Journal of Neuroscience, 14 Noiembrie 2007, 27(46): 12700-12706; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007
Nora D. Volkow1,2, Gene-Jack Wang3, Frank Telang2, Joanna S. Fowler3, Jean Logan3, Millard Jayne2, Yeming Ma2, Kith Pradhan4, și Christopher Wong3
Abstract
Valoarea recompenselor (recompense naturale și medicamente) este asociată cu creșterea dopaminei în nucleul accumbens și variază în funcție de context. Cortexul prefrontal a fost implicat în dependența de context a recompenselor și în valoarea ridicată fixată pe care o au drogurile în dependență, deși mecanismele nu sunt înțelese corect. Aici testăm ipoteza că cortexul prefrontal reglează valoarea recompenselor prin modularea creșterilor de dopamină în nucleul accumbens și că această reglare este perturbată la subiecții dependenți. Am folosit tomografia cu emisie de pozitroni pentru a evalua activitatea cortexului prefrontal (măsurând metabolismul glucozei din creier cu [18F]fluorodeoxiglucoză) și dopamină crește (măsurată cu [11C]raclopridă, a D2/D3 ligand receptor cu legare care este sensibil la dopamina endogenă) indus de medicamentul stimulant metilfenidat la 20 de martori și 20 de alcoolici detoxificati, dintre care majoritatea au fumat. La toți subiecții, metilfenidatul a crescut semnificativ dopamina în striat. În striatul ventral (unde este localizat nucleul accumbens) și în putamen, creșterile de dopamină au fost asociate cu efectele gratificante ale metilfenidatului (precum droguri și crescute) și au fost profund atenuate la alcoolici (cu 70 și, respectiv, 50% mai mici decât martorii). La martori, dar nu la alcoolici, metabolismul în cortexul orbitofrontal (regiune implicată cu atribuirea proeminenței) a fost asociat negativ cu creșterile de dopamină induse de metilfenidat în striatul ventral. Aceste rezultate sunt în concordanță cu ipoteza că cortexul orbitofrontal modulează valoarea recompenselor prin reglarea mărimii creșterii dopaminei în striatul ventral și că perturbarea acestei reglementări poate sta la baza scăderii sensibilității la recompense la subiecții dependenți.
Introducere
Creșterile dopaminei (DA) sunt legate de răspunsurile de întărire la substanțele de abuz, inclusiv alcoolul (Koob și colab., 1998), dar mecanismul (mecanismele) care stau la baza dependenței este mult mai puțin clar. Se crede că consumul cronic de droguri are ca rezultat schimbări adaptative în regiuni (circuite) modulate de DA care stau la baza neurobiologiei dependenței (Robbins și Everitt, 2002; Nestler, 2004). Printre acestea, cortexul prefrontal este din ce în ce mai recunoscut ca jucând un rol central în dependență (Jentsch și Taylor, 1999). Deosebit de relevante sunt eferentele corticale prefrontale ale zonei tegmentale ventrale (VTA) și ale nucleului accumbens (NAc), care joacă un rol cheie în reglarea modelului de ardere al celulelor DA și, respectiv, al eliberării DA (Gariano și Groves, 1988; Murase și colab., 1993). Într-adevăr, studiile preclinice au documentat schimbări în această cale cu expunerea cronică la medicamente, despre care s-a presupus că stau la baza pierderii controlului asupra consumului de droguri care caracterizează dependența (White și colab., 1995; Kalivas, 2004).
Scopul acestui studiu a fost de a evalua reglarea activității DA a creierului de către cortexul prefrontal în alcoolism. Pentru a evalua activitatea DA cerebrală, am folosit tomografia cu emisie de pozitroni (PET) și [11C] racloprida (DA D2/D3 radioligand receptor cu legare care este sensibil la competiția cu DA endogen) (Volkow și colab., 1994a) înainte și după provocarea cu metilfenidat intravenos (MP) și a comparat răspunsurile între 20 de alcoolici detoxificați și 20 de martori sănătoși. Am folosit MP ca provocare farmacologică, deoarece crește DA prin blocarea transportatorilor DA (DAT) și astfel permite evaluarea indirectă a activității celulelor DA (Volkow și colab., 2002). Pentru a evalua activitatea cortexului prefrontal, am măsurat metabolismul regional al glucozei din creier, care servește ca un marker al funcției creierului (Sokoloff și colab., 1977), folosind PET și [18F]fluorodeoxiglucoză (FDG). Ipotezele noastre de lucru au fost că la subiecții alcoolici, reglarea activității creierului DA de către cortexul prefrontal ar fi perturbată și că aceștia ar fi scăzut activitatea DA. De asemenea, deoarece creșterile DA striatale induse de MP sunt asociate cu efectele sale recompense (Volkow și colab., 1999), am emis, de asemenea, ipoteza că eliberarea redusă de DA la alcoolici ar duce la o tocire a percepției subiective a efectelor plăcute ale MP.
