OBSERVAȚII: Studiul arată că modificările neuroplastice și comportamentale din circuitul recompensării pot apărea din cauza activității sexuale. Acestea includ creșterea ramurilor neuronale și reacția mai puternică la medicamente. Ca de obicei, substanțele de întărire naturale și medicamentele au efecte similare asupra creierului.
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Biol Psihiatrie. 2010 Mai 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dec 16.
Departamentul de Anatomie si Biologie Celulara, Scoala de Medicina si Stomatologie Schulich, Universitatea din Western Ontario, Londra, Ontario, Canada.
REZUMAT
FUNDAL: Recompensa naturală și medicamentele de abuz converg în sistemul mezolimbic, în care medicamentele de abuz induc modificări neuronale. Aici, am testat plasticitatea în acest sistem după recompensa naturală și impactul ulterior asupra răspunsurilor la medicament.
METODE: S-au determinat efectele experienței sexuale la șobolanii masculi asupra sensibilizării comportamentale și a preferințelor locului condiționat asociate cu dendritele și coloanele de nucleu accumbens (NAc) impregnate cu d-amfetamină (AMPH) și cu spini. Mai mult, a fost testat impactul abstinenței față de comportamentul sexual la bărbații experimentați asupra acestor parametri.
REZULTATE: În primul rând, comportamentul sexual repetat a provocat un răspuns locomotor sensibilizat la AMPH comparativ cu subiecții cu control sexual naiv observat 1, 7 și 28 zile după ultima ședință de împerechere. În al doilea rând, animalele cu experiență sexuală au format o preferință de locație condiționată pentru doze mai mici de AMPH decât bărbații naivi sexuali, ceea ce indică o valoare de recompensă sporită a AMPH. În cele din urmă, analiza Golgi-Cox a demonstrat un număr crescut de dendriți și spini în nucleul NAc și coajă cu experiență sexuală. Aceste două modificări au fost dependente de o perioadă de abstinență a zilelor 7-10.
CONCLUZII: Experiența sexuală induce modificări funcționale și morfologice ale sistemului mezolimbic, similar expunerii repetate la psihostimulante. Mai mult, abstinența de la comportamentul sexual după împerechere repetată a fost esențială pentru creșterea recompensei pentru medicamentele și arborii dendritici ai neuronilor NAc, sugerând că pierderea recompensei sexuale ar putea, de asemenea, să contribuie la neuroplasticitatea sistemului mezolimbic. Aceste rezultate sugerează că unele modificări ale sistemului mezolimbic sunt comune pentru recompensele naturale și de droguri și ar putea juca un rol în întărirea generală.
Copyright 2010 Societatea de Psihiatrie Biologică. Publicat de Elsevier Inc. Toate drepturile rezervate.
INTRODUCERE
Sistemul dopolar mesolimbic (DA), compus din neuroni dopaminergici din zona tegmentală ventrală (VTA) cu proiecții la nucleul accumbens (NAc) și cortexul prefrontal medial (mPFC), joacă un rol critic în motivarea și recompensarea aspectelor comportamentului agresiune (1), hrană (2-7), băut (8), împerecherea (9-11) și legături sociale (12-13). Drogurile de abuz converg asupra sistemului DA mezolimbic (14-15). Mai mult, administrarea repetată a medicamentului poate induce modificări neuronale în aceste căi care, la rândul lor, joacă un rol putativ în creșterea susceptibilității la recidiva de medicament sau în tranziția de la consumul de droguri la dependența de droguri16-18). Efectele comportamentale ale radministrarea medicamentului în mod repetat include un răspuns locomotor sensibilizat la psihostimulante și opiacee (19-21), o recompensă condiționată de droguri condiționată (22-24), Oraspunsuri crescute ale operatorilor pentru indicii asociate cu consumul anterior de droguri (25). Mai mult, administrarea repetată a medicamentului are ca rezultat schimbări de lungă durată în morfologia dendritică și densitatea coloanei vertebrale în circulația mezolimbicăt (16, 26-31), și induce modificări ale expresiei genei (32-35). În cele din urmă, administrarea repetată a medicamentului modifică rezistența sinaptică la sinapsele excitative și inhibitoare ale neuronilor dopaminei midbrain (36-41) și neuroni în NAc (42-44). În prezent, nu este clar dacă apar modificări similare în sistemul mezolimbic cu expunerea repetată la recompense naturale. Determinarea faptului dacă astfel de modificări se suprapun cu sau sunt unice pentru medicamentele de abuz poate duce la o mai bună înțelegere a mecanismelor celulare care stau la baza diferențelor dintre întărirea normală a recompenselor față de căutarea compulsivă a unei recompense deosebite.
