Stimularea erotică a stimulilor sub amisulprid și reboxetină: un studiu fMRI controlat cu placebo la subiecți sănătoși (2014)

Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oct 31;18(2). pii: pyu004. doi: 10.1093/ijnp/pyu004.

Graf H1, Wiegers M2, CD-ul Metzger2, Walter M.2, Grön G2, Abler B2.

Abstract

FUNDAL:

Funcția sexuală afectată este din ce în ce mai recunoscută ca efect secundar al tratamentului psihofarmacologic. Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza de acțiune a diferitelor medicamente asupra procesării sexuale sunt încă de explorat. Folosind imagistica prin rezonanță magnetică funcțională, am investigat anterior efectele antidepresivelor serotoninergice (paroxetină) și dopaminergice (bupropion) asupra funcției sexuale (Abler și colab., 2011). Aici, am studiat impactul medicamentelor noradrenergice și antidopaminergice asupra corelațiilor neuronale ale stimulării sexuale vizuale la un eșantion nou de subiecți.

METODE:

Nouăsprezece bărbați heterosexuali sănătoși (vârsta medie 24 de ani, SD 3.1) cu aport subcronic (7 zile) de agent noradrenergic reboxetină (4 mg/zi), agentul antidopaminergic amisulpridă (200 mg/zi) și placebo au fost incluși și studiati cu funcționalități. imagistica prin rezonanță magnetică într-un design randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în cadrul subiecților în timpul unei sarcini de clip video erotic stabilite. Funcționarea sexuală subiectivă a fost evaluată folosind chestionarul de funcționare sexuală a Spitalului General din Massachusetts.

REZULTATE:

În comparație cu placebo, funcționarea sexuală subiectivă a fost atenuată sub reboxetină împreună cu activări neuronale diminuate în nucleul caudat. Activitățile neuronale modificate s-au corelat cu scăderea interesului sexual. Sub amisulpridă, activările neuronale și funcționarea sexuală subiectivă au rămas neschimbate.

CONCLUZII:

În conformitate cu interpretările anterioare ale rolului nucleului caudat în contextul procesării primare a recompensei, activarea caudat atenuată poate reflecta efecte dăunătoare asupra aspectelor motivaționale ale procesării stimulului erotic sub agenți noradrenergici.

CUVINTE CHEIE:

amisulpridă; procesarea stimulului erotic; fMRI; funcția sexuală afectată; reboxetină

Introducere

Funcționarea sexuală afectată este din ce în ce mai recunoscută ca efect secundar al tratamentelor psihofarmacologice care afectează calitatea vieții și aderarea la schemele de tratament (; ; ; ) cu un interes din ce în ce mai mare pentru mecanismele subiacente. Deoarece disfuncția sexuală este, de asemenea, un simptom comun al tulburărilor psihiatrice, cum ar fi depresia majoră, în sine, efectele pur legate de tratament sunt greu de investigat la pacienții afectați (), care necesită investigarea efectelor tratamentului la martori sănătoși ().

Funcționarea sexuală intactă se bazează pe o interacțiune complexă a centrilor cerebrali și spinali, precum și a funcțiilor hormonale, periferice și autonome. Influența diferiților neurotransmițători și a principiilor farmacologice asupra acestor interacțiuni este încă în mare parte neclară. Am investigat deja corelațiile neuronale ale stimulării sexuale la subiecți sănătoși folosind imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI) sub tratament subcronic (7 zile) cu inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei (ISRS), paroxetină și cu bupropion, o dopamină selectivă și noradrenalina ( NA) inhibitor al recaptării. Am demonstrat că funcționarea sexuală afectată subiectiv sub SSRI a fost însoțită de activări neuronale diminuate în zonele creierului limbic și legate de recompensă (), potențial legat de interacțiuni reciproce crescute între cortexul orbitofrontal și striatul ventral (). După cum era de așteptat din observațiile clinice (; ), funcționarea sexuală afectată nu a fost evidentă sub bupropion, ceea ce a dus la activări neuronale chiar crescute în regiunile creierului legate de procesarea stimulului proeminent și emoțional (adică, amigdala extinsă sublenticulară). În timp ce aceste efecte opuse ale tratamentelor cu ISRS și dopamină și inhibitori ai recaptării NA au fost demonstrate pentru stimularea erotică directă, scăderea activării în cadrul rețelelor de atenție fronto-parietale și cingulo-operculare a fost evidentă atât pentru bupropion, cât și pentru paroxetină în perioadele de așteptare premergătoare stimulilor de imagine erotică.). Astfel, medicamentele serotoninergice și noradrenergice/dopaminergice au prezentat efecte divergente și concordante în funcție de aspectele de procesare a stimulului erotic investigate. În conformitate cu ipotezele anterioare (), componenta dopaminergică a bupropionului a fost considerată responsabilă pentru activarea crescută la stimularea erotică vizuală directă (), iar componenta noradrenergică a fost interpretată ca mediatoare a efectelor asupra așteptării stimulării erotice (). Suplimentând investigația noastră anterioară cu un nou eșantion de subiecți, am intenționat să dizolvăm în continuare efectele neuronale ale medicamentelor monoaminergice, aplicând acum un tratament noradrenergic selectiv și unul antidopaminergic.

Inhibitorul selectiv al recaptării noradrenalinei (SNRI), reboxetina, este un antidepresiv cu selectivitate ridicată față de transportorul noradrenalinei și afinitate relativ scăzută pentru transportorul serotoninei, monoamină, histamină și receptorii acetilcolinei.). Prin urmare, prezintă un vehicul potrivit pentru a investiga impactul NA asupra corelațiilor neuronale ale stimulării sexuale. Efectele reboxetină asupra unor aspecte ale funcției sexuale au fost deja raportate la pacienți (), cu efecte mai puțin dăunătoare în comparație cu ISRS (), în special în ceea ce privește satisfacția sexuală, capacitatea de a deveni excitat sexual (), și atingerea orgasmului (). Cu toate acestea, în conformitate cu rapoartele de caz (; ; ), informațiile profesionale ale produsului raportează un risc obișnuit crescut de a dezvolta efecte secundare sexuale în ceea ce privește disfuncția erectilă și ejacularea prelungită/întârziată și dureroasă pentru până la 10% din cazurile tratate, cu o rată crescută a acestor efecte secundare la doze mai mari în depresii. pacienti ().

Medicamentul antipsihotic atipic amisulprida are afinitate mare și selectivă pentru D postsinaptic2 și D3 receptorilor (; ; ). Cea mai frecventă ipoteză pentru a explica disfuncția sexuală la antipsihotice (vezi pentru revizuire) este blocarea dopaminei D2 receptorilor () pe calea tuberoinfundibulară, cu creșteri secundare ale nivelului de prolactină (). În consecință, ne așteptam la o scădere a activării corelatelor neuronale dopaminergice ale stimulării sexuale, în special sub acest medicament specific.

Investigând corelațiile neuronale ale procesării stimulului sexual sub medicație noradrenergică (reboxetină) și antidopaminergică (amisulpridă) la subiecții sănătoși, ne-am propus să completăm rezultatele investigațiilor noastre anterioare privind impactul neuronal al principiilor serotoninergice și dopaminergice în funcționarea sexuală () și pentru a caracteriza în continuare mecanismele monoaminergice privind funcționarea sexuală și procesarea stimulilor într-un nou eșantion de bărbați sănătoși.

materiale si metode

Participanții

Am investigat 20 de subiecți sănătoși, heterosexuali, de sex masculin, dreptaci, sub medicamente subcronice cu amisulpridă (AMS), reboxetină (REB) și placebo (PLA), într-o ordine randomizată contrabalansată. Excluderea unui subiect de la analiza ulterioară din cauza patologiei cerebrale (leziuni gliotice) a condus la un eșantion final de 1 participanți (vârsta medie 19 ani, SD 24.0; interval 3.1-20). Participanții au fost recrutați prin comunicare personală sau anunțuri scrise în campusul Universității din Ulm. Înainte de studiu, fiecare participant a primit o evaluare medicală completă, inclusiv istoricul medical, examinarea fizică și un interviu clinic structurat pentru tulburările psihice din Axa I DSM-IV. Participanții cu orice tulburare psihiatrică actuală sau trecută observată în explorarea psihiatrică cu întrebări deschise de către unul dintre medicii studiului (HG sau BA) sau cu simptome codificate ca „prezent” sau „subprag” în oricare dintre modulele DSM-IV Axa I Tulburări psihiatrice ar fi fost exclus din studiu. Au fost efectuate teste de sânge de laborator și electrocardiograme pentru a exclude patologia renală, hepatică sau cardiacă. Alte criterii de excludere au fost orice condiție medicală generală gravă, boală neurologică actuală sau trecută, disfuncție sexuală de bază relevantă sau tulburări sexuale, consumul de droguri ilegale și consumul excesiv de cofeină sau alcool. La recrutare, simptomele depresive de bază au fost evaluate prin versiunea germană () din Centrul pentru Studii Epidemiologice Scala Depresiei (). Chestionarul de funcționare sexuală a Spitalului General din Massachusetts (MGH-SFQ; ) a fost administrat pentru a evalua interesul sexual de bază, excitația sexuală, capacitatea de a atinge orgasmul, capacitatea de a obține și menține o erecție și satisfacția sexuală generală înainte de studiu. Conform protocolului de studiu, chestionarul a fost modificat pentru a evalua schimbările în funcționarea sexuală subiectivă numai în ultima săptămână de medicație (). La includere, subiecții au prezentat scoruri însumate ale acestui chestionar specific în jur de 10 (media 10.7; SD 1.7), indicând funcționarea sexuală subiectivă nedeteriorată.

Studiul a fost aprobat de comitetul de etică local al Universității din Ulm și toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris, conform Declarației de la Helsinki.

Proiectarea și procedurile studiului

În cadrul unui design încrucișat randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, subiecții au primit 200 mg AMS (100 mg de două ori pe zi), 4 mg REB (2 mg de două ori pe zi) și PLA (de două ori pe zi) timp de 7 zile fiecare, separate printr-o fază de spălare de cel puțin 2 săptămâni. Ca și în cazul protocolului nostru de studiu anterior (), acest nou eșantion de subiecți a fost investigat în 3 ocazii diferite, iar scanările fMRI au avut loc în a șaptea zi de medicație, la 2 ore după administrarea ultimei capsule. Subiecților li s-a cerut să se abțină de la alcool în paralel cu medicația de studiu și mai ales timp de 3 zile înainte de fMRI. De asemenea, li s-a cerut să se abțină de la cafea în ziua scanărilor. Pentru a garanta expunerea și aderarea la medicamente, probele de sânge au fost obținute după fiecare scanare (aproximativ 3 ore după administrarea medicamentului) și analizate după finalizarea întregului studiu. Nivelul plasmatic mediu de amisulpridă a fost de 137.7 ng/mL (SD 54.8), iar nivelul mediu al reboxetină plasmatică a fost de 75.7 ng/ml (SD 28.9). Nivelurile sanguine în intervalul așteptat au fost detectate la fiecare dintre cei 19 subiecți pentru ambele medicamente, ceea ce indică faptul că aderarea la aportul de medicamente a fost consecventă între subiecți.

Chestionare suplimentare

Funcționarea sexuală în timpul săptămânii trecute cu aportul de medicamente sau placebo a fost evaluată folosind MGH-SFQ după fiecare scanare. MGH-SFQ constă din 5 întrebări cu evaluări de la 1 la 6. Evaluările cumulate variază de la 5 (valoare minimă: îmbunătățirea funcționării sexuale) peste 10 (funcționarea sexuală neschimbată față de normal) la 30 (valoarea maximă: funcționarea sexuală afectată semnificativ în comparație cu cu normal). Evaluările de <2 pentru întrebări individuale sau un scor cumulat >10 indică funcționarea sexuală afectată subiectiv (pentru detalii, vezi ; ). Efectele secundare ale medicamentelor au fost evaluate de către unul dintre medicii studiului (HG sau BA) în cadrul unui interviu medical cu întrebări deschise și o parte structurată (scala de efecte secundare UKU, ) la fiecare sesiune. Efectele sedative ale medicamentului au fost evaluate cu Stanford Sleepiness Scale (SSS; ). Analiza varianței cu măsuri repetate (ANOVA) și teste Newman Keuls post-hoc au fost calculate pentru a analiza rezultatele chestionarului.