Materiale și metode
Subiecte.
Au fost studiati 20 de subiecți bărbați alcoolici și XNUMX de martori bărbați sănătoși. Alcoolicii au fost recrutați din comunitățile terapeutice și din reclame. Tabelul 1 furnizează caracteristicile demografice și clinice ale subiecților. Cel puțin doi clinicieni au intervievat pacienții pentru a se asigura că s-au întâlnit Manualul de diagnostic si statistica a tulburarilor mentale (DSM), a patra revizuire, criterii de diagnostic pentru alcoolism, cu un interviu standardizat semistructurat folosind criteriile DSM. Criteriile de includere au cerut, de asemenea, să aibă o rudă de gradul I care era alcoolică. Subiecții au fost excluși dacă aveau antecedente de abuz de substanțe sau dependență (altele decât alcoolul și nicotina). Criteriile de excludere au inclus, de asemenea, antecedente de boli psihiatrice (altele decât dependența de alcool) sau boli neurologice, afecțiuni medicale care pot altera funcția cerebrală (de exemplu, boli cardiovasculare, endocrinologice, oncologice sau autoimune), utilizarea curentă a medicamentelor prescrise sau eliberate fără prescripție medicală. , și/sau traumatism cranian cu pierderea conștienței >30 min. Toți subiecții au avut anxietate Hamilton (Hamilton, 1959) și depresia Hamilton (Hamilton, 1960) are scoruri <19 și a trebuit să se abțină de la consumul de alcool cu cel puțin 30 de zile înainte de studiu. Controale au fost recrutate din reclamele din ziarele locale; criteriile de excludere, altele decât alocația pentru dependență sau abuz de alcool, au fost aceleași ca și pentru subiecții alcoolici. În plus, subiecții de control au fost excluși dacă aveau antecedente familiale de alcoolism. Toți subiecții au avut un examen fizic, psihiatric și neurologic. S-au făcut screening-uri de droguri în zilele studiilor PET pentru a exclude consumul de droguri psihoactive. Subiecții au fost instruiți să întrerupă orice medicament fără prescripție medicală cu 2 săptămâni înainte de scanarea PET, iar controalele au fost instruite să se abțină de la consumul de alcool cu o săptămână înainte de scanarea PET. Alimentele și băuturile (cu excepția apei) au fost întrerupte cu cel puțin 4 ore înainte, iar țigările au fost întrerupte cu cel puțin 2 ore înainte de studiu. Acest studiu a fost aprobat de Institutional Review Board de la Brookhaven National Laboratory și a fost obținut consimțământul informat scris de la toți subiecții.
Caracteristicile demografice și clinice ale martorilor și subiecților alcoolici
Măsuri comportamentale și cardiovasculare.
Evaluările subiective (1-10) pentru efectele medicamentului au fost înregistrate înainte și la 27 de minute după administrarea placebo sau MP (Wang și colab., 1997). Aceste auto-raportari ale efectelor medicamentelor s-au dovedit a fi fiabile și consecvente în toate studiile (Fischman și Foltin, 1991). Frecvența cardiacă și tensiunea arterială au fost monitorizate înainte și periodic după administrarea placebo sau MP.
Scanări.
Studiile PET au fost efectuate cu un tomograf HR+ Siemens (Iselin, NJ) (rezoluție, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm la jumătatea lățimei maxime) în modul tridimensional. Toți subiecții au finalizat două scanări efectuate cu [11C]raclopridă, iar 19 dintre martori și 19 dintre alcoolici au finalizat o a treia scanare efectuată cu FDG. Scanările au fost finalizate pe o perioadă de 2 zile, iar ordinea a fost randomizată. Au fost publicate metode pentru [11C] raclopridă (Volkow și colab., 1993a) și pentru FDG (Wang și colab., 1993). Pentru [11Scanări cu C]raclopridă, una dintre cele două scanări a fost făcută după placebo intravenos (3 cc de soluție salină), iar cealaltă a fost făcută după MP intravenos (0.5 mg/kg), care au fost administrate cu 1 min înainte [11C]raclopridă injectabilă. Studiul a fost un design crossover single-orb. Scanările dinamice au fost începute imediat după injectarea a 4-10 mCi de [11C]raclopridă (activitate specifică, 0.5–1.5 Ci/μm la sfârşitul bombardamentului) şi au fost obţinute pentru un total de 54 min. Sânge arterial a fost obținut pe tot parcursul procedurii pentru a măsura concentrația nemodificată de [11C]raclopridă în plasmă așa cum a fost descris anterior (Volkow și colab., 1993a). Pentru FDG, măsurile au fost efectuate la condițiile inițiale (fără stimulare) și a fost începută o scanare a emisiilor de 20 de minute la 35 de minute după injectarea a 4-6 mCi de FDG, iar sângele arterial a fost utilizat pentru a măsura FDG în plasmă. În timpul perioadei de absorbție, subiecții au rămas în decubit dorsal cu ochii deschiși într-o cameră cu lumină întunecată, iar zgomotul a fost menținut la minimum. Ratele metabolice au fost calculate folosind o extensie a modelului lui Sokoloff (Phelps și colab., 1979).
Analiza imaginilor.
Pentru [11Imaginile cu raclopridă, regiunile de interes (ROI) au fost obținute direct de la [11C]raclopride imagini așa cum este descris anterior (Volkow și colab., 1994a). Pe scurt, am selectat ROI pe imagini însumate (imagini dinamice luate de la 10 la 54 de minute) care au fost resecționate de-a lungul planului intercomisural din care am selectat regiuni din caudat (CDT), putamen (PUT), striat ventral (VS) și cerebel. . Aceste regiuni au fost apoi proiectate la scanările dinamice pentru a obține concentrații de C-11 în funcție de timp, care au fost utilizate pentru a calcula K1 (constanta de transport de la plasmă la țesut) și volumul de distribuție (DV), care corespunde măsurării de echilibru a raportului dintre concentrația tisulară și concentrația plasmatică în CDT, PUT și VS folosind o tehnică de analiză grafică pentru sisteme reversibile (Logan și colab., 1990). Raportul dintre DV din striat și cel din cerebel, care corespunde Bmax′/Kd′ + 1 (Kd' și Bmax′ sunt cele eficiente in vivo constante în prezența neurotransmițătorului endogen și a legării nespecifice), a fost utilizată ca estimare a D2/D3 disponibilitatea receptorilor (Logan și colab., 1990). Efectele MP asupra [11Legarea C]raclopridei a fost cuantificată ca modificare procentuală în Bmax′/Kd′ din placebo (variabilă dependentă).
Pentru imaginile metabolice, am extras ROI folosind o metodă de extracție automată așa cum a fost descrisă anterior și am eșantionat (1) regiuni prefrontale identificate a priori [cortexul orbitofrontal (OFC), circumvoluția cingulată (CG), prefrontal dorsolateral], deoarece studiile preclinice au arătat că ele reglementează eliberarea DA; (2) regiuni striatale (CDT, PUT, VS), deoarece acestea sunt principalele ținte ale terminalelor DA; (3) regiuni limbice (amigdala, hipocampus, insulă), deoarece sunt și ținte ale terminalelor DA; și (4) regiuni talamice, temporale, parietale, occipitale și cerebeloase, pe care le-am tratat ca regiuni de control (Volkow și colab., 2006). Pe scurt, am mapat mai întâi imaginile metabolice în spațiul cerebral standard al MNI (Institutul Neurologic de la Montreal) pentru a elimina variațiile din creierul indivizilor. Pentru a efectua calculele ROI, am produs o hartă care a acoperit toți voxelii corespunzători pentru o anumită regiune urmând coordonatele din software-ul Talairach Daemon (Collins și colab., 1995; Lancaster și colab., 2000) în imaginea FDG PET.
Analize statistice.
Efectele MP asupra K1 iar pe D2/D3 disponibilitatea receptorilor (Bmax′/Kd′) și diferențele dintre grupuri la momentul inițial și ca răspuns la MP au fost evaluate cu ANOVA cu un factor între subiecți (control vs alcoolici) și un factor în cadrul subiectului (placebo vs MP). Post-hoc t au fost folosite teste pentru a determina care dintre condiții diferă. Pentru a evalua asocierea dintre modificările induse de MP în Bmax′/Kd′ (variabilă dependentă) în CDT, PUT și VS și metabolismul cerebral regional, am efectuat analiza de corelație a momentului produsului Pearson asupra măsurilor metabolice. Pentru a testa cele trei ipoteze principale ale studiului (1) că la control, dar nu la alcoolici, metabolismul în regiunile prefrontale [CG, OFC și cortexul prefrontal dorsolateral (DLPFC)] ar fi asociat cu modificări induse de MP în Bmax′/Kd′ (variabilă dependentă), (2) în care MP a indus modificări Bmax′/Kd′ ar fi mai mic la alcoolici decât la martori și (3) care se schimbă în Bmax′/Kd′ în VS ar fi asociat cu efectele pline de satisfacție ale MP și, prin urmare, evaluările pentru „precum drogurile” și „înalte” ar fi mai mici la alcoolici decât la control, am stabilit nivelul de semnificație la p < 0.05. Pentru analiza exploratorie pentru a evalua corelațiile dintre modificările în Bmax′/Kd′ (variabilă dependentă) și metabolismul în cele 11 ROI care nu au fost definite a priori, am stabilit semnificația la p < 0.005. Pentru a corobora faptul că corelațiile reflectau activitatea regională mai degrabă decât activitatea metabolică absolută generală, am evaluat, de asemenea, corelațiile cu măsurile metabolice regionale normalizate (metabolism regional/metabolism absolut al creierului întreg). Diferențele privind corelațiile dintre grupuri au fost testate folosind un test general de coincidențe pentru regresii.
