Schimbările în legarea dopaminei D2-receptor sunt asociate cu reducerea simptomelor după psihoterapia în tulburarea de anxietate socială (2012)

Referirea: Psihiatria translațională (2012) 2, e120; doi:10.1038/tp.2012.40

S Cervenka¹, E Hedman^1,2, Y Ikoma^1,3, D Radu Djurfeldt¹, C Rück¹, C Halldin¹ și N Lindefors¹

¹Departamentul de Neuroștiințe Clinice, Divizia de Psihiatrie, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia
²Departamentul de Neuroștiință Clinică, Centrul Osher pentru Medicină Integrativă și Divizia de Psihologie, Karolinska Institutet, Stockholm, Suedia
³Centrul de imagistică moleculară, Institutul Național de Științe Radiologice, Chiba, Japonia

Corespondență: Dr. S Cervenka, Departamentul de Neuroștiință Clinică, Divizia de Psihiatrie, Karolinska Institutet, Karolinska Universitatea Spitalul Solna, Clădirea R5, 171 76 Stockholm, Suedia. E-mail: [e-mail protejat]

Primit la 19 martie 2012; Acceptat la 10 aprilie 2012

Abstract

Sistemul de dopamină a fost sugerat să joace un rol în tulburarea de anxietate socială (SAD), bazat parțial pe studii de imagistică moleculară care arată niveluri reduse de markeri dopaminergici striatici la pacienți în comparație cu subiecții de control. Cu toate acestea, sistemul de dopamină nu a fost examinat în regiunile frontale și limbice ale creierului propuse să fie centrale în fiziopatologia SAD. În studiul de față, am emis ipoteza că nivelurile de receptor D2 (D2-R) de dopamină extrastriatală măsurate cu tomografie cu emisie de pozitron (PET) ar putea prezice reducerea simptomelor după terapia comportamentului cognitiv (CBT). Nouă pacienți cu SAD au fost examinați folosind un PET cu rezoluție înaltă și un antagonist D2-R antagonist radioligand [¹¹C]FLB 457, înainte și după 15 săptămâni de CBT. Nivelurile simptomelor au fost evaluate folosind subscala de anxietate a Scalei de Anxietate Socială Liebowitz (LSAS)_ANX). La post-tratament, a existat o reducere semnificativă statistic a simptomelor de anxietate socială (P<0.005). Folosind o analiză repetată a măsurilor de covarianță, efecte semnificative pentru timp și timp × LSAS_ANX modificarea potențialului de legare a D2-R (BP)_ND) au fost afișate (P<0.05). Într-o analiză ulterioară regiune cu regiune, corelații negative între modificarea TA D2-R_ND și LSAS_ANX au fost găsite modificări pentru cortexul prefrontal medial și hipocampus (P Acesta este primul studiu care a raportat o relație directă între schimbarea simptomelor după tratamentul psihologic și un marker al neurotransmisiei creierului. Folosind un design de comparație intra-individuală, studiul susține un rol pentru sistemul dopaminei în regiunile corticale și ale creierului limbic în fiziopatologia SAD.

Introducere

Sistemul dopaminergic este implicat în comportamentul social, învățarea și reglarea emoțională, prezicând un rol în patofiziologia tulburării de anxietate socială (TAS). Studiile de imagistică moleculară au oferit sprijin preliminar pentru această ipoteză, arătând niveluri reduse de markeri dopaminergici striatali atât pre- cât și postsinaptic la pacienți în comparație cu subiecții de control.^{1, 2, 3} Cu toate acestea, au fost raportate și rezultate negative.⁴ O posibilă explicație pentru această inconsecvență ar putea fi aceea că niciunul dintre studiile efectuate până acum nu a examinat sistemul dopaminer din regiunile creierului limbic sau prefrontal, care s-au dovedit a fi implicate în SAD pe baza studiilor de activare a creierului (pentru o revizuire, vezi ref. 5). În parte, acest lucru s-a datorat limitărilor metodologice, deoarece prima generație de radioliganzi de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu receptori D2 (D2-R), cum ar fi [¹¹C]racloprida are afinitate insuficientă pentru măsurători în regiunile extrastriatale ale creierului cu densitate scăzută.

Studiile PET au arătat o variabilitate inter-individuală marcată a nivelurilor markerilor dopaminergici la subiecții de control sănătoși.⁶ Acest lucru constituie un dezavantaj în studiile în care pacienții și subiecții de control sunt comparați, deoarece sunt necesare dimensiuni mari ale eșantionului pentru a detecta diferențele mici. În plus, diferențele de grup în nivelurile biomarkerilor nu deduc direct legături cauzale cu simptomele bolii. Un design experimental în care markerul biologic este observat ca o funcție a schimbării stării bolii ar putea fi considerat o strategie mai puternică în aceste privințe. În psihiatrie, dezvoltarea unor forme eficiente de psihoterapie oferă o oportunitate unică de a îmbunătăți simptomele fără a interfera direct cu biochimia creierului. Pentru SAD, terapia cognitiv comportamentală (CBT) duce la îmbunătățirea clinică la până la 75% dintre pacienți.^{7, 8}

