Obezitatea (argintiu de argint). 2011 Aug;19(8):1601-8. doi: 10.1038/oby.2011.27. Epub 2011 24 februarie.
Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, Galanti K, Selig PA, Han H, Zhu W, Wong CT, Fowler JS.
Sursă
Departamentul medical, Brookhaven National Laboratory, Upton, New York, SUA. [e-mail protejat]
Abstract
Subiecții cu tulburare de alimentație excesivă (BED) consumă în mod regulat cantități mari de alimente în perioade scurte de timp. Neurobiologia BED este puțin înțeleasă. Dopamina cerebrală, care reglează motivația pentru consumul de alimente, este probabil să fie implicată. Am evaluat implicarea dopaminei cerebrale în motivația pentru consumul de alimente la cei care mănâncă prin binge. Tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu [11C]racloprida a fost administrată la 10 paturi obezi și 8 subiecți obezi fără pat.
Modificările dopaminei extracelulare în striat ca răspuns la stimularea alimentară la subiecții lipsiți de alimente au fost evaluate după placebo și după metilfenidat oral (MPH), un medicament care blochează transportorul de recaptare a dopaminei și astfel amplifică semnalele dopaminei. Nici stimulii neutri (cu sau fără MPH) și nici stimulii alimentari atunci când sunt administrați cu placebo nu au crescut dopamina extracelulară.
Stimulii alimentari, atunci când sunt administrați cu MPH, au crescut semnificativ dopamina în caudat și putamen la cei care mănâncă prin binge, dar nu și la cei care nu mănâncă.s.
Creșterile de dopamină la nivelul caudatului au fost corelate semnificativ cu scorurile de alimentație excesivă, dar nu și cu IMC. Aceste rezultate identifică neurotransmisia dopaminei în caudat ca fiind relevantă pentru neurobiologia BED.
Lipsa corelației dintre IMC și modificările dopaminei sugerează că eliberarea de dopamină în sine nu prezice IMC într-un grup de indivizi obezi, dar prezice consumul excesiv de alimente.
INTRODUCERE
Tulburarea de alimentație excesivă (BED) este caracterizată prin episoade de consum a unei cantități obiectiv mare de alimente și sentimente de pierdere a controlului. Apare la aproximativ 0.7–4% din populația generală și aproximativ 30% dintre subiecții obezi care participă la programe de control al greutății (1). Obezii care mănâncă în exces mănâncă semnificativ mai multe calorii decât cei care nu mănâncă obez atunci când li se cere să mănânce până la satul, să mănânce excesiv sau să mănânce normal (2). Obezii care mănâncă în exces au rate mari de recidivă în timpul programelor de control al greutății și se confruntă cu tulburarea lor pentru perioade lungi de timp.
Mulți factori reglează aportul alimentar, inclusiv cerințele calorice și răspunsurile de întărire la alimente, care includ palatabilitatea, precum și răspunsurile condiționate (3). Dopamina este unul dintre neurotransmițătorii implicați în comportamentele de hrănire, iar manipularea sa farmacologică are efecte marcante asupra aportului alimentar. (4). Studii imagistice cerebrale cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) și [11C]racloprida a arătat că dorința de hrană în timpul prezentării stimulilor alimentari gustoși, fără consum, a fost asociată cu eliberarea de dopamină striatală (5). Cantitatea de eliberare de dopamină a fost, de asemenea, corelată cu evaluările plăcerii mesei după consumul unui aliment preferat (6). Aceste studii imagistice sunt în concordanță cu rolul dopaminei în reglarea consumului de alimente prin modularea proprietăților pline de satisfacție ale alimentelor și a motivației și dorinței de a consuma alimente (4). S-a postulat că la oameni, activitatea scăzută a dopaminei ar putea predispune o persoană la supraalimentarea patologică ca o modalitate de a compensa scăderea activității dopaminergice (7). De fapt, într-un studiu efectuat pe subiecți cu obezitate morbidă am raportat niveluri scăzute de receptori striatali de dopamină D2, despre care se preconizează că va duce la o atenuare a semnalelor dopaminergice. (8). Activitatea dopaminergică anormală a fost demonstrată și la rozătoarele consangvinizate genetic pentru obezitate și s-a postulat că stă la baza supraalimentării. (9). Dopamina modulează circuitele de motivație și recompensă și, prin urmare, deficiența de dopamină la subiecții obezi poate perpetua alimentația patologică ca mijloc de compensare a scăderii activării acestor circuite.
Persoanele cu pat se caracterizează prin supraalimentare compulsivă și impulsivitate (10), care împărtășește asemănări cu comportamentele de consum de droguri compulsive și impulsive la abuzul de substanțes (11). FOod este un puternic întăritor natural, iar postul poate spori și mai mult efectele sale răsplătitoare (12). Dopamina joacă un rol important în semnalarea importanței pentru o varietate de indicii potențiali care prezice selecția recompenselor în timpul fasting (13). Unele ingrediente din alimentele gustoase, cum ar fi zahărul și uleiul de porumb, pot duce la ingestia impulsivă în modele care amintesc de cele observate la consumul de droguri în dependență (4,14). Ca și în cazul drogurilor de abuz, ingestia de zahăr crește dopamina în nucleul accumbens (14). De exemplu, atunci când șobolanii au acces intermitent la soluții de zahăr, ei beau într-un mod asemănător, eliberând dopamină în nucleul accumbens, similar cu cel observat la modelele animale de dependență de droguri. (14). Gustul dulce al zahărului, fără componenta nutritivă, poate induce și eliberarea de dopamină (15).
Folosind PET și [11C]raclopridă, am arătat că expunerea vizuală și olfactivă la alimente gustoase a crescut dopamina extracelulară în striatul dorsal la martori sănătoși cu greutate normală care au fost lipsiți de hrană timp de 16 ore (5). Eliberarile de dopamină au fost corelate semnificativ cu creșterea auto-raportarilor de foame și dorință de mâncare. Aceste rezultate au furnizat dovezi ale unui răspuns condiționat în striatul dorsal.
