sensibilizării comportamentale atât de către amfetamina repetată, cât și de stres. EURO. J. Neurosci. 27, 191–201. 10.1111/j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). Asocierea dintre acumularea striatală de FosB/ΔFosB și sensibilizarea psihomotorie pe termen lung la amfetamină la șoareci depinde de fondul genetic. Comportament. Brain Res. 217, 155–164. 10.1016/j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001). Stres de înfrângere socială repetată, cocaină sau morfină. Efecte asupra sensibilizării comportamentale și a auto-administrarii intravenoase de cocaină. Psihofarmacologie (Berl) 158, 388–398. 10.1007/s002130100858 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Restabilirea indusă de stres a preferinței locului condiționat de amfetamină și modificări ale tirozinhidroxilazei în nucleul accumbens la șobolanii adolescenți. Pharmacol. Biochim. Comportament. 96, 160–165. 10.1016/j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). Sensibilizarea încrucișată la amfetamină indusă de stres este legată de modificările sistemului dopaminergic. J. Neural Transm. (Viena) 119, 415–424. 10.1007/s00702-011-0720-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Stresul social de înfrângere la șobolani: escaladarea cocainei și auto-administrarea „speedball”, dar nu și heroina. Psihofarmacologie (Berl) 215, 165–175. 10.1007/s00213-010-2139-6 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR, et al. . (2015). Cartografierea traiectoriei de dezvoltare a efectelor stresului: pubescența ca fereastră de risc. Psihoneuroendocrinologie 52, 168–175. 10.1016/j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Damez-Werno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM și colab. . (2012). Experiența cu medicamentele primește epigenetic inductibilitatea genei Fosb în nucleul accumbens de șobolan. J. Neurosci. 32, 10267–10272. 10.1523/jneurosci.1290-12.2012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). Receptorii de dopamină și opiacee D1 și D2 sunt implicați în sensibilizarea indusă de stres de reținere la efectele psihostimulante ale amfetaminei. Pharmacol. Bochem. Comportament. 58, 9–14. 10.1016/s0091-3057(96)00344-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP (2009). Anxietate socială și non-socială la șobolanii adolescenți și adulți după reținere repetată. Physiol. Comportament. 97, 484–494. 10.1016/j.physbeh.2009.03.025 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heim C., Nemeroff CB (2001). Rolul traumei copilăriei în neurobiologia tulburărilor de dispoziție și anxietate: studii preclinice și clinice. Biol. Psihiatrie 49, 1023–1039. 10.1016/s0006-3223(01)01157-x [PubMed] [Cross Ref]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Inducerea unui complex AP-1 de lungă durată compus din proteine ​​​​asemănătoare Fos modificate în creier prin cocaină cronică și alte tratamente cronice. Neuron 13, 1235–1244. 10.1016/0896-6273(94)90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Hope BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Activitatea locomotorie indusă de cocaină și expresia Fos în nucleul accumbens sunt sensibilizate timp de 6 luni după administrarea repetată de cocaină în afara cuștii de acasă. EURO. J. Neurosci. 24, 867–875. 10.1111/j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Izenwasser S., French D. (2002). Toleranța și sensibilizarea la efectele locomotorii ale cocainei sunt mediate prin mecanisme independente. Pharmacol. Biochim. Comportament. 73, 877–882. 10.1016/s0091-3057(02)00942-5 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM și colab. . (1999). Exprimarea factorului de transcripție ΔFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natura 401, 272–276. 10.1038/45790 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amfetamina sau cocaina limitează capacitatea experienței ulterioare de a promova plasticitatea structurală în neocortex și nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 100, 10523–10528. 10.1073/pnas.1834271100 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos ca factor de transcripție: o (re)vizualizare stresantă dintr-o hartă funcțională. Neurochema. Int. 33, 287–297. 10.1016/s0197-0186(98)00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Răspunsul deosebit al șoarecilor adolescenți la stresul acut și cronic și la amfetamină: dovezi ale diferențelor de sex. Comportament. Brain Res. 130, 117–125. 10.1016/S0166-4328(01)00420-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Factori de risc psihobiologici pentru vulnerabilitatea la psihostimulante la adolescenții umani și modelele animale. Neurosci. Comportament biologic. Apoc. 23, 993–1010. 10.1016/s0149-7634(99)00032-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Laviola G., Macrì S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Comportamentul de asumare a riscurilor la șoarecii adolescenți: determinanți psihobiologici și influență epigenetică timpurie. Neurosci. Comportament biologic. Apoc. 27, 19–31. 10.1016/S0149-7634(03)00006-X [PubMed] [Cross Ref]
  • Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Formarea coloanei vertebrale dendritice indusă de cocaină în neuronii spinoși medii care conțin receptori de dopamină D1 și D2 din nucleul accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 103, 3399–3404. 10.1073/pnas.0511244103 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Marin MT, Planeta CS (2004). Separarea mamei afectează locomoția indusă de cocaină și răspunsul la noutate la adolescenți, dar nu și la șobolanii adulți. Brain Res. 1013, 83–90. 10.1016/j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Reglarea expresiei genelor și a recompensei cocainei de către CREB și ΔFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208–1215. 10.1038/nn1143 [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). ΔFosB: un comutator molecular pentru adaptarea pe termen lung a creierului. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146–154. 10.1016/j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Cross Ref]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Stresul social, terapie și abuzul de droguri: modele preclinice de consum crescut și scăzut. Pharmacol. Acolo. 120, 102–128. 10.1016/j.pharmthera.2008.07.006 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2008). Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul ΔFosB. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245–3255. 10.1098/rstb.2008.0067 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015). ΔFosB: un regulator transcripțional al stresului și al răspunsurilor antidepresive. EURO. J. Pharmacol. 753, 66–72. 10.1016/j.ejphar.2014.10.034 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: un comutator molecular susținut pentru dependență. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 98, 11042–11046. 10.1073/pnas.191352698 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: un mediator molecular al plasticității neuronale și comportamentale pe termen lung. Brain Res. 835, 10–17. 10.1016/s0006-8993(98)01191-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., și colab. . (2011). FosB este esențial pentru creșterea toleranței la stres și antagonizează sensibilizarea locomotorie prin ΔFosB. Biol. Psihiatrie 70, 487–495. 10.1016/j.biopsych.2011.04.021 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Paxinos G., Watson C. (2006). Creierul anterior al șobolanului în coordonate stereotaxice. a 5-a Edn. San Diego, CA: Academic Press.