Deși mai multe studii au investigat efectul psihoterapiei asupra activării creierului, așa cum a fost evaluat folosind PET și imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (IRM), rapoartele privind modificările neurotransmisiei au fost rare. O legare crescută de transportorul serotoninei din creierul mediu după 12 luni de terapie psihodinamică a fost demonstrată la un subgrup de pacienți cu depresie. Nu a fost observată nicio modificare a nivelurilor de transportor de dopamină.⁹ Într-un studiu ulterior folosind PET și [¹¹C]WAY-100635, 5HT_1a-s-a demonstrat că legarea receptorilor crește la pacienții cu tulburare depresivă majoră după psihoterapie psihodinamică scurtă.¹⁰ Cu toate acestea, în niciunul dintre aceste studii nu a putut fi demonstrată o relație între modificarea nivelurilor biomarkerilor și îmbunătățirea simptomelor. În cele din urmă, într-un studiu recent la pacienții cu depresie, nu a fost evidențiat niciun efect al psihoterapiei psihodinamice asupra legării dopaminei D2-R în striatul.¹¹ Până în prezent, niciun studiu nu a examinat efectul CBT asupra markerilor neurotransmisiei cerebrale. Deoarece CBT este un tratament intensiv cu accent pe expunerea repetată la stimuli temuți pentru a reduce nivelul de anxietate (de exemplu, vezi ref. 12), această formă de psihoterapie ar putea fi un loc mai promițător pentru detectarea corelațiilor neurobiologice cu schimbarea simptomelor.

În studiul de față, obiectivul principal a fost de a investiga rolul sistemului dopaminer în SAD utilizând un design de comparație inter-individuală, prin examinarea relației dintre modificarea nivelurilor simptomelor după CBT și modificarea legării dopaminei D2-R. Am prezis că potențialul de legare crescut (BP_ND) ar fi asociat în mod specific cu niveluri reduse de anxietate în situații sociale. Studiul a fost realizat folosind radioligand antagonist D2-R de mare afinitate [¹¹C]FLB 457,¹³ care permite măsurători în regiunile extrastriatale ale creierului de interes deosebit pentru SAD, iar examinările au fost efectuate pe un sistem PET de tomograf de cercetare de înaltă rezoluție pentru o precizie anatomică crescută.¹⁴

materiale si metode

Subiecții

Nouă pacienți cu SAD au fost recrutați dintr-un studiu care compară TCC administrată prin internet față de terapia de grup, ale cărei rezultate au fost raportate în altă parte.¹⁵ Ca parte a studiului de tratament, toți subiecții au fost intervievați de un psihiatru senior și s-a dovedit că îndeplinesc criteriile DSM IV pentru SAD¹⁶ folosind Interviul Clinic Structurat pentru tulburările de axa I DSM-IV. Comorbiditatea, inclusiv dependența și abuzul de droguri, a fost evaluată folosind Interviul Neuropsihiatric Mini-International.¹⁷ După includerea în studiul PET, pacienții au fost randomizați pentru tratament fie în format de grup, fie tratament prin Internet. Subiecții erau sănătoși, după cum a determinat un examen fizic și teste de sânge de rutină, precum și un examen RMN al creierului. Trei subiecți au fost tratați anterior cu inhibitori ai recaptării serotoninei sau a serotoninei și a noradrenalinei, dar niciunul nu a primit tratament farmacologic pentru SAD în cele 2 luni premergătoare studiului. Niciunul nu a fost consumatori de nicotină. Un pacient a îndeplinit criteriile pentru tulburarea de panică concomitentă cu agorafobie, altfel nu a fost prezentă nicio comorbiditate. Pentru caracteristici suplimentare ale subiectului, vezi Tabelul 1. Studiul a fost aprobat de Consiliul Regional de Evaluare a Eticii, precum și de Comitetul pentru Siguranța Radiațiilor de la Spitalul Karolinska din Stockholm. Subiecții au fost incluși numai după ce au dat consimțământul informat în scris.

Tabelul 1

Demografia pacientului

Evaluarea simptomelor

La includerea în studiul de tratament și după tratament, pacienții au fost evaluați cu Scala de anxietate socială Liebowitz (LSAS) administrată de clinician.¹⁸ O versiune cu autoevaluare a aceleiași scale (LSAS-SR)¹⁹ a fost completat prin Internet direct înainte și după tratament. LSAS este compus din două subscale, una măsoară anxietatea într-o serie de situații diferite (LSAS_ANX), iar celălalt evaluând gradul de evitare în aceleași situații (LSAS_evita). După cum am emis ipoteza că legarea D2-R ar fi legată în primul rând de nivelurile de anxietate, LSAS_ANX a fost variabila de rezultat de interes principal. În mai multe cazuri, timpul dintre evaluarea clinică și examinările PET a fost extins până la câteva luni, iar în unele cazuri evaluarea a fost efectuată de diferiți psihiatri înainte și după tratament. Prin urmare, doar scorurile LSAS-SR au fost incluse în analiză. PET1 a fost efectuat în medie cu 13 ± 14 (medie ± sd) zile înainte de evaluările pre-tratament, iar timpul dintre evaluările post-tratament și PET 2 a fost de 17 ± 15 zile.