Aici, evaluăm ipoteza că subiecții obezi cu BED ar prezenta răspunsuri condiționate mai puternice la stimulii alimentari în comparație cu subiecții obezi non-BED. Pentru a măsura modificările dopaminei induse de stimuli condiționați de alimente, am folosit PET și [11C]raclopridă cu paradigma imagistică pe care am raportat-o anterior (5). Înțelegerea mecanismelor neurobiologice care stau la baza stimulării alimentare poate oferi ținte pentru intervenții care să-i ajute pe indivizi să-și regleze comportamentele alimentare anormale.
METODE ȘI PROCEDURI
Participanții
Consiliile de evaluare instituționale de la Universitatea Stony Brook (Stony Brook, NY)/Laboratorul Național Brookhaven (Upton, NY) și Spitalul St. Luke-Roosevelt (New York, NY) au aprobat protocolul. Consimțământul informat scris a fost obținut după explicarea procedurii experimentale. Zece subiecți sănătoși cu IMC (kg/m2) >30 și diagnosticul DSM IV (Manualul de diagnostic și statistică a tulburărilor mintale - Ediția a patra) pentru BED au fost recrutați pentru studiu. Grupul de control (n = 8) au inclus subiecți obezi (IMC > 30) care nu se încadrau în criteriile pentru BED. Criteriile de excludere pentru ambele grupuri au fost: antecedente de tratament chirurgical/medical pentru controlul greutății, dependența de alcool sau alte droguri de abuz (cu excepția cofeinei <5 căni/zi sau a nicotinei <1 pachet/zi), tulburări neurologice sau psihiatrice (altele decât alimentație excesivă pentru grupul BED), utilizarea medicamentelor prescrise (nepsihiatrice) care pot afecta funcția creierului, în ultimele 2 săptămâni, afecțiuni medicale care pot altera funcția cerebrală, boli cardiovasculare și diabet, traumatisme craniene cu pierderea conștienței >30 min. Au fost efectuate teste de depistare a urinei pentru medicamentele psihoactive (inclusiv fenciclidină, cocaină, amfetamina, opiacee, barbiturice, benzodiazepine și tetrahidrocannabinol) pentru a corobora lipsa consumului de droguri.
Diagnostic psihologic
Candidații au fost recrutați și examinați psihologic la Spitalul St Luke’s–Roosevelt pentru BED folosind Eating Disorder Examination, un interviu clinic structurat care a fost modificat pentru BED (16). Ei au completat, de asemenea, Scala depresiei Zung (17,18), și Scala Gormally Binge Eating (19), care reflectă comportamentul și atitudinile legate de alimentația excesivă.
Design de studiu
Subiecților li s-a cerut să completeze un chestionar, care conținea următoarele informații în ziua screening-ului: o evaluare a interesului general pentru alimente; lista cu alimentele preferate; lista de mirosuri alimentare care au stimulat apetitul; lista de mirosuri alimentare care au diminuat pofta de mancare; și o evaluare a unei liste de alimente pentru preferințele lor pe o scară de la 1 la 10, 10 fiind cea mai mare. Produsele alimentare cu cele mai mari evaluări au fost prezentate subiectului în timpul condiției de stimulare alimentară.
Subiecții au fost scanați de patru ori cu [11C]raclopridă în două zile diferite în următoarele condiții (Figura 1): În prima zi de studiu, prima [11Scanarea cu raclopridă a fost începută la 70 de minute după placebo oral (comprimat de fosfat dicalcic) cu intervenție neutră (neutru).placebo). Al doilea [11Scanarea cu raclopridă a fost începută la 70 de minute după administrarea orală de metilfenidat (MPH: 20 mg) cu intervenție alimentară (alimente).MPH) la aproximativ 2 ore și 20 min după injectarea cu radiotrasor a primului. În a doua zi de studiu, prima [11Scanarea cu raclopridă a fost începută la 70 de minute după placebo oral (comprimat de fosfat dicalcic) cu intervenție alimentară (alimenteplacebo). Al doilea [11Scanarea cu raclopridă a fost începută la 70 de minute după administrarea orală de MPH (20 mg) cu intervenție neutră (neutru).MPH) la aproximativ 2 ore și 20 min după injectarea cu radiotrasor a primului. Am ales o doză de MPH (20 mg oral), despre care am arătat anterior că induce creșteri semnificative ale nivelului de dopamină striatală la subiecții cu greutate normală în timpul stimulării alimentare (5). Atât intervențiile alimentare, cât și cele neutre au început cu aproximativ 10 minute înainte de injectarea radiotrasorului și au continuat pentru un total de aproximativ 40 de minute. Subiecții nu știau dacă au primit placebo sau MPH. În plus, ordinea zilelor de studiu a fost variată și contrabalansată între subiecți.
Organigrama studiului. PET, tomografie cu emisie de pozitroni.
Pentru condiția de stimulare a alimentelor, mâncarea a fost încălzită pentru a spori mirosul, iar subiecților li s-a prezentat ea astfel încât să o poată vedea și mirosi. Un tampon de vată impregnat cu mâncare le-a fost pus pe limbi pentru a putea gusta. Un produs alimentar dat a fost prezentat timp de 4 minute și apoi schimbat cu unul nou. Gustul, mirosul și vederea alimentelor au continuat pe tot parcursul stimulărilor. Subiecții au fost rugați să descrie alimentele lor preferate și cum le place să le mănânce în timp ce li s-au prezentat alimente pe care le-au raportat ca fiind cele preferate. Pentru stimularea neutră, subiecților li s-au prezentat imagini, jucării și articole de îmbrăcăminte, astfel încât să le poată vedea și să le mirosească și să le discute în timpul stimulării. Am folosit și un tampon de bumbac impregnat cu gust neutru (cum ar fi metalic sau plastic), care a fost pus pe limbi. Intervențiile alimentare și neutre au fost începute cu 10 minute înainte de injectarea radiotrasorului și au fost continuate pentru un total de 40 de minute. Pentru ambele zile de studiu, subiecților li s-a cerut să ia ultima masă la ora 7:00 în seara dinaintea zilei de studiu și au fost raportați la centrul de imagistică la ora 8:30.
Comportament și măsuri cardiovasculare
În timpul studiilor PET, participanții au fost instruiți să răspundă oral la fiecare descriptor folosind un număr întreg între 1 și 10 pentru auto-raportarea „foame” și „dorință de mâncare”, care au fost obținute înainte de stimularea alimentară/neutră și apoi la intervale de 4 minute pentru un total de 40 de minute. În plus, pulsul și tensiunea arterială au fost obținute înainte de placebo/MPH, 30 min, 60 min (înainte de stimularea neutră/alimentară), apoi la fiecare 3 minute în timpul stimulării alimentare/neutre pentru un total de 42 de minute.
Scanările PET
Subiecții au fost scanați cu [11C]raclopridă utilizând un scaner PET Siemens HR+. Au fost publicate detalii privind procedurile de poziționare a cateterismului arterial și venos al subiecților, cuantificarea radiotrasorului și scanările de transmisie și emisie (5). Pe scurt, imaginile dinamice au fost realizate imediat după o injecție intravenoasă în bolus de 3-7 mCi de [11C]raclopridă pentru un total de 60 min. Au fost obținute probe de sânge pentru a măsura concentrația de MPH în plasmă înainte și la 30, 60, 90 și 120 de minute după MPH. Concentrația plasmatică a MPH a fost analizată la laboratorul Dr. Thomas Cooper (Nathan Kline Institute, Orangeburg, NY).
Analiza imaginilor
Regiunile de interes în striatul dorsal (caudat, putamen), striatul ventral și cerebelul au fost conturate prin suprapunerea granițelor dintr-un atlas neuroanatomic folosind un șablon, pe care l-am publicat anterior (5). Pe scurt, regiunile de interes au fost inițial conturate pe linia de bază însumată a individului [11C]raclopride imagine (imagini obtinute intre 15 si 54 min) si apoi au fost proiectate in dinamica [11C] imagini cu raclopridă pentru a genera curbe timp-activitate pentru regiunile striatale (caudat, putamen și striatul ventral) și cerebel. Aceste curbe timp-activitate pentru concentrația tisulară, împreună cu curbele timp-activitate pentru trasorul nemodificat din plasmă au fost utilizate pentru a calcula [11Constanta de transfer a raclopridei de la plasmă la creier (K1) și volumul total de distribuție tisulară (VT), care corespunde măsurării de echilibru a raportului dintre concentrația tisulară și concentrația plasmatică, în striat și cerebel, folosind o tehnică de analiză grafică pentru sisteme reversibile (20). Raportul lui VT în striat la cel al lui VT în cerebel corespunde potențialului de legare nedeplasabil (BPND) +1 unde BPND este in vivo potențial de legare care este proporțional cu numărul de locuri de legare disponibile Bavail/Kd. Este puțin probabil ca BPND pentru racloprida este afectată de modificări ale fluxului sanguin în timpul scanării, dar pentru a verifica această posibilitate K1 (care este o funcție a fluxului sanguin) a fost estimată pentru studiile de referință și MPH care au avut prelevare de sânge arterial prin potrivirea datelor la un model cu un singur compartiment (21). A fost utilizat un model cu un singur compartiment atât pentru cerebel, cât și pentru regiunile de interes D2.
Răspunsul la stimularea alimentară (cu placebo sau cu MPH) a fost cuantificat ca diferență în Bmax/Kd cu privire la neutruplacebo condiție, care a fost condiția utilizată ca referință. În mod similar, răspunsul la MPH cu stimularea neutră (utilizată ca măsură a efectelor MPH) a fost cuantificat ca diferență în BPND cu condiția neutră/placebo.
Analiza datelor
Diferența în valorile K1 între placebo și MPH a fost testată folosind pereche t-Test. Diferențele în BPND între condiții au fost testate folosind un design factorial 2 × 2 (tip de droguri × indiciu) și compararea grupului folosind un design ANOVA mixt. Contribuțiile relative ale sexului, precum și ale vârstei și IMC au fost luate în considerare în modelul ANOVA. Post-hoc t- testele au fost apoi utilizate pentru a determina pentru ce condiții efectele diferă de starea de bază (neutruplacebo). Post hoc analize de putere pentru probe pereche t-s-au efectuat teste cu corecție multitest și pentru măsuri repetate ANOVA. Efectele stimulării alimentare asupra auto-raporturilor comportamentale au fost testate prin compararea scorurilor obținute înainte de stimulare și a scorurilor medii obținute între 15 și 40 de minute după inițierea intervenției folosind măsuri repetate ANOVA. Efectele stimulării alimentare asupra răspunsurilor cardiovasculare au fost testate prin compararea măsurilor înainte de placebo/MPH, înainte de stimulare (60 min după placebo/MPH) și a măsurilor medii obținute între 3 și 42 de minute după inițierea stimulării folosind repetarea. măsoară ANOVA. Corelațiile de moment al produsului Pearson au fost utilizate pentru a evalua relația dintre modificările TA induse de stimularea alimentară.ND și parametri precum efectele comportamentale ale stimulării alimentelor, răspunsurile cardiovasculare (frecvența pulsului și tensiunea arterială), scorurile pe scara de alimentație excesivă, vârsta și IMC, precum și între modificările TA induse de MPH.ND și parametri precum răspunsurile cardiovasculare, vârsta și IMC. Au fost efectuate corelații de moment al produsului Pearson între modificările dopaminei induse de MPH atunci când sunt administrate cu stimularea neutră vs. modificările atunci când sunt administrate cu stimularea alimentară și parametri precum efectele comportamentale ale stimulării alimentare, scorurile pe scara de alimentație excesivă, răspunsurile cardiovasculare, vârsta și IMC.
REZULTATE
Pentru studiu au fost recrutați zece persoane care mănâncă și opt persoane care nu mănâncă. Ambele grupuri au fost similare ca vârstă, IMC, scorurile depresiei Zung, anii de educație și mediul socio-economic (Tabelul 1). Cei care mănâncă prin binge au avut scoruri semnificativ mai mari pentru Scala Gormally Binge Eating (P <0.000001).
Caracteristicile participanților la studiu
Stimularea alimentară a crescut foamea și dorința de mâncare la cei care mănâncă în exces (P <0.001, P < 0.001, respectiv) și cei care mănâncă fără chef (P < 0.05, respectiv nesemnificativ) în cazul placebo, precum și în MPH orală (mâncători de chef: P < 0.05, nesemnificativ; cei care nu mănâncă: P <0.05, P < 0.05) condiții, respectiv (Tabelul 2). Cu toate acestea, creșterile parametrilor de auto-raportare în timpul stimulării alimentare (cu sau fără MPH) nu au diferit între cei care mănâncă prin binge și cei care nu mănâncă.
Auto-raportați sentimente de foame și dorință de mâncare după stimularea alimentară (FS) la cei care mănâncă și cei care nu mănâncă cu chef
Stimularea alimentară a crescut presiunea sistolică la cei care mănâncă în exces (+6 ± 7%, P = 0.04) și cei care nu mănâncă în exces (+2 ± 2%, P = 0.02) în stare placebo (Tabelul 3). Comparațiile între modificările presiunii sistolice în timpul stimulării cu alimente și stimularea neutră nu au diferit la cei care mănâncă prin binge și la cei care nu mănâncă (măsurată prin interacțiunea stimulării). În timpul stimulării alimentelor, frecvența pulsului a scăzut la cei care nu mănâncă în exces (P = 0.02) la placebo, dar nu la cei care mănâncă prin binge. Tensiunea arterială măsurată la 60 de minute (înainte de stimularea neutră) după ce MPH pe cale orală la cei care nu mănâncă în exces a arătat creșteri ale presiunii sistolice (P = 0.002), care a persistat în timpul stimulării neutre (P = 0.004). Cu toate acestea, presiunea sistolică la cei care nu mănâncă prin binge nu s-a schimbat atunci când a fost măsurată înainte de stimularea alimentară (60 de minute după MPH orală), iar presiunea sistolica nu a fost semnificativ diferită între studii (măsurată prin interacțiunea studiului).
Măsuri medii de grup ale pulsului și tensiunii arteriale pentru cele patru condiții de testare pentru linia de bază, înainte de stimularea neutră/alimentară și în timpul stimulării neutre/alimentare
Concentrația medie a MPH în sânge nu a diferit între ambele grupuri de subiecți în timpul neutruMPH (devoratorii cu chef: 6.75 ± 2.33, cei care nu mănâncă cu chef: 6.07 ± 2.72) și mâncareMPH (devoratorii cu chef: 6.6 ± 2.83, cei care nu mănâncă cu chef: 6.03 ± 2.48) condiții.
K1 valorile medii ale regiunilor striatale pentru afecțiunile placebo și MPH au fost 0.101 ± 0.02 și 0.11 ± 0.026 (mâncători de exacerbare - mâncare), 0.09 ± 0.014 și 0.0927 ± 0.02 (mâncători de compulseme - neutru), ± 0.107 ± 0.029 (neutral) și ± 0.106. cei care nu mănâncă —alimente), 0.03 ± 0.093 și 0.012 ± 0.098 (nebuncători – neutru). Modificările procentuale medii pentru grupuri au fost de +0.011%, +8%, -4% și, respectiv, +0.6%. Diferențele lui K1 valorile au fost semnificative pentru cei care mănâncă în exces: mâncareplacebo vs mâncareMPH (P < 0.01) și cei care nu mănâncă: neutru placebo vs neutruMPH (P <0.03).
Linia de bază (neutruplacebo) disponibilitatea receptorilor de dopamină D2 nu a diferit între cei care mănâncă prin binge și cei care nu mănâncă și nu a fost corelat cu IMC sau scorurile de depresie Zung. Nici stimulii neutri, nici stimulii alimentari atunci când sunt administrați cu placebo nu au crescut dopamina extracelulară la cei care nu mănâncă în exces. Stimularea neutră dată cu MPH (neutruMPH, interacțiune medicament cu indiciu, P = 0.003; dimensiunea estimată a efectului Cohen d = 1.63 cu putere = 99.99% la un nivel de semnificație de 0.05 și putere = 99.96% la un nivel de semnificație de 0.05/3 cu corecție cu teste multiple), dar nu și stimulii alimentari dați cu MPH (alimentMPH), a crescut semnificativ eliberarea de dopamină în caudat la cei care nu mănâncă în exces. La cei care mănâncă prin binge, stimulare neutră nici cu și nici fără MPH (neutruMPH) a crescut semnificativ eliberarea de dopamină. Stimulii alimentari administrați cu MPH (alimentMPH) în comparație cu valoarea inițială (neutruplacebo) a arătat o eliberare semnificativă de dopamină la cei care mănâncă prin binge în caudat (P = 0.003; mărimea efectului estimat, d = 1.30 al lui Cohen) și putamen (P = 0.05; mărimea efectului estimată = 0.74). Stimulii alimentari administrați cu placebo (alimenteplacebo) nu a indus diferențe semnificative între cei care mănâncă prin binge și cei care nu mănâncă (interacțiunea scanării prin stimuli). Chiar dacă MPH cu stimulare neutră (neutruMPH) a indus o eliberare semnificativă de dopamină caudată la cei care nu mănâncă binge, dar nu și la cei care mănâncă binge, interacțiunea nu a fost semnificativă (interacțiunea scanare prin diagnostic). Pentru compararea stimulilor alimentari dați cu MPH (alimentMPH) față de linia de bază (neutruplacebo), cei care mănâncă prin binge au avut o eliberare semnificativ mai mare de dopamină decât cei care nu mănâncă prin binge în caudat (interacțiunea scanării prin diagnostic, P = 0.026, Tabelul 4 și Figura 2 mărimea efectului estimată = 0.79). Cu toate acestea, diferențele în putamen sau în striatul ventral nu au fost semnificative.
Imaginea raportului volumului de distribuție [11C]raclopridă la nivelul striatumului pentru unul dintre cei care mănâncă prin binge și unul dintre cei care nu mănâncă în exces pentru patru condiții de scanare: stimulare neutră cu placebo oral, stimulare neutră cu metilfenidat oral (MPH), alimente ...
Măsuri medii de grup ale potențialului de legare (BPND) pentru cele patru condiții de testare și modificări procentuale la neutruplacebo condiție pentru nucleul caudat, putamen și striatul ventral
Nu au existat corelații între alimenteplacebo starea și parametrii de auto-raportare, răspunsurile cardiovasculare, scorurile pe scala de alimentație excesivă, vârsta sau IMC. În comparație cu toți subiecții, subiecții cu IMC mai mare au avut concentrații plasmatice mai mici de MPH (n = 18, r = 0.57, P < 0.01). Creșterea eliberării de dopamină striatală la toți subiecții pentru neutruMPH starea nu au fost corelate cu scorurile auto-raportate, răspunsurile cardiovasculare, scorurile pe scara de alimentație excesivă, concentrația plasmatică a MPH, vârsta și IMC. Creșterea eliberării de dopamină la toți subiecții din caudat sub alimenteMPH au fost corelate cu severitatea în Scala Gormally Binge Eating (n = 18, r = 0.49, P <0.03, Figura 3), dar nu cu IMC, concentrația plasmatică a MPH, parametrii de auto-raportare, răspunsurile cardiovasculare și vârsta. Nu s-au observat efecte de gen în acești parametri.
Corelația dintre eliberarea de dopamină (modificări ale potențialului de legare nedeplasabil (BPND)) în nucleul caudat al tuturor subiecților sub hranăMPH stare cu scoruri ale Scalei Gormally Binge Eating (n = 18, r = 0.49, P < 0.03). MPH, metilfenidat. ...
DISCUŢIE
Acest studiu a arătat că persoanele obeze care mănâncă excesiv au avut creșteri mai mari ale nivelurilor extracelulare de dopamină în nucleul caudat în timpul stimulării alimentare, atunci când transportorii de dopamină au fost blocați prin administrarea de MPH, decât cei care nu consumă binge. În schimb, striatul ventral în care se află nucleul accumbens nu diferă între grups. S-a descoperit că dopamina din nucleul accumbens influențează motivația pentru producția comportamentală față de droguri și stimuli asociați cu medicamente (22). Studiile pe animale au arătat că anticiparea unei recompense iminente din aportul alimentar a activat neuronii dopaminergici mezotelencefalici, iar activarea dopaminei în nucleul accumbens a fost mai mare în prezența stimulilor condiționati care semnalau primirea alimentelor decât după livrarea efectivă a unei mese neașteptate (23). Nucleul accumbens integrează intrarea convergentă din locurile limbice legate de apetit și recompense pentru a iniția comportamentul de abordarer (24). Activarea sa prezice o recompensă imediată. În schimb, striatul dorsal este important pentru formarea obiceiurilor comportamentale și s-a dovedit a fi un mediator major în comportamentele de abuz de droguri. (25). Striatul dorsal contribuie la învățarea obiceiului de răspuns la stimul, în care comportamentul devine automat și nu mai este condus de o relație cu rezultatul acțiunii (26). Când stimulii condiționati prezic o recompensă viitoare, declanșarea neuronilor dopaminergici are loc după stimulul care prezice recompensă, mai degrabă decât după recompensa în sine. (27). Înregistrările electrofiziologice la maimuțe din nucleul caudat sugerează că activitatea sa poate fi dependentă de consecința anticipată a performanței (28). Cu toate acestea, se crede că nucleul caudat este implicat în consolidarea acțiunii care poate duce la recompensă, dar nu și în procesarea recompensei. în sine (29).
În acest studiu, IMC nu a diferit între cei care nu mănâncă și cei care nu mănâncă. Cu toate acestea, scorurile de pe scara de mâncare excesivă au fost mai mari pentru cei care mănâncă excesiv, așa cum era de așteptat. Scorurile Gormally Binge Eating Scale au fost asociate cu creșteri extracelulare de dopamină în caudat în timpul stimulării alimentare. Subiecții cu scoruri mai mari de alimentație excesivă au avut creșteri mai mari ale dopaminei extracelulare în caudat în timpul stimulării alimentare decât cei cu scoruri mai mici. Studiile imagistice anterioare au arătat că persoanele obeze care mănâncă prin binge au avut mai multă activare în zonele corticale frontale și prefrontale decât persoanele care nu mănâncă obezi în timpul stimulării indicatoarelor alimentare (30,31). Persoanele care devorează cu chef au arătat răspunsuri mai mari în cortexul orbitofrontal medial în timp ce vizualizau imagini cu alimente, ceea ce a fost corelat cu sensibilitatea lor la recompensă (30). Într-un studiu anterior folosind PET-18F-fluorodeoxiglucoza și aceeași paradigmă de stimulare a alimentelor, am arătat că la subiecții cu greutate normală, care țin post, activarea orbitofrontală a fost asociată cu o dorință crescută de mâncare (32). Fibrele mezoacumbens/mezocorticale dopaminergice, care provin în principal în zona tegmentală ventrală, inervează regiunile limbice și corticale, inclusiv cortexele prefrontale și orbitofrontale (33). Astfel, activarea în aceste regiuni frontale ar putea reflecta efectele în aval ale activării striate dopaminergice.
Spre deosebire de cei care mănâncă obezi, cei care nu mănâncă obezi nu au crescut nivelurile extracelulare de dopamină în striatul în timpul stimulării alimentare. Folosind PET-[11C]raclopridă cu aceeași paradigmă de stimulare alimentară pentru a evalua modificările dopaminei extracelulare striate la subiecții cu greutate normală lipsiți de alimente, am arătat creșteri semnificative (+12%) ale dopaminei extracelulare în striatul dorsal (5). Este posibil ca subiecții obezi să aibă un sistem de dopamină reglat în jos (+8% la cei obezi și +1% la cei obezi care nu mănâncă). Studiile imagistice la oameni și animale din laboratorul nostru și altele, au arătat o activare îmbunătățită în regiunile creierului legate de procesarea senzorială a alimentelor la persoanele obeze. În special folosind PET și 18F-fluorodeoxiglucoză, am arătat că subiecții obezi morbid au avut un metabolism al glucozei de bază mai mare decât cel normal (fără stimulare) în cortexul somatosenzorial gustativ decât subiecții neobezi (34). Un studiu de rezonanță magnetică funcțională a fetelor adolescente a arătat că fetele obeze au avut o activare mai mare în insula și cortexul somatosenzorial gustativ ca răspuns la aportul anticipat de alimente și la consumul real de alimente decât fetele slabe (35). Studiile preclinice din grupul nostru au arătat că stimularea alimentelor (vizualizarea și mirosul fără consum) a îmbunătățit activarea talamică la șobolanii Zucker obezi mai mult decât la tovarășii slabi (36). Aceste regiuni activate/amplificate sunt implicate în aspectele senzoriale (somatosenzoriale, corteze vizuale, talamus) și hedonice (insula) ale indicațiilor alimentare. Stimularea cu dopamină semnalează proeminența și facilitează condiționarea (37). Modularea dopaminei a procesării neuronale a indiciilor alimentare în cortexele senzoriale și talamusul la stimuli alimentari ar putea spori proeminența acestora, ceea ce este probabil să joace un rol în formarea asociilor condiționate între alimente și indiciile de mediu legate de alimente. Studiul imagistic prin rezonanță magnetică funcțională a adolescentelor (35) au arătat că fetele obeze au avut o mai mare activare în regiunile creierului care se referă la aspectele senzoriale și hedonice ale alimentelor. Cu toate acestea, aceste fete obeze au prezentat, de asemenea, o scădere a activării în caudat ca răspuns la consumul de alimente, ceea ce ar putea indica un sistem dopaminergic disfuncțional care le-ar putea crește riscul de a mânca în exces (35).
Aici, arătăm că o doză terapeutică de MPH orală (20 mg) a crescut semnificativ dopamina extracelulară în caudat la cei care nu mănâncă în exces, dar nu și la cei care mănâncă binge. Cu toate acestea, creșterea dopaminei nu a fost semnificativ diferită între grupuri. Descoperirea noastră anterioară la subiecții sănătoși cu greutate normală a arătat că MPH nu a indus efecte cardiovasculare semnificative, similar cu constatările acestui studiu, iar creșterile de dopamină striatală induse de MPH au fost mai mari atunci când MPH a fost administrată cu o stimulare proeminentă (stimulare vizuală alimentară atunci când alimente). defavorizat, bani) decât atunci când este dat cu un stimul neutru (5,38). Aceste rezultate ar putea reflecta efectele dependente de context ale MPH (creșterile de dopamină rezultă din blocarea transportorului de dopamină și eliberările spontane de dopamină). Creșterile mai mari de dopamină au avut loc atunci când a fost expus la un stimul proeminent care probabil crește declanșarea celulelor dopaminei la cei care mănâncă prin binge. Descoperirea este similară cu studiul nostru la subiecții dependenți de cocaină la care pofta indusă de MPH numai atunci când este administrată cu expunere la indicii de cocaină (39). Motivul pentru care nu am observat creșteri ale dopaminei atunci când MPH a fost administrat cu stimuli proeminenti (indicații alimentare) la cei care nu mănâncă în exces nu este clar. Este posibil ca atunci când MPH amplifică efectele stimulilor de întărire relativ slabi (ca la cei care mănâncă prin binge) să nu facă acest lucru pentru cei mai puternici (ca la subiecții cu greutate normală). De asemenea, este posibil ca creșterile lente și mici ale dopaminei induse de MPH să fie suficiente pentru a inhiba eliberarea de dopamină. de autoreceptorii dopaminergici D2 și atenuează declanșarea fazică a celulelor dopaminergice asociate cu stimularea alimentară.
Utilizarea MPH introduce posibilitatea ca în timpul scanării să apară modificări ale fluxului sanguin. Aceasta este doar o problemă potențială în estimarea TAND dacă modificările apar în scanare după MPH orală. Dacă fluxul este mai mare, dar constant în timpul scanării, nu va exista niciun efect asupra VT. Slifstein et al. a arătat că cea mai mare eroare din VT estimarea va avea loc cu schimbări mari rapide ale debitului în primele câteva minute după injectarea trasorului (21). Cu toate acestea, ei au arătat că pentru parametrii cinetici caracteristici fallypride, o modificare de 60% a debitului care apare brusc are ca rezultat doar mici diferențe în V.T. Din moment ce K1 pentru raclopride este mai mic decât pentru fallypride, modificările debitului vor avea un efect mai mic asupra absorbției. De asemenea, doza de MPH este administrată pe cale orală și nu prin injecție, astfel încât orice modificări ale fluxului ar fi de așteptat să fie continue. De la schimbarea lui K1 era în mâncăruri, comparând mâncareaplacebo si mancareMPH, am concluziona că modificarea în K1 nu a avut niciun efect asupra VT din moment ce nu s-a schimbat. Pentru cei care nu mănâncă prin binge, compararea neutrăplacebo și neutruMPH, modificarea medie a K1 a fost de 5%, ceea ce este puțin probabil să fie responsabil pentru orice modificare observată în VT. Având în vedere micile diferențe în K1 observate în acest studiu, concluzionăm că orice modificări ale TAND nu s-au datorat modificărilor fluxului sanguin.
Acest studiu are unele limitări. În primul rând, efectele stimulării alimentare în sine au fost insuficiente pentru a provoca răspunsuri care ar putea fi detectate cu PET-[11Metoda C]raclopridei. A trebuit să folosim o doză mică de MPH, care blochează transportatorii de dopamină, pentru a îmbunătăți detectarea dopaminei (5). Astfel, nu putem exclude posibilitatea unei interacțiuni farmacologice între MPH și răspunsul la stimularea alimentară. Cu toate acestea, eșecul de a vedea o asociere între modificările dopaminei induse de MPH între cele două grupuri atunci când sunt administrate cu stimulare neutră oferă dovezi că efectele MPH au fost determinate de starea de stimulare alimentară. În al doilea rând, deoarece toți subiecții au primit aceeași doză orală de MPH, subiecții cu IMC mai mare au avut concentrații plasmatice mai mici de MPH. Cu toate acestea, subiecții cu IMC mai mare nu au prezentat eliberare mai mică de dopamină nici pentru MPH neutru, nici pentru condițiile MPH alimentare, ceea ce oferă dovezi că efectele MPH au fost determinate de stimularea alimentară. În al treilea rând, pentru a evita inserarea de linii arteriale suplimentare, studiile au fost finalizate în 2 zile, ceea ce introduce potențiale confuzii din efectele ordinii. În al patrulea rând, modificările în striatul ventral nu au fost diferite în funcție de condiții, ceea ce ar putea reflecta reactivitatea scăzută a acestor subiecți la indicii alimentare pe care știau că nu le pot mânca. Cu toate acestea, amploarea modificărilor în regiunile striatale ventrale a avut o mare variabilitate, care ar putea rezulta din mișcarea în timpul stimulării alimentelor/MPH și din structura regiunii dincolo de rezoluția spațială a scanerului PET. Deoarece studiul a fost realizat pe un număr mic de subiecți eterogene (diferiți ca vârstă, sex și IMC) nu putem exclude posibilitatea ca lipsa unui efect de grup în reactivitatea striatului ventral să se fi datorat puterii statistice scăzute. O altă limitare a fost că nici nu am controlat timpul ciclului menstrual la care au fost efectuate studiile și nici nu am măsurat hormonii gonadici. Ciclul menstrual ar putea influența răspunsurile creierului la alimente, deoarece s-a demonstrat că modelul de secreție de estradiol în timpul ciclului ovarian afectează comportamentul alimentar; de exemplu, femeile mănâncă mai mult în timpul fazelor luteale și menstruale decât în fazele foliculare și periovulatorii (40).
În rezumat, acesta este primul studiu care utilizează PET pentru a măsura modificările dopaminei din creier în timpul stimulării alimentelor la cei care mănâncă prin binge. Aceste rezultate oferă dovezi ale implicării nucleului caudat în patofiziologia BED. Întrucât consumul excesiv de alimente nu se găsește exclusiv la persoanele obeze, sunt justificate studii suplimentare pentru a evalua factorii neurobiologici care pot diferenția persoanele obeze și neobeze.
MULȚUMIRI
Studiul tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) a fost realizat la Brookhaven National Laboratory cu sprijin de infrastructură din partea Departamentului de Energie al SUA OBER (DE-ACO2-76CH00016) și cu sprijin parțial de către Institutul Național de Sănătate: R01DA6278 (G.-JW). ), R01DA06891 (G.-JW), Programul de cercetare intramurală al Institutului Național pentru Alcoolism și Abuzul de Alcool, Z01AA000550 (NDV, FT, MJ) și M01RR10710 (Centrul General de Cercetare Clinică al Universității Stony Brook). Componentele studiului de la Spitalul St Luke-Roosevelt au fost susținute parțial de R01DK068603 (AG) și R001DK074046 (AG). Recrutarea și screeningul psihologic au avut loc la Spitalul St Luke-Roosevelt. Mulțumim lui David Schlyer și Michael Schueller pentru operațiunile cu ciclotron; Donald Warner, David Alexoff și Paul Vaska pentru operațiunile PET; Richard Ferrieri, Colleen Shea, Youwen Xu, Lisa Muench și Payton King pentru pregătirea și analiza radiotracerelor, Karen Apelskog-Torres pentru pregătirea protocolului de studiu și Barbara Hubbard și Pauline Carter pentru îngrijirea pacientului.
Note de subsol
DEZVĂLUIRE
G.-JW raportează că a primit taxe de curs și finanțare pentru cercetare de la Orexigen Therapeutics Inc.; JSF, AG, KG, HH, MJ, JL, PS, FT, NDV, CTW, WZ nu au declarat niciun conflict de interese.
REFERINȚE
1. Dymek-Valentine M, Rienecke-Hoste R, Alverdy J. Assessment of binge eating disorder la pacienții cu obezitate morbidă evaluați pentru bypass gastric: SCID versus QEWP-R. Tulburare de greutate. 2004;9:211–216. [PubMed]
2. Geliebter A, Hassid G, Hashim SA. Testați aportul de masă la persoanele obeze care mănâncă excesiv în raport cu starea de spirit și sexul. Int J Eat Disord. 2001;29:488–494. [PubMed]
3. Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Obezitatea infantilă: în derivă în „triunghiul limbic” Annu Rev Med. 2008;59:147–162. [PubMed]
4. Bello NT, Hajnal A. Dopamină și comportamente de alimentație excesivă. Pharmacol Biochem Behav. 2010;97:25–33. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
5. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Motivația alimentară „nonhedonică” la om implică dopamina în striatul dorsal, iar metilfenidatul amplifică acest efect. Sinapsa. 2002;44:175–180. [PubMed]
6. Micul DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Eliberarea de dopamină indusă de hrănire în striatul dorsal se corelează cu evaluările plăcute ale meselor la voluntari sănătoși. Neuroimage. 2003; 19: 1709-1715. [PubMed]
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, et al. Gena receptorului de dopamină D2 ca factor determinant al sindromului deficienței recompensei. JR Soc Med. 1996;89:396–400. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
8. Volkow ND, Chang L, Wang GJ și colab. Nivel scăzut al receptorilor D2 ai dopaminei cerebrale la abuzatorii de metamfetamină: asocierea cu metabolismul în cortexul orbitofrontal. Am J Psihiatrie. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
9. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Restricția la hrană mărește semnificativ receptorul dopaminic D2 (D2R) într-un model de obezitate de șobolan, evaluat cu ajutorul imaginilor in-vivo muPET ([11C] raclopridă) și autoradiografiei in vitro ([3H] spiperone). Synapse. 2008; 62: 50-61. [PubMed]
10. Galanti K, Gluck ME, Geliebter A. Se măsoară aportul de masă la cei care suferă de oboseală în legătură cu impulsivitatea și compulsivitatea. Int J Mananca disconfort. 2007; 40: 727-732. [PubMed]
11. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Asemănarea dintre obezitate și dependența de droguri, așa cum este evaluată prin imagistica neurofuncțională: o revizuire a conceptului. J Addict Dis. 2004;23:39–53. [PubMed]
12. Cameron JD, Goldfield GS, Cyr MJ, Doucet E. Efectele restricției calorice prelungite care conduc la pierderea în greutate asupra hedonismului și întăririi alimentelor. Physiol Behav. 2008;94:474–480. [PubMed]
13. Carr KD. Restricție alimentară cronică: efecte de îmbunătățire asupra recompensei medicamentelor și semnalizării celulelor striate. Physiol Behav. 2007;91:459–472. [PubMed]
14. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Zahărul și înțepăturile de grăsime prezintă diferențe notabile în comportamentul de dependență. J Nutr. 2009; 139: 623-628. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
15. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sucroza înșelătoare care hrănește pe o schemă de blazuri eliberează în mod repetat accumbens dopamina și elimină răspunsul la saturația acetilcolinei. Neuroscience. 2006; 139: 813-820. [PubMed]
16. Cooper Z, Cooper PJ, Fairburn CG. Valabilitatea examinării tulburării de alimentație și subscalele acesteia. Br J Psihiatrie. 1989;154:807–812. [PubMed]
17. Zung WW, Richards CB, Short MJ. Scala de autoevaluare a depresiei într-o clinică ambulatorie. Validarea ulterioară a FDS. Arch Gen Psihiatrie. 1965;13:508–515. [PubMed]
18. Schaefer A, Brown J, Watson CG, et al. Comparația validității scalelor de depresie Beck, Zung și MMPI. J Consult Clin Psychol. 1985;53:415–418. [PubMed]
19. Gormally J, Black S, Daston S, Rardin D. Evaluarea severității binge eating printre persoanele obeze. Comportament de dependent. 1982;7:47–55. [PubMed]
20. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, et al. Analiza grafică a legării radioligandului reversibil din măsurătorile timp-activitate aplicate la studiile PET cu [N-11C-metil]-(-)-cocaină la subiecți umani. J Cereb Blood Flow Metab. 1990;10:740–747. [PubMed]
21. Slifstein M, Narendran R, Hwang DR, et al. Efectul amfetaminei asupra [(18)F] fallypride in vivo legarea la receptorii D(2) din regiunile striatale și extrastriatale ale creierului primatelor: un bolus și un bolus plus studii de perfuzie constantă. Sinapsa. 2004;54:46–63. [PubMed]
22. Peciña S, Smith KS, Berridge KC. Puncte fierbinți hedonice din creier. Neuroștiință. 2006;12:500–511. [PubMed]
23. Schultz W. Codificarea neuronală a termenilor de bază de recompensă din teoria învățării animalelor, teoria jocurilor, microeconomia și ecologia comportamentală. Curr Opin Neurobiol. 2004;14:139–147. [PubMed]
24. Weiss F. Neurobiologie de poftă, recompensă condiționată și recadere. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5: 9-19. [PubMed]
25. Gerdeman GL, Partridge JG, Lupica CR, Lovinger DM. Ar putea fi obișnuință: droguri de abuz și plasticitate sinaptică striatală. Trends Neurosci. 2003;26:184–192. [PubMed]
26. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Implicarea striatumului dorsal în căutarea de cocaină controlată de cue. J Neurosci. 2005; 25: 8665-8670. [PubMed]
27. Schultz W, Preuschoff K, Camerer C, et al. Semnale neuronale explicite care reflectă incertitudinea recompensei. Philos Trans R Soc Lond, B, Biol Sci. 2008;363:3801–3811. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
28. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Procesarea recompensei în cortexul orbitofrontal al primatelor și ganglionii bazali. Cortexul cerebral. 2000;10:272–284. [PubMed]
29. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modularea activității caudate prin contingența acțiunii. Neuron. 2004;41:281–292. [PubMed]
30. Schienle A, Schäfer A, Hermann A, Vaitl D. Tulburarea de tulburare a cheagurilor: sensibilitatea recompensării și activarea creierului la imaginile alimentelor. Biol Psihiatrie. 2009; 65: 654-661. [PubMed]
31. Geliebter A, Ladell T, Logan M, et al. Reacția la stimulii alimentari la persoanele obeze și slabe care mănâncă prin binge folosind RMN funcțional. Apetit. 2006;46:31–35. [PubMed]
32. Wang GJ, Volkow ND, Telang F, et al. Expunerea la stimuli alimentari apetitivi activează în mod semnificativ creierul uman. Neuroimagine. 2004;21:1790–1797. [PubMed]
33. Swanson LW. Proiecțiile zonei tegmentale ventrale și ale regiunilor adiacente: un trasor retrograd fluorescent combinat și un studiu de imunofluorescență la șobolan. Brain Res Bull. 1982;9:321–353. [PubMed]
34. Wang GJ, Volkow ND, Felder C, et al. Activitate de repaus îmbunătățită a cortexului somatosenzorial oral la subiecții obezi. Neuroraport. 2002;13:1151–1155. [PubMed]
35. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, Mic DM. Relația dintre recompensa de la aportul alimentar și consumul anticipat de alimente pentru obezitate: un studiu de rezonanță magnetică funcțională. J Abnorm Psychol. 2008; 117: 924-935. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
36. Thanos PK, Michaelides M, Gispert JD, et al. Diferențele de răspuns la stimuli alimentari într-un model de obezitate la șobolan: evaluarea in vivo a metabolismului glucozei din creier. Int J Obes (Londra) 2008;32:1171–1179. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
37. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Răspunsul striat uman la stimuli importanți nerecompensatori. J Neurosci. 2003;23:8092–8097. [PubMed]
38. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Dovezi că metilfenidatul îmbunătățește importanța unei sarcini matematice prin creșterea dopaminei în creierul uman. Am J Psihiatrie. 2004;161:1173–1180. [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Creșterile de dopamină în striatul nu provoacă poftă la consumatorii de cocaină decât dacă sunt cuplate cu indicii de cocaină. Neuroimagine. 2008;39:1266–1273. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
40. Reed SC, Levin FR, Evans SM. Modificări ale dispoziției, performanțelor cognitive și apetitului în fazele luteale și foliculare târzii ale ciclului menstrual la femeile cu și fără PMDD (tulburare disforică premenstruală) Horm Behav. 2008;54:185–193. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
;