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Inducerea ΔFosB în structurile creierului legate de recompensă după stres cronic. J. Neurosci. 24, 10594–10602. 10.1523/JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pitchers KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Recompensele naturale și medicamentoase acționează asupra mecanismelor comune de plasticitate neuronală cu ΔFosB ca mediator cheie. J. Neurosci. 33, 3434–3442. 10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Sensibilizarea la stres: efectele de durată ale stresului anterior asupra comportamentului de rotație indus de amfetamine. Life Sci. 37, 1039–1042. 10.1016/0024-3205(85)90594-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008). Teoria stimulentelor de sensibilizare a dependenței: câteva probleme actuale. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3137–3146. 10.1098/rstb.2008.0093 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Autoadministrare a amfetaminei dependentă de vârstă și sex la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 196, 71–81. 10.1007/s00213-007-0933-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Spear LP (2000a). Modelarea dezvoltării adolescenților și a consumului de alcool la animale. Alcool. Res. Sănătate. 24, 115–123. [PubMed]
  • Spear LP (2000b). Creierul adolescentului și manifestările comportamentale legate de vârstă. Neurosci. Comportament biologic. Apoc. 24, 417–463. 10.1016/s0149-7634(00)00014-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Spear LP, Brake SC (1983). Periadolescența: comportament dependent de vârstă și sensibilitate psihofarmacologică la șobolani. Dev. Psihobiol. 16, 83–109. 10.1002/dev.420160203 [PubMed] [Cross Ref]
  • Stone EA, Quartermain D. (1997). Efecte comportamentale mai mari ale stresului la imaturi în comparație cu șoarecii masculi maturi. Physiol. Comportament. 63, 143–145. 10.1016/s0031-9384(97)00366-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Dovezi pentru tăierea receptorilor de dopamină între adolescență și vârsta adultă în striat, dar nu nucleus accumbens. Brain Res. Dev. Brain Res. 89, 167–172. 10.1016/0165-3806(95)00109-q [PubMed] [Cross Ref]
  • Tirelli E., Laviola G., Adriani W. (2003). Ontogeneza sensibilizării comportamentale și preferința locului condiționat indusă de psihostimulante la rozătoarele de laborator. Neurosci. Comportament biologic. Apoc. 27, 163–178. 10.1016/s0149-7634(03)00018-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Modificări ale transmiterii dopaminergice și glutamatergice în inducerea și exprimarea sensibilizării comportamentale: o revizuire critică a studiilor preclinice. Psihofarmacologie (Berl) 151, 99–120. 10.1007/s002130000493 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Procese de sensibilizare în dependența de droguri. Curr. Top. Comportament. Neurosci. 3, 179–195. 10.1007/7854_2009_21 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., și colab. . (2010). Factorul de răspuns seric promovează rezistența la stresul social cronic prin inducerea ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585–14592. 10.1523/JNEUROSCI.2496-10.2010 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Adolescenții sunt mai vulnerabili la dependența de cocaină: dovezi comportamentale și electrofiziologice. J. Neurosci. 33, 4913–4922. 10.1523/JNEUROSCI.1371-12.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Sensibilizarea indusă de stres pentru înfrângerea socială și autoadministrarea cocainei crescute: rolul semnalizării ERK în zona tegmentală ventrală a șobolanului. Psihofarmacologie (Berl) 232, 1555–1569. 10.1007/s00213-014-3796-7 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yap JJ, Miczek KA (2008). Modele de stres și rozătoare ale dependenței de droguri: rolul circuitului VTA-accumbens-PFC-amigdala. Drug Discov. Astăzi Dis. Modelele 5, 259–270. 10.1016/j.ddmod.2009.03.010 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]