Vizualizări octetogenetice și chimogenetice în ipoteza dependenței alimentare (2014)

Obezitatea este diagnosticată clinic printr-o formulă simplă bazată pe greutatea și înălțimea unei persoane (indicele de masă corporală), dar este asociată cu o serie de alte simptome comportamentale care sunt probabil de origine neurologică. În ultimii ani, mulți oameni de știință s-au întrebat dacă au loc schimbări comportamentale și cognitive similare în dependența de droguri și obezitate, împrumutându-i pe mulți să discute despre potențialul „dependenței alimentare”. Progresele în înțelegerea circuitelor care stau la baza atât comportamentelor de hrănire, cât și dependenței de droguri ne pot permite să luăm în considerare această întrebare din punctul de vedere al circuitelor neuronale, pentru a completa perspectivele comportamentale. Aici, trecem în revistă progresele în înțelegerea acestor circuite și le folosim pentru a ne gândi dacă compararea cu dependența de droguri este utilă pentru înțelegerea anumitor forme de obezitate.

Dependența de droguri este o tulburare cronică, recidivante, care se caracterizează prin semne fizice cum ar fi toleranța și retragerea, precum și simptome emoționale și comportamentale, cum ar fi senzații de poftă și căutarea compulsivă a recompensei. Toleranța descrie un fenomen în care sunt necesare doze mai mari de drog pentru a obține un efect, în timp ce semnele de sevraj descriu o serie de consecințe fiziologice și emoționale care apar atunci când un dependent încetează să ia un drog. Schimbările comportamentale asociate cu dependența de droguri pot fi grupate în trei categorii principale (Koob și Volkow, 2010). În primul rând, drogurile și indiciile asociate exercită efecte puternice asupra proceselor de întărire, determinând comportamentul dirijat de droguri să devină compulsiv. În al doilea rând, dependența de droguri este însoțită de procese afectate de control inhibitor, care în mod normal acționează ca frâne ale comportamentului. În cele din urmă, dependența de droguri este completată de stări emoționale negative, cum ar fi anxietatea și depresia, care pot servi drept declanșatori pentru a conduce la consumul de droguri în continuare. Într-adevăr, oamenii și animalele abstinente la droguri sunt cele mai vulnerabile la recidivă în perioadele de stres emoțional sau dificultăți (Epstein și colab., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha și colab., 2011). Aceste trei clase de simptome pot reflecta modificări ale circuitelor distincte, care lucrează împreună pentru a facilita consumul de droguri la persoanele dependente. Vom descrie studii optogenetice și chemogenetice recente care au furnizat hărți ipotetice despre ceea ce ar putea fi acest circuit.

Termenul „dependență alimentară” a fost introdus în literatura de specialitate în anii 1950 (Randolph, 1956), dar au fost puține studii publicate pe această temă în următorii 60 de ani. În schimb, un număr mare de cercetători au abordat dependența de droguri în acest timp (Figura (Figure1) .1). Acest lucru s-a schimbat în foarte ultimii ani, timp în care un număr mic, dar tot mai mare de cercetători au început să investigheze dependența de alimente. Cercetătorii moderni se află într-o poziție ideală pentru a investiga această legătură, deoarece Statele Unite și multe alte țări s-au înrădăcinat într-o epidemie de obezitate care trebuie abordată (Centers for Disease Control, 2013), iar acceptarea societății a „dependenței alimentare” este obișnuită, așa cum demonstrează numărul mare de grupuri de sprijin pentru supraalimentare, multe dintre ele bazate pe cadrul în 12 pași dezvoltat pentru a aborda dependența de droguri și alcool (Weiner, 1998; Russell-Mayhew și colab., 2010). Într-adevăr, mai multe măsuri ale consumului de substanțe (în special fumatul) în SUA au fost în scădere în ultimele decenii, în timp ce prevalența obezității a crescut constant (Centers for Disease Control, 2013).

 

Figura 1

Numărul de lucrări publicate pe an în perioada 1912-2012 care conțin termenul „dependență de droguri” sau „dependență de alimente” în titlu sau rezumat. Rezultate dintr-o căutare Pubmed pe 11/08/13, folosind instrumente de la Neuroscience Information ...

La fel ca dependența de droguri, obezitatea este o tulburare complexă cu multiple cauze și simptome. De exemplu, un număr mic de indivizi obezi au mutații ale receptorilor monogenici (cum ar fi receptorii de leptină și melanocortină) care provoacă o creștere extremă în greutate (Farooqi și O'Rahilly, 2008). Cu toate acestea, majoritatea obezității care s-a dezvoltat în ultimii 30 de ani nu este considerată a fi rezultatul mutațiilor monogenice, ci mai degrabă schimbări în aprovizionarea cu alimente și stilul nostru de viață în acest timp (Farooqi și O'Rahilly, 2008). Semnele și simptomele comportamentale care sunt asociate cu această obezitate pot fi mapate vag la aceleași categorii ca și dependența de droguri: supraconsum compulsiv, dificultăți în controlul aportului de alimente și apariția unor stări emoționale negative, cum ar fi anxietatea și depresia (Kenny, 2011a; Sharma și Fulton, 2013; Sinha și Jastreboff, 2013; Volkow și colab., 2013). Prin urmare, este posibil ca modificările circuitului care stau la baza acestor procese în obezitate să fie similare cu cele care apar în timpul dependenței de droguri. Este de remarcat, totuși, că, la fel ca dependența de droguri, indivizii obezi specifici prezintă adesea subseturi ale acestor disfuncții, astfel încât un individ este probabil să prezinte diferite simptome specifice și modificări ale circuitelor. În plus, hrănirea depinde de circuitele de hrănire homeostatice, care sunt esențiale pentru supraviețuire, o diferență distinctă față de dependența de droguri.

Conceptual, hrănirea a fost adesea privită ca produsul a două rețele independente care integrează și controlează aportul alimentar, foamea și plăcerea hedonică (Kenny, 2011b). Pe lângă circuitele de recompensă care contribuie probabil atât la dependența de droguri, cât și la obezitate, un sistem homeostatic reglează, de asemenea, aportul de alimente pe baza necesarului de calorii prin circulația factorilor transmisi prin sânge, cum ar fi glucoza, acizii grași liberi, leptina, grelina și insulina (Myers și Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Acestea angajează circuitele hipotalamice și ale trunchiului cerebral pentru a promova sau a reduce răspunsurile de hrănire, contribuind astfel la echilibrul energetic normal. Acesta este un mod în care obezitatea diferă de dependența de droguri, deoarece obezitatea poate reflecta modificări ale circuitelor de hrănire homeostatice, în plus față de modificările circuitelor de recompensă. Foarte important, au fost dezvoltate instrumente noi care le permit oamenilor de știință să manipuleze circuitele cu o precizie și un control fără precedent (Fenno și colab., 2011; Rogan și Roth, 2011; Tye și Deisseroth, 2012). În această revizuire, subliniem cercetările recente asupra circuitelor care stau la baza atât alimentației, cât și dependenței de droguri și discutăm măsura în care analiza acestor circuite poate arunca o nouă lumină asupra asemănărilor și diferențelor dintre obezitate și dependența de droguri.

Circuitul care mediază hrănirea homeostatică

Studierea mecanismelor aportului homeostatic de alimente este o provocare din cauza cineticii temporale lente a parametrilor care mediază trecerea între foame și sațietate. Hormonii trebuie să fie eliberați din țesuturile periferice, să călătorească la creier și să semnalizeze neuronilor sensibili la nutrienți pentru a direcționa comportamentul de căutare și consum de hrană. Aceste modificări prelungite ale deficitului energetic împiedică considerabil examinarea relațiilor care contribuie între sistemele senzoriale sensibile la deprivare și circuitele cerebrale din aval pe care le angajează. Pentru a evita această dificultate, manipulările neuronilor care detectează nutrienți circumscriși molecular pot fi folosite pentru a dovedi controlul central al hrănirii. Odată identificate, căile aferente și eferente care modulează atât foamea, cât și sațietatea pot fi analizate în detaliu (Sternson, 2013).

Nucleul arcuat (ARC) al hipotalamusului constituie o varietate de tipuri diferite de celule, care sunt situate ideal pentru a integra semnalele transmise prin sânge eliberate din țesuturile periferice, deoarece ARC se află la baza creierului adiacent celui de-al treilea ventricul și eminența mediană. . Mai exact, două subpopulații ARC distincte, proteina legată de agouti orexigenă (AGRP) și neuronii proopiomelanocortin anorexigeni (POMC) au fost legați în mod substanțial de modificări ale aportului alimentar. Ambele subtipuri eterogene sunt invers stimulate și inhibate de hormonul derivat din grăsime leptina (Myers și Olson, 2012) și semnalele energetice glucoza (Claret și colab., 2007; Fioramonti și colab., 2007) și insulină (Konner și colab., 2007; Hill și colab., 2010). Mai mult decât atât, neuronii AGRP sunt activați direct de grelina, hormonul care promovează foamea (Cowley și colab., 2003; van den Top și colab., 2004). Consolidând în continuare contribuțiile lor respective la alimentație, injecțiile farmacologice în creier ale neuromodulatorilor eliberați de neuronii AGRP, peptidele AGRP și neuropeptida Y (NPY) intensifică hrănirea (Semjonous și colab., 2009), în timp ce hormonul de stimulare a α-melanocitelor (α-MSH) și hormonul adrenocorticotrofic (ACTH), eliberați de neuronii POMC, atenuează aportul alimentar (Poggioli și colab., 1986).

Optogenetic sau chemogenetic (Aponte et al., 2011; Krashes și colab., 2011, 2013; Atasoy și colab., 2012) activarea neuronilor AGRP este suficientă pentru a provoca rapid consumul de alimente vorace, chiar și la animalele pline de calorii, legând activarea acestor neuroni de percepția foametei și a hrănirii ulterioare. Foarte important, gradul de consum depinde atât de numărul de neuroni excitabili, cât și de frecvența stimulării (Aponte și colab., 2011). Activarea cronică a acestor neuroni și hiperfagia rezultată și reducerea consumului de energie duc la creșterea semnificativă în greutate, însoțită de creșterea depozitelor de grăsime (Krashes et al., 2011). În plus, neuromediatorii eliberați de neuronii AGRP conduc episoade de hrănire bifazică cu GABA și/sau NPY promovând aportul alimentar acut, în timp ce peptida AGRP orchestrează consumul de alimente pe o scară cronică întârziată (Atasoy și colab., 2012; Krashes și colab., 2013). În mod interesant, animalele cu neuroni AGRP stimulați acut în timpul unei perioade normale de repaus, în absența hranei, prezintă o activitate locomotorie intensă, neîncetată, care este complet inversată în prezența hranei, sugerând puternic un rol de hrănire pentru acești neuroni (Krashes et al., 2011). În plus, inducția AGRP de la distanță crește semnificativ dorința unui animal de a lucra pentru hrană într-un test clasic cu nasul (Krashes și colab., 2011).

Pentru a investiga contribuțiile funcționale din aval ale neuronilor AGRP la hrănire, proiecțiile axonilor pe distanță lungă au fost fotostimulate și a fost evaluat aportul alimentar rezultat. Activarea selectivă a câmpului terminal în hipotalamusul paraventricular (PVN) a evocat hrănirea într-o magnitudine similară cu activarea directă a AGRP somatic, implicând un rol crucial pentru neuronii din acest site cerebral în direcționarea semnalizării apetitului (Atasoy și colab., 2012). Pentru a demonstra definitiv acest lucru, au fost folosite două forme de inhibiție chemogenetică pentru a reduce la tăcere majoritatea neuronilor PVN, rezultând o escaladare. ad lib aportul alimentar și motivația de a lucra pentru mâncare. Mai mult, studiile elegante de ocluzie prin care AGRP aferente PVN și neuronii PVN din aval marcați de un fragment de promotor de oxitocină de șoarece (OXT) au fost co-transduse cu channelrhodopsin-2 (ChR2) și simultan fotostimulate, inversând complet creșterea evocată de AgRP → PVN. aportul alimentar. În cele din urmă, prin aplicarea manipulărilor combinatorii opto- și chemogenetice cu farmacologie, circuitele alternative din aval ale neuronilor AGRP au fost implicate în declanșarea comportamentului de hrănire. Recent, a fost dezvăluit că proiecțiile axonale AGRP către nucleul patului striei terminale (BNST), hipotalamus lateral (LH) sau talamus paraventricular (PVT), în plus față de PVN, sunt suficiente pentru a conduce hrănirea (Betley și colab., 2013; trebuie să adăugați această refă PMID: 24315102). Este important că proiecțiile axonale AGRP distincte care vizează diferite regiuni anatomice ale creierului provin din subpopulații specifice, prin care o configurație colaterală axonală „unu-la-unu” pentru neuronii AGRP guvernează conectivitatea în aval (Betley și colab., 2013).

Spre deosebire de experimentele de testare a suficienței AGRP, instrumentele folosite pentru a suprima în mod acut neuronii AGRP au dezvăluit necesitatea lor în hrănire (Krashes et al., 2011), care este paralel cu răspunsul hipofagic la animale după ablația condiționată a acestor celule (Gropp și colab., 2005; Luquet și colab., 2005). Această abordare de ablație neuronală a condus la identificarea unui circuit de anorexie în nucleul parabrahial (PBN; Wu et al., 2009), care primește input inhibitor de la neuronii AGRP (Atasoy și colab., 2012) și aportul excitator critic din nucleul tractului solitar (NTS), care, la rândul său, este activat prin proiecții serotoninergice din raphe magnus și obscurus (Wu și colab., 2012). În mod remarcabil, abrogarea acută a semnalizării glutamatergice din PBN crește aportul de alimente, implicând importanța tonusului excitator din această regiune anatomică în ghidarea comportamentului de hrănire (Wu et al., 2012). Pentru a demonstra în continuare că PBN are un regulator cheie al apetitului, s-a demonstrat că un circuit nou, marcat de neuroni care exprimă peptide legați de gena calcitoninei, proiectați către nucleul central al amigdalei, mediază răspunsurile de hrănire (Carter și colab., 2013).

Manipulările directe ale POMC au efectul opus asupra apetitului ca optogenetic și chemogenetic cronic (Aponte și colab., 2011; Zhan și colab., 2013) activarea acestei populații ARC scade aportul alimentar. Acest efect necesită semnalizare intactă a melanocortinei, deoarece șoarecii cu receptori de melanocortină-4 suprimați constitutiv nu au reușit să prezinte acest răspuns hipofagic (Aponte și colab., 2011). În plus, stimularea acută a neuronilor POMC în NTS atenuează aportul de alimente cu cinetică cu acțiune rapidă (ore) față de neuronii POMC care exprimă ARC cu acțiune mai lentă (zile) (Zhan și colab., 2013). Cu toate acestea, numai acestea din urmă sunt necesare pentru mediarea sațietății, deoarece ablația acută a neuronilor POMC care exprimă ARC provoacă hiperfagie și obezitate (Zhan și colab., 2013). Sunt necesare studii ulterioare care investighează atât țintele din aval, cât și circuitele din amonte care reglează acești neuroni AGRP și POMC pentru a dezvălui o diagramă funcțională, de cablare care modulează controlul apetitului.

În timp ce această lucrare elegantă a elucidat o mare parte din circuitele importante care controlează hrănirea homeostatică în condiții naturale, nu este clar dacă plasticitatea în acest circuit contribuie la schimbările comportamentale asociate cu obezitatea și nici dacă țintirea acestui circuit ar fi eficientă pentru pierderea în greutate pe termen lung ( Halford și Harrold, 2012; Alvarez-Castro și colab., 2013; Hellström, 2013). Deși persoanele obeze mănâncă mai mult, nu este clar dacă persoanele obeze experimentează percepții mai puternice de foame sau percepții reduse de sațietate, dincolo de nevoia fiziologică de a mânca mai mult pentru a susține o dimensiune corporală mai mare (French et al., 2014). Studiile viitoare pot investiga declanșarea intrinsecă a acestor populații neuronale, precum și mecanismele de plasticitate dintre acești neuroni pentru a aborda acest lucru. În mod intrigant, un studiu recent a demonstrat că perturbarea genetică a activității neuronale AgRP de la dezvoltarea sau ablația postnatală a acestor neuroni a îmbunătățit comportamentul explorator și a intensificat răspunsurile la cocaină, indicând faptul că modificările acestor neuroni pot contribui la plasticitatea comportamentală asociată cu alte regiuni ale creierului (Dietrich și colab. , 2012). Manipulările cronice ale acestor circuite pot aborda măsura în care aceste circuite sunt modificate în obezitate, precum și potențialul lor terapeutic pentru pierderea în greutate pe termen lung.

Dincolo de hrănirea homeostatică

Dovezile privind potențialul animalelor de a se angaja în hrănirea non-homeostatică au fost demonstrate în experimentele clasice de stimulare electrică și leziuni ale hipotalamusului lateral (Delgado și Anand, 1953; Margules și Olds, 1962; Înţelept, 1974; Markou și Frank, 1987), care poate determina rozătoarele să mănânce cu mult peste nevoia homeostatică. Lucrări recente au elucidat că acest lucru depindea probabil de proiecțiile inhibitorii de la BNST, marcate de transportorul Vesicluar GABA (VGAT) la LH (Jennings și colab., 2013). Stimularea optogenetică a acestor proiecții GABAergic a evocat o hrănire robustă la șoarecii săturați și timpul petrecut într-o zonă de hrană desemnată, în timp ce inhibarea acestor proiecții a diminuat hrănirea la șoarecii înfometați. Interesant, aceste perturbări optogenetice bidirecționale au arătat că acest GABA^BNST→ Glutamat^LH circuitul a avut o influență semnificativă asupra valenței motivaționale. Manipularea acestei căi într-o direcție orexigenă a evocat răspunsuri apetitive și pline de satisfacție, așa cum au fost evaluate folosind preferințele de loc în timp real și testele de autostimulare, în timp ce manipularea într-o direcție anorexigenă a provocat răspunsuri aversive (Jennings și colab., 2013). În mod remarcabil, același studiu a demonstrat atât necesitatea, cât și suficiența pentru o subpopulație glutamatergică de neuroni în LH marcată de expresia Vglut2 (transportor de glutamat 2; Jennings et al., 2013). În timp ce manipulările LH pot produce o serie de efecte asupra comportamentului motivat (inclusiv întreruperea completă a hrănirii) (Hoebel, 1971; Înţelept, 1974), stimularea optogenetică a acestor VGAT^BNST→VGLUT^LH proiecții sau inhibarea optogenetică directă a VGLUT^LH neuronii au produs în mod specific un comportament de hrănire vorace, sugerând că proiecțiile aferente hipotalamice explicite sau populațiile de neuroni LH susțin probabil diferite aspecte ale comportamentului de hrănire. Acest punct a fost remarcat de zeci de ani (Wise, 1974), cu toate acestea, apariția unor instrumente și tehnici noi le-a permis investigatorilor să înțeleagă mai precis care populații și proiecții neuronale susțin diferite aspecte ale comportamentului de hrănire.

Pofta și consumul compulsiv de recompense alimentare

Pofta este o caracteristică de bază a dependenței de droguri, despre care se crede că stă la baza consumului compulsiv de droguri de abuz (Koob și Volkow, 2010). Oamenii obezi au adesea și pofta de mâncare, iar circuitele care se corelează cu pofta în obezitate pare a fi similară cu cea a dependenței de droguri (Avena și colab., 2008; Jastreboff și colab., 2013). Aceasta include circuitele dopaminergice, iar adaptările în aceste structuri sunt probabil responsabile pentru pofta crescută atât în ​​dependența de droguri, cât și în obezitate (Volkow și colab., 2002; Wang și colab., 2002). Cele mai mari populații de neuroni dopaminergici se găsesc în mijlocul creierului, în substanța nigra pars compacta (SNc) și în zona tegmentală ventrală (VTA). Activarea optogenetică a neuronilor dopaminergici mezencefal la șoareci a facilitat întărirea pozitivă în timpul comportamentului de căutare a hranei într-o sarcină operantă (Adamantidis și colab., 2011) în plus față de un test de preferință a locului mai generalizat (Tsai și colab., 2009). Proprietăți de întărire pozitive similare, așa cum au fost evaluate prin autostimularea intracraniană, ale acestor neuroni au fost observate la șobolani (Witten și colab., 2011). Neuronii GABAergici ai VTA inhibă în mod direct celulele VTA dopaminergice, iar activarea optogenetică a primului este suficientă pentru a determina aversiunea la locul condiționat, precum și comportamentul consumator (Tan și colab., 2012; van Zessen și colab., 2012). În mod intrigant, în condițiile utilizate în studiul Adamantidis, stimularea doar a terminalelor dopaminergice nu a fost întăritoare, deși a facilitat întărirea pozitivă a comportamentului menținut prin alimente (Adamantidis și colab., 2011). Acest lucru sugerează că poate exista o relație specială între întărirea în contexte de hrănire, astfel încât animalele au un prag mai scăzut pentru a învăța despre informațiile legate de alimente decât alte informații.

Acțiunile de întărire ale dopaminei depind probabil de plasticitatea dependentă de dopamină pe sau în interiorul neuronilor striatali care primesc aport de la structurile dopaminergice ale creierului mediu. Aceștia sunt în principal neuroni spinoși medii care exprimă fie receptorul dopaminergic D1, fie receptorul D2, cunoscut sub numele de cale directă (dMSNs) sau, respectiv, cale indirectă neuroni spinoși medii (iMSNs), (Gerfen și colab., 1990). Un model pentru modul în care aceste populații striate controlează comportamentul a fost introdus la sfârșitul anilor 1980 și este uneori denumit „modelul clasic” al circuitelor ganglionilor bazali (Albin și colab., 1989). Bazându-se în mare parte pe studii anatomice, acești autori au emis ipoteza că activarea dMSN-urilor a facilitat producția motorie, în timp ce activarea iMSN-urilor a inhibat producția motorie. Testele explicite ale acestui model l-au susținut, demonstrând că calea directă promovează mișcarea, în timp ce calea indirectă inhibă mișcarea (Sano și colab., 2003; Durieux și colab., 2009; Kravitz și colab., 2010).

Cu toate acestea, la fel cum dopamina poate promova atât întărirea, cât și mișcarea, dMSN-urile și iMSN-urile prezintă, de asemenea, o influență opusă asupra întăririi, ceea ce poate sugera legături fiziologice între mișcare și întărire (Kravitz și Kreitzer, 2012). Receptorul dopaminergic D1 este un receptor excitator cuplat Gs și, prin urmare, dopamina poate excita dMSN-urile prin acest receptor (Planert și colab., 2013), care poate fi parte integrantă a proprietăților de întărire ale dopaminei. Într-adevăr, stimularea optogenetică a dMSN-urilor este suficientă pentru a determina întărirea operantă la șoareci (Kravitz și colab., 2012), iar modularea activității dMSN poate modula proprietățile de întărire ale cocainei și amfetaminei (Lobo și colab., 2010; Ferguson și colab., 2011) și recompense naturale (Hikida și colab., 2010) într-o manieră compatibilă cu efectele stimulării directe dMSN. Receptorul de dopamină D2 este un receptor inhibitor cuplat Gi și, prin urmare, dopamina inhibă iMSN-urile prin acest receptor (Planert și colab., 2013). Activarea optogenetică a receptorului D2 care exprimă iMSN-urile promovează aversiunea (Kravitz și colab., 2012), și, de asemenea, reduce preferințele (Lobo și colab., 2010), și auto-administrarea de cocaină (Bock și colab., 2013). În concordanță cu aceasta, inhibarea chemogenetică a acestor neuroni îmbunătățește proprietățile benefice ale amfetaminei și cocainei (Ferguson și colab., 2011; Bock și colab., 2013). În mod similar, atunci când șobolanilor lipsiți de hrană li s-a oferit posibilitatea de a alege între hrana gustoasă (biscuiți de ciocolată) și mâncarea lor normală, agonistul D1 SKF 38393 și-a crescut preferința pentru hrana gustoasă, în timp ce agonistul D2 quinpirolul a redus-o (Cooper și Al-Naser, 2006). În acest fel, eliberarea de dopamină poate promova întărirea prin două circuite independente de ganglioni bazali. Dopamina poate promova întărirea prin activarea dMSN-urilor și a activității prin calea directă, precum și prin inhibarea iMSN-urilor și a activității prin calea indirectă (Kravitz și Kreitzer, 2012).

În timp ce eliberarea de dopamină este în mod normal redusă pe măsură ce animalele învață relații de întărire, consumul de zaharoză poate evoca în mod repetat niveluri ridicate de eliberare de dopamină, oferind în mod repetat un semnal de întărire în urma comportamentelor îndreptate către aceste alimente (Rada și colab., 2005; Hoebel și colab., 2009). Nu se știe dacă eliberarea repetată de dopamină are loc în cazul dietelor bogate în grăsimi sau cu alte diete gustoase. Eliberarea repetată de dopamină în timpul consumului de zaharoză poate fi similară cu ceea ce se întâmplă cu medicamentele care creează dependență, care, de asemenea, continuă să stimuleze funcția dopaminergică prin acțiuni farmacologice, indiferent de cât de bine a învățat animalul asocierea dintre un comportament și livrarea de droguri (Di Chiara și Imperato, 1988). Prin urmare, pe măsură ce animalele consumă astfel de diete, procesele de întărire mediate de dopamină pot apărea la niveluri repetate și superfiziologice. Într-adevăr, obezitatea a fost asociată cu o activitate sporită în zonele creierului care procesează accentul și recompensa ca răspuns la stimulii alimentari vizuali (Rothemund et al., 2007; Stoeckel și colab., 2008; Jastreboff și colab., 2013), deși alte studii au raportat constatări opuse în acest punct (Stice și colab., 2010). Este important, mai ales când se iau în considerare asemănările și diferențele dintre dependența de droguri și dependența de zaharoză, un subset diferit de neuroni striatali este activat atunci când animalele se auto-administra cocaină față de alimente sau apă, ceea ce indică faptul că diferite „unități funcționale” din ganglionii bazali pot susține comportamente îndreptate către medicamente vs. întăritori alimentare (Carelli et al., 2000). În ciuda acestei organizări funcționale, este posibil ca modificări patologice similare ale proceselor de întărire mediate de dopamină să contribuie la consumul compulsiv în subgrupul de unități striatale care deservesc atât dependența de alimente, cât și dependența de droguri. Studiile de mai sus au elucidat căi care pot modula proprietățile de întărire ale drogurilor de abuz și sugerează că aceste căi pot fi modificate în dependența de droguri. Cu toate acestea, aceasta este doar o componentă a dependenței, care este o boală complexă care implică multe circuite ale creierului. În plus față de întărirea mediată de medicamente prin circuitele ganglionilor bazali descrise mai sus, alte circuite mediază deficiențe în controlul inhibitor și apariția unor stări emoționale negative. În timp ce cele de mai sus au elucidat mai bine rolul sistemului dopaminergic în medierea întăririi, este important de reținut că nu toate întăririle sunt dependență. De exemplu, marea majoritate a persoanelor care suferă de droguri de abuz nu devin dependenți, în ciuda faptului că drogurile sunt întăritoare. Prin urmare, alte modificări ale circuitelor sunt probabil implicate în dependența de droguri, cum ar fi acele deficite care stau la baza controlului inhibitor asupra comportamentului și apariția unor stări emoționale negative.

Deficiențe în controlul inhibitor

Dependența de droguri este însoțită de tulburări ale funcției corticale prefrontale și orbitofrontale mediale și care rezultă de deficite în controlul executiv asupra comportamentului (Koob și Volkow, 2010; Volkow și colab., 2013). La animale, un studiu recent a demonstrat că auto-administrarea prelungită a cocainei scade excitabilitatea celulară a neuronilor corticali pre-frontali, indicând posibil un mecanism pentru modul în care consumul repetat de cocaină afectează circuitele frontale (Chen et al., 2013). Pentru a testa direct rolul neuronilor PFC în căutarea compulsivă de cocaină, acești autori au stimulat și inhibat optogenetic acești neuroni, care au atenuat sau, respectiv, au crescut căutarea compulsivă de cocaină (Chen și colab., 2013). Deși într-o paradigmă comportamentală diferită, au fost raportate rezultate diferite cu restabilirea căutării de cocaină indusă de indicii, unde inhibarea acestei structuri a afectat restabilirea căutării de cocaină indusă de indicii (Stefanik et al., 2013). Această diferență indică faptul că deficiențele prefrontale din studiile umane pot să nu reflecte simple scăderi ale activității prefrontale, ci mai degrabă schimbări mai specifice în circuitele prefrontale distincte în moduri care sporesc potențialul de recădere. Într-adevăr, studiile de stimulare optogenetică demonstrează că neuronii PFC specifici care se proiectează către rafele dorsale în mare parte serotoninergice promovează înotul activ într-un test de înot forțat, în timp ce activarea tuturor neuronilor PFC nu o face (Warden și colab., 2012). Este posibil ca diferite circuite corticale pre-frontale să faciliteze aspecte definite ale comportamentului legat de droguri și, ca atare, să poată fi relevate de diferite paradigme comportamentale.

Deficiențe corticale similare pot fi, de asemenea, asociate cu obezitatea. Industria dietei este susținută de incapacitatea oamenilor de a-și controla alimentația fără intervenții externe. Există tot mai multe dovezi că obezitatea este asociată cu tulburări ale funcției cognitive, inclusiv deficite ale funcției executive, memoriei de lucru și atenției (Gunstad et al., 2007; Bruehl și colab., 2009; Mirowsky, 2011). Aceste funcții sunt îndeplinite de circuitele corticale, care exercită un control „de sus în jos” asupra circuitelor cerebrale subcorticale discutate mai sus. Studiile imagistice ale creierului au dezvăluit o serie de anomalii structurale asociate cu obezitatea, cum ar fi scăderea volumului materiei cenușii și a activității metabolice în regiunile frontale ale persoanelor obeze, contribuind probabil la deficiențe în capacitatea de a inhiba alimentația (Le et al., 2006; Pannacciulli și colab., 2006; Volkow și colab., 2009; Smucny și colab., 2012; Van den Eynde și colab., 2012).

O situație în care oamenii se găsesc adesea încercând să exercite un control inhibitor este în timpul dietei. Un om care ține dietă încearcă să mențină o stare de deficit caloric, rezistând în același timp atât mecanismelor de întărire (subliniate mai sus) cât și factorilor de stres emoțional (subliniați mai jos). Un model animal al acestui lucru este restabilirea indusă de stres a căutării de hrană. În această paradigmă, animalele sunt antrenate să apasă prin pârghie pentru hrană, după care aceasta este stinsă, dar poate fi reinstalată cu factori de stres, inclusiv stresul farmacologic care mimează yohimbina (și antagonistul α2-adrenergic). Inhibarea optogenetică a PFC medial în timpul tratamentului cu yohimbină a afectat această restabilire, similar cu rapoartele cu restabilirea indusă de indiciu a cocainei, sugerând că procese similare pot sta la baza ambelor rezultate (Calu et al., 2013; Stefanik și colab., 2013). Din nou, acest lucru indică faptul că disfuncțiile corticale asociate cu obezitatea nu sunt probabil simple modificări ale activității generale, ci mai degrabă activitatea specifică a proiecțiilor prefrontale specifice. Într-adevăr, un studiu de activare a Fos în paradigmele de restabilire a alimentului și stresului a arătat că neuronii prefrontali activați prezintă modificări sinaptice unice, în raport cu neuronii neactivați (Cifani și colab., 2012). Un punct focal pentru cercetările viitoare va investiga proiecțiile terminale ale acestor neuroni corticali pre-frontali, despre care s-a demonstrat că trimit axoni către centrele de recompensă precum VTA și nucleul accumbens. Astfel de studii ne vor permite să abordăm măsura în care disfuncțiile prefrontale sunt similare sau diferite între obezitate și dependența de droguri.

Stări emoționale negative

Stările emoționale negative precum anxietatea și depresia pot fi declanșatoare puternice care conduc la consumul de droguri la dependenți. Dependenții sunt cei mai vulnerabili la recidivă în perioadele de stres sau de suferință emoțională, iar consumul de droguri poate promova situații stresante și stresante emoțional (Koob, 2008). Modele similare pot apărea cu supraalimentarea asociată cu obezitatea, determinând cercetătorii să se întrebe dacă circuite similare stau la baza dependenței de droguri și alimente provocate de stres (Parylak și colab., 2011; Sinha și Jastreboff, 2013). De exemplu, perioadele de stres sunt adesea asociate cu consumul de alimente foarte gustoase, dând naștere termenilor „alimente de confort” și „mâncare emoțională”. În plus, animalele obeze prezintă niveluri mai ridicate de anxietate și depresie, ceea ce sugerează că aceste alimente în sine contribuie la un ciclu în care aceste stări emoționale negative contribuie la continuarea alimentației (Yamada et al., 2011; Sharma și Fulton, 2013).

Mai multe sisteme cerebrale reglează stările emoționale negative, inclusiv sistemul dopaminergic. Semnalizarea alterată a dopaminei a fost puternic implicată în obezitate, deoarece atât oamenii obezi, cât și rozătoarele au niveluri mai scăzute de disponibilitate a receptorului striatal de dopamină D2 (D2R), în comparație cu oamenii și animalele slabe (Wang și colab., 2001; Johnson și Kenny, 2010). În plus, polimorfismele din gena receptorului D2 (Drd2) au fost legate de obezitate și de multiple forme de dependență de droguri (Blum și colab., 1990; Noble și colab., 1993; Stice și colab., 2008; Chen și colab., 2012). Interesant, deși deficitele în disponibilitatea D2R au fost, de asemenea, legate de dependența de cocaină, alcool, opiacee și nicotină, aceste dependențe nu sunt asociate cu creșterea în greutate. Acest lucru sugerează că efectele deficiențelor receptorilor D2 nu sunt legate de creșterea în greutate în sine, ci la schimbările comportamentale suprapuse care însoțesc atât obezitatea, cât și dependența de droguri. O ipoteză a modului în care funcția redusă a D2R poate contribui la schimbările comportamentale asociate atât cu obezitatea, cât și cu dependența de droguri este aceea că animalele consumă mai mult pentru a compensa răspunsurile dopaminergice tocite, ca urmare a scăderii nivelurilor receptorilor (Wang și colab., 2002; Stice și colab., 2008). Cu alte cuvinte, animalele au nevoie de niveluri mai mari de stimulare dopaminergică pentru a obține același efect ca un animal cu o gamă completă de receptori dopaminergici. Acest lucru poate fi realizat prin mijloace farmacologice, deoarece toate medicamentele de abuz duc la eliberarea de dopamină în striat (Di Chiara și Imperato, 1988). Alternativ, aceasta poate fi realizată prin consumul de alimente gustoase, cum ar fi alimentele bogate în zahăr și grăsimi.

Funcția D2R redusă poate fi prezisă pentru a crește activitatea în iMSN, deoarece D2R este un receptor cuplat Gi. Prin urmare, este posibil ca persoanele obeze să consume alimente care suprastimulează eliberarea de dopamină pentru a inhiba aceste iMSN hiperactive și a scăpa de stările emoționale negative omniprezente. În concordanță cu această ipoteză, animalele care exprimă ChR2 în iMSN-uri manifestă aversiune față de stimularea acestor celule (Kravitz și colab., 2012). Atunci când este examinată în contextul recompensei cocainei, stimularea optogenetică afectează și ele (Lobo și colab., 2010; Bock și colab., 2013), în timp ce inhibarea chemogenetică a acestor neuroni a îmbunătățit comportamentele direcționate de cocaină (Ferguson și colab., 2011; Bock și colab., 2013). În concordanță cu aceste constatări, creșteri ale proprietăților de recompensă ale amfetaminei au fost detectate atunci când acești neuroni au fost ablați (Durieux et al., 2009). Împreună, aceste descoperiri sugerează că reducerile expresiei D2 pot produce o stare emoțională negativă generalizată și că animalele vor căuta eliberarea superfiziologică de dopamină pentru a scăpa din această stare.

Pe lângă receptorii de dopamină, modificările neuronilor producători de dopamină din VTA pot contribui la apariția unor stări emoționale negative. Prin intrările lor în VTA, eferentele care emană din tegmentul laterodorsal și din habenula laterală provoacă stări pozitive și, respectiv, negative la șoareci (Lammel și colab., 2012; Stamatakis și Stuber, 2012). Inhibarea selectivă a neuronilor VTA DA a indus fenotipuri asemănătoare depresiei, așa cum au fost evaluate prin testele de suspensie a cozii și de înot forțat, în plus față de anhedonie, cuantificate printr-un test de preferință a zaharozei (Tye și colab., 2013). Pentru a demonstra controlul bidirecțional al acestor neuroni și suficiența lor în medierea acestor comportamente, autorii au arătat că fotoactivarea fazică temporară rară a neuronilor VTA DA salvează fenotipurile asemănătoare depresiei induse de stres (Tye et al., 2013). Pentru a investiga susceptibilitatea față de reziliența la neregulile comportamentale induse de stresul social, sa raportat că inducerea optogenetică a arderii fazice, dar nu tonice în neuronii VTA DA ai șoarecilor supuși unei paradigme de înfrângere socială sub prag, a promovat evitarea socială și scăderea preferinței de zaharoză, două citiri independente ale depresiei (Chaudhury et al., 2013). Neuronii dopaminergici din VTA sunt cunoscuți de multă vreme că codifică recompensă consumatoare și indicii predictivi de recompensă (Bayer și Glimcher, 2005; Pan și colab., 2005; Roesch și colab., 2007; Schultz, 2007). Studiile electrofiziologice au legat, de asemenea, neuronii VTA DA de stres și stări negative (Anstrom și colab., 2009; Wang și Tsien, 2011; Cohen și colab., 2012) evidenţiind complexitatea semnalizării dopaminergice.

În cele din urmă, la om, amigdala a fost legată de ambele tulburări de anxietate (Etkin et al., 2009) și pofta (Childress et al., 1999; Wrase și colab., 2008), pe lângă o serie de alte procese emoționale. Mai multe studii optogenetice au disecat circuitele amigdalei în legătură cu o gamă largă de comportamente dintre cele legate de anxietate (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz și colab., 2013; Kim și colab., 2013) sau frica (Ciocchi et al., 2010; Haubensak și colab., 2010; Johansen și colab., 2010), precum și cele legate de căutarea recompensei (Stuber și colab., 2010; Britt și colab., 2012). În timp ce studiile electrofiziologice demonstrează că neuronii amigdalei codifică atât valență motivațională pozitivă, cât și negativă (Paton și colab., 2006; Shabel și Janak, 2009), nu au existat încă studii care să identifice genetic dinamica de codificare neuronală a populațiilor de neuroni parțial care nu se suprapun. În timp ce corelațiile neuronale ale stărilor emoționale negative asociate cu obezitatea nu sunt pe deplin înțelese, examinarea modificărilor sinaptice și celulare din aceste circuite poate fi un loc promițător de căutat.

Concluzie

În ultimii ani, paradigma dependenței de droguri a fost aplicată circuitelor neuronale care mediază comportamentele asociate cu obezitatea. Această perspectivă a generat perspective importante, recunoscând totuși că obezitatea are diferențe importante față de dependența de droguri. În primul rând, hrana este necesară pentru supraviețuire, ceea ce face ca analiza componentelor adaptative și dezadaptative ale hrănirii să fie o provocare atunci când se gândesc la potențiale terapii, deoarece persoanele obeze nu pot dezvolta strategii pentru a evita complet mâncarea, așa cum ar putea un dependent de droguri față de droguri de abuz. Având în vedere capacitatea comportamentelor de hrănire de a fi atât necesare supraviețuirii, cât și dăunătoare în exces, înțelegerea circuitelor neuronale legate de dependența de alimente necesită instrumente de cea mai mare precizie, cum ar fi manipulări facilitate de abordări optogenetice și chemogenetice.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referinte