Deoarece în studiile anterioare am observat o corelație între măsurile de bază ale D2/D3 disponibilitatea receptorilor și metabolismul prefrontal la consumatorii de cocaină și metamfetamină (Volkow și colab., 1993b, 2001), am evaluat, de asemenea, aceste corelații pentru a determina dacă o asociere similară a avut loc la subiecții alcoolici (semnificația a fost stabilită la p <0.05).
REZULTATE
Concentrațiile plasmatice de MP
Concentrațiile plasmatice (în nanograme pe milimetru) nu au diferit între control și subiecții alcoolici la 10 minute (116 ± 26 vs 107 ± 16, respectiv), 30 minute (85 ± 25 vs 76 ± 12) sau 45 minute (65 ± 15). vs 59 ± 11). Concentrația plasmatică de MP nu s-a corelat cu modificările induse de MP în Bmax′/Kd′.
Răspunsuri comportamentale la MP
În ambele grupuri, MP semnificativ (p < 0.005) scoruri crescute la auto-raportari pentru sentimentul de droguri, mare, neliniste, stimulat, bun de droguri, placerea drogurilor, antipatia drogurilor, dorinta de alcool si dorinta de tutun (Tabelul 2). Efectul de interacțiune a fost semnificativ pentru majoritatea auto-raportarilor privind efectele drogurilor (cu excepția neliniștii și a dorinței de alcool) (Tabelul 2). Post-hoc t testele au arătat că efectele MP au fost semnificativ mai mari la martori decât la alcoolici pentru nivel ridicat (p < 0.003), stimulat (p < 0.003), simt drog (p < 0.004), bun medicament (p < 0.04) și placerea drogurilor (p < 0.04) și au fost mai mari la alcoolici pentru dorința de tutun (p < 0.002) și antipatia drogurilor (p <0.05).
Efectele comportamentale ale MP intravenoase la control și subiecți alcoolici și F valori pentru ANOVA repetat factorial pentru efectele de grup, medicament și interacțiune
MP a crescut ritmul cardiac și tensiunea arterială sistolică și diastolică, iar aceste efecte nu au diferit între grupuri (datele nu au fost prezentate).
Măsurile lui DA D2/D3 disponibilitatea receptorilor la momentul inițial (placebo)
La momentul inițial, nu au existat diferențe în K1 între grupuri din cerebel, CDT, PUT sau VS (Tabelul 3). Dimpotrivă, D2/D3 disponibilitatea receptorilor (Bmax′/Kd′) a arătat un efect de grup semnificativ în VS (p < 0.007), dar nu există diferențe între CDT și PUT. Post-hoc t testul a arătat că VS D2/D3 disponibilitatea receptorilor a fost semnificativ mai scăzută la alcoolici (p <0.05) (Tabelul 3).
Măsuri pentru K1 și Bmax′/Kd' pentru [11Imagini cu raclopridă pentru controale și pentru subiecții alcoolici pentru condițiile placebo (PL) și MP, împreună cu p valorile pentru rezultatele ANOVA pentru efectele de grup, medicament și interacțiune
Măsurile lui DA D2/D3 disponibilitatea receptorilor după MP (modificări DA)
ANOVA pe K1 Măsurile au arătat că nici medicamentul, nici efectele de interacțiune nu au fost semnificative în CDT, PUT, VS sau cerebel, ceea ce indică faptul că MP nu a schimbat livrarea radiotrasorului și că nu au existat diferențe între grupuri (Tabelul 3).
MP a scăzut Bmax′/Kd′, iar ANOVA a evidențiat un efect semnificativ al medicamentului în CDT (F = 19; p < 0.001), PUT (F = 54; p < 0.0001) și VS (F = 41; p < 0.001), ceea ce indică faptul că Bmax′/Kd′ a fost redus semnificativ de MP în ambele grupuri (vezi Fig. 2, Tabelul 3). Efectul de interacțiune a fost semnificativ pentru PUT (F = 5.5; p < 0.03) și VS (F = 13; p < 0.001), ceea ce indică faptul că răspunsurile în aceste regiuni au fost diferite între grupuri. The post hoc t testul a arătat că reducerile cu MP au fost semnificativ mai mici la alcoolici în PUT (martori, 21% față de alcoolici, 11%; p < 0.03) și VS (martori, 27% față de alcoolici, 8%; p <0.002) (Fig. 1, Tabelul 3).
Media pentru imaginile cu raportul DV (DVR) pentru [11C]raclopridă pentru controale (n = 20) și alcoolicii (n = 20) la nivelul striatului după placebo și după MP. Observați scăderea legării specifice (raporturile DV) cu MP și răspunsul atenuat la MP la subiecții alcoolici în comparație cu martorii.
Pentru a evalua dacă cele mai mici modificări în Bmax′/Kd′ (PUT și VS) la alcoolici decât la martori au reflectat numărul lor mai mare de fumători, am comparat fumătorii de la nefumători separat pentru fiecare grup și am arătat următoarele: (1) martorii care au fumat (n = 3) au avut modificări similare celor care nu au avut (n = 17) în PUT (20 vs 21%, respectiv) și VS (35 vs 26%, respectiv); și (2) alcoolicii care au fumat (n = 16) au avut modificări similare celor care nu au avut (n = 4) în PUT (11 vs 12%, respectiv) și VS (8 vs 6%, respectiv).
Deși eșantioanele sunt prea mici pentru a da rezultate concludente, în niciuna dintre aceste comparații nu s-au înregistrat modificări în Bmax′/Kd′ mai mici la fumători, ceea ce sugerează că schimbările mai mici la alcoolici nu sunt atribuite doar fumatului.
Metabolismul regional al glucozei cerebrale și corelarea cu modificările induse de MP în Bmax′/Kd′ și cu măsurile de bază ale lui D2 disponibilitatea receptorilor
Nici întregul creier (martori, 36.4 ± 4 μmol/100 g/min; alcoolici, 35.0 ± 4 μmol/100 g/min), nici metabolismul regional nu au diferit între grupuri (datele nu sunt prezentate).
În controale, modificările induse de MP în Bmax′/Kd′ în VS au fost corelate negativ cu metabolismul în OFC [aria lui Brodmann (BA) 11: r = 0.62, p < 0.006; BA 47: r = 0.60, p < 0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p < 0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p < 0.04; BA 24: r = 0.52, p < 0.03), și insula (r = 0.63; p < 0.005). (Fig. 2). Bmax′/Kd′ modificările CDT și PUT au fost corelate doar cu metabolismul în CG (r > 0.51; p < 0.03). La alcoolici, corelațiile dintre modificările induse de MP în Bmax′/Kd′ și metabolismul regional nu au fost semnificative (Fig. 2). Compararea pantelor de regresie între grupuri a arătat că corelațiile au diferit semnificativ în OFC (z = 2.3; p < 0.05), DLPFC (z = 2.2; p < 0.05), CG (z = 2.2; p < 0.05), și insula (z = 2.6; p <0.01).
Pantele de regresie între modificările procentuale în Bmax′/Kd′ (variabilă dependentă) în VS și activitatea metabolică regională absolută a creierului în OFC (BA 11), CG anterior (BA 32) și DLPFC (BA 9) la controale (cercuri pline) și la alcoolici (cercuri deschise). Rețineți că procentul scade în legarea specifică a [11C] raclopridă (Bmax′/Kd′) reflectă creșteri relative ale DA, și astfel regresia transmite o corelație negativă: cu cât metabolismul este mai scăzut, cu atât crește DA mai mare.
Corelațiile cu măsurile metabolice normalizate (metabolismul regiunii/întregul creier) au fost semnificative doar pentru modificările dintre Bmax′/Kd′ în VS și OFC (r = 0.62; p < 0.006) la martori, dar nu la alcoolici (Fig. 3). Această corelație a diferit semnificativ între grupuri (z = 2.1; p <0.05).
Corelațiile cu linia de bază Bmax′/Kd′ (D2 disponibilitatea receptorilor) și metabolismul regional au fost semnificative pentru alcoolici, dar nu și martori în CG (CDT: r = 0.57, p < 0.02; A PUNE: r = 0.59, p < 0.01; VS: r = 0.57, p < 0.02) și DLPFC (CDT: r = 0.52, p < 0.03; A PUNE: r = 0.52, p < 0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).
Corelația dintre modificările induse de MP în Bmax′/Kd′ și efectele sale comportamentale și istoricul de alcool și fumat
Schimbari in Bmax′/Kd′ în VS corelat cu mare (r = 0.40; p < 0.01), bun medicament (r = 0.33; p < 0.05), fericit (r = 0.33; p < 0.05), neliniște (r = 0.38; p < 0.02) și stimulat (r = 0.45; p < 0.005); în PUT cu mare (r = 0.32; p < 0.05), bun medicament (r = 0.34; p < 0.05) și stimulat (r = 0.46; p < 0.005); și în CDT cu stimulat (r = 0.32; p <0.05).
Pantele de regresie între modificările procentuale în Bmax′/Kd′ (variabilă dependentă) în VS și activitate metabolică normalizată în OFC (întregul creier) la controale (cercuri pline) și la alcoolici (cercuri deschise).
Nici istoricul de alcool și nici de fumat nu s-au corelat cu schimbări în Bmax′/Kd′ când au fost incluși toți alcoolicii. Cu toate acestea, atunci când au fost analizați doar alcoolicii care au fumat, a existat o corelație semnificativă între modificările în Bmax′/Kd′ și ani de fumat (PUT: r = 0.73, p < 0.002) și vârsta la inițierea fumatului (PUT: r = 0.63, p < 0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).
Discuție
Reglarea prefrontală a modificărilor DA induse de MP la controale, dar nu la alcoolici
La martori, arătăm o asociere negativă între activitatea metabolică absolută în regiunile prefrontale (OFC, CG, DLPFC) și modificările induse de MP în Bmax′/Kd′ (estimarea modificărilor DA) în VS și PUT. Mai mult, această corelație a rămas în OFC după normalizarea activității metabolice a creierului întreg, ceea ce indică faptul că, cel puțin în OFC, este specific regional. Această constatare este în concordanță cu studiile preclinice care documentează reglarea prefrontală a celulelor DA în VTA și a eliberării DA în NAc (Gariano și Groves, 1988; Murase și colab., 1993).
Spre deosebire de alcoolici, metabolismul în regiunile prefrontale nu a fost corelat cu modificările DA (așa cum se evaluează prin modificări în Bmax′/Kd′). Acest lucru sugerează că la alcoolici, reglarea activității celulelor DA de către eferentele prefrontale este perturbată și că activitatea lor scăzută a celulelor DA poate reprezenta pierderea reglării prefrontale a căilor mezolimbice DA. Una dintre principalele intrări la celulele DA în VTA este eferentele glutamatergice din cortexul prefrontal (Carr și Sesack, 2000), și există tot mai multe dovezi că acestea joacă un rol important în dependență (Kalivas și Volkow, 2005). Studiile preclinice au arătat, de asemenea, că influența cortexului prefrontal asupra reglării comportamentului scade odată cu administrarea cronică de medicamente contribuind la pierderea controlului în dependență (Homayoun și Moghaddam, 2006). Mai mult, perturbarea OFC (regiune implicată cu atribuirea de proeminență, a cărei perturbare este asociată cu comportamente compulsive) și a CG (regiune implicată cu control inhibitor, a cărei perturbare este asociată cu impulsivitate) este considerată centrală în procesul de dependență (Volkow și colab., 2003).
Analiza exploratorie a arătat că la martori, modificările DA în VS au fost, de asemenea, corelate cu metabolismul în insula. Insula este una dintre regiunile corticale cu cea mai densă inervație DA (Gaspar și colab., 1989), iar un studiu recent care raportează că deteriorarea insulei drepte a fost asociată cu renunțarea bruscă la fumat subliniază importanța acestuia în dependență (Naqvi și colab., 2007).
Scăderea eliberării DA la subiecții alcoolici
La alcoolici, MP a indus creșteri ale DA mult mai mici ale VS și PUT decât la martori. MP este un blocant DAT, iar pentru un anumit nivel de blocare DAT, modificările DA reflectă cantitatea de DA eliberată spontan (Volkow și colab., 1999). Deoarece concentrația de MP în plasmă, care nu diferă între grupuri, prezice nivelurile de blocare a DAT (Volkow și colab., 1998, 1999), răspunsul tocit la MP sugerează că alcoolicii au o eliberare mai mică de DA decât martorii. Scăderile au fost cel mai accentuate în VS (cu 70% mai mici decât martorii), ceea ce coroborează constatările anterioare privind creșterile reduse ale DA ale VS după amfetamine la alcoolici (cu 50% mai mici decât martorii) (Martinez și colab., 2005). Aceste constatări sunt, de asemenea, în acord cu studiile preclinice care arată reduceri profunde ale arderii celulelor DA (Diana și colab., 1993; Bailey și colab., 1998; Shen și colab., 2007) în VTA și scăderea DA în NAc (Weiss și colab., 1996) după retragerea alcoolului cronic. Reactivitatea scăzută a căii DA VTA – accumbens la alcoolici i-ar putea expune riscului de a consuma cantități mari de alcool pentru a compensa acest deficit. Într-adevăr, administrarea acută de alcool restabilește activitatea celulelor VTA DA la animalele tratate cronic cu alcool (Diana și colab., 1996; Weiss și colab., 1996).
Alcoolicii au prezentat, de asemenea, creșteri reduse ale DA induse de MP în PUT (cu 47% mai mici decât la martori). Acest lucru reflectă cel mai probabil implicarea celulelor DA în substanța nigra, care se proiectează la PUT și sunt implicate în comportamentul motor. Deficitele DA în PUT ar putea explica vulnerabilitatea mai mare pentru simptomele motorii extrapiramidale la alcoolici (Shen, 1984).
Studiile anterioare la consumatorii de cocaină au documentat, de asemenea, reduceri semnificative ale creșterilor DA induse de MP (cu 50% mai mici decât martorii) (Volkow și colab., 1997), ceea ce sugerează că scăderea activității celulelor DA poate reflecta o anomalie comună în dependență.
Răspunsuri de întărire reduse la MP intravenos la alcoolici
Răspunsurile subiective de recompensă la MP la alcoolici au fost mai mici decât la martori. Faptul că aceste efecte subiective ale MP au fost asociate cu creșteri DA în VS sugerează că răspunsurile de întărire tocite la MP reflectă scăderea activității celulelor DA VTA. În măsura în care celulele VTA DA, parțial prin proiecția lor la NAc, sunt implicate în modularea răspunsurilor de întărire la întăritorii nemedicamentali, scăderea activității celulelor DA ar putea sta la baza sensibilității reduse la recompensele nonalcoolice la alcoolici (Wrase și colab., 2007).
Comorbiditate alcool/nicotină
La subiecții alcoolici care erau fumători, modificările DA induse de MP au fost corelate cu istoricul lor de fumat. Această asociere ar putea reflecta răspunsuri comune de adaptare la alcool și tutun, deoarece nicotina cronică scade și activitatea spontană a celulelor VTA DA (Liu și Jin, 2004). Cu toate acestea, deoarece modificările DA nu au fost diferite între fumătorii alcoolici și nefumători și nici între fumătorii de control și nefumătorii, este puțin probabil ca reducerile DA să fie atribuite doar fumatului, dar ar putea reflecta vulnerabilități comune (True și colab., 1999; Bierut și colab., 2004; Le et al., 2006).
Linia de referință DA D2/D3 măsuri de receptor
Linia de referință DA D2/D3 disponibilitatea receptorilor a fost mai mică la alcoolici decât la martorii în VS, ceea ce coroborează imagistica anterioară (Heinz și colab., 2004; Shen și colab., 2007) și post-mortem (Tupala și colab., 2001, 2003) studii.
Linia de bază D2/D3 Disponibilitatea receptorilor la alcoolici (dar nu la martori) a fost asociată cu metabolismul în CG și DLPFC. Acest lucru este în concordanță cu constatările anterioare la cocaină și la consumatorii de metamfetamină și la subiecții cu risc genetic ridicat pentru alcoolism, la care am raportat, de asemenea, o asociere între D striat inițial.2/D3 disponibilitatea receptorilor și metabolismul prefrontal (Volkow și colab., 1993b, 2001, 2006). Cu toate acestea, contrastează cu corelațiile dintre metabolismul prefrontal și modificările DA induse de MP, care au fost semnificative pentru controale, dar nu pentru alcoolici. Acest lucru este probabil să reflecte faptul că acestea corespund diferitelor măsuri ale neurotransmisiei DA; schimbari in Bmax′/Kd′ reflectă eliberarea DA de la neuronii DA, care este o funcție a declanșării celulelor DA și este modulată de activitatea prefrontală, în timp ce D2/D3 Disponibilitatea receptorilor reflectă în cea mai mare parte nivelurile receptorilor care, probabil, sunt modulate de factori genetici și epigenetici, dar, după cunoștințele noastre, nu de activitatea prefrontală. Astfel, asocierea dintre linia de bază D2/D3 receptorii este probabil să reflecte modularea dopaminergică a regiunilor corticale prefrontale (Oades și Halliday, 1987). Într-adevăr, la alcoolici, s-a demonstrat că scăderea disponibilității D2R în VS este asociată cu severitatea dorinței de alcool și cu o mai mare activare indusă de indicii a cortexului prefrontal medial și a CG anterior, așa cum a fost evaluată cu imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (Heinz și colab., 2004).
Metabolismul regional de bază al glucozei cerebrale
În acest studiu, nu am arătat diferențe în metabolismul glucozei din creier (inclusiv cortexul frontal) între control și alcoolici. Acest lucru diferă de studiile anterioare, care au arătat reduceri ale metabolismului frontal la alcoolici (pentru revizuire, vezi Wang și colab., 1998). Cu toate acestea, deoarece reducerile metabolismului creierului se recuperează semnificativ în 2-4 săptămâni de la detoxifiere (în special în cortexul frontal) (Volkow și colab., 1994b), eșecul de a observa reduceri la subiecții noștri ar putea reflecta faptul că s-au retras de la alcool cu cel puțin 30 de zile înainte de studiu.
Limitări
În primul rând, pentru că [18F]FDG, are un timp de înjumătățire de 120 min, nu a fost posibil să se facă [11C]raclopride se măsoară în aceeași zi (sunt necesare 10 ore între injecții). Cu toate acestea, deoarece măsurile metabolice regionale ale creierului de bază și măsurile modificărilor DA induse de MP sunt stabile atunci când subiecții sunt testați în zile separate (Wang și colab., 1999a,b), este posibil ca corelațiile să fi fost similare dacă ar fi fost posibilă testarea lor în aceeași zi.
În al doilea rând, corelațiile cu CG, DLPFC și insula nu au fost semnificative atunci când activitatea a fost normalizată la metabolismul întregului creier, așa că în aceste regiuni, asocierile ar trebui să fie considerate preliminare. De asemenea, corelațiile nu implică neapărat asocieri cauzale și nici nu transmit direcționalitate și, prin urmare, nu putem exclude că asocierea, mai degrabă decât să reflecte reglarea prefrontală a eliberării DA, reflectă modularea DA a regiunilor prefrontale.
În al treilea rând, valoarea inițială redusă a D2/D3 disponibilitatea receptorilor atunci când este măsurată cu [11C]racloprida ar putea reflecta fie niveluri scăzute ale receptorilor, fie eliberare crescută de DA (Gjedde și colab. 2005). Cu toate acestea, faptul că alcoolicii, atunci când li s-a administrat MP, au prezentat o eliberare redusă de DA indică faptul că valorile inițiale scăzute ale D.2/D3 Disponibilitatea receptorilor la alcoolici reflectă, așa cum au raportat anterior studiile post-mortem (Tupala și colab., 2003), niveluri scăzute de D2 receptori.
În cele din urmă, fumatul este o confuzie, dar pentru că aproximativ 90% dintre alcoolici fumează (Batel și colab., 1995), constatările noastre sunt relevante din punct de vedere clinic pentru majoritatea alcoolicilor.
Concluzie
Aceste rezultate sunt în concordanță cu ipoteza unei pierderi a modulării prefrontale a activității celulelor DA la alcoolici și a scăderilor profunde ale activității DA la acești subiecți. Relația dintre creșterea tocită a DA în VS și răspunsurile reduse de recompensă la MP sugerează că anomaliile DA pot sta la baza anhedoniei experimentate de alcoolici și pot contribui la riscul acestora de abuz de alcool ca mecanism de compensare a acestui deficit. Aceste constatări sugerează că intervențiile pentru a restabili reglarea prefrontală și deficitul de DA ar putea fi benefice din punct de vedere terapeutic la alcoolici.
Note de subsol
- Primit Iulie 25, 2007.
- Revizuirea a fost primită Octombrie 2, 2007.
- Admis Octombrie 2, 2007.
Această lucrare a fost susținută parțial de Programul de cercetare intramurală al Institutului Național de Sănătate – Institutul Național pentru Alcoolism și Abuzul de Alcool, de Departamentul de Energie (Oficiul de Cercetare Biologică și de Mediu, contract DE-AC01-76CH00016) și de către National Grantul Institutului de Sănătate Mintală MH66961-02. Mulțumim lui Donald Warner pentru operațiunile PET; David Schlyer și Michael Schueller pentru operațiuni cu ciclotron; David Alexoff și Paul Vaska pentru controlul calității măsurilor PET; Colleen Shea, Lisa Muench și Youwen Xu pentru sinteza radiotrasorului; Pauline Carter pentru îngrijirea medicală; Karen Apelskog pentru coordonarea protocolului; și Linda Thomas pentru asistență editorială.
- Corespondența ar trebui adresată Dr. Nora D. Volkow, Institutul Național pentru Abuzul de Droguri, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892. [e-mail protejat]
- Copyright © 2007 Societatea pentru Neuroștiințe 0270-6474 / 07 / 2712700-07 $ 15.00 / 0
Referinte
;