Susținând ipoteza că alte stimuli decât medicamentele pot provoca modificări neuronale în sistemul mezolimbic sunt constatările că stimulii stresați activați sistemele de dopamină (45-47) și provoacă sensibilizarea stimulantului psihomotor (21, 48-50) și recăderi în modelele de autoadministrare (51-54). Cu toate acestea, puține studii au investigat dacă comportamentele de recompensare naturală pot produce, de asemenea, modificări funcționale în sistemul DA (6, 55-56). Prin urmare, ipoteza a fost testată că experiența sexuală masculină provoacă alterarea neuronală în cadrul sistemului DA mezolimbic prin analiza efectelor experienței sexuale asupra sensibilizării locomotorii, preferinței locului condiționat și morfologiei dendrite a neuronilor NAc. Mai mult, am presupus că o perioadă de abstinență din comportamentul sexual (recompensa sexuală) este critică pentru debutul acestor schimbări, pe baza observațiilor recente că abstinența de la medicamente joacă un rol-cheie în dezvoltarea plasticității neuronale asociate expunerii repetate la medicament (40, 57-59).
METODE
animale
Șobolani masculi adulți Sprague Dawley (210-250 grame) au fost obținuți de la Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, SUA) sau Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canada) și adăpostiți în cuști din plexiglas cu tuburi de tunel. Bărbații au fost adăpostiți în perechi de aceleași sexuri în timpul experimentelor (experimente 2-5), cu excepția experimentului 1 în care bărbații au fost adăpostiți singuri la începutul studiului. Sala de colonii reglată la temperatură a fost menținută pe ciclul 12 / 12 hr lumină întunecată, cu alimente și apă disponibile ad libitum cu excepția testelor comportamentale. Femelele de stimulare (210-220 grame) pentru sesiuni de comportament de împerechere au fost ovariectomizate bilateral și au primit un implant subcutanat care conține 5% benzoat de estradiol și 95% colesterol. Receptivitatea sexuală a fost indusă prin administrarea de progesteron 500μg în ulei de susan 0.1 ml de aproximativ 4 ore înainte de testare. Toate procedurile au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de la Universitatea din Cincinnati și de la Universitatea din Western Ontario și au fost conforme cu orientările NIH și CCAC care implică cercetări în animale vertebrate.
Tratament medicamentos
S-a dizolvat sulfat de D-amfetamină (AMPH) (Sigma, St. Louis, MO) în soluție salină sterilă 0.9% (SAL). Animalele au primit doze AMPH variind de 0.5-5.0 mg / kg greutate corporală, calculată pe baza bazei libere, într-un volum de 1mL / kg greutate corporală. Animalele de control au primit SAL. Toate injecțiile au fost administrate subcutanat în prima jumătate a fazei ușoare (2-6 ore după luminile aprinse), imediat înainte de plasarea în aparatul comportamental.
Locomotivă de testare a activității
Activitatea locomotorie a fost măsurată utilizând camere de activitate locomotorie (LAC) proiectate la comandă, modelate pe camere proiectate de Segal și Kuczenski60). Activitatea locomotoare a fost măsurată utilizând o matrice de fotobeam 16 × 16 (San Diego Instruments, San Diego, CA) și exprimată ca încrucișări pe minut (minute). O încrucișare a fost înregistrată de fiecare dată când animalul a intrat în oricare dintre "zonele active" ale camerei, reprezentate ca zone umbrite în Figura 1A (61).
Testarea comportamentului sexual
În toate experimentele, șobolanii masculi naivi sexuali au fost divizați aleatoriu în grupuri care au câștigat experiență sexuală sau au rămas naivi. Pentru experiență, toate testele de împerechere au fost efectuate în prima jumătate a fazei întunecate (3-8 ore după luminile dezactivate) sub lumină roșie. Animalele care au rămas naivi sexual au fost manipulate și adăpostite în aceleași camere ca bărbații cu experiență sexuală, fiind astfel expuși unor niveluri similare de perturbare, noutate de mediu și mirosuri feminine îndepărtate ca animale experimentate. Pentru toate experimentele, grupuri de bărbați cu experiență sexuală au fost potriviți pentru experiența sexuală (pe baza numărului de ejaculații și a latenței la ejaculare și intromisie în timpul ultimei sesiuni de împerechere).
experimentul 1
Experimentele 1 și 2 au folosit diferite paradigme pentru a testa efectele îmbinării intermitente și ale mediului înconjurător. În experimentul 1, animalele din grupurile cu experiență sexuală au primit sesiuni 5 intermitente de împerechere, distanțate în 3-4 zile, în timpul cărora s-au împerecheat în cuștile lor de origine cu femele receptive pentru seria de copulații 3 (inclusiv ejacularea) sau 60 minute, Animalele care au efectuat mai mult de cinci serii de copulații cumulative au fost considerate experimentate sexual. Naivele animale naive nu au primit partenere de sex feminin. La o săptămână de la ultima ședință de împerechere, animalele experimentate sexual și naiv au fost împărțite în grupuri care au primit AMPH (0.5 mg / kg) sau SAL pentru un total de patru grupe (Amfetamină Naivă: NA, Amfetamină Experimentată: EA; Salina experimentată: ES; n = 6 fiecare).
experimentul 2
Acest experiment diferă de experimentul 1 în trei moduri: 1. Animale împerecheate la o ejaculare în timpul zilelor consecutive; 2. Animale care se îmbracă în aceeași cușcă în care au primit AMPH (în LAC); 3. Activitatea locomotorie după AMPH a fost analizată la trei momente diferite după experiența sexuală. Animalele cu experiență sexuală au primit 7 sesiuni consecutive de împerechere zilnică în LAC și activitatea locomotorie a fost înregistrată în timpul minutelor 15 între plasarea în LAC și introducerea femelelor. Animalele naive din punct de vedere sexual au fost plasate în LAC pentru șapte sesiuni consecutive fără împerechere. În ziua care a urmat ședinței finale de împerechere (Ziua 8 a experimentului), animalele au fost plasate în LAC imediat după injectarea de AMPH (0.5 mg / kg) sau SAL (Amfetamină nativă: NA; și salină cu experiență: ES; n = 8-9 fiecare) și a fost înregistrată activitatea locomotorie. Animalele au fost testate în LAC din nou o săptămână după sesiunea de împerechere finală (Ziua 14). Animalele care au primit AMPH în ziua 8 au primit SAL în ziua 14, iar animalele care au primit SAL în ziua 8 au primit AMPH în ziua 14. Jumătate dintre animalele naive și experimentate au fost sacrificate o zi mai târziu pentru extracția ARN (date care nu sunt incluse în acest raport). La o lună după încheierea sesiunii de împerechere finală (Ziua 35), jumătatea rămasă a animalelor (Naïve, n = 8; Experienced, n = 9) a primit AMPH și a fost înregistrată activitatea locomotorie.
Analiza datelor
Activitatea locomotoare
Datele au fost colectate în cutii 3-minute pentru 90 minute după injectarea AMPH sau SAL. Rezultatele sunt prezentate ca media ± SEM pentru fiecare grup și analizate utilizând ANOVA cu două căi (experiment 1, experiment 2 zile 8-14: factori: experiență sexuală, tratament medicamentos) sau ANOVA cu un singur sens (experiment 2 zi 35 și activitate înainte de împerecherea sesiunilor, factor: experiența sexuală). Post-hoc comparațiile au fost făcute utilizând teste Fisher LSD cu semnificație stabilită la valoarea p <0.05.
Testarea preferințelor pentru locația preferată (CPP)
Aparat
CPP a fost efectuată într-un aparat cu trei compartimente (Med Associates Inc., St. Albans, VT, SUA), care a constat din două camere mai mari, exterioare (28 × 22 × 21cm), care se disting prin repere vizuale și tactile, compartiment (13 × 12 × 21cm). Aparatul a fost echipat cu fascicule foto pentru analiza automată a urmăririi și măsurării activității locomotorii.
Condiționare și testare
Modificarea și testarea CPP au fost efectuate în prima jumătate a perioadei de lumină. A fost efectuată o pretestare pentru a determina preferința inițială a fiecărui animal. Nu s-au detectat diferențe semnificative între orele petrecute în fiecare cameră. În ziua următoare, șobolanii masculi au fost fie izolați în camera pereche AMPH sau în camera pereche SAL pentru minute 30. Șobolanii au primit tratamentul opus în ziua următoare într-o manieră contrabalansată. Un posttest care era procedural identic cu pretestul a fost efectuat în ultima zi.
experimentul 3
Animalele din grupurile cu experiență sexuală au primit 5 sesiuni de împerechere zilnice consecutive în cuști de testare. Ziua 1 a fost atribuită în prima zi de împerechere. Bărbații de control au rămas naivi sexuali, dar au fost plasați într-o cușcă de testare curată pentru ora 1 în fiecare zi pentru zile consecutive 5. Animalele au fost împărțite în grupuri care au primit doze diferite de AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 sau N5.0, n = 7-8 fiecare Experiență: E0, E0.5, E1.0 sau E2.5; -5.0 fiecare). Pretestul a avut loc în ziua 6, studiile de condiționare în zilele 9 și 14 și posttestul în ziua 15. Acest program a permis zilelor 16 de abstinență de la comportamentul sexual înainte de condiționare.
experimentul 4
Masculi experimentați sexual au câștigat experiență sexuală prin zile consecutive de împerechere 5 identic cu Experimentul 3. Diferența cheie cu experimentul 4 a fost că testarea CPP a avut loc în timp ce animalele dobândeau experiență sexuală, astfel încât nu a existat o perioadă de abstinență de la comportamentul sexual. În schimb, studiile de condiționare au început după primele sesiuni de împerechere 3. Animalele au fost împărțite în grupuri care au primit doze diferite de AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 sau N5.0, n = 6-8 fiecare Experiență: E0, E0.5, E1.0 sau E2.5; -5.0 fiecare).
Analiza datelor
Scorurile CPP au fost calculate pentru fiecare an ca timp petrecut (sec) în camera asociată în timpul post-testului minus pretestul. Mediile grupului au fost calculate și comparate cu grupul tratat cu SAL (E0) utilizând teste t nepereche. Pentru toate experimentele, semnificația a fost stabilită la o valoare p <0.05.
Golgi Experiment
experimentul 5
Bărbații din grupurile cu experiență sexuală au fost plasați într-o cușcă de testare cu o femeie receptivă și lăsate să se împerecheze până la o singură ejaculare sau minute 60, oricare ar fi fost primul, în timpul zilelor 7 consecutive. Bărbații de control au rămas naivi sexuali, dar au fost luați din cușca lor de origine și plasați în cușcă de testare curată pentru minutele 30 în fiecare zi timp de șapte zile consecutive. Grupuri de animale experimentate sau naive au fost sacrificate fie într-o zi (N1, n = 5, E1, n = 7), fie 7 zile (N7, E7, n = 5 fiecare) după ultima sesiune de împerechere sau expunere la cutia de testare. Grupurile cu experiență sexuală nu au fost diferite în ceea ce privește experiența.
Prelucrarea țesuturilor
Într-o zi sau o săptămână după ultima sesiune de împerechere sau expunere la cuștile de test, animalelor li sa administrat o supradoză de pentobarbital de sodiu (ip) și s-au perfuzat cu 500 ml de soluție salină. Creierii au fost procesați pentru colorarea cu Golgi-Cox folosind o metodă adaptată de la Pugh și Rossi (62). Pentru detalii suplimentare, a se vedea Supliment 1.
Analiza datelor
Desenele pentru desenele Lucida au fost făcute din neuronii 5-7 în subregiunea nucleară NAc caudală și coajă din fiecare animal. Au fost selectate celule pentru care întreaga sau majoritatea ramurilor dendritice au fost vizibile și ușor de diferențiat de celulele vecine. Ramurile dendritice au fost cuantificate prin ordin centrifugal (63) și s-au calculat medii pe animal. Tințurile dendritice au fost cuantificate pe o lungime 40 μm a două dendrite de ordinul doi per celulă (celule 4-7 pe animal). Grupul a fost comparat cu ajutorul unui ANOVA cu două căi (factori: experiența sexuală și perioada de abstinență) și testele Fisher LSD pentru post hoc Analiza.
REZULTATE
experimentul 1
Scopul experimentului 1 a fost de a determina dacă experiența sexuală afectează răspunsul locomotor la AMPH la șobolanii de sex masculin. Activitatea locomotorie în timpul unei perioade de 90-minut a fost măsurată la șobolani cu experiență sexuală și naivi după tratamentul cu 0.5 mg / kg AMPH sau SAL. Rezultatele din experimentul 1 sunt ilustrate în Figura 1. Ambele experiențe sexuale (F1,22= 15.88; p = 0.0006) și tratamentul medicamentos (F1,22= 45.00; p <0.0001) a avut efecte semnificative asupra activității locomotorii și s-a observat o interacțiune bidirecțională între experiența sexuală și tratamentul medicamentos (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). În mod specific, atât animalele naive cât și cele experimentate au prezentat un răspuns locomotor semnificativ crescut la AMPH comparativ cu controalele SAL corespunzătoare. Mai mult, șobolanii experimentați sexual au prezentat un răspuns locomotor crescut la AMPH comparativ cu animalele naive. Șobolanii cu experiență sexuală și naivi nu diferă în răspunsurile lor la SAL.
Analiza răspunsurilor locomotorii la AMPH în intervale de timp mai mici de minute 30 și minute 3 sunt ilustrate în Figura 1, panouri CF. Masculii experimentați sexual au prezentat un răspuns locomotor crescut la AMPH, comparativ cu șobolanii naivi, în perioada de testare 90. Mai mult, șobolanii experimentați sexual au prezentat un răspuns locomotor crescut la AMPH comparativ cu controlul SAL pe parcursul perioadei de testare 90, în timp ce animalele naive au prezentat un răspuns locomotor semnificativ mai mare în ultimul interval 30-minutFigura 1; valorile p sunt enumerate în figura legendă).
experimentul 2
Scopul experimentului 2 a fost de a testa dacă experiența sexuală are ca rezultat sensibilizarea locomotorie la animalele care au împerecheat în timpul zilelor consecutive și în același mediu în care sunt expuse AMPH. Expunerea la mediul înrudit cu sexul a provocat o activitate locomotorie crescută în timpul minutelor 15 înainte de fiecare sesiune de împerechere (Figura S1 în suplimentul 1), care ilustrează asocierea învățată dintre comportamentul sexual și mediul înconjurător. În plus, experimentul 2 a investigat modelul temporal al sensibilizării locomotorii la AMPH la șobolanii de sex masculin cu experiență sexuală. Răspunsul locomotor la AMPH sau SAL a fost măsurat o zi (Ziua 8), o săptămână (Ziua 14) și o lună (Ziua 35) după ultima sesiune de împerechere. Ca și în experimentul 1, șobolanii cu experiență sexuală au prezentat un răspuns mai bun locomotor la AMPH comparativ cu animalele naive. Mai mult, acest efect a fost evident în toate cele trei zile de testare. Figura 2 ilustrează activitatea locomotorie în timpul ultimelor 60 minute ale testelor în timpul cărora au fost observate diferențele cele mai solide și datele primelor minute 30 sunt prezentate în Figura S2 (Supliment 1). Animalele naive și experimentate nu diferă în răspunsul lor la SAL în oricare dintre zilele de testare, iar șobolanii care au primit AMPH au prezentat o activitate locomotorie crescută în comparație cu controlul SAL (Figura 2; valorile p sunt enumerate în figura legendă).
experimentul 3
Experimentul 3 a investigat efectele sexuale asupra experienței AMPH condiționate. AMPH CPP a fost testat la bărbați naivi și experimentați sexual 10 zile după sesiunea de împerechere finală. Animalele cu experiență sexuală prezintă o recompensă îmbunătățită condiționat AMPH. În mod specific, bărbații experimentați sexual au format o preferință puternică pentru camera pereche AMPH cu dozele mai mici de 0.5 și 1.0 mg / kg, dar nu și cu dozele mai mari 2.5 sau 5.0 mg / kg. Dimpotrivă, bărbații naivi sexuali au format doar o preferință puternică pentru camera pereche AMPH cu dozele mai mari, 2.5 și 5.0 mg / kg, și nu dozele mai mici (Figura 3A; valorile p sunt enumerate în figura legendă).
experimentul 4
Experimentul 3 a demonstrat că experiența sexuală urmată de o perioadă de abstinență a dus la o recompensă îmbunătățită condiționat AMPH. Experimentul 4 a investigat dacă efectul experienței sexuale asupra recompenselor condiționate AMPH a fost dependent de această perioadă de abstinență. Rezultatele au arătat că animalele cu experiență sexuală nu au prezentat o valoare de recompensă condiționată a AMPH. Experiența sexuală și animalele naive au arătat o preferință puternică pentru camera pereche AMPH cu dozele mai mari de 2.5 și 5.0 mg / kg. Cu toate acestea, nici bărbații cu experiență sexuală sau naivi nu au prezentat un scor crescut al CPP cu dozele mai mici de doze 0.5 și 1.0 mg / kg. Cea mai mică doză de 0.5 mg / kg a cauzat chiar un răspuns aversiunii, dar acest lucru a atins semnificație numai la animalele cu experiență sexuală pentru camera pereche AMPH (Figura 3B; valorile p sunt enumerate în figura legendă).
experimentul 5
Scopul experimentului 5 a fost de a examina modificările morfologice ale sistemului mezolimbic, în special NAc, în urma experienței sexuale. Modificările morfologice au fost evidente o săptămână (Figura 4H, J și L; valorile p sunt enumerate în legenda figura), dar nu o zi (Figura 4G, I și K), în urma ultimei sesiuni de împerechere. În special, s-au detectat creșteri semnificative ale numărului de dendriți (indicați de creșterea ramificației dendritice) în nucleul și cochilia NAc (Figura 4H și J). În plus, numărul de coloane dendritice a crescut semnificativ atât în regiunea coajă, cât și în regiunile centrale, o săptămână, dar nu o zi, după experiența sexuală (Figura 4L).
DISCUŢIE
Acest studiu demonstrează că experiența sexuală și abstinența post-experiență de la comportamentul sexual induc modificări funcționale și morfologice în sistemul mezolimbic al șobolanilor de sex masculin. Modificările funcționale au fost evidente sub forma unui răspuns locomotor sensibilizat și o recompensă condiționată îmbunătățită cu AMPH în urma experienței sexuale.
Răspunsul locomotor sensibilizat a fost observat încă din ziua 1 și a fost menținut până la 28 zile după ultima sesiune de împerechere. Prin contrast, recompensa AMPH condiționată a fost evidentă numai după o perioadă de abstinență din cauza comportamentului sexual. Modificările morfologice în ambele subregiuni de bază și coajă ale NAc au fost observate în zilele 7, dar nu în ziua 1, în urma ultimei sesiuni de împerechere la animale experimentate sexual. Împreună, aceste date demonstrează că experiența sexuală induce plasticitatea în sistemul mezolimbic și că o perioadă de abstinență de la împerechere este esențială pentru dezvoltarea unor modificări ale sistemului mezolimbic, dar nu toate.
Este bine recunoscut faptul că comportamentele naturale recompensatoare și medicamentele de abuz acționează în cadrul acelorași căi neuronale (64). Într-adevăr, medicamentele de abuz au demonstrat că afectează exprimarea comportamentelor satisfacatoare (65-67), inclusiv comportamentul sexual al șobolanilor de sex masculin (67-70). Modificările comportamentului sexual și motivația cauzată de administrarea repetată a medicamentului depind de o perioadă de retragere sau abstinență de la medicament, precum și de mediul în care a fost prezentat medicamentul. Studiul actual a arătat că expunerea la comportamentul sexual modifică reacția la medicamentele de abuz. Sa constatat că șobolanii de sex masculin cu experiență sexuală sunt sensibili la efectele locomotorii ale AMPH și că acest fenomen are o durată lungă și independentă de o perioadă de abstinență de la împerechere. Mai mult decât atât, răspunsul locomotor sensibilizat a fost independent de programul de împerechere sau de mediul de împerechere și a fost observat în urma unor sesiuni consecutive sau intermitente de împerechere care au apărut în același mediu sau diferit ca expunerea la medicament. Sstudiile efectuate la hamsteri de sex feminin au arătat că hamsterii de sex feminin cu experiență sexuală prezintă un debut mai rapid al răspunsului locomotor indus de AMPH comparativ cu controlul naiv sexual (71). Totuși, rozătoarele prezintă răspunsuri dimorfe sexuale la psihostimulanți (72-73). Astfel, studiile actuale extind descoperirile la hamsteri femele și demonstrează la șobolanii masculi, debutul rapid și durata lungă a răspunsurilor locomotorii îmbunătățite la psihostimulante după comportamentul sexual.
Nu este clar din studiile curente care elemente ale comportamentului sexual contribuie la sensibilizarea locomotorie AMPH și dacă interacțiunile sociale sunt suficiente. Animalele din experimentul 2 care nu au reușit să îndeplinească criteriile pentru experiența sexuală (afișate pe suporturi și intromisiuni, dar nu au copulat la ejacularea 5 în timpul sesiunilor de împerechere) nu au prezentat un răspuns sensibilizatFigura S3 în suplimentul 1). Prin urmare, a fost efectuat un experiment suplimentar în timpul căruia bărbații au fost expuși la o femeie receptivă fără interacțiune fizică sau au prezentat suporții și intromisiuni, dintre care nici unul nu a avut ca rezultat răspunsuri locomotorii sensibilizate la AMPHFigura S4 în suplimentul 1). Astfel, interacțiunile sociale nu par să contribuie la efectele experienței sexuale asupra sensibilizării AMPH, ci mai degrabă copularea incluzând ejacularea pare esențială pentru această formă de plasticitate.
În plus față de un răspuns comportamental sensibilizat, experiența sexuală sporește valoarea de recompensă condiționată a AMPH, dar numai după abstinența de la recompensa sexuală. Activitatea anterioară care utilizează CPP a arătat că expunerile repetate la psihostimulante sau opiacee măresc efectele de recompensare induse de medicamente în linie cu sensibilizarea locomotorie indusă de medicament (22-24). Administrarea repetată pentru 5 zile de cocaină (10 mg / kg), d-amfetamină (0.5 mg / kg) sau morfină (5 mg / kg) sensibilizează efectele de recompensă ale cocainei în timpul testării 3 zile după întreruperea tratamentului prenatal . Efectul sensibilizat a fost afișat observând o preferință condiționată cu mai puține studii de condiționare (de la 3 la 2) și cu doze de medicament mai mici comparativ cu animalele de control pre-tratate SAL. Răsplata condiționată sensibilizată provocată de cocaina repetată a fost găsită în zilele 7, dar nu în zilele 14, după tratamentul prealabil final al cocainei (23). Un studiu similar, care utilizează zile 5 de morfină (5.0 mg / kg), arată o creștere a răspunsului la condiția de recompensă condiționată la morfină atunci când a început tratamentul cu 3, 10 sau 21 după tratamentul prenatal. Acest răspuns augmentat a fost absent în ziua 1 după tratamentul prealabil cu morfină (24). Sconstatarile sugereaza ca o perioada de retragere de droguri de cel putin 3 zile este necesara pentru recompensa sensibilizata sau cross-sensibilizat conditionat atat pentru psihostimulante si opiacees. Sexperiența exterioară, cum ar fi administrarea repetată a medicamentului, poate să insufle neuroadaptări similare în sistemul mezolimbic responsabil pentru această reacție sensibilizată la medicament odată ce recompensa a fost îndepărtată. În prezent, nu este clar dacă abstinența la recompensă este asociată cu stresul și, prin urmare, acționează ca un stres psihologic care contribuie la modificările observate.
În mod clar, există o interacțiune între efectele recompensei naturale și cea a drogurilor. Recompensarea trans-sensibilizării sugerează că efectele pe termen lung ale comportamentului sexual și ale medicamentelor sunt mediate de mecanisme comune celulare sau moleculare. Prin urmare, se presupune că modificările induse de comportamentul sexual reglează componentele de întărire a comportamentului sexual și, prin urmare, pot fi critice pentru întărirea pozitivă a comportamentelor satisfacatoare în general. Htotuși, o abstinență ulterioară de la recompensa sexuală poate induce o stare de răsplată mai solicitantă sau o vulnerabilitate la efectele substanțelor dependente asemănătoare cu efectele abstinenței și "incubării poftei de drog" (25, 33, 74). În general, comportamentul sexual la rozătoarele de sex masculin nu cauzează căutarea compulsivă a sexului, prezentat prin experimentele de condiționare asociativă a copulației-rău75), deși influența abstinenței nu a fost testată.
Morfologia dendritică a fost examinată în profunzime în domeniile învățării și memoriei (76-77) și dependența (59, 78-79) și este cunoscut că este influențat de mediu (80) și factori hormonali (81-82). Întrucât intrările sinaptice sunt predominant pe dendrite sau coloane dendritice, acestea sunt ținta cea mai probabilă a neuroplasticității induse de experiență (26, 83). S-a găsit că fluctuațiile sau administrarea hormonilor gonadali provoacă modificări dendritice în câteva ore (84-87). lso, perturbări ale sistemului, astfel de stres (88) sau cocaină cronică (79), determină modificări dendritice detectabile în orele 24.
Aici, modificările morfologiei dendritice a neuronilor spinoși medii, atât în nucleul NAc, cât și în cochilie, nu au fost observate în orele 24 și, în schimb, au necesitat o perioadă de abstinență în urma experienței sexuale. Modificările structurale induse de experiența sexuală și abstinența ulterioară se aseamănă cu cele observate după expunerea repetată la psihostimulante (16-17, 26, 30). Dimpotrivă, depleția DA în NAc are ca rezultat un număr scăzut de dendrite și complexitate în coajă (18, 89). Prin urmare, schimbările induse de experiența sexuală pot fi dependente de acțiunea DA endogenă în NAc. Totuși, modificările morfologice induse de împerechere au fost doar zile 7 evidente după ultima ședință de împerechere și coincid cu recompensa îmbunătățită AMPH condiționată în cazul animalelor cu experiență sexuală. Aceste date sugerează că aceste creșteri de arborizare dendritică și coloane nu sunt necesare pentru exprimarea sensibilizării locomotorii pe termen scurt la AMPH, yși pot juca un rol în menținerea și exprimarea pe termen lung a sensibilizării. Studiile anterioare privind administrarea repetată a medicamentului au observat, de asemenea, o decuplare între sensibilizarea pe termen lung și alterarea morfologică a NAc (89-94). Nu rămâne clar care este relevanța funcțională a modificărilor morfologice, dar poate juca un rol în modificările pe termen lung ale funcției și exprimării genelor.
În concluzie, datele prezentate aici demonstrează că comportamentul sexual - un stimulent natural recompensator - poate provoca neuroadaptări de lungă durată în sistemul mezolimbic. Constatările noastre sugerează că plasticitatea comportamentală, în special un răspuns locomotor sensibilizat, este un rezultat imediat și pe termen lung al experienței sexuale. Mai mult, o perioadă de abstinență poate să permită neuroadaptări critice pentru modificările morfologice observate în NAC și, ulterior, îmbunătățirea condiționată a medicamentului. Această plasticitate neuronală comportamentală și neuronală urmează un profil similar, dar nu identic, așa cum se observă în cazul animalelor sensibilizate la medicament. Aceste date prezintă un interes deosebit, deoarece demonstrăm că abstinența de la recompensa naturală induce o stare vulnerabilă la administrarea de droguri. Înțelegerea modului în care atât comportamentele naturale, cât și drogurile de abuz activează aceste sisteme care cauzează neuroadaptări ne pot oferi o mai bună înțelegere a întăririi și a recompensării în general și vom oferi o perspectivă mai aprofundată asupra mecanismelor dependenței de droguri.
recunoasteri
Dr. Richtand a primit finantare de subventie de la NIH si Departamentul de Veteranilor Afacerilor Medical Research Service. Dr. Richtand raporteaza ca a servit ca consultant pentru Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb si Gerson Lehrman Group; pe biroul vorbitorilor de Squibb și Schering-Plough Corporation de la Bristol Meyer; Grand Rounds Prezentări la: Sanford School of Medicine de la Universitatea din Dakota de Sud și Scius, LLC; si a primit sprijin de finantare de la: Janssen Pharmaceutics Research Foundation si Astra Zeneca Pharmaceuticals (de droguri de studiu numai). Toți ceilalți autori nu raportează interese financiare biomedicale sau potențiale conflicte de interese, cu excepția următoarelor granturi pentru susținerea acestei cercetări: Institutul Național de Sănătate (R01 DA014591), Institutul Canadian de Cercetare în Sănătate (RN 014705) și Consiliul Național pentru Cercetare Științifică și Inginerie din Canada (NSERC) Discovery Grant (341710) către Dr. Lique Coolen și bursa PGS-M de la NSERC (360696) către Kyle Pitchers. Îi mulțumim doamnei Maureen 1 Fitzgerald pentru asistența pe care o acordă pentru procesarea lui Golgi și Dr. Christine Tenk pentru asistență cu experiment suplimentar 1.
Note de subsol
Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.
Referinte
;