Tratament

Trei pacienți au primit terapie de grup cognitiv comportamentală¹² și șase pacienți CBT bazat pe Internet.²⁰ Durata tratamentului a fost de 15 săptămâni în ambele condiții. Tratamentul folosit în studiu, în ambele formate de livrare, a urmat un model CBT subliniind importanța comportamentelor de evitare și de siguranță, precum și interpretările greșite ale evenimentelor sociale și concentrarea internă ca factori de menținere a SAD.^{21, 22} Baza teoretică și mecanismele propuse au fost aceleași, iar principala constatare a studiului de tratament, din care a fost recrutat eșantionul de față, a fost că CBT bazată pe internet și CBT de grup produc efecte de tratament echivalente.¹⁵ Numărul mediu de sesiuni sau module finalizate pentru ambele formate de livrare a fost de 13 din 15 (media = 11.5; sd = 3.5). Toți participanții au fost expuși la principalele componente ale tratamentului.

examinări MR

Ca parte a procesului de includere, toți pacienții au efectuat un examen RMN ponderat T1 și T2 folosind un scaner GE Signa 1.5T (Milwaukee, WI, SUA). Imaginea T2 a fost inspectată pentru patologie macroscopică, iar imaginea T1 a fost utilizată pentru analiza ulterioară a imaginii.

Radiochimie

Radioligandul [¹¹C]FLB457 este o benzamidă substituită cu afinitatea de 0.02nmoll^-1 pentru receptorii dopaminergici D2 și D3 in vitro, care este semnificativ mai mare decât cea a [¹¹C]raclopridă (1–2nmoll^-1).¹³ Această caracteristică permite examinarea regiunilor extrastriatale ale creierului în care densitățile D2-R sunt scăzute. [¹¹C]FLB457 a fost sintetizat așa cum s-a descris anterior.²³ Doza injectată pentru PET1 și PET2 a fost 468±16 și 465±19MBq, respectiv. Din motive tehnice, informațiile privind activitatea specifică și masa totală injectată s-au pierdut pentru un PET1 și, respectiv, un PET2. Pentru examenele rămase, activitatea specifică medie a fost de 1436±2348 și 658±583GBqμmol^-1 pentru PET1 și PET2, iar masa FLB 457 injectată a fost 0.41±0.3 și 0.58±0.6μg, respectiv. Doza injectată, activitatea specifică și masa nu au diferit între pre- și post-tratament (P>0.5, pereche t-test), și, important, nu a existat nicio corelație între masa injectată și nici TA_ND sau schimbarea simptomelor.

Examenele PET

Examinările PET au fost efectuate pe un sistem de tomograf de cercetare de înaltă rezoluție (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, SUA). Înainte de prima examinare PET, a fost fabricată o cască de ipsos pentru fiecare subiect în mod individual, pentru a reduce mișcarea capului în timpul măsurătorilor. Timpul dintre PET1 și PET2 a fost de 146±23 zile. Timpul mediu de injectare a fost 12:24 pentru PET 1 și 11:53 pentru PET2. Înainte de emisie, a fost efectuată o scanare de transmisie de 5 minute pentru a corecta atenuarea și împrăștierea. [¹¹C]FLB 457 a fost injectat în vena antecubitală ca doză în bolus și radioactivitatea a fost măsurată pentru 87min. Pentru două materii, al doilea examen a fost întrerupt între 910 și 1416s și 3361 și 3623s, respectiv. Aceste intervale au fost excluse din analiza cinetică ulterioară. Imaginile au fost reconstruite utilizând maximizarea așteptărilor subsetului ordonat tridimensional obișnuit Poisson, inclusiv algoritmul funcției de răspândire a punctelor, obținând o rezoluție în plan de 1.5mm la jumătatea maximului în centrul câmpului vizual.¹⁴

Analiza imaginilor

Imaginile PET au fost corectate pentru mișcarea capului folosind o procedură de realiniere cadru cu cadru,²⁴ fiecare cadru al imaginii servind drept referință la următorul. Imaginile RM T1 au fost realiniate la comisura anterioară – planul comisurii posterioare. Regiunile de interes (ROI) au fost definite manual pe RMN pentru fiecare subiect individual, folosind software-ul Human Brain Atlas²⁵ (Figura 1). Regiunile alese au fost amigdala, hipocampul și cortexele prefrontale, pe baza rolului lor propus în SAD,⁵ și ROI-urile au fost definite folosind liniile directoare publicate anterior.^{26, 27} Cortexul prefrontal a fost împărțit în regiuni dorsolaterale, mediale și orbitofrontale.²⁷ Regiunile striatale nu au fost evaluate, deoarece afinitatea mare a [¹¹C]FLB 457 nu permite echilibrul în cadrul unui experiment PET, prevenind astfel calculele semnificative ale legării radioligandului.²⁸ RMN-urile au fost segmentate în materie cenușie, substanță albă și lichid cefalorahidian și coreregistrate la fiecare dintre cele două imagini PET folosind SPM5. Parametrii de transformare obținuți au fost utilizați pentru a aplica ulterior ROI-urile pe imaginile dinamice PET pentru a genera curbe de activitate în timp (TAC). Pentru regiunile corticale frontale, numai voxelii aparținând segmentului de materie cenușie au fost incluse în ROI. De asemenea, corectarea parțială a efectului de volum folosind metoda Meltzer a fost aplicată pentru aceste regiuni pentru a evita efectele de pete de la voxelii CSF vecini.²⁹ Procesarea imaginii a fost efectuată pe SPM5 care funcționează pe Matlab R2007b (MathWorks, Natick, MA, SUA).

Figura 1

(a-c) Imagini de rezonanță magnetică cu regiuni de interes pentru amigdala (roșu), hipocamp (galben), cortexul prefrontal dorsolateral (cian), cortexul prefrontal medial (albastru) și cortexul orbitofrontal (verde). (d-f) Imagini însumate ale [¹¹C]FLB (Mai Mult …)

BP_ND a fost calculat din TAC folosind modelul simplificat de țesut de referință (SRTM), cu cerebelul ca referință. În acest context, BP_ND reprezintă raportul la echilibru al radioligandului legat specific față de cel al radioligandului nedeplasabil din țesut.³⁰ SRTM a fost validat anterior pentru [¹¹C]FLB 457.²⁸ Deoarece nu am avut nicio ipoteză privind diferențele secundare în implicarea neurotransmisiei dopaminergice în SAD, BP_ND pentru toate regiunile a fost calculat folosind TAC medii spațial pentru părțile din dreapta și din stânga pentru a îmbunătăți statisticile TAC.

analize statistice

Modificări ale scorurilor LSAS și D2-R TA_ND au fost evaluate folosind o pereche t-Test. Asocieri între D2-R BP_ND și scorurile LSAS la momentul inițial au fost calculate folosind corelații parțiale, controlând vârsta. Relația dintre modificările legării regionale D2-R și modificările LSAS_ANX scorurile au fost evaluate folosind o analiză cu măsuri repetate a covarianței, cu timpul și regiunea ca factori în cadrul subiectului și LSAS_ANX modificare procentuală ca covariabilă. S-au efectuat analize secundare pentru LSAS_evita iar cele două subscale combinate. Ulterior, au fost calculați coeficienții de corelație între modificarea procentuală a D2 BP_ND și modificarea procentuală a LSAS_ANX scoruri. Într-o post-hoc analiză, indivizii au fost împărțiți în respondenți (reducerea cu 50% a simptomelor) și non-respondenți și diferențele de grup în ceea ce privește modificarea TA_ND valorile au fost explorate folosind o analiză unidirecțională a varianței. Pentru toate testele, rezultatele au fost considerate semnificative la P<0.05. Analiza statistică a fost efectuată folosind PASW 18 (SPSS, Chicago, IL, SUA).

REZULTATE

Modificări ale nivelurilor de anxietate socială și D2-R BP_ND

Toți pacienții s-au îmbunătățit după tratament, iar modificarea scorurilor LSAS totale, precum și a subscalei de anxietate și evitare a fost semnificativă statistic (Tabelul 2). Nu a existat nicio diferență în modificarea LSAS între pacienții care au primit terapie de grup și pacienții tratați prin internet, fie pentru întreaga scală, fie pentru subscale (P>0.74). La posttratament, patru (44%) participanți nu au mai îndeplinit criteriile de diagnostic pentru SAD. La nivel de grup, diferența de legare a D2-R înainte și post-tratament nu a atins o semnificație statistică pentru niciuna dintre regiuni, așa cum a fost evaluată folosind o pereche. t-Test (Tabelul 2). Cu toate acestea, direcția și gradul schimbării au arătat o variabilitate interindividuală considerabilă, ceea ce a permis calcularea corelațiilor semnificative cu schimbarea simptomelor.

Tabelul 2

Potențialul de legare la receptorii D2 și scorurile simptomelor înainte și după tratament

Asocieri între D2-R BP_ND schimbarea și schimbarea anxietății sociale

În analiza cu măsuri repetate a covarianței, s-au arătat efecte semnificative pentru timp și timp × modificarea scorului simptomelor pentru LSAS_ANX (F=7.61, P=0.028 și F=7.77, P=0.027). Într-o analiză ulterioară regiune cu regiune, corelații negative între modificarea D2-R BP_ND și LSAS_ANX au fost demonstrate modificări pentru cortexul prefrontal dorsolateral (r= -0.78, P= 0.013), cortexul prefrontal medial (r= -0.82, P=0.007), precum și pentru hipocamp (r= -0.81, P= 0.008; Figura 2). Corelațiile în cortexul prefrontal medial și hipocampus au supraviețuit corecției Bonferroni (ajustat P-valoare <0.01). În aceste regiuni, respondenții au arătat o creștere a legării (5.0% și, respectiv, 9.5%, n=4), în timp ce cei care nu au răspuns în medie au înregistrat o scădere (−8.6% și −8.3%, n=5). În ciuda puținilor indivizi din fiecare grup, această diferență a fost semnificativă pentru MFC (P= 0.003) și nivelul de tendință semnificativ pentru hipocamp (P=0.097). Nu a existat un efect semnificativ al schimbării timpului sau timpului × simptom asupra subscalei de evitare. Această diferență de efecte între subscale s-a reflectat și prin aceea că, la combinarea celor două scale ca covariabilă, s-au observat efecte la nivel de tendință pentru timp (F=3.93, P=0.088) și termenul de interacțiune pentru timp × modificare (F=3.74, P= 0.095).

Figura 2

Scatterplot care indică relațiile dintre modificarea scorurilor de anxietate Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS) și potențialul de legare a receptorului dopamină D2 (BP) în cortexul prefrontal dorsolateral (DLPFC), cortexul prefrontal medial (MFC) și hipocampul (HIP). (Mai Mult …)

Corelații pre și post-tratament între D2-R BP_ND și anxietatea socială

Nu a existat nicio corelație între D2-R BP_ND și LSAS_ANX sau LSAS_evita scoruri pre sau post-tratament, după controlul vârstei.

Discuție

În acest studiu, am evaluat rolul sistemului dopaminergic extrastriatal în SAD, examinând modificările legării dopaminei D2-R în funcție de modificarea simptomelor după CBT. Este important că scopul acestui studiu nu a fost să examineze efectele tratamentului psihologic asupra legării D2-R în SAD, deoarece aceasta ar presupune utilizarea unei afecțiuni de control. În schimb, CBT a fost folosită ca instrument pentru a modifica starea bolii din punct de vedere non-farmacologic. În consecință, asocierea dintre modificarea scorurilor simptomelor și modificările legării receptorilor a fost rezultatul principal, mai degrabă decât modificările pre și post-tratament la nivel de grup. În consecință, în timp ce diferența medie dintre PET1 și PET2 a fost în variabilitatea test-retest prezentată anterior pentru [¹¹C]FLB 457,³¹ variabilitatea interindividuală a schimbării a fost suficientă pentru analizele corelative. Folosind un design similar, modificările în legarea receptorului D1 s-au dovedit recent a fi legate de îmbunătățirea capacității memoriei de lucru după antrenamentul memoriei de lucru,³² și acum demonstrăm pentru prima dată o relație directă între reducerea simptomelor după psihoterapie și schimbarea unui marker al neurotransmisiei cerebrale.

Un rol al sistemului dopaminergic în comportamentul social a fost demonstrat atât în cercetarea pe animale, cât și în studiile umane. Studiile de imagistică moleculară au arătat corelații negative între markerii DA striatali și detașarea trăsăturii de personalitate, precum și diferite măsuri ale conformității sociale și statutului social scăzut.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} Recent, am extins această linie de cercetare demonstrând o relație între dezirabilitatea socială și legarea D2-R în lobul temporal medial, măsurată folosind [¹¹C]FLB 457.⁴⁰ În domeniul interpersonal, aceste trăsături de personalitate pot fi văzute ca indicând supunerea socială spre deosebire de dominația socială,⁴⁰ iar rezultatele reflectă astfel cercetările asupra rozătoarelor și primatelor non-umane în care neurotransmisia dopaminergică a fost legată de dimensiunea comportamentului dominanță-submis.^{41, 42, 43, 44} De un interes deosebit este studiul lui Morgan et al.,⁴⁴ unde s-a demonstrat că legarea D2-R la maimuțe se schimbă în funcție de rangul ierarhic pe măsură ce animalele s-au mutat de la locuința individuală la cea socială. Observarea unei relații între schimbarea legăturii D2-R și simptomele de anxietate socială este congruentă cu aceste linii de cercetare și poate fi privită ca un sprijin pentru o legătură sugerată între dimensiunea dominant-submisiv a comportamentului interpersonal și SAD.⁴⁵ Corelația nu a fost semnificativă pentru LSAS_evita, ceea ce poate fi explicat prin natura mai eterogenă a comportamentului evitant. De exemplu, evitarea redusă cu comportamente de siguranță menținute nu este de așteptat să producă mai puțină anxietate.²¹

Studiile SPECT au arătat anterior o legare redusă a dopaminei D2-R în striat la 10 pacienți cu SAD, precum și la un eșantion de 7 cu TOC comorbid în comparație cu subiecții de control.^{1, 2} Pe partea presinaptică, a fost demonstrată legare mai scăzută a transportorului de dopamină la 11 pacienți.³ Într-un studiu mai recent care a utilizat PET, nu a fost evidențiată nicio diferență în ceea ce privește disponibilitatea D2-R, fie la momentul inițial, fie după o provocare cu amfetamine și, de asemenea, nu a existat nicio diferență în legarea la transportorul de dopamină (n=15, 12 și respectiv 12).⁴ Cu toate acestea, niciunul dintre aceste studii nu a evaluat receptorii de dopamină din regiunile extrastriatale ale creierului.

În studiile de activare a creierului, una dintre cele mai replicate descoperiri este activarea crescută în amigdala ca răspuns la stimuli sociali înfricoșători.^{46, 47, 48} dar în special, au fost raportate și constatări negative.^{49, 50} Alte regiuni care prezintă o activare alterată în SAD includ cortexele hipocampale și prefrontale.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} Pentru cortexul prefrontal medial, un rol specific pentru monitorizarea evaluării sociale a fost demonstrat la pacienții cu SAD^{51, 52} iar această regiune este, de asemenea, implicată în dispariția fricii.^{54, 55} Transmiterea dopaminergică în hipocamp s-a dovedit a fi implicată în funcția de memorie în cercetarea pe animale, precum și în studiile de imagistică moleculară.^{56, 57, 58, 59} Luate împreună, descoperirile prezente ale unei corelații între funcția dopaminergică din hipocamp și regiunile corticale prefrontale pot fi legate de rolul acestor regiuni în învățarea și evaluarea socială.

Limita principală a acestui studiu este dimensiunea mică a eșantionului. Deși un total de 126 de pacienți au fost incluși în studiul de tratament,¹⁵ pentru studiul de față am aplicat criterii de includere mai stricte pentru a evita efectele confuze asupra disponibilității D2-R, de exemplu prin utilizarea concomitentă a tratamentului farmacologic sau a nicotinei. În plus, unii pacienți au fost pierduți din cauza constrângerilor de timp. În al doilea rând, nu putem determina dacă modificările BP_ND se datorează modificărilor densității receptorilor sau afinității aparente, deoarece acești parametri nu pot fi disociați pe baza unei singure măsurări PET.³⁰ Printre factorii care influențează afinitatea aparentă, nivelurile endogene de dopamină au demonstrat că afectează [¹¹C]FLB 457 obligatoriu,^{60, 61, 62} cu toate acestea, alte studii au fost negative.^{63, 64} La rozătoare, unde nivelurile de neurotransmițători sunt mai accesibile, a fost observată o eliberare crescută de DA ca răspuns la stimuli stresanți.^{65, 66} Deși studiile care utilizează mai multe examinări PET cu activitate specifică diferită de [¹¹C]FLB 457 au arătat că densitatea receptorilor reprezintă cea mai mare parte a variației în BP_ND,⁶⁷ nu poate fi exclus faptul că diferențele în nivelurile endogene de dopamină ar putea explica parțial asocierile observate, de exemplu reflectând reactivitate mai mare a DA în timpul procedurii de examinare la pacienții cu o îmbunătățire mai mică după tratament.

În concluzie, rezultatele acestui studiu preliminar indică faptul că modificările plastice ale sistemului dopaminergic pot sta la baza simptomelor de anxietate reduse la pacienții cu SAD după tratamentul cu CBT. Studiul susține un rol pentru sistemul dopaminer în SAD și arată că comparațiile intra-individuale pot fi o abordare promițătoare în identificarea biomarkerilor creierului pentru tulburările psihiatrice.

recunoasteri

Studiul a fost susținut de Söderström Königska Stiftelsen, Consiliul național de sănătate și bunăstare, Consiliul Județean Stockholm și Psykiatrifonden. Personalul de la Centrul PET Karolinska și de la Unitatea de Psihiatrie pe Internet de la Spitalul Universitar Karolinska Huddinge este recunoscător.

notițe

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referinte

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Potențial scăzut de legare la receptorul dopamină D(2) în fobia socială. Am J Psychiatry. 2000;157: 457-459. [PubMed]
Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR, et al. Disponibilitatea receptorului striatal de dopamină D(2) în TOC cu și fără tulburare de anxietate socială comorbidă: constatări preliminare. Deprimați anxietatea. 2008;25: 1-7. [PubMed]
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Densitățile site-ului de recaptare a dopaminei la pacienții cu fobie socială. Am J Psychiatry. 1997;154: 239-242. [PubMed]
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, Liebowitz MR, și colab. Transportatori de dopamină, receptori D2 și eliberare de dopamină în tulburarea de anxietate socială generalizată. Deprimați anxietatea. 2009;26: 411-418. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, Machado-de-Sousa JP, Chagas MHN și colab. Neuroimaging în tulburarea de anxietate socială: o revizuire sistematică a literaturii. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie. 2010;34: 565-580. [PubMed]
Farde L, Hall H, Pauli S, Halldin C. Variabilitatea în densitatea și afinitatea receptorului D2-dopamină: un studiu PET cu [11C]raclopridă la om. Synapse. 1995;20: 200-208. [PubMed]
Fedoroff IC, Taylor S. Tratamente psihologice și farmacologice ale fobiei sociale: o meta-analiză. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
Jørstad-Stein EC, Heimberg RG. Fobia socială: o actualizare asupra tratamentului. Psychiatr Clin North Am. 2009;32: 641-663. [PubMed]
Lehto SM, Tolmunen T, Joensuu M, Saarinen PI, Valkonen-Korhonen M, Vanninen R, et al. Modificări în disponibilitatea transportorului serotoninei la nivelul creierului mediu la subiecții cu depresie atipica după un an de psihoterapie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie. 2008;32: 229-237. [PubMed]
Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK și colab. Scrisoare de cercetare: Psihoterapia crește receptorii serotoninei 5-HT1A din creier la pacienții cu tulburare depresivă majoră. Psychol Med. 2010;40: 523-528. [PubMed]
Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J, et al. Efectele tratamentului cu medicamente antidepresive și ale psihoterapiei asupra receptorilor dopaminergici striatali și talamici D2/3 în tulburarea depresivă majoră studiate cu [11C]raclopridă PET. J Psychopharmacol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
Heimberg RG, Becker RE. Terapia de grup cognitiv-comportamentală pentru fobia socială: mecanisme de bază și strategii clinice. Guilford Press: New York; 2002.
Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, Hall H, Suhara T, et al. Carbon-11-FLB 457: un radioligand pentru receptorii extrastriatali de dopamină D2. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
Varrone A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. Avansare în cuantificarea PET folosind reconstrucția funcției de răspândire a punctului 3D-OP-OSEM cu HRRT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
Hedman E, Andersson G, Ljótsson B, Andersson E, Rück C, Mörtberg E și colab. Terapie cognitiv comportamentală bazată pe internet vs. grup cognitiv comportamental. Terapie pentru tulburarea de anxietate socială: un studiu randomizat controlat de non-inferioritate. PLoS ONE. 2011;6: e18001. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
APA Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale: DSM-IV-TR. American Psychiatric Pub: Washington, DC; 2000.
Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, et al. Mini-Interviul Neuropsihiatric Internațional (MINI): dezvoltarea și validarea unui interviu psihiatric de diagnostic structurat pentru DSM-IV și ICD-10 J Clin Psychiatry 1998. 59(Supliment 2022–33.33 chestionar 34–57. [PubMed]
Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR, et al. Proprietățile psihometrice ale Scalei de anxietate socială Liebowitz. Psychol Med. 1999;29: 199-212. [PubMed]
Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S, Stein MB și colab. Scala de anxietate socială Liebowitz: o comparație a proprietăților psihometrice ale formatelor de auto-raport și administrate de clinician. Psychol Med. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Spartan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E, et al. Autoajutorare bazată pe internet cu feedback-ul terapeutului și in vivo expunerea de grup pentru fobia socială: un studiu controlat randomizat. J Consult Clin Psychol. 2006;74: 677-686. [PubMed]
Clark DM, Wells A. Un model cognitiv al fobiei socialeÎn: Heimberg RG, Leibowitz M, Hope DA, Schneider FR, (eds). Capitolul 4. Presa Guilford: New York; 1995.
Rapee RM, Heimberg RG. Un model cognitiv-comportamental al anxietății în fobia socială. Behav Res Ther. 1997;35: 741-756. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, et al. Radioactivitate specifică îmbunătățită a radioligandului PET [11C]FLB 457 prin utilizarea GE Medical Systems PETtrace MeI MicroLab. J Labeled Comp Radiopharm. 2000;43: 331-338.
Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Corectarea mișcării capului pe studiile PET: compararea metodelor. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J, Ingelman L, Andersson M, Ledberg A, et al. Atlas al creierului uman pentru cartografierea funcțională și anatomică de înaltă rezoluție. Cartografierea creierului uman. 1994;1: 173-184.
Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N și colab. Volumetria hipocampului și amigdalei cu RMN de înaltă rezoluție și software de analiză tridimensională: minimizarea discrepanțelor dintre laboratoare. Cereb Cortex. 2000;10: 433-442. [PubMed]
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y, et al. Receptorii prefrontali de dopamină D1 și memoria de lucru în schizofrenie. J Neurosci. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Cuantificarea legării [11C]FLB 457 la receptorii extrastriatali de dopamină din creierul uman. J Cereb de flux sanguin Metab. 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr, Frost JJ. Corectarea datelor PET pentru efectele de volum parțial în cortexul cerebral uman prin imagistica RM. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN și colab. Nomenclatura de consens pentru in vivo imagistica radioliganzilor cu legare reversibil. J Cereb de flux sanguin Metab. 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
Narendran R, Mason NS, May MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K și colab. Imagistica tomografică cu emisie de pozitroni a receptorilor de dopamină D din cortexul uman cu [¹¹C]FLB 457: studii de reproductibilitate. Synapse. 2011;65: 35-40. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H, et al. Modificări ale legării receptorilor corticali de dopamină D1 asociate cu antrenamentul cognitiv. Știință. 2009;323: 800-802. [PubMed]
Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. Receptorii de dopamină D2 și trăsăturile de personalitate. Natura. 1997;385: 590. [PubMed]
Reeves SJ, Mehta MA, Montgomery AJ, Amiras D, Egerton A, Howard RJ și colab. Disponibilitatea receptorilor de dopamină striatală (D2) prezice răspunsul dezirabil din punct de vedere social. Neuroimage. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS și colab. Asocierea dintre scala Lie a inventarului de personalitate Maudsley și disponibilitatea receptorilor D2/D3 de dopamină striatală a subiecților sănătoși din comunitatea chineză. Eur Psihiatrie. 2006;21: 62-65. [PubMed]
Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE și colab. Adevăr, minciună sau auto-amăgire? Disponibilitatea receptorului striat D(2/3) prezice diferențele individuale în conformitatea socială. Neuroimage. 2010;53: 777-781. [PubMed]
Breier A, Kestler L, Adler C, Elman I, Wiesenfeld N, Malhotra A, et al. Densitatea receptorilor de dopamină D2 și detașarea personală la subiecții sănătoși. Am J Psychiatry. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O, et al. Trăsături de personalitate și capacitatea de sinteză a dopaminei striatale la subiecții sănătoși. Am J Psychiatry. 2003;160: 904-910. [PubMed]
Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D și colab. Disponibilitatea receptorilor de dopamină de tip 2/3 în striat și statutul social la voluntari umani. Biol Psihiatrie. 2010;67: 275-278. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Farde L. Asocierea dintre legarea receptorilor D2 de dopamină striatală și extrastriatală și dezirabilitatea socială. Neuroimage. 2010;50: 323-328. [PubMed]
van Erp AM, Miczek KA. Comportament agresiv, creșterea dopaminei acumulate și scăderea serotoninei corticale la șobolani. J Neurosci. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
Tidey JW, Miczek KA. Stresul social înfrânt selectiv modifică eliberarea dopaminei mezocorticolimbice: an in vivo microdialysis studiu. Brain Res. 1996;721: 140-149. [PubMed]
Mos J, van Valkenburg CF. Efect specific asupra stresului social și agresiunii asupra metabolismului regional al dopaminei în creierul șobolanului. Neurosci Lett. 1979;15: 325-327. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, et al. Dominanța socială la maimuțe: receptorii dopaminergici D2 și autoadministrarea cocainei. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Ohman A. De șerpi și fețe: o perspectivă evolutivă asupra psihologiei fricii. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B, et al. Modificări frecvente ale fluxului sanguin cerebral la pacienții cu fobie socială tratați cu citalopram sau terapie cognitiv-comportamentală. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 425-433. [PubMed]
Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB și colab. Corelații subcorticale ale condiționării clasice diferențiale a reacțiilor emoționale aversive în fobia socială. Biol Psihiatrie. 1999;45: 863-871. [PubMed]
Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Brown GG. Creșterea activării amigdalei la fețele furioase și disprețuitoare în fobia socială generalizată. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
Furmark T, Henningsson S, Appel L, Ahs F, Linnman C, Pissiota A, et al. Supradiagnosticul genotipului în sensibilitatea amigdalei: procesarea afectivă în tulburarea de anxietate socială. J Psychiatry Neurosci. 2009;34: 30-40. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Hall GBC și colab. Un studiu de provocare PET al fobiei sociale generalizate. Psychiatry Res. 2004;132: 13-18. [PubMed]
Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M, et al. Răspuns neuronal la laude și critici auto și alte referințe în fobia socială generalizată. Arc. Gen. Psihiatrie. 2008;65: 1176-1184. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C, et al. Procesarea normelor sociale în fobia socială a adulților: răspuns atipic crescut al cortexului frontal ventromedial la transgresiuni neintenționate (penioase). Am J Psychiatry. 2010;167: 1526-1532. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. Bazele neuronale ale tulburării de anxietate socială: reactivitate emoțională și reglare cognitivă în timpul amenințărilor sociale și fizice. Arch Gen Psychiatry. 2009;66: 170-180. [PubMed]
Sotres-Bayon F, Cain CK, LeDoux JE. Mecanismele creierului de dispariție a fricii: perspective istorice asupra contribuției cortexului prefrontal. Biol Psihiatrie. 2006;60: 329-336. [PubMed]
Milad MR, Quirk GJ. Neuronii din cortexul prefrontal medial semnalează memoria pentru dispariția fricii. Natura. 2002;420: 70-74. [PubMed]
Frey U, Schroeder H, Matthies H. Antagoniștii dopaminergici previn menținerea pe termen lung a LTP posttetanic în regiunea CA1 a feliilor de hipocamp de șobolan. Brain Res. 1990;522: 69-75. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Hayashi M, Okubo Y, Takano A, Ito H și colab. Funcții de memorie și lob frontal; posibile relaţii cu receptorii dopaminergici D2 din hipocamp. Neuroimage. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H și colab. Implicarea receptorilor de dopamină D(2) în învățarea complexă a labirintului și eliberarea de acetilcolină în hipocampul ventral al șobolanilor. Neuroscience. 2001;103: 27-33. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Takano H, Arakawa R, Okumura M, Otsuka T și colab. Contribuții diferențiate ale receptorilor dopaminergici D(1) și D(2) prefrontali și hipocampali în funcțiile cognitive umane. J Neurosci. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Eliberarea frontală și temporală de dopamină în timpul sarcinilor de memorie și atenție la oameni sănătoși: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni utilizând ligandul receptorului D2 de dopamină de înaltă afinitate [11C]FLB 457. J Neurosci. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE și colab. Imagistica tomografică cu emisie de pozitroni a eliberării de dopamină indusă de amfetamine în cortexul uman: o evaluare comparativă a radiotrasorilor D2/3 de dopamină cu afinitate mare [11C]FLB 457 și [11C]fallypride. Synapse. 2009;63: 447-461. [PubMed]
Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Măsurarea modificării induse de metilfenidat în concentrația extrastriatală de dopamină folosind [(11)C]FLB 457 PET. J Cereb de flux sanguin Metab. 2006;27: 378-392. [PubMed]
Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K și colab. Efectele d-amfetaminei asupra receptorilor extrastriatali de dopamină D2/D3: un studiu PET randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo cu [11C]FLB 457 la subiecți sănătoși. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 475-483. [PubMed]
Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Efectul dopaminei endogene asupra dopaminei endogene asupra legării extrastriate [(11)C]FLB 457 măsurată prin PET. Synapse. 2001;41: 87-95. [PubMed]
Blanc G, Hervé D, Simon H, Lisoprawski A, Glowinski J, Tassin JP. Răspunsul la stres al neuronilor dopaminergici mezocortico-frontali la șobolani după izolarea pe termen lung. Natura. 1980;284: 265-267. [PubMed]
Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT. Efectul îmbogățirii mediului asupra activității locomotorii stimulate de amfetamine, sintezei dopaminei și eliberării dopaminei. Neuropharmacology. 1993;32: 885-893. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Farde L. Diferențierea densității și afinității receptorilor extrastriatali de dopamină D2 în creierul uman folosind PET. Neuroimage. 2004;22: 794-803. [PubMed]