Reglementarea regulată a neurotransmițătorilor privind comportamentul care caută recompensa (2014)

Oscar Arias-Carrión,^1,2 Xanic Caraza-Santiago,¹ Sergio Salgado-Licona,¹ Mohamed Salama,³ Sergio Machado,^4,5 Antonio Egidio Nardi,⁴ Manuel Menéndez-González,⁶ și Eric Murillo-Rodríguez⁷

Zona tegmentală ventrală este puternic asociată cu sistemul de recompensă. Dopamina este eliberată în zone precum nucleul accumbens și cortexul prefrontal ca rezultat al experiențelor pline de satisfacție, cum ar fi alimente, sex și stimuli neutri care devin asociați cu acestea. Stimularea electrică a zonei tegmentale ventrale sau a căilor sale de ieșire poate servi în sine ca o recompensă puternică. Diferite medicamente care cresc nivelul de dopamină sunt intrinsec plină de satisfacții. Deși sistemul dopaminergic reprezintă piatra de temelie a sistemului de recompensă, alți neurotransmițători precum opioidele endogene, glutamatul, acidul γ-aminobutiric, acetilcolina, serotonina, adenozina, endocannabinoizii, orexinele, galanina și histamina afectează acest sistem dopaminergic mezolimbic. În consecință, se crede că variațiile genetice ale neurotransmisiei influențează procesarea recompensei care, la rândul său, poate afecta comportamentul social distinctiv și susceptibilitatea la dependență. Aici, discutăm dovezile actuale privind reglarea orchetică a diferiților neurotransmițători asupra comportamentului de căutare a recompensei și efectul său potențial asupra dependenței de droguri.

Droguri și recompensă naturală

O problemă care necesită verificare este dacă medicamentele și recompensele naturale activează aceleași populații de neuroni. Deși există o suprapunere în regiunile creierului afectate de recompense naturale și de droguri de abuz [4], suprapunerea similară în populațiile neuronale care sunt afectate de recompense naturale și medicamente nu poate fi încă confirmată [5,6]. Pe baza datelor anterioare, putem înțelege dependența de droguri prin studierea recompensei naturale? Dovezile recente sugerează că expunerea la unele recompense non-medicament poate conferi „protecție” față de recompensele de droguri. De exemplu, zahărul și zaharina pot reduce autoadministrarea de cocaină și heroină [7].

Mai multe studii au arătat că abuzul de droguri începe de obicei prin creșterea interesului indivizilor pentru recompensele naturale (sensibilizare). Ulterior acest interes scade cu consumul prelungit de droguri (compulsie). Acest paradox rămâne neexplicat de teoriile actuale ale dependenței. Teoria sensibilizării stimulente este privită ca o abordare promițătoare a acestui paradox, deși nu oferă niciun mecanism care să explice scăderea interesului pentru recompensele naturale pe măsură ce expunerea în timp la un medicament crește. Recent, Anselme a descris un model numit modelul dinamicii anticipative (ADM) care sugerează un rol esențial al anticipării și atenției în interacțiunile motivaționale.8]. Pe lângă faptul că se bazează pe date neuropsihofarmacologice puternice, ADM oferă o concepție originală a specificității motivaționale. Această teorie poate fi recunoscută ca o extensie a teoriei stimulente-sensibilizare, care emite ipoteza modului în care drogurile interacționează cu recompensele naturale.

O altă ipoteză este că compulsia se datorează neuroadaptărilor sistemului dopaminergic mezocorticolimbic și circuitelor corticolimbice glutamatergice în care sunt încorporate proiecțiile dopaminei (Figura 1) [9]. Acest lucru a fost inspirat din studiile privind rolul evenimentelor celulare subiacente Procese de plasticitate sinaptică de învățare și efectele comportamentale ale drogurilor [10]. Prin plasticitate sinaptică înțelegem modificări la nivelul sinapsei, de obicei măsurate prin metode electrofiziologice (de exemplu, modificări ale raportului AMPA/NMDA). În dependența de droguri, circuitele neuronale sunt expuse modificărilor transmise/transmise de drogurile dependente, ceea ce duce la dorința caracteristică dependenței.11]. Dovezi pentru aceste schimbări pot fi văzute în mai multe forme de plasticitate în regiunile creierului cunoscute că afectează motivația și procesarea recompensei [12-14]. Aceste adaptări variază de la niveluri modificate de neurotransmițători până la morfologia celulară modificată și modificări ale activității transcripționale.15]. Din punct de vedere morfologic, majoritatea acestor neuroadaptări au fost găsite în sistemul mezocorticolimbic și în amigdala extinsă.13,15,16]. Deoarece aceste regiuni joacă roluri proeminente în reglarea stării de spirit și procesarea recompenselor naturale, plasticitatea a fost strâns legată de comportamentul de dependență.7].

 

Figura 1

Sistemul dopaminergic și procesarea recompenselor. Neuronii dopaminergici sunt localizați în structurile mezencefalului substantia nigra (SNc) și în zona tegmentală ventrală (VTA). Axonii lor se proiectează spre striat (nucleul caudat, putamen și striatul ventral, inclusiv ...

Dependență și plasticitate

În domeniul dependenței de droguri, mai multe teorii au fost folosite pentru a explica relația dintre plasticitate și dependență. Conform teoriei de sensibilizare a stimulentelor menționată anterior, expunerea repetată la droguri sensibilizează proprietățile stimulative-motivaționale ale medicamentelor și indicii legate de droguri. Aceste modificări determină nucleul accumbens sensibilizat (NAc) să elibereze dopamină (DA) în urma expunerii la droguri sau la indicii asociate (Figura 1). Acest lucru s-ar manifesta comportamental ca o poftă excesivă de droguri. Acest lucru poate fi modelat experimental prin măsurarea comportamentelor de căutare de droguri ca răspuns la indicii asociate cu administrarea de droguri la animale.17]. Este demn de remarcat faptul că sensibilizarea este universală pentru recompense atât induse de droguri, cât și de cele non-medicamentoase [18].

O altă teorie care poate lega plasticitatea de dependență este teoria procesului adversar [19]. Pe scurt, ea presupune că există două procese care apar în timpul experiențelor repetate: 1. obișnuirea afectivă sau hedonică și 2. retragerea afectivă sau hedonică [20]. Această teorie se potrivește în mod unic tiparului abuzului de opiacee, unde efectele euforice timpurii reprezintă procesul de obișnuire afectivă, în timp ce, în caz de abstinență, manifestările de sevraj îl conduc pe dependent să caute consumul de droguri.21].

Ceea ce pare a fi o extindere a teoriei procesului adversarului este modelul alostatic al sistemelor motivaționale ale creierului.19]. În Allostasis avem două procese opuse, o adaptare în interiorul sistemului și o adaptare între sisteme. În procesul în interiorul sistemului, medicamentul provoacă o reacție opusă, de neutralizare în cadrul aceluiași sistem în care drogul provoacă acțiunile sale de întărire primare și necondiționate, în timp ce în procesul intersistem, sisteme neurobiologice diferite pe care cel activat inițial de medicament. sunt recrutati. Recent, George și colab., au arătat interes pentru modificări ale sistemelor factorilor de eliberare a dopaminergici și corticotropinei, ca neuroadaptări intra-sistem, respectiv între sisteme, care stau la baza procesului oponent la droguri de abuz.22]. Ei au emis ipoteza că activitatea compromisă repetată în sistemul dopaminergic și activarea susținută a sistemului CRF-CRF1R cu episoade de sevraj pot duce la o încărcare alostatică care contribuie semnificativ la tranziția la dependența de droguri. Retragerea acută de la drogurile de abuz produce schimbări similare cu procesul adversarului în neurotransmițătorii de recompensă în elemente specifice ale circuitelor de recompensă asociate cu sistemul dopaminergic mezolimbic și recrutarea amigdalei extinse și a sistemelor de stres CRF care se opun motivațional efectelor hedonice acute ale drogurilor de abuz. Astfel de modificări în dopamină și CRF aceste sisteme cerebrale asociate cu dezvoltarea aspectelor motivaționale ale sevrajului sunt presupuse a fi o sursă majoră de modificări neuroadaptative care conduc și mențin dependența. Scăderea funcției dopaminergice în nucleul accumbens și amigdala extinsă pot participa la obișnuirea procesului a, adică sau la eficacitatea de întărire acută a recompenselor naturale și a drogurilor de abuz, în timp ce recrutarea sistemului CRF-CRF1 și, eventual, a dinorfinei/κ opioid Sistemul din CeA, BNST și VTA în timpul sevrajului poate participa la apariția procesului b, adică a stării emoționale negative care determină motivația de a căuta droguri. Deși unele dovezi sugerează că sistemele dopaminergice și CRF pot interacționa strâns între ele, cercetările în acest domeniu sunt rare. Nu se știe dacă activarea inițială a sistemului dopaminergic în VTA (procesul a) este necesară pentru creșterea eliberării CRF în amigdala extinsă și VTA (procesul b) la subiecții dependenți și retrași de droguri care duce la droguri compulsive. căutarea și pofta crescută de droguri. Ca atare, episoadele repetate de sevraj și activarea susținută a sistemului CRF-CRF1R pot duce la o încărcare alostatică care contribuie semnificativ la tranziția la dependența de droguri.

O a treia teorie care descrie rolul neuroplasticității în dependență este recrutarea de neurocircuite bazate pe obiceiuri în timpul expunerii repetate la droguri.14]. În autoadministrarea cocainei la animale, există modificări ale metabolismului glucozei și ale nivelurilor receptorului dopaminergic D2 și transportorului dopaminei care afectează inițial striatul ventral, aceste modificări se extind ulterior pentru a afecta striatul dorsal.23]. Această progresie a plasticității de la striatul ventral la cel dorsal poate explica tranziția de la învățarea bazată pe obiectiv la învățarea bazată pe obiceiuri în lucrările mai vechi.24].

O ipoteză alternativă care afirmă că zonele neuronale care susțin autostimularea electrică a creierului (ESSB), constituie un circuit emoțional de bază al creierului, acesta este ceea ce putem numi sistemul CĂUTARE/AȘTEPTARE. Acest sistem schimbă atitudinea individului față de mediu și creează stări de așteptare care deschide drumul pentru recompense viitoare [25]. Ceea ce pare interesant la această ipoteză este că activarea CĂUTĂRII este experimentată de către organisme ca fiind o recompensă în sine, conducând la ESSB fără a fi nevoie de vreo formă tradițională de activitate consumatoare și recompense senzoriale explicite.25,26]. Bazat pe administrarea de medicamente, microinjecții și studii de leziuni, sistemul ML-DA pare să constituie o componentă esențială a efectelor pline de satisfacție ale stimulării MFB [1].27]. Chiar și în cazul opioidelor (care au efecte distincte de recompensă), animalele au tendința de a se auto-administra compuși care cresc nivelul DA în zonele ML.25,26,28]. Deși studiile de auto-administrare intracraniană au relevat rolul multor alte substanțe neurochimice diferite de DA în funcțiile de recompensare și abordare ale creierului.28], sistemul ML-DA rămâne principalul neurochimic care pare să fie implicat în întreaga traiectorie a sistemului SEEKING. Recent, Alcaro și Panksepp au propus că dependenții sunt, în general, caracterizați printr-o expresie anormală a CĂUTARE [6].29]. Dacă depresia este caracterizată printr-o reducere generală a îndemnurilor de CĂUTARE, dependența poate fi descrisă ca o reorganizare a unei dispoziții emoționale atât de slăbite în jurul activităților specifice și adesea periculoase determinate de mediu. În viziunea lor neuroetogică afectivă, dependența este rezultatul unei „scăderi emoționale”, datorată unei recrutări din ce în ce mai mari a dispoziției emoționale CĂUTARE prin amintiri de recompense care provoacă dependență și dorințe de a atenua disforia rezultată din sevrajul de droguri.30].

Mai multe linii de dovezi susțin concluzia că sistemul dopaminergic mezencefalic al creierului este implicat în detectarea și răspunsul la recompense ale unei game largi de modalități. Cu toate acestea, rolul precis al dopaminei în procesarea recompensei este încă o chestiune de investigație [26,31,32]. Inițial s-a crezut că dopamina poartă un semnal de plăcere sau hedonic, indicând valoarea recompensă a obiectelor experimentate.32,33]. Această explicație s-a dovedit a fi prea simplistă. Primirea recompenselor poate evoca o activitate dopaminergică crescută, dar există numeroase afecțiuni pentru care acest lucru nu este valabil. Au fost propuse mai multe ipoteze pentru a înlocui ipoteza hedoniei [27,33]. Această revizuire se concentrează pe teoria conform căreia modificările activității neuronilor dopaminergici codifică o eroare în predicția timpului și cantității de recompense imediate și viitoare (ipoteza erorii de predicție). Se presupune că creșterea activității dopaminergice indică faptul că perspectiva imediată sau viitoare de recompensă a fost mai bună decât se aștepta anterior, în timp ce scăderea activității dopaminergice semnalează invers.34]. Acest semnal poate fi folosit pentru a învăța să prezică recompense, precum și pentru a ghida deciziile care vizează obținerea de recompense [27,35].

Sistemul dopaminergic și procesarea recompenselor

În creierul adult, neuronii dopaminergici (DA) sunt un grup de celule eterogen din punct de vedere anatomic și funcțional, localizat în mezencefal, diencefal și bulbul olfactiv.32,36]. Cu toate acestea, aproape toate celulele DA rezidă în partea ventrală a mezencefalului (Figura 1). Neuronii DA mezodiencefalici formează un grup neuronal specific care include substanța nigra pars compacta (SNc), zona tegmentală ventrală (VTA) și câmpul retrorubral (RRF). Probabil, cel mai cunoscut este sistemul nigrostriatal, care își are originea în SNc și își extinde fibrele în nucleul caudat-putamen și joacă un rol esențial în controlul mișcării voluntare.37,38]. Mai medial față de această cale sunt sistemul DA mezolimbic și mezocortical, care provin din neuronii DA prezenți în VTA și sunt implicați în comportamentul legat de emoții, inclusiv motivația și recompensa.33,39,40]. Sistemul DA mezolimbic include celulele DA ale VTA care se proiectează în principal către nucleul accumbens, către tuberculul olfactiv, dar inervează și septul, amigdala și hipocampul. În sistemul DA mezocortical, VTA își extinde fibrele în cortexul prefrontal, cingulat și peririnal. Din cauza suprapunerii dintre aceste două sisteme, ele sunt adesea denumite în mod colectiv sistemul mezocorticolimbic (Figura 1) [41,42].

La oameni, există relativ puțini neuroni în SN și VTA, numărând mai puțin de 400,000 în SN și aproximativ 5,000 în VTA.36,43]. În timp ce numărul de neuroni este mic, proiecțiile de la neuronii individuali sunt destul de extinse și, prin urmare, au efecte profunde asupra funcției creierului. Se crede că un neuron DA tipic din mediul creierului are lungimea axonală totală (inclusiv colateralele) totalizând aproximativ 74 cm.36]. Conexiunile sinaptice sunt la fel de extinse, cu 500,000 de terminale comune pentru un neuron individual.36]. În striatul, unde terminalele DA sunt cele mai dense, ele reprezintă aproximativ 20% din toate sinapsele din structură.44,45].

Din nucleele lor diferite, axonii DA progresează medial unde se unesc și se proiectează prin fasciculul median al creierului anterior (MFB) către capsula internă.36]. Din capsula internă, axonii se ramifică pentru a forma sinapse în locațiile lor țintă.36]. Neuronii substanței negre se termină în principal în nucleii caudat și putamen (striat), formând sistemul nigrostriatal. Axonii DA care provin din VTA se termină în mare parte în partea ventrală a striatului; o regiune numită nucleus accumbens (NAc) și este componentele principale ale sistemului mezolimbic.36].

Diversele acțiuni fiziologice ale DA sunt mediate de cel puțin cinci subtipuri distincte de receptori cuplați cu proteina G.46,47]. Două subtipuri de receptor asemănător D1 (D1A-1D și D5) se cuplează la proteina G Gs și activează adenilil ciclaza.46,47]. Celelalte subtipuri de receptori aparțin subfamiliei asemănătoare D2 (D2, D3 și D4) și sunt prototipice ale receptorului cuplat cu proteina G care inhibă adenilil ciclaza și canalele K + activate [46,47].

Receptorii DA au un model similar cu distribuția neuronilor de proiecție.32,48]. Concentrația relativă a receptorilor de tip D1 în comparație cu receptorul D2 este mai mare în cortexul prefrontal, în timp ce concentrația de receptori de tipul D2 este crescută în nucleul caudat, putamen și nucleul accumbens al oamenilor.46,49]. Deși receptorii D1 și D2 au efecte opuse la nivel molecular, ei acționează adesea sinergic atunci când sunt luate în considerare ieșiri mai complexe.50,51].

DA acționează prin intermediul receptorilor cuplați cu proteina G într-un mod tipic neuromodulator.52]. Locurile de eliberare a DA sunt plasate imediat în afara fantei sinaptice [53,54]. Odată eliberat, DA difuzează în lichidul extracelular din care este îndepărtat lent ca urmare a recaptarii și metabolismului.55]. DA nu afectează în mod direct conductanța membranelor receptive, ci modifică răspunsul acestora la intrarea aferentă.56,57]. Aceste trei aspecte (eliberarea extrasinaptică, transducția semnalului receptorului cuplat cu proteina G și un mecanism modulator) contribuie la o caracteristică de bază a transmisiei DA, și anume, întârzierea lungă care apare între activitatea legată de stimul (declanșarea în explozie) și modificările funcționale ale elemente receptive. S-a estimat că, în urma stimulării electrice a neuronilor DA, se înregistrează o modificare a activității neuronilor striatali după o întârziere de aproximativ 300 ms.58]. Deși declanșarea în explozie a neuronilor DA are loc ca răspuns la stimuli relevanți din punct de vedere motivațional.59], este puțin probabil ca aceste semnale DA fazice să influențeze, într-o măsură semnificativă, răspunsul comportamental (mediat de căi de transmitere rapidă) la același stimul care le-a declanșat [60,61]. Astfel, o viziune mai realistă a rolului DA în răspuns implică DA ca un amplificator întârziat al răspunsului, care afectează impactul comportamental al stimulilor care îi urmează pe cel care a declanșat eliberarea acestuia.60,61].

Medicamentele autoadministrate afectează sistemul dopaminergic

O linie separată de studiu care identifică sistemele DA în procesarea recompenselor a început cu o investigație a proprietăților de întărire ale drogurilor de abuz. Cele mai multe descoperiri susțin concluzia că drogurile care creează dependență împărtășesc proprietatea comună de a îmbunătăți efectul funcției DA mezencefalului, în special la nivelul terminalelor lor din nucleul accumbens.62,63]. Cocaina este un blocant al absorbției de monoamine care se leagă cu cea mai mare afinitate de transportorii de dopamină. Transportorii de absorbție a DA, la rândul lor, sunt mecanismul dominant pentru îndepărtarea dopaminei din sinapse. Prin urmare, blocarea transportatorilor îmbunătățește foarte mult eficacitatea DA. Se crede că acest efect este cauza dependenței de cocaină [64]. Amfetaminele funcționează printr-o metodă similară. Pe lângă blocarea transportatorilor de absorbție a DA, amfetaminele sunt, de asemenea, absorbite de către transportatori și, prin efecte intracelulare, induc o inversare a funcției transportorului.65,66].

Rezultatul este o eliberare netă de DA de către transportorii de absorbție și, prin urmare, o funcție crescută a DA. Alte droguri de abuz au efecte mai indirecte asupra funcției DA [67,68]. Se crede că alcoolul afectează funcția creierului în primul rând prin îmbunătățirea funcției receptorilor GABA, receptorii inhibitori primari din creier.69]. Se știe că etanolul reduce viteza de declanșare a neuronilor din substanța neagră pars reticulata.70], care, la rândul lor, se crede că limitează declanșarea neuronilor DA [70,71]. Prin inhibarea acestor neuroni, alcoolul determină o creștere netă a declanșării celulelor DA și o eliberare crescută de DA în striatul și nucleul accumbens.72,73]. Opiaceele provoacă o eliberare similară de DA în striat [74], atât prin dezinhibarea în VTA, cât și prin efecte directe asupra terminalelor DA [74,75]. În plus, blocarea receptorilor opioizi din VTA sau din nucleul accumbens reduce autoadministrarea heroinei.76]. Autoadministrarea nicotinei este blocată și prin perfuzia de antagoniști ai receptorilor dopaminergici sau prin leziunea neuronilor dopaminergici din nucleul accumbens.77]. Astfel, sistemul DA a fost propus a fi implicat critic și în dependența de nicotină [78]. Propunerea conform căreia sistemul DA ar putea face parte dintr-o cale finală comună pentru efectele de întărire ale drogurilor de abuz este foarte atrăgătoare și se potrivește bine cu literatura de specialitate despre autostimularea creierului [79]. În plus, expunerea cronică la droguri de abuz provoacă adaptări pe termen lung în concentrațiile de AMPc, producția de tirozin hidroxilază, expresia DA, cuplarea receptorilor la proteinele G și rata de declanșare bazală a neuronilor VTA-DA.80,81]. S-a considerat că aceste mecanisme stau la baza dependenței și contribuie la recidiva la consumul de droguri după perioadele de abstinență.17,82,83].

Totuși, dependența de droguri nu este un fenomen atât de simplu pe cât ar sugera legătura cu sistemul DA. Șoarecii crescuți fără transportori DA, care sunt substratul efectelor cocainei asupra sistemului DA, sunt încă capabili să dezvolte dependența de cocaină [84,85]. Această descoperire a sugerat că efectele cocainei asupra transportatorilor serotoninergici și noradrenanergici pot juca, de asemenea, un rol important în abuzul de droguri.86]. Această idee este susținută în continuare de faptul că funcția serotoninergică îmbunătățită reduce autoadministrarea alcoolului.87,88]. Indiferent, în timp ce mecanismele exacte ale abuzului de droguri și dependenței de droguri sunt neclare, s-a descoperit că dopamina joacă un rol critic în ambele fenomene, întărind astfel legătura dintre sistemele dopaminergice ale creierului și procesarea recompensei (Figura 2).

 

Figura 2

Reglarea neurotransmițătorilor a comportamentului de căutare a recompensei. Calea comună a comportamentului de căutare a recompensei în creier este calea dopaminei mezolimbice. Această cale este modulată de multe substanțe care apar în mod natural în creier pentru a furniza normal ...

Se pare că sistemul neuronal tradițional de „recompensă” poate fi extins pentru a include două sisteme separate, dar interconectate, sistemul limbic în sensibilizarea stimulente a medicamentelor și cortexul prefrontal (PFC) în reglarea controlului inhibitor asupra consumului de droguri. Studiile preliminare oferă dovezi consistente ale unei relații între administrarea prelungită a medicamentelor, neuroadaptările PFC (în special cele trei circuite PFC-striatotalamice, DLPFC, OFC și ACC) și persistența comportamentelor de căutare de droguri. Studiile de neuroimagistică au arătat că deficitele comportamentale induse de cocaină sunt asociate cu anomalii structurale în OFC și ACC și cu hipoactivitatea regiunilor corticale frontale, în special ACC și PFC. Dependența de opiacee oferă o capacitate redusă de luare a deciziilor. În această situație, studiile de neuroimagistică au arătat răspunsuri neuronale anormale în PFC; au dezvăluit activitate atenuată în ACC, cu răspunsuri modificate în DLPFC și OFC. S-a constatat că disfuncția în aceste regiuni frontale este asociată cu deficite în funcția executivă și capacitatea de luare a deciziilor la indivizii dependenți de opiacee. Luarea defectuoasă a deciziilor ar pune – fără îndoială – în pericol viața dependentului care va lua decizii nepotrivite în diferite situații. Dependența de alcool a fost asociată cu niveluri reduse de control inhibitor cognitiv, comportamente impulsive și abilități de luare a deciziilor de asumare a riscurilor. Studiile de neuroimagistică ale indivizilor dependenți de alcool au evidențiat o reducere a volumului DLPFC al creierului, ceea ce a fost susținut de studiile de neuroimagistică funcțională, care au constatat că modificările în controlul impulsurilor sunt cuplate de hipoactivitatea DLPFC. Deci, se pare că persoanele dependente de alcool prezintă riscul de a avea circuite cerebrale defecte implicate în capacitatea de a preveni situațiile riscante. Acest lucru, la rândul său, ar minimiza posibilitatea de a rămâne abstinent și ar putea ajuta la explicarea ratelor ridicate de recădere în rândul persoanelor dependente de alcool.89].

Un volum mare de literatură indică faptul că subregiunea coajă a NAc are un rol important în procesarea proprietăților motivante primare ale stimulilor recompensători și aversivi.90]. Psihostimulanții induc de preferință eliberarea de dopamină în coajă [91], iar animalele se vor auto-administra agonişti de dopamină direct în această regiune [92]. Inhibarea farmacologică a cochiliei crește comportamentul motivat și răspunsurile hedonice la stimulii gustativi.93]. În concordanță cu aceste constatări, Wheeler și colegii săi, 2011 au observat - prin voltametrie ciclică cu scanare rapidă pentru a examina eliberarea de dopamină în timp real la șobolanii care se confruntă cu un semn de gust dulce care a prezis disponibilitatea întârziată a cocainei și în timpul autoadministrarii - că eliberarea de dopamină în această regiune, dar nu și subregiunea centrală, este rapid crescută de stimuli gustativi și redus de negustori.94]. Mai mult, ei au arătat că aceste fluctuații rapide ale eliberării pot fi modificate prin devalorizare din asocierile învățate, în special relația predictivă și temporală a indicii de gust și disponibilitatea cocainei. Cu toate acestea, s-a observat o eliberare rapidă de dopamină în timpul autoadministrarii cocainei și pentru indicii pentru livrarea imediată a cocainei (fie gustative, fie audiovizuale).

Sistemul dinorfine și dopamină

Peptidele asemănătoare dinorfinei par să fie integrate în sistemul de recompensă a creierului. Studiile anterioare indică faptul că stimularea receptorilor kappa-opioizi duce la o stare emoțională negativă prin inhibarea eliberării de dopamină în striat. Antagoniștii receptorilor kappa-opioizi au efecte puternice asemănătoare antidepresivelor.95], în plus, s-a sugerat că aportul cronic de medicamente induce neuroadaptări în sistemul dinorfinei cerebrale care inhibă eliberarea de dopamină indusă de droguri. Deși, producția crescută de peptide asemănătoare dinorfinei poate contracara inițial efectele medicamentelor de abuz, aceleași adaptări ar avea efecte negative atunci când consumul de droguri încetează să lase urmele neuroadaptărilor neopozitive furnizate de dinorfine. Este demn de observat că agoniştii receptorilor kappa-opioizi pot atenua simptomatologia de sevraj la medicamente prin scăderea transmiterii glutamatergice, GABAergice sau noradrenergice în creier.96]. După cum se poate observa, aportul de medicamente ar induce adaptări în sistemul dinorfinelor, mai ales în putamenul caudat, globus pallidus și pallidum ventral.97]. Lucrări recente au arătat că aceste zone joacă un rol esențial în reglarea stărilor de dispoziție, pe lângă rolul lor cunoscut pentru controlul funcțiilor motorii. Aceste date ar introduce dinorfinele ca factori importanți în sistemul de recompensă și, la rândul lor, investigarea rolului lor ar fi utilă în elucidarea terapiilor suplimentare pentru abuzul de droguri.

Variații individuale

În ultimii ani, diversitatea genetică în populația umană a fost un subiect crucial în cercetarea clinică.98]. S-a emis ipoteza că variantele genetice comune pot contribui la riscul genetic pentru unele boli și că ar putea influența răspunsul subiectului la abuzul de droguri. Recent, s-a demonstrat că variațiile interindividuale sunt evidente în domeniul recompensării consumului de droguri.99]. În 1999, Volkow et al., a legat intensitatea euforiei de cantitatea de eliberare de dopamină în urma stimulării D2 [100]. Aceste constatări au arătat variații între subiecții testați. Într-un alt raport, a fost demonstrată o corelație între eliberarea de dopamină ca răspuns la amfetamine și comportamentul de căutare de droguri [101]. Un studiu fMRI a corelat autoevaluarea consumului de alcool cu ​​activitatea striatala; acest lucru poate arăta că activarea striatală poate afecta sentimentele subiective și recompensa de droguri. Cercetările multiple care arată scăderea disponibilității receptorilor D2 au nevoie de o justificare suplimentară dacă acesta este un efect al abuzului de droguri sau un caracter subiectiv inerent care predispune la dependență.102].

Sistemul hipocretină/orexină și sistemul de recompensă

Neuronii hipocretină/orexină (Hcrt) sunt localizați exclusiv în hipotalamus, în special în porțiunile sale perifornice, dorsomediale și laterale.103,104]. Fibrele Hcrt se proiectează pe scară largă în creier și au, în general, efecte excitatoare asupra celulelor lor postsinaptice.105-107]. Neuronii Hcrt reglează excitația și s-a dovedit a fi implicați în recompensa alimentară și comportamentul de căutare a drogurilor.105]. Din punct de vedere anatomic, neuronii orexinei sunt bine poziționați pentru a modifica funcționarea recompensei [103,104]. Neuronii Hcrt proiectează să recompenseze regiunile creierului asociate, inclusiv nucleul accumbens (NAc) și VTA, iar Hcrt activează direct neuronii VTA-DA prin receptorul Hcrt-1.108]. Acest lucru indică un posibil rol pentru Hcrt în funcția de recompensă și motivație, în concordanță cu studiile anterioare care implicau Hcrt în hrănire. De fapt, activarea neuronilor Hcrt s-a dovedit a fi strâns legată de preferințele pentru indicii asociate cu recompensele cu medicamente și alimente.109]. Neuronii dopaminergici care își au originea în VTA și se proiectează în creierul anterior, în special NAc, au fost în mod clasic identificați ca „calea recompensei” [32]. Drogurile de abuz stimulează această cale. S-a demonstrat că infuziile ICV sau VTA locale de Hcrt restabilesc comportamentul de căutare de droguri sau de hrană la rozătoare.109,110]. Dimpotrivă, preferința locului indusă de morfina subcutanată (agonist al receptorului μ-opioid) și hiperlocomoția observate la șoarecii de tip sălbatic au fost abolite la șoarecii cărora le lipsea gena prepro-Hcrt.111], iar injecțiile unui antagonist al receptorului Hcrt-1 în VTA blochează dezvoltarea preferinței locului condiționat de morfină [111]. Injecția in vivo cu un inhibitor selectiv de PKC clorură de cheleritrină sau 2-3-1-metil-1H-indol-3-ilmaleimidă HCI (Ro-32-0432) în zona tegmentală ventrală (VTA) a suprimat semnificativ preferința locului și a crescut nivelurile de dopamină în nucleul accumbens (NAcc) indusă de injectarea intra-VTA de Hcrt [112]. Aceste rezultate susțin puternic ideea că activarea neuronului care conține orexină în VTA duce la activarea directă a neuronilor dopaminergici mezolimbici prin activarea căii PLC/PKC prin activarea subunității G(q11)alfa sau Gbetagamma, care ar putea fi asociat cu dezvoltarea efectului său recompensator.

Lucrările recente au oferit perspective interesante asupra mecanismelor celulare și moleculare care stau la baza acestor efecte, arătând că intrarea Hcrt-1 la VTA potențează neurotransmisia mediată de NMDAR (receptor N-metil-d-aspartat) printr-o inserție dependentă de protein kinaza C a NMDAR. în sinapsele neuronilor dopaminergici VTA în preparatele de felii [113,114] În plus, administrarea in vivo a unui antagonist al receptorului Hcrt-1 blochează sensibilizarea locomotorie la cocaină și oclude potențarea indusă de cocaină a curenților excitatori în neuronii dopaminergici VTA.113,114]. Aceste rezultate sugerează un rol important pentru semnalizarea Hcrt în VTA în plasticitatea neuronală asociată cu recompensă și indică faptul că Hcrt contribuie, de asemenea, la sensibilizarea psihomotorie indusă de cocaină și la căutarea recompensei. Aceste descoperiri evidențiază rolul cheie al orexinei în mecanismele recompensei și dependenței de droguri. În mod constant, șoarecii prepro-Hcrt-knockout sunt mai puțin sensibili decât animalele de tip sălbatic la dezvoltarea dependenței de morfină, așa cum este măsurată prin răspunsurile fizice de retragere.115]. Interesant este că unii pacienți cu narcolepsie cu somnolență diurnă care au fost tratați cu stimulente asemănătoare amfetaminei și/sau oxibat de sodiu (γ-hidroxibutirat, cunoscut și sub denumirea de GHB) au dezvoltat rar abuz de droguri.116]. Aceste observații indică interacțiunea funcțională puternică dintre căile Hcrt și sistemul DA [117].

În studiile pe șobolani, după antrenamentul de extincție, căutarea de cocaină a fost restabilită prin reexpunere la indicii legate de droguri. Cu toate acestea, această restabilire a căutării de cocaină indusă de indicii sau restabilirea indusă de context a căutării de cocaină [118] a fost blocată prin administrarea sistemică a 20 sau 30 mg/kg SB (blocant ORX-1) [119]. Rezultate similare, totuși, nu au fost obținute la utilizarea antagonistului OxR2 4piridil metil (S)-tert-leucil 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrosischinolină (4PT), indicând un rol unic al semnalizării orexinei în mod specific la OxR1 în căutarea de cocaină [119]. Mai mult, s-a demonstrat că SB reduce semnificativ auto-administrarea de etanol, nicotină, alimente bogate în grăsimi și zaharoză.120], precum și aportul de etanol la șobolanii neconsanguin care preferă alcoolul [121]. După cum se poate observa, sistemul Orexin joacă un rol important în recompensare.

Orexină și abstinență

Funcția sistemului orexină pare să fie legată de locul lor. Deci, funcțiile de căutare a recompensei sunt asociate în principal cu celulele orexinei din LH, în timp ce procesele legate de excitare și stres sunt legate de neuronii de orexină din DMH și PeF.122]. Mai multe studii susțin această opinie. De exemplu, neuronii orexinei PeF și DMH prezintă o activare crescută a Fos în timpul trezirii, comparativ cu somnul.123]. Pe de altă parte, neurolepticele activează preferenţial neuronii LH orexină [124]; consumul cronic de etanol a crescut aria de expresie a ARNm a orexinei în LH, dar nu și DMH/PeF. Aceste funcții diferențiale ale neuronilor orexinei indică o rețea diferită legată de excitare sau recompensă. Deci, celulele orexinei LH se proiectează către VTA sau cortexul prefrontal medial (mPFC) [124]. În timp ce, neuronii orexinei PeF/DMH sunt inervați de alte regiuni hipotalamice.117].

Factorul de eliberare a corticotropinei (CRF) și orexină/hipocretină

Recent, s-a sugerat că sistemele neuropeptidice N/OFQ (nociceptin/orphanin FQ) și Orx/Hct interacționează cu sistemul CRF. N/ OFQ inhibă activitatea neuronilor Orx/Hcrt [125]. Acest efect va duce la ipoteza că N/OFQ modulează și funcțiile Orx/Hcrt, inclusiv răspunsul comportamental la stres, anxietate, recompensă și dependență. Investigarea acestor interacțiuni va fi un accent important al cercetărilor viitoare privind sistemele neuropeptidergice de reglare a stresului.126].

Sistem histaminergic și recompensă

Deși sistemul dopaminergic reprezintă piatra de temelie în recompensare, alte sisteme neurotransmițătoare, cum ar fi opioidele endogene, glutamatul, GABA, acetilcolina, serotonina, adenozina, endocannabinoizii, orexinele, galaninul și histamina s-au dovedit a modula efectele recompensante și psihomotorii ale drogurilor care creează dependență.127]. Mai multe studii au arătat că sistemul histaminergic modulează transmiterea dopaminei mezolimbice. Mai mult, pare să modifice proprietățile pline de satisfacții ale medicamentelor. Sprijinirea acestei ipoteze este constatarea că antagoniştii de dopamină nu au reuşit să dovedească eficienţa clinică în tratarea abuzului de droguri. Acest lucru a fost confirmat de descoperirea că agonistul invers H BF2.649 (Tiprolisant) a îmbunătățit activitatea neuronală a histaminei și a scăzut activitatea locomotorie indusă de metamfetamină.128].

Sistemul histaminergic al creierului

Nucleul tuberomamilar (TM) este format din relativ puțini neuroni, care formează principala sursă de histamină în creier. Cu toate acestea, neuronii histaminergici au o rețea largă de proiecții care pot ajunge la majoritatea zonelor creierului. Dar există variabilitate între regiuni în ceea ce privește densitatea acestor proiecții cu cea mai mare densitate în nucleii hipotalamici. Receptorii H sunt receptori cuplati cu proteinele G (GPCR): the. Trei dintre cei patru receptori H 1-3 sunt larg distribuiti în sistemul nervos central al mamiferelor. Receptorii H sunt localizați în principal postsinaptic și mediază acțiunile excitatorii asupra activității întregului creier. Receptorul H1 este cuplat la G q/11 conducând la activarea fosfolipazei C, cu cei doi mesageri secundi, DAG și IP(3). H2, pe de altă parte, sunt cuplate la Gs și activează adenilil ciclaza, PKA și proteina de legare a elementului de răspuns la cAMP (CREB). Dimpotrivă, receptorii H3 sunt cuplati la G i/o cu ​​adenilil ciclază inhibată. Acest lucru îi face receptori inhibitori. Ele pot inhiba sinteza și eliberarea diverșilor neurotransmițători, inclusiv DA, noradrenalina, GABA și acetilcolina.129].

Legătura dintre sistemele histaminergice și dopaminergice

Densități mari de receptori H2 și H3 se găsesc striatum (inclusiv NAc) la șoareci, șobolani, maimuțe și oameni.130]. Mai mult, interneuronii colinergici striatali conțin H1 [131]. În ciuda marii controverse, mai multe rapoarte au descoperit că antagonizarea H1 poate induce efecte asemănătoare dependenței la animale și la oameni prin îmbunătățirea eliberării de dopamină. Cu toate acestea, relația dintre cele două sisteme nu este atât de simplă, deoarece histamina poate acționa asupra diferitelor sisteme neuronale, fie pentru a inhiba, fie pentru a activa activitatea dopaminei mezencefal. Prin receptorii H1 eventual localizați pe interneuronii colinergici striatali, histamina poate activa sistemul mezolimbic. Invers, histamina poate scădea transmiterea dopaminei prin receptorii H 3 localizați fie presinaptic pe terminalele dopaminergice, fie postsinaptic pe neuronii GABAergici din striat.132].

Sistemul central Ghrelin și recompensă

Sistemul de grelină are o legătură importantă cu controlul aportului alimentar și al echilibrului energetic.133]. Sistemul de grelină include acele căi afectate de stimularea receptorului de grelină, GHS-R1A (receptorul secretagog al hormonului de creștere 1A). GHS-R1A este larg răspândit în creier; inclusiv hipotalamusul, trunchiul cerebral, tegmentul și hipocampul. „Sistemul central de semnalizare a grelinei” este termenul care descrie cel mai bine farmacologia acestui receptor, deoarece prezintă activitate în absența ligandului de grelină.134]. Prima noțiune de GHS-R1A a fost în anii 1980, când o peptidă numită peptidă de eliberare a hormonului de creștere 6 (GHRP6), care s-a descoperit a fi un stimulent al axei de creștere hipotalamo-hipofizare.135]. Mai târziu, ligandul lor GHS-R1A a fost descris de Merck & Co. Group. Descoperirea că celulele hipotalamice activate de GHRP-6 a fost o altă piatră de hotar în această descoperire a sistemului. Mecanismele precise ale grelinei care afectează recompensele necesită cercetări suplimentare. Cu toate acestea, pare să fie legat de sistemul de recompensă colinergic-dopaminergic. GHS-R1A este exprimat pre și post-sinaptic în VTA [136] precum și asupra neuronilor colinergici din LDTg [137]. Dickson şi colab. [137] a sugerat că sistemul central de semnalizare a grelinei acționează ca amplificator al întăritorilor recompensei prin modificarea punctului de referință al neuronilor dopaminergici din VTA. Mai interesantă este constatarea că GHSR1A prezintă activitate în absența ligandului. Acest lucru ar pune la îndoială dacă grelina în sine este cea care oferă semnal pentru a îmbunătăți mecanismul de recompensă. Într-adevăr, s-a descoperit că GHS-R1A este reglat independent de grelină prin heterodimerizare la receptorul asemănător dopaminei D1.138]. Nu se știe încă modul în care receptorul dopaminergic D1 influențează semnalizarea centrală a grelinei, iar relevanța fiziologică a acestei dimerizări rămâne de determinat. Mai mult, sistemul ghrelin a fost legat de recompensarea alcoolului [139,140], cocaina, amfetamina [141] și mâncare gustoasă/recompensabilă [142]. În mod colectiv, aceste studii implică faptul că semnalizarea centrală a grelinei, inclusiv GHS-R1A, poate constitui o țintă nouă pentru dezvoltarea strategiilor de tratament pentru comportamentele de dependență.139].

Galanin și sistemul de recompense

Peptida intestinală galanin a fost descoperită în anii 80 [143]. Această descoperire a fost urmată de altele care denotă că galaninii sunt, de asemenea, distribuiti în tot creierul. Acești liganzi s-au dovedit a fi legați de multiple funcții critice, inclusiv comportamentul de hrănire, modularea durerii, convulsii, învățare și memorie.144]. Există trei receptori de galanin: GalR1, GalR2 și GalR3.145]. Sunt cuplate cu proteina G și pot activa proteinele Gi și Go [146]. Pe lângă activarea proteinelor Gi și Go ca GalR1-3, GalR2 activează și proteinele Gq.146] și poate crește semnalizarea calciului și activitatea efectorilor din aval, cum ar fi PKC [147]. Acest lucru ar denota funcții complexe ale diferitelor subtipuri de receptori de galanin.

Galanine și sistemul dopaminergic

Galanin scade eliberarea de dopamină evocată de stimulare în feliile striatale de șobolan printr-un mecanism care implică proteinele Gi.148]. Acest lucru este în concordanță cu capacitatea galaninei de a scădea glutamatul, dar nu eliberarea GABA în feliile striatale. Mai mult, administrarea intraventriculară de galanin poate crește acumularea de DOPA în striat, NAc și tuberculii olfactivi și poate reduce activitatea locomotorie la șobolani.149]. Deoarece efectul net asupra comportamentului este hipoactivitatea, autorii sugerează că creșterea acumulării DOPA rezultă dintr-o eliberare scăzută de dopamină, ameliorând o inhibare tonică mediată de autoreceptori a sintezei dopaminei. Efectul galaninei asupra acumulării DOPA apare și atunci când galanin este microinjectat în VTA, dar nu în NAc, ceea ce sugerează că VTA este un loc principal de acțiune pentru efectele galaninului asupra sistemului mezolimbic.149]. În concordanță cu această ipoteză, galanin scade activitatea locomotorie la șobolani atunci când este injectată fie în ventricul, VTA sau hipotalamus.150]. Luate împreună, aceste rezultate sugerează că efectele galaninei în VTA pot scădea activitatea sistemului mezolimbic.

Deși galanin nu are nici un efect asupra numărului de neuroni imunoreactivi TH în sine, tratamentul cu cAMP dibutiril crește numărul de neuroni TH-pozitivi, iar acest efect este redus de galanin. Aceste culturi exprimă GalR1, GalR2 și, într-o măsură mai mică, ARNm al receptorului GalR3, dar tratamentul cu cAMP dibutiril crește în mod specific nivelurile de ARNm GalR1. Prin urmare, galanin poate inhiba activitatea dopaminei mezencefal printr-o reducere a activității TH mediată prin activarea receptorilor GalR1. În timp ce șoarecii knockout GalR1 și șoarecii de tip sălbatic nu diferă în ceea ce privește locomoția de bază [151].

Galanin modulează comportamentele legate de dependență

În conformitate cu capacitatea galaninei de a modula activitatea dopaminei mezencefal, o serie de studii au arătat că sistemul galanin modulează comportamentele legate de medicamente. De exemplu, administrarea de galanin în ventriculii laterali atenuează dezvoltarea preferinței locului condiționat pentru morfină la șoareci.152]. În concordanță cu această descoperire, șoarecii knockout lipsiți de peptida galanină, spre deosebire de șoarecii de tip sălbatic congenic, sunt sensibili la proprietățile de stimulare locomotorie ale morfinei și prezintă o preferință crescută a locului condiționat de morfină.153]. Au fost raportate alte câteva legături între sistemul galanin și dependența de opioide. Injecția sistemică cronică de morfină la șobolani reglează expresia galaninei în amigdala extinsă într-o manieră dependentă de receptorul mu-opioid.154], în timp ce ARNm GalR este crescut în LC în timpul retragerii opiaceelor ​​[155]. Mai mult decât atât, polimorfismele cu un singur nucleotide din gena galaninului uman sunt asociate cu dependența de heroină.156]. De asemenea, s-a demonstrat că galanin modulează răspunsul comportamental la psihostimulanți. Șoarecii cărora le lipsește peptida galanină sunt mai sensibili la efectele pline de satisfacție ale cocainei, măsurate prin preferința unui loc condiționat.157]. În concordanță cu acest efect, șoarecii transgenici care exprimă în exces galanin sunt mai puțin sensibili la efectele stimulatoare ale amfetaminei, în comparație cu șoarecii de tip sălbatic.158]. Luate împreună, aceste date sugerează că efectul general al galaninului în creier este de a scădea răspunsurile comportamentale la morfină și psihostimulanți.

Spre deosebire de morfina și psihostimulante, galanin poate crește consumul de alcool în mai multe condiții experimentale. Administrarea galaninei fie în ventriculul al treilea, fie în PVN al hipotalamusului mărește aportul voluntar de alcool la șobolanii normali, efect observat și în prezența alimentelor și la șobolanii selectați pentru un consum mare de alcool.159]. Efectele opuse ale galaninului asupra locomoției și recompensei morfinei, amfetaminei și cocainei în comparație cu consumul de alcool sugerează că diferite zone ale creierului mediază aceste două seturi de răspunsuri. Este tentant să speculăm că efectele galaninei asupra circuitelor hipotalamice implicate în hrănire sunt importante pentru efectele sale asupra consumului de alcool, în timp ce modularea sistemelor care converg către sistemul dopaminergic mezolimbic poate fi critică pentru efectele sale asupra comportamentelor psihotimulante și opiacee. Capacitatea galaninei de a modifica norepinefrina, serotonina, acetilcolina și eliberarea de glutamat poate modifica indirect activitatea neuronilor dopaminergici, ducând la modularea comportamentelor legate de medicamente. Luate împreună, un corp mare, convergent de dovezi sugerează că galaninul endogen exercită o inhibare tonică asupra mai multor sisteme de neurotransmițători care poate media autoadministrarea medicamentelor și simptomele de sevraj. Studiile viitoare care se concentrează pe capacitatea galaninei de a modula calea mezolimbică in vivo și in vitro vor fi necesare pentru a obține o mai bună înțelegere a modului în care agenții farmacologici care vizează sistemul galanin ar putea fi utilizați pentru a trata dependența de droguri la subiecții umani.160].

1. Arias-Carrion O, Stamelou M, Murillo-Rodriguez E, Menendez-Gonzalez M, Poppel E. Sistemul de recompensă dopaminergică: o scurtă revizuire integrativă. Int Arch Med. 2010;3:24. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
2. Pagnoni G, Zink CF, Montague PR, Berns GS. Activitatea în striatul ventral uman este blocată de erori de predicție a recompensei. Nat Neurosci. 2002;5(2):97–98. [PubMed]
3. Shizgal P. Baza neuronală a estimării utilităţii. Curr Opin Neurobiol. 1997;7(2):198–208. [PubMed]
4. Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, Hakun J, Jens W, Suh J, Listerud J, Marquez K, Franklin T, Langleben D, Detre J, O'Brien CP. Preludiu pasiunii: activarea limbică prin droguri „nevăzute” și indicii sexuale. Plus unu. 2008;3(1):e1506. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
5. Carelli RM. Nucleus accumbens arderea celulelor în timpul comportamentelor direcționate către obiective pentru cocaină versus întărirea „naturală”. Physiol Behav. 2002;76(3):379–387. [PubMed]
6. Robinson DL, Carelli RM. Subseturi distincte de neuroni ai nucleului accumbens codifică răspunsul operant pentru etanol față de apă. Eur J Neurosci. 2008;28(9):1887–1894. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
7. Olsen CM. Recompense naturale, neuroplasticitate și dependențe non-drog. Neurofarmacologie. 2011;61(7):1109–1122. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
8. Anselme P. Efectul expunerii la medicamente asupra procesării recompenselor naturale. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33(3):314–335. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. Am J Psihiatrie. 2005;162(8):1403–1413. [PubMed]
10. Ghitza UE, Zhai H, Wu P, Airavaara M, Shaham Y, Lu L. Rolul BDNF și GDNF în recompensă și recidivă de droguri: o revizuire. Neurosci Biobehav Rev. 2010;35(2):157–171. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
11. Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE. Eliberarea fazică de dopamină în comportamentele apetitive și dependența de droguri. Curr Drug Abuse Rev. 2009;2(2):195–213. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
12. Frascella J, Potenza MN, Brown LL, Childress AR. Vineabilitățile comune ale creierului deschid calea pentru dependența de substanțe non-dependente: sculptură de dependență la o nouă comună? Ann NY Acad Sci. 2010; 1187: 294-315. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
13. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitele dependenței. Neuropsihofarmacologie. 2010;35(1):217–238. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
14. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Renunțarea la obicei: baza neuronală a comportamentelor înrădăcinate în dependența de cocaină. Neurosci Biobehav Rev. 2010;35(2):212–219. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
15. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. Sinapsa dependentă: mecanisme de plasticitate sinaptică și structurală în nucleul accumbens. Trends Neurosci. 2010;33(6):267–276. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
16. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. Cocaina inversează regulile pentru plasticitatea sinaptică a transmiterii glutamatului în zona tegmentală ventrală. Nat Neurosci. 2011;14(4):414–416. [PubMed]
17. Robinson TE, Berridge KC. Revizuire. Teoria stimulentelor de sensibilizare a dependenței: câteva probleme actuale. Philos T Roy Soc B. 2008;363(1507):3137–3146. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
18. Avena NM, Hoebel BG. O dietă care promovează dependența de zahăr determină sensibilizarea încrucișată comportamentală la o doză mică de amfetamină. Neuroscience. 2003; 122 (1): 17-20. [PubMed]
19. Koob GF, Le Moal M. Review. Mecanisme neurobiologice pentru procesele motivaționale ale adversarului în dependență. Philos T Roy Soc B. 2008;363(1507):3113–3123. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
20. Solomon RL, Corbit JD. O teorie oponent-proces a motivației. I. Dinamica temporală a afectului. Psychol Rev. 1974;81(2):119–145. [PubMed]
21. Solomon RL. Teoria oponent-proces a motivației dobândite: costurile plăcerii și beneficiile durerii. Sunt psiholog. 1980;35(8):691–712. [PubMed]
22. George O, Le Moal M, Koob GF. Alostază și dependență: rolul sistemelor de factori de eliberare a dopamină și corticotropină. Physiol Behav. 2012;106(1):58–64. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
23. Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. Efectele de expansiune ale cocainei: studii într-un model de primate non-umane de autoadministrare a cocainei. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27(8):813–820. [PubMed]
24. Balleine BW, Dickinson A. Acțiune instrumentală direcționată către obiectiv: învățarea contingentă și stimulativă și substraturile lor corticale. Neurofarmacologie. 1998;37(4–5):407–419. [PubMed]
25. Alcaro A, Huber R, Panksepp J. Funcțiile comportamentale ale sistemului dopaminergic mezolimbic: o perspectivă neuroetologică afectivă. Brain Res Rev. 2007;56(2):283–321. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
26. Ikemoto S, Panksepp J. Rolul dopaminei nucleului accumbens în comportamentul motivat: o interpretare unificatoare cu referire specială la căutarea recompensei. Brain Res Brain Res Rev. 1999;31(1):6–41. [PubMed]
27. Înțelept RA. Dopamina și recompensa: ipoteza anhedoniei la 30 de ani. Neurotox Res. 2008;14(2–3):169–183. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
28. Ikemoto S. Circuitele de recompensă a creierului dincolo de sistemul dopaminergic mezolimbic: o teorie neurobiologică. Neurosci Biobehav Rev. 2010;35(2):129–150. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
29. Alcaro A, Panksepp J. The SEEKING mind: primal neuro-afective substrates for apetitive stimulative states and their pathological dynamics in dependents and depression. Neurosci Biobehav Rev. 2011;35(9):1805–1820. [PubMed]
30. Koob GF. Dinamica circuitelor neuronale în dependență: recompensă, antirecompensă și memorie emoțională. Farmacopsihiatrie. 2009;42(Suppl 1):S32–S41. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
31. Berridge KC, Robinson TE. Care este rolul dopaminei în recompensă: impactul hedonic, învățarea recompensei sau importanța stimulentei? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
32. Arias-Carrion O, Poppel E. Dopamina, învățarea și comportamentul de căutare a recompensei. Acta Neurobiol Exp. 2007;67(4):481–488. [PubMed]
33. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. O perspectivă de sus în jos asupra dopaminei, motivației și memoriei. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90(2):236–249. [PubMed]
34. Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ. Un cadru pentru sistemele de dopamină mezencefalice bazat pe învățarea predictivă Hebbian. J Neurosci. 1996;16(5):1936–1947. [PubMed]
35. Montague PR. Integrarea informațiilor la conexiunile sinaptice unice. Proc Natl Acad Sci US A. 1995;92(7):2424–2425. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
36. Bjorklund A, Dunnett SB. Sistemele neuronilor dopaminergici din creier: o actualizare. Trends Neurosci. 2007;30(5):194–202. [PubMed]
37. Smith Y, Villalba R. Dopamina striatală și extrastriatală în ganglionii bazali: o privire de ansamblu asupra organizării sale anatomice în creierul normal și parkinsonian. Mov Disorder. 2008;23(Suppl 3):S534–S547. [PubMed]
38. Barbeau A. Terapia de nivel înalt cu levodopa în boala Parkinson: cinci ani mai târziu. Trans Am Neurol Asoc. 1974;99:160–163. [PubMed]
39. Yim CY, Mogenson GJ. Studii electrofiziologice ale neuronilor din zona tegmentală ventrală a Tsai. Brain Res. 1980;181(2):301–313. [PubMed]
40. D'Ardenne K, McClure SM, Nystrom LE, Cohen JD. Răspunsuri îndrăznețe care reflectă semnalele dopaminergice în zona tegmentală ventrală umană. Science (New York, NY) 2008;319(5867):1264–1267. [PubMed]
41. Înțelept RA. Substraturile creierului anterior ale recompensei și motivației. J Comp Neurol. 2005;493(1):115–121. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
42. Înțelept RA. Dopamina, învățare și motivație. Nat Rev. 2004;5(6):483–494. [PubMed]
43. Weidong L, Shen C, Jankovic J. Etiopatogeneza bolii Parkinson: un nou început? Neuroștiință. 2009;15(1):28–35. [PubMed]
44. Zhou FM, Wilson CJ, Dani JA. Caracteristicile interneuronului colinergic și proprietățile nicotinice în striat. J Neurobiol. 2002;53(4):590–605. [PubMed]
45. Zhou FM, Wilson C, Dani JA. Mecanisme colinergice muscarinice și nicotinice în sistemele dopaminergice mezostriatale. Neuroștiință. 2003;9(1):23–36. [PubMed]
46. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Receptorii dopaminei: de la structură la funcție. Physiol Rev. 1998; 78 (1): 189-225. [PubMed]
47. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. Structura și funcția receptorilor dopaminergici. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(1):125–132. [PubMed]
48. Saji H, Iida Y, Kawashima H, Ogawa M, Kitamura Y, Mukai T, Shimazu S, Yoneda F. Imagistica in vivo a sistemului de neurotransmisie dopaminergică a creierului la animale mici cu tomografie computerizată cu emisie de fotoni de înaltă rezoluție. Anal Sci. 2003;19(1):67–71. [PubMed]
49. Jaber M, Robinson SW, Missale C, Caron MG. Receptorii de dopamină și funcția creierului. Neurofarmacologie. 1996;35(11):1503–1519. [PubMed]
50. Verhoeff NP. Imagistica radiotracer a transmiterii dopaminergice în tulburările neuropsihiatrice. Psihofarmacologie. 1999;147(3):217–249. [PubMed]
51. Piccini P. Tulburări neurodegenerative de mișcare: contribuția imaginii funcționale. Curr Opin Neurol. 2004;17(4):459–466. [PubMed]
52. Greengard P. Neurobiologia semnalizării dopaminei. Biosci Rep. 2001;21(3):247–269. [PubMed]
53. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Substraturi anatomice pentru interacțiunile glutamat-dopamină: dovezi pentru specificitatea conexiunilor și acțiunilor extrasinaptice. Ann NY Acad Sci. 2003;1003:36–52. [PubMed]
54. Lapish CC, Kroener S, Durstewitz D, Lavin A, Seamans JK. Capacitatea sistemului dopaminergic mezocortical de a funcționa în moduri temporale distincte. Psihofarmacologie. 2007;191(3):609–625. [PubMed]
55. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Phillips PE, Sulzer D, Wightman RM. Decodificarea în timp real a modificărilor concentrației de dopamină în caudat-putamen în timpul arderii tonice și fazice. J Neurochem. 2003;87(5):1284–1295. [PubMed]
56. O'Donnell P. Dopamine gating of forbrain neuronales ansambluri. Eur J Neurosci. 2003;17(3):429–435. [PubMed]
57. Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 și D2 modularea receptorilor de dopamină a semnalizării glutamatergice striatale în neuronii spinoși medii striatali. Trends Neurosci. 2007;30(5):228–235. [PubMed]
58. Gonon F. Acțiune excitatoare prelungită și extrasinaptică a dopaminei mediată de receptorii D1 în striatul de șobolan in vivo. J Neurosci. 1997;17(15):5972–5978. [PubMed]
59. Schultz W. Obtinerea formalei cu dopamina si recompensa. Neuron. 2002; 36 (2): 241-263. [PubMed]
60. Schultz W. Funcții multiple de dopamină la diferite cursuri de timp. Annu Rev Neurosci. 2007;30:259–288. [PubMed]
61. Schultz W. Semnale de dopamină comportamentală. Trends Neurosci. 2007;30(5):203–210. [PubMed]
62. Di Chiara G, Imperato A. Drogurile abuzate de oameni cresc concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mezolimbic al șobolanilor care se mișcă liber. Proc Natl Acad Sci US A. 1988;85(14):5274–5278. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
63. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Stimularea neurotransmisiei endorfinelor în nucleul accumbens de către etanol, cocaină și amfetamina. J Neurosci. 2001;21(23):RC184. [PubMed]
64. Lin Z, Uhl GR. Mutanții transportor de dopamină cu rezistență la cocaină și absorbție normală de dopamină oferă ținte pentru antagonismul cocainei. Mol Pharmacol. 2002;61(4):885–891. [PubMed]
65. Zahniser NR, Sorkin A. Traficul de transportatori de dopamină în acțiuni psihostimulante. Semin Cell Dev Biol. 2009;20(4):411–417. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
66. Kahlig KM, Lute BJ, Wei Y, Loland CJ, Gether U, Javitch JA, Galli A. Regulament of dopamine transporter trafficking by intracellular amphetamine. Mol Pharmacol. 2006;70(2):542–548. [PubMed]
67. Zhu J, Reith ME. Rolul transportorului de dopamină în acțiunea psihostimulanților, nicotinei și a altor droguri de abuz. Țintele medicamentului pentru tulburări neuronale ale SNC. 2008;7(5):393–409. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
68. Kienast T, Heinz A. Dopamina și creierul bolnav. Țintele medicamentului pentru tulburări neuronale ale SNC. 2006;5(1):109–131. [PubMed]
69. Kumar S, Porcu P, Werner DF, Matthews DB, Diaz-Granados JL, Helfand RS, Morrow AL. Rolul receptorilor GABA(A) în efectele acute și cronice ale etanolului: un deceniu de progres. Psihofarmacologie. 2009;205(4):529–64. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
70. Mereu G, Gessa GL. Dozele mici de etanol inhibă declanșarea neuronilor din substanța neagră, pars reticulata: un efect GABAergic? Brain Res. 1985;360(1–2):325–330. [PubMed]
71. Windels F, Kiyatkin EA. Mecanisme GABAergice în reglarea stării de activitate a neuronilor substanței negre pars reticulata. Neuroștiință. 2006;140(4):1289–1299. [PubMed]
72. Robinson DL, Howard EC, McConnell S, Gonzales RA, Wightman RM. Disparitatea dintre dopamina indusă de etanol tonic și fazic crește în nucleul accumbens la șobolani. Alcool Clin Exp Res. 2009;33(7):1187–96. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
73. Howard EC, Schier CJ, Wetzel JS, Gonzales RA. Răspunsul la dopamină în granița miez-cochilie nucleus accumbens diferă de cel din miez și înveliș în timpul autoadministrarii etanolului operant. Alcool Clin Exp Res. 2009;33(8):1355–65. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
74. Haile CN, Kosten TA, Kosten TR. Tratamente farmacogenetice pentru dependența de droguri: alcool și opiacee. Am J Abuz de droguri de alcool. 2008;34(4):355–381. [PubMed]
75. Kreek MJ, LaForge KS, Butelman E. Farmacoterapia dependențelor. Nat Rev Drug Discov. 2002;1(9):710–726. [PubMed]
76. Churchill L, Klitenick MA, Kalivas PW. Depleția de dopamină reorganizează proiecțiile din nucleul accumbens și pallidum ventral care mediază activitatea motorie indusă de opioide. J Neurosci. 1998;18(19):8074–8085. [PubMed]
77. Sorge RE, Clarke PB. Șobolanii își auto-administra nicotină intravenoasă într-o procedură nouă relevantă pentru fumat: efectele antagoniștilor dopaminei. J Pharmacol Exp Ther. 2009;2009:2009. [PubMed]
78. Le Foll B, Gallo A, Le Strat Y, Lu L, Gorwood P. Genetica receptorilor de dopamină și dependența de droguri: o revizuire cuprinzătoare. Behav Pharmacol. 2009;20(1):1–17. [PubMed]
79. Rothman RB, Gendron T, Hitzig P. Ipoteza conform căreia dopamina mezolimbică (DA) joacă un rol cheie în mediarea efectelor de întărire ale drogurilor de abuz, precum și a efectelor recompensatoare ale comportamentelor ingestive. J Subst Abus Treat. 1994;11(3):273–275. [PubMed]
80. Brami-Cherrier K, Roze E, Girault JA, Betuing S, Caboche J. Rolul căii de semnalizare ERK/MSK1 în remodelarea cromatinei și răspunsurile creierului la drogurile de abuz. J Neurochem. 2009;108(6):1323–1335. [PubMed]
81. Zhang D, Zhang H, Jin GZ, Zhang K, Zhen X. Doza unică de morfină a produs un efect prelungit asupra activităților neuronilor dopaminergici. Mol Pain. 2008;4:57. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
82. Berridge KC, Kringelbach ML. Neuroștiința afectivă a plăcerii: recompensa la oameni și animale. Psihofarmacologie. 2008;199(3):457–480. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
83. Berridge KC. Dezbaterea asupra rolului dopaminei în recompensă: argumentul pentru importanța stimulentelor. Psihofarmacologie. 2007;191(3):391–431. [PubMed]
84. Rocha BA, Odom LA, Barron BA, Ator R, Wild SA, Forster MJ. Reactivitate diferențială la cocaină la șoarecii C57BL/6J și DBA/2J. Psihofarmacologie. 1998;138(1):82–88. [PubMed]
85. McNamara RK, Levant B, Taylor B, Ahlbrand R, Liu Y, Sullivan JR, Stanford K, Richtand NM. Șoarecii C57BL/6J prezintă o funcție de inhibiție locomotorie mediată de receptorul D3 de dopamină redusă în comparație cu șoarecii DBA/2J. Neuroștiință. 2006;143(1):141–153. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
86. Belej T, Manji D, Sioutis S, Barros HM, Nobrega JN. Modificări ale locurilor de absorbție a serotoninei și norepinefrinei după cocaină cronică: efecte pre- vs. post-retragere. Brain Res. 1996;736(1–2):287–296. [PubMed]
87. Johnson BA. Rolul sistemului serotoninergic în neurobiologia alcoolismului: implicații pentru tratament. Medicamente pentru SNC. 2004;18(15):1105–1118. [PubMed]
88. Johnson BA. Actualizare privind tratamentele neurofarmacologice pentru alcoolism: baze științifice și constatări clinice. Biochem Pharmacol. 2008;75(1):34–56. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
89. Feil J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel M, Lubman DI, Bradshaw JL. Dependența, căutarea compulsivă de droguri și rolul mecanismelor frontostriatale în reglarea controlului inhibitor. Neurosci Biobehav Rev. 2010;35(2):248–275. [PubMed]
90. Kelley AE. Specificitatea funcțională a compartimentelor striatale ventrale în comportamentele apetitive. Ann NY Acad Sci. 1999;877:71–90. [PubMed]
91. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Day JJ, Carelli RM, Wightman RM. Îmbunătățirea preferențială a transmiterii dopaminei în interiorul învelișului nucleului accumbens de către cocaină este atribuită unei creșteri directe a evenimentelor de eliberare fazică de dopamină. J Neurosci. 2008;28(35):8821–8831. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
92. Ikemoto S, Qin M, Liu ZH. Diviziunea funcțională pentru întărirea primară a D-amfetaminei se află între striatul ventral medial și lateral: este validă diviziunea miezului accumbens, a cochiliei și a tuberculului olfactiv? J Neurosci. 2005;25(20):5061–5065. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
93. Reynolds SM, Berridge KC. Motivația pozitivă și negativă în învelișul nucleului accumbens: gradienți rostrocaudal bivalenți pentru alimentația provocată de GABA, reacții de „apreciere”/„antipatie”, preferință/evitare a locului și frică. J Neurosci. 2002;22(16):7308–7320. [PubMed]
94. Wheeler RA, Aragona BJ, Fuhrmann KA, Jones JL, Day JJ, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM. Indiciile de cocaină conduc la schimbări opuse, dependente de context, în procesarea recompensei și starea emoțională. Biol Psihiatrie. 2011;69(11):1067–1074. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
95. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Componenta disforică a stresului este codificată prin activarea sistemului dynorphin kappa-opioid. J Neurosci. 2008;28(2):407–414. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
96. Hjelmstad GO, Fields HL. Activarea receptorului opioid Kappa în nucleul accumbens inhibă eliberarea de glutamat și GABA prin diferite mecanisme. J Neurofiziol. 2003;89(5):2389–2395. [PubMed]
97. Frankel PS, Alburges ME, Bush L, Hanson GR, Kish SJ. Concentrațiile de dinorfină pallidum striatale și ventrale sunt semnificativ crescute la consumatorii cronici de cocaină. Neurofarmacologie. 2008;55(1):41–46. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
98. Machado S, Paes F, Velasques B, Teixeira S, Piedade R, Ribeiro P, Nardi AE, Arias-Carrion O. Este rTMS o strategie terapeutică eficientă care poate fi utilizată pentru a trata tulburările de anxietate? Neurofarmacologie. 2012;62(1):125–134. [PubMed]
99. Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT, Madden PA. Reacțiile timpurii la canabis prezic dependența ulterioară. Arch Gen Psihiatrie. 2003;60(10):1033–1039. [PubMed]
100. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Predicția răspunsurilor de întărire la psihostimulanți la oameni prin nivelurile receptorilor de dopamină D2 din creier. Am J Psihiatru. 1999;156(9):1440–1443. [PubMed]
101. Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker G, Dagher A. Creșteri induse de amfetamine ale dopaminei extracelulare, dorința de droguri și căutarea de noutăți: un studiu PET/[11C]raclopridă la bărbați sănătoși. Neuropsihofarmacologie. 2002;27(6):1027–1035. [PubMed]
102. Yacubian J, Buchel C. Baza genetică a diferențelor individuale în procesarea recompensei și legătura cu comportamentul de dependență și cogniția socială. Neuroștiință. 2009;164(1):55–71. [PubMed]
103. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neuronii care conțin hipocretină (orexină) se proiectează către mai multe sisteme neuronale. J Neurosci. 1998;18(23):9996–10015. [PubMed]
104. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Număr redus de neuroni hipocretin în narcolepsia umană. Neuron. 2000;27(3):469–474. [PubMed]
105. Sakurai T. Circuitul neuronal al orexinei (hipocretinei): menținerea somnului și a stării de veghe. Nat Rev. 2007;8(3):171–181. [PubMed]
106. Date Y, Ueta Y, Yamashita H, Yamaguchi H, Matsukura S, Kangawa K, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakazato M. Orexinele, peptidele hipotalamic orexigeni, interacționează cu sistemele autonome, neuroendocrine și de neuroreglare. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(2):748–753. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
107. van den Pol AN. Hipocretina hipotalamică (orexină): inervație robustă a măduvei spinării. J Neurosci. 1999;19(8):3171–3182. [PubMed]
108. Nakamura T, Uramura K, Nambu T, Yada T, Goto K, Yanagisawa M, Sakurai T. Hiperlocomoția și stereotipia induse de orexină sunt mediate de sistemul dopaminergic. Brain Res. 2000;873(1):181–187. [PubMed]
109. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Un rol pentru neuronii hipotalamici laterali de orexin în căutare de recompense. Natură. 2005; 437 (7058): 556-559. [PubMed]
110. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102(52):19168–19173. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
111. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Implicarea directă a sistemelor orexinergice în activarea căii dopaminei mezolimbice și a comportamentelor asociate induse prin morfina. J Neurosci. 2006;26(2):398–405. [PubMed]
112. Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T. Implicația proteinei kinazei C în creșterea indusă de orexină a nivelurilor extracelulare de dopamină și efectul său recompensator. Eur J Neurosci. 2007;25(5):1537–1545. [PubMed]
113. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexina A în VTA este critică pentru inducerea plasticității sinaptice și sensibilizarea comportamentală la cocaină. Neuron. 2006;49(4):589–601. [PubMed]
114. de Lecea L, Jones BE, Boutrel B, Borgland SL, Nishino S, Bubser M, DiLeone R. Addiction and arousal: alternative roles of hypothalamic peptides. J Neurosci. 2006;26(41):10372–10375. [PubMed]
115. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, Eisch AJ, Yanagisawa M, Nestler EJ, DiLeone RJ. Implicarea orexinei peptidei hipotalamice laterale în dependența și sevrajul de morfină. J Neurosci. 2003;23(8):3106–3111. [PubMed]
116. Guilleminault C, Carskadon M, Dement WC. Despre tratamentul narcolepsiei cu mișcarea rapidă a ochilor. Arch Neurol. 1974;30(1):90–93. [PubMed]
117. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Rolul orexinei/hipocretinei în căutarea recompensei și dependența: implicații pentru obezitate. Physiol Behav. 2010;100(5):419–428. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
118. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexină/hipocretina este necesară pentru căutarea cocainei determinată de context. Neurofarmacologie. 2010;58(1):179–184. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
119. Smith RJ, Vezi RE, Aston-Jones G. Semnalizarea orexinei/hipocretinei la receptorul orexinei 1 reglează căutarea de cocaină determinată de indicii. Eur J Neurosci. 2009;30(3):493–503. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
120. Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, Bartlett SE. Inhibarea receptorilor orexin-1/hipocretin-1 inhibă restabilirea indusă de iohimbină a căutării de etanol și zaharoză la șobolanii Long-Evans. Psihofarmacologie. 2008;199(1):109–117. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
121. Honigberg SM, Lee RH. Snf1 kinaza conectează căile nutriționale care controlează meioza în Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol. 1998;18(8):4548–4555. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
122. Harris GC, Aston-Jones G. Excitare și recompensă: o dihotomie în funcție de orexină. Trends Neurosci. 2006;29(10):571–577. [PubMed]
123. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, Yanagisawa M, Saper CB, Scammell TE. Expresia Fos în neuronii orexinei variază în funcție de starea comportamentală. J Neurosci. 2001;21(5):1656–1662. [PubMed]
124. Fadel J, Bubser M, Deutch AY. Activarea diferențială a neuronilor orexinei de către medicamentele antipsihotice asociate cu creșterea în greutate. J Neurosci. 2002;22(15):6742–6746. [PubMed]
125. Xie X, Wisor JP, Hara J, Crowder TL, LeWinter R, Khroyan TV, Yamanaka A, Diano S, Horvath TL, Sakurai T, Toll L, Kilduff TS. FQ hipocretin/orexină și nociceptin/orfanină reglează coordonat analgezia într-un model de șoarece de analgezie indusă de stres. J Clin Invest. 2008;118(7):2471–2481. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
126. Martin-Fardon R, Zorrilla EP, Ciccocioppo R, Weiss F. Rolul dereglării înnăscute și induse de droguri a stresului cerebral și a sistemelor de excitare în dependență: Concentrați-vă pe factorul de eliberare a corticotropinei, FQ nociceptin/orfanină și orexină/hipocretină. Brain Res. 2010;1314:145–161. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
127. Lester DB, Rogers TD, Blaha CD. Interacțiunile acetilcolină-dopamină în fiziopatologia și tratamentul tulburărilor SNC. CNS Neurosci Ther. 2010;16(3):137–162. [PubMed]
128. Lin JS, Dauvilliers Y, Arnulf I, Bastuji H, Anaclet C, Parmentier R, Kocher L, Yanagisawa M, Lehert P, Ligneau X, Perrin D, Robert P, Roux M, Lecomte JM, Schwartz JC. Un agonist invers al receptorului histaminei H(3) îmbunătățește starea de veghe în narcolepsie: studii la șoareci și pacienți orexin-/-. Neurobiol Dis. 2008;30(1):74–83. [PubMed]
129. Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Histamina în sistemul nervos. Physiol Rev. 2008;88(3):1183–1241. [PubMed]
130. Pillot C, Heron A, Cochois V, Tardivel-Lacombe J, Ligneau X, Schwartz JC, Arrang JM. O cartografiere detaliată a receptorului histaminei H(3) și a transcrierilor sale genice în creierul de șobolan. Neurostiinta. 2002;114(1):173–193. [PubMed]
131. Ogawa S, Yanai K, Watanabe T, Wang ZM, Akaike H, Ito Y, Akaike N. Răspunsurile histaminei ale interneuronilor neostriatali mari la șoarecii knock-out de receptori de histamină H1 și H2. Brain Res Bull. 2009;78(4–5):189–194. [PubMed]
132. Brabant C, Alleva L, Quertemont E, Tirelli E. Implicarea sistemului histaminergic al creierului în dependența și comportamentele legate de dependență: o revizuire cuprinzătoare cu accent pe potențiala utilizare terapeutică a compușilor histaminergici în dependența de droguri. Prog Neurobiol. 2010;92(3):421–441. [PubMed]
133. Lall S, Tung LY, Ohlsson C, Jansson JO, Dickson SL. Stimularea independentă de hormonul de creștere (GH) a adipozității de către secretagogii GH. Biochem Biophys Res Commun. 2001;280(1):132–138. [PubMed]
134. Holst B, Schwartz TW. Activitatea constitutivă a receptorului de grelină ca punct de referință de semnalizare în reglarea apetitului. Trends Pharmacol Sci. 2004;25(3):113–117. [PubMed]
135. Bowers CY, Momany FA, ​​Reynolds GA, Hong A. Despre activitatea in vitro și in vivo a unei noi hexapeptide sintetice care acționează asupra glandei pituitare pentru a elibera în mod specific hormonul de creștere. Endocrinologie. 1984;114(5):1537–1545. [PubMed]
136. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Grelina modulează activitatea și organizarea intrării sinaptice a neuronilor dopaminergici din creierul mijlociu, promovând în același timp apetitul. J Clin Invest. 2006;116(12):3229–3239. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
137. Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, Molnar CS, Liposits Z, Engel JA, Egecioglu E. Blockade of central nicotina acetylcholine receptor signaling atenuate ghrelin-induced food intake in rozatoare. Neuroștiință. 2010;171(4):1180–1186. [PubMed]
138. Jiang H, Betancourt L, Smith RG. Grelina amplifică semnalizarea dopaminei prin diafonie care implică formarea de heterodimeri de subtip 1 al receptorului secretagog al hormonului de creștere/receptorului dopaminei. Mol Endocrinol. 2006;20(8):1772–1785. [PubMed]
139. Jerlhag E, Landgren S, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Stimularea locomotorie indusă de alcool și eliberarea de dopamină accumbal este suprimată la șoarecii knockout cu grelină. Alcool. 2011;45(4):341–347. [PubMed]
140. Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, Salome N, Heilig M, Moechars D, Datta R, Perrissoud D, Dickson SL, Engel JA. Cerința de semnalizare centrală a grelinei pentru recompensa alcoolică. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(27):11318–11323. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
141. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Antagonismul receptorului de grelină atenuează stimularea locomotorie indusă de cocaină și amfetamine, eliberarea de dopamină acumulată și preferința de loc condiționat. Psihofarmacologie. 2010;211(4):415–422. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
142. Egecioglu E, Jerlhag E, Salome N, Skibicka KP, Haage D, Bohlooly YM, Andersson D, Bjursell M, Perrissoud D, Engel JA, Dickson SL. Grelina crește aportul de hrană plină de satisfacții la rozătoare. Dependent Biol. 2010;15(3):304–311. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
143. Tatemoto K, Rokaeus A, Jornvall H, McDonald TJ, Mutt V. Galanin – o nouă peptidă biologic activă din intestinul porcin. FEBS Lett. 1983;164(1):124–128. [PubMed]
144. Xu XJ, Hokfelt T, Wiesenfeld-Hallin Z. Galanin și mecanismele durerii spinale: unde stăm în 2008? Cell Mol Life Sci. 2008;65(12):1813–1819. [PubMed]
145. Kolakowski LF Jr, O'Neill GP, Howard AD, Broussard SR, Sullivan KA, Feighner SD, Sawzdargo M, Nguyen T, Kargman S, Shiao LL, Hreniuk DL, Tan CP, Evans J, Abramovitz M, Chateauneuf A, Coulombe N , Ng G, Johnson MP, Tharian A, Khoshbouei H, George SR, Smith RG, O'Dowd BF. Caracterizarea moleculară și expresia receptorilor de galanină umani clonați GALR2 și GALR3. J Neurochem. 1998;71(6):2239–2251. [PubMed]
146. Lang R, Gundlach AL, Kofler B. Familia de peptide galanin: farmacologia receptorului, acțiuni biologice pleiotrope și implicații în sănătate și boală. Pharmacol Ther. 2007;115(2):177–207. [PubMed]
147. Hawes JJ, Narasimhaiah R, Picciotto MR. Galanin și peptida asemănătoare galaninei modulează creșterea neuritului prin activarea mediată de protein kinaza C a kinazei legate de semnal extracelular. Eur J Neurosci. 2006;23(11):2937–2946. [PubMed]
148. Tsuda K, Tsuda S, Nishio I, Masuyama Y, Goldstein M. Efectele galaninei asupra eliberării dopaminei în sistemul nervos central al șobolanilor normotensivi și hipertensivi spontan. Sunt J hipertens. 1998;11(12):1475–1479. [PubMed]
149. Ericson E, Ahlenius S. Dovezi sugestive pentru efectele inhibitoare ale galaninului asupra neurotransmisiei dopaminergice mezolimbice. Brain Res. 1999;822(1–2):200–209. [PubMed]
150. Weiss JM, Boss-Williams KA, Moore JP, Demetrikopoulos MK, Ritchie JC, West CH. Testarea ipotezei că hiperactivitatea locus coeruleus produce modificări legate de depresie prin intermediul galaninului. Neuropeptide. 2005;39(3):281–287. [PubMed]
151. Holmes A, Kinney JW, Wrenn CC, Li Q, Yang RJ, Ma L, Vishwanath J, Saavedra MC, Innerfield CE, Jacoby AS, Shine J, Iismaa TP, Crawley JN. Șoarecii mutanți nuli ai receptorului Galanin GAL-R1 prezintă un comportament crescut de anxietate specific labirintului plus crescut. Neuropsihofarmacologie. 2003;28(6):1031–1044. [PubMed]
152. Zachariou V, Parikh K, Picciotto MR. Galaninul administrat central blochează morfina plasează preferința la șoarece. Brain Res. 1999;831(1–2):33–42. [PubMed]
153. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaia R, Langel U, Wynick D, Picciotto MR. Galanin protejează împotriva corelațiilor comportamentale și neurochimice ale recompensei de opiacee. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (8): 1864-1873. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
154. Befort K, Filliol D, Ghate A, Darcq E, Matifas A, Muller J, Lardenois A, Thibault C, Dembele D, Le Merrer J, Becker JA, Poch O, Kieffer BL. Activarea receptorului mu-opioid induce plasticitate transcripțională în amigdala centrală extinsă. Eur J Neurosci. 2008;27(11):2973–2984. [PubMed]
155. Zachariou V, Thome J, Parikh K, Picciotto MR. Supreglarea situsurilor de legare a galaninei și a nivelurilor de ARNm GalR1 în locus coeruleus de șoarece în urma tratamentelor cronice cu morfină și retragerea precipitată a morfinei. Neuropsihofarmacologie. 2000;23(2):127–137. [PubMed]
156. Levran O, Londono D, O'Hara K, Nielsen DA, Peles E, Rotrosen J, Casadonte P, Linzy S, Randesi M, Ott J, Adelson M, Kreek MJ. Susceptibilitatea genetică la dependența de heroină: un studiu de asociere a genelor candidate. Genes Brain Behav. 2008;7(7):720–729. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
157. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Efectele galaninului asupra preferinței locului condiționat mediat de cocaină și a semnalizării ERK la șoareci. Psihofarmacologie. 2009;204(1):95–102. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
158. Kuteeva E, Hokfelt T, Ogren SO. Caracterizarea comportamentală a șoarecilor transgenici adulți tineri care supraexprimă galanin sub promotorul PDGF-B. Regul Pept. 2005;125(1–3):67–78. [PubMed]
159. Schneider ER, Rada P, Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG. Peptide orexigene și aportul de alcool: efecte diferențiale ale orexinei, galaninei și grelinei. Alcool Clin Exp Res. 2007;31(11):1858–1865. [PubMed]
160. Picciotto MR, Brabant C, Einstein EB, Kamens HM, Neugebauer NM. Efectele galaninei asupra sistemelor monoaminergice și a axei HPA: mecanisme potențiale care stau la baza efectelor galaninului asupra comportamentelor legate de dependență și stres. Brain Res. 2010;1314:206–218. [Articol gratuit PMC] [PubMed]