Stimuli fMRI

Clipurile video erotice și neutre au fost folosite pentru stimularea vizuală prelungită în cadrul unui design bloc standard, ca în experimentul nostru anterior (). Clipurile video erotice au fost extrase din filme comerciale pentru adulți și au reprezentat interacțiuni sexuale (mângâiere, sex oral, act sexual vaginal) între 1 bărbat și 1 sau 2 femei. Clipurile video neutre au arătat bărbați și femei în interacțiuni neutre din punct de vedere emoțional, nonerotic. Stimulii erotici și neutri au fost potriviți pentru culoare, numărul și genul subiecților care interacționează, durata interacțiunii și dacă subiecții reprezentați erau îmbrăcați sau goi. Nouă clipuri video din fiecare dintre cele 2 condiții au fost prezentate timp de 20 de secunde fiecare, separate printr-o perioadă de fixare de 20 de secunde, rezultând o lungime totală a paradigmei de 720 de secunde. Clipurile video au fost prezentate cu ochelari video compatibili cu rezonanța magnetică într-o ordine pseudo-randomizată cu maximum 2 clipuri consecutive din aceeași stare. Ordinea acelorași segmente video a fost contrabalansată între subiecți și medicamente.

Achiziție fMRI

Imaginile de volum anatomic T1 (voxeli 1x1x1-mm) și imaginile de rezonanță magnetică funcțională au fost obținute utilizând un sistem de imagistică prin rezonanță magnetică 3T (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Germania). Au fost achiziționate douăzeci și trei de felii transversale cu o dimensiune a imaginii de 64×64 pixeli și un câmp vizual de 192 mm. Grosimea feliei a fost de 3 mm cu un spațiu de 0.75 mm, rezultând o dimensiune a voxelului de 3x3x3.75 mm.

Feliile au fost orientate mai abrupt decât linia bicomisurală la un unghi de -15 ° între planurile transversal și coronal pentru a minimiza riscul de susceptibilitate în structurile bazale ale creierului, inclusiv regiunile subcorticale de interes (amigdala, ganglionii bazali și regiunile prefrontale inferioare). Din cauza numărului redus de felii ca urmare a timpului de repetiție destul de scurt (TR) de 1.5 secunde, nu a existat o acoperire completă a creierului. Imaginile funcționale au fost înregistrate folosind imagini eco-planare de gradient sensibile la T2*, măsurând modificările contrastului BOLD. Un total de 487 de volume au fost obținute în timpul vizionării clipurilor video la un TR de 1500 milisecunde (TE 35 milisecunde, unghi de răsturnare 90°). Primele 7 imagini au fost achiziționate pentru a permite efectele de saturație T1 și mai târziu au fost aruncate. Două achiziții de imagini suplimentare la începutul fiecărei secvențe și nesalvate pe disc adăugate la timpul de echilibrare T1 (3 secunde). La sfârșitul scanării, a fost obținută o imagine structurală de înaltă rezoluție ponderată T1 prin administrarea unei secvențe de eco gradient de achiziție rapidă pregătită prin magnetizare (TR = 2300 milisecunde, TE = 3.93 milisecunde, timp de inversare = 1100 milisecunde, unghi de răsturnare = 12°, FoV = 256 mm, dimensiunea matricei: 256 x 256, volum voxel = 1 mm3, orientarea feliei: sagital; timp de scanare = 517 secunde).

Analiza fMRI

Preprocesarea imaginilor și analizele statistice au fost efectuate folosind Statistical Parametric Mapping (Departamentul Wellcome, Londra, Marea Britanie) cu un model de efecte aleatoare pentru analizele de grup. Datele din fiecare sesiune au fost preprocesate, inclusiv sincronizarea secțiunii, realinierea și normalizarea într-un șablon standard (Institutul Neurologic de la Montreal) cu o rezoluție spațială de 2x2x2mm3. Netezirea a fost aplicată cu un miez gaussian izotrop FWHM de 8 mm. Autocorelațiile intrinseci au fost luate în considerare de AR(1), iar derivele de frecvență joasă au fost eliminate prin filtrarea de trecere înaltă.

Similar cu , au fost efectuate analize de nivel I pentru fiecare subiect. Conform modelului liniar general, am definit 2 regresori pentru a analiza fiecare dintre cele 2 tipuri de stimuli video (erotici, nonerotici). Blocurile video au fost modelate ca evenimente extinse în timp util de 20 de secunde și au fost implicate cu funcția de răspuns hemodinamic. Cei 6 parametri de realiniere care modelează mișcarea reziduală au fost de asemenea incluși în modelele individuale. Niciuna dintre seriile de timp nu a conținut mișcări de 1 mm sau mai mult în orice direcție sau rotații de > 1 grad între volume consecutive. Imaginile individuale de contrast pentru condiții erotice și nonerotice au fost apoi incluse într-o analiză de grup de nivel al doilea folosind un model ANOVA cu condiția (erotică/nonerotică) ca prim factor. Tratamentul (PLA/AMS/REB) a fost adăugat ca un al doilea factor cu 3 niveluri pentru a testa efectele semnificative de interacțiune ale tratamentului asupra contrastului stimulilor erotici vs nonerotici. Un al treilea factor a modelat varianța legată de subiect.

Efectele tratamentului au fost analizate prin calcularea interacțiunilor cu 1 coadă stare cu tratament pentru a ține cont de 1 compus activ și 1 stare activă față de 1 placebo și 1 condiție de control (erotic, nonerotic; placebo, verum). Luând în considerare caracterul unilateral al contrastelor t, efectele au fost considerate semnificative la un prag statistic de P<0.0025, necorectat la nivel de voxel și o extindere a grupului de cel puțin 419 voxeli semnificativi contigui care corespund unui nivel de P<0.05, eroare la nivel de familie (FWE) corectată la nivel de cluster.

Pentru a investiga corelațiile semnificative dintre efectele tratamentului fMRI și funcționarea sexuală subiectivă individuală, am calculat în continuare o analiză de regresie multiplă care încorporează fiecare dintre cele 5 subscale MHG-SFQ în masca interacțiunii semnificative stare cu tratament. Variabilele dependente au fost estimările parametrilor individuali ai interacțiunii stare cu tratament de la placebo contrastant cu reboxetină. Regressorii au fost scorul diferenței fiecărui individ între placebo și reboxetină pentru fiecare dintre cele 5 subscale. Au fost folosite contraste t cu o singură coadă pentru a testa efecte de regresie semnificative. Efectele au fost considerate semnificative la un nivel de P<0.0025 la nivel de voxel și o extindere a grupului de cel puțin 16 voxeli în mască semnificativi contiguu, corespunzător unui nivel de P<0.05, FWE corectat la nivel de cluster.

REZULTATE

chestionare

Un scor mediu de 8.0 (SD 6.04) pe Scala de depresie a Centrului pentru Studii Epidemiologice nu a indicat niciun simptom depresiv relevant la participanți.

Efectele secundare, așa cum au fost evaluate de scala de efecte secundare UKU, nu au apărut pentru următoarele variabile: creșterea duratei somnului, creșterea activității viselor, distonie, rigiditate, hipokinezie/akinezie, hiperkinezie logică, tremor, acatizie, crize epileptice, parestezii, salivație crescută, diaree, tulburări de micție, poliurie/polidipsie, amețeli ortostatice, palpitații/tahicardie, tendință crescută la transpirație, erupții cutanate, prurit, fotosensibilitate, pigmentare crescută, creștere în greutate, scădere în greutate, galactoree și ginecomastie. Cel puțin o indicație a unui efect secundar sub oricare dintre medicamente a fost dată pentru următoarele elemente, în timp ce diferențele dintre tratamente nu au fost semnificative: dificultăți de concentrare (F(2,36)=0.55; P=0.582), astenie/lasiune/oboseală crescută (F(2,36)=2.15; P=0.131), somnolență/sedare (F(2,36)=1.61; P=0.214), memorie defectuoasă (F(2,36)=1.00; P=0.378), depresiune (F(2,36)=1.31; P=0.283), indiferență emoțională (F(2,36)=1.18; P=0.320), tulburări de acomodare (F(2,36)=0.19; P=0.827), greață/vărsături (F(2,36)=0.24; P=0.788), constipație (F2,36)=0.08; P= 0.924) și (tensiune) cefalee (F2,36) = 0.12; P=0.888). Au fost observate diferențe semnificative între tratamente pentru cele 3 efecte secundare: salivație redusă (F(2,36)=4.58; P=0.017), tulburări interioare (F(2,36)=3.71; P=0.034), și durata redusă a somnului (F(2,36)=6.87; P=0.003). Testarea post-hoc a arătat o scădere a salivației sub reboxetină (REB) comparativ cu placebo (P=0.033) și amisulpridă (P= 0.013), în timp ce amisulprida (AMS) nu a diferit de placebo (P>0.05). Neliniștea interioară a fost, de asemenea, mai evidentă sub REB în comparație cu AMS (P=0.032), dar nu în raport cu placebo (P= 0.067); din nou, AMS și placebo nu au fost diferite (P>0.05). Durata redusă a somnului a fost raportată sub REB comparativ cu placebo (P=0.006) și AMS (P= 0.004), în timp ce durata somnului nu a fost semnificativ diferită sub AMS față de placebo (P>0.05). Este de remarcat în acest context că o ANOVA pentru măsurători repetate nu a arătat niciun efect semnificativ al tratamentului asupra sedării sau somnolenței imediat după scanarea fMRI (SSS; F(2,36)=1.47; P= 0.244; pentru detalii vezi Tabelul S1).

Scorul general mediu în MHG-SFQ la înscriere a fost de 10.7 (SD 1.70) și 11.7 (SD 2.50) sub placebo. Testarea t pereche nu a evidențiat nicio diferență semnificativă între scorurile placebo și de înscriere (t(18)=−1.55; P= 0.138), iar datele MGH-SFQ la înscriere nu au fost luate în considerare în continuare. Efectele tratamentului asupra scorurilor sume în MHG-SFQ au fost semnificative (F(2,36)=8.10; P=0.001). Testele post-hoc (Newman Keuls) au confirmat o funcționare sexuală mai afectată sub reboxetină SNRI comparativ cu ambele placebo (P=0.002) și amisulpridă (P=0.003). Funcționarea sexuală sub medicamentul antidopaminergic amisulpridă nu a fost diferită de placebo (P=0.850). Luând în considerare diferitele subscale (Tabelul 1), reboxetina a avut efecte dăunătoare în raport cu placebo sau amisulpridă pentru excitarea sexuală, orgasm și capacitatea de a obține/menține o erecție. Satisfacția sexuală redusă a fost observată și sub reboxetină în comparație cu amisulpridă, dar nu în comparație cu placebo. Comparațiile dintre amisulpridă și placebo nu au evidențiat diferențe semnificative în niciuna dintre subscale (Figura 1A-B).

Tabelul 1. 

Rezultatele ANOVA cu factorul „Tratament” (Reboxetină/Amisulpridă/Placebo) privind evaluarea medie a grupului pentru fiecare subscală a MGH-SFQ.
Figura 1. 

A, Scorurile totale medii (SD) în Chestionarul de funcționare sexuală a Spitalului General din Massachusetts (MGH-SFQ). În general, funcționarea sexuală subiectivă a fost semnificativ (P<0.05) afectată sub reboxetină în comparație cu placebo și amisulpridă. Sexual ...

Rezultate fMRI

Efectele principale

Replicarea rezultatelor anterioare (), principalele efecte ale stimulării vizuale erotice sub placebo (clipuri video erotice minus nonerotice) în eșantionul de față au arătat semnificativ (P< 0.05 nivelul clusterului FWE corectat) activări neuronale crescute în girus temporal superior și inferior, girus occipital mediu, lobul parietal inferior, girus frontal inferior, girus precentral, insula, hipocamp, creier mediu (cuprinzând părți ale substanței negre), putamen și nucleu caudat.

Efectele tratamentului

S-au găsit interacțiuni semnificative stare-cu-tratament pentru un grup care cuprinde nucleul caudat drept și părți ale putamenului anterior drept și nucleul lentiform. Testele post-hoc au confirmat că aceste efecte au fost legate de activări neuronale atenuate sub reboxetină comparativ cu placebo (vezi Tabelul 2; Figura 2A-B). Testarea inversă a contrastului t asupra activării neuronale crescute sub reboxetină față de placebo nu a evidențiat niciun efect semnificativ. În plus, nu s-au obținut rezultate semnificative la compararea placebo cu amisulpridă sau amisulpridă față de reboxetină, chiar și la un prag statistic mai blând de P< 0.025 și fără corecții cluster.

Tabelul 2. 

Interacțiune semnificativă a tratamentului în funcție de afecțiune la contrastul cu placebo minus reboxetină pentru contrastul cu stimularea erotică minus non-erotică (ANOVA; P < 0.0025, necorectat la nivel de voxel și o extindere a clusterului de cel puțin 419 contigu ...
Figura 2. 

A, Interacțiune semnificativă placebo cu reboxetină în nucleul caudat drept descris în felii sagitale și transversale la vârful voxel (P<0.0025, necorectat la nivel de voxel și extinderea clusterului de cel puțin 419 semnificativ contiguu ...

Analiza corelațiilor

O analiză de regresie multiplă a fost calculată pentru a testa relațiile dintre modificările experimentate subiectiv în funcționarea sexuală și activări diferențiale fMRI sub reboxetină SNRI față de placebo. Am evidențiat o corelație parțială semnificativă în partea ventrală a nucleului caudat drept (coeficientul mediu de corelație parțială r= 0.709, P = 0.05 FWE corectat la nivel de cluster; număr de voxeli: 22; valoarea Z de vârf: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4) cu subscala MGH-SFQ „interes sexual” indicând faptul că scăderea activării neuronale a fost însoțită de scăderea interesului sexual (Figura 3). Niciuna dintre celelalte subscale MGH-SFQ nu a corelat semnificativ cu diferențele de activare fMRI.

Figura 3. 

Rezultatele analizei de regresie multiplă a datelor fMRI și a subscalei MGH-SFQ ca regresori într-o mască care cuprinde voxeli cu o interacțiune semnificativă placebo cu reboxetină (dimensiunea actuală a grupului: 565). O corelație semnificativă (corelație parțială medie ...

Discuție

Extindem investigația noastră anterioară () asupra corelațiilor neuronale ale stimulării sexuale sub medicație serotoninergică și dopaminergică, în studiul de față ne-am concentrat asupra efectelor medicației noradrenergice și antidopaminergice într-un nou eșantion de subiecți. În cadrul unui design dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat, am investigat 19 voluntari de sex masculin sănătoși folosind o sarcină stabilită de clip video erotic sub administrarea medicamentului noradrenergic reboxetină, agentului antidopaminergic amisulpridă și placebo. Reboxetina a redus evaluările subiective ale funcției sexuale în comparație cu placebo și amisulpridă, în timp ce evaluările funcției sexuale nu s-au schimbat în cazul amisulpridei. Mai exact, excitația sexuală și capacitatea de a atinge orgasmul și de a obține și de a menține o erecție au fost afectate sub reboxetină comparativ cu placebo și amisulpridă.

fMRI în timpul stimulării erotice a replicat activări semnificative ale regiunilor creierului care au fost deja raportate în studiile anterioare (; ; ; ; ; ; ), susținând astfel fiabilitatea provocării funcționale. Interacțiunile semnificative tratament după afecțiune au fost legate exclusiv de reboxetină (SNRI) în ceea ce privește scăderea activării nucleului caudat drept, comparativ cu placebo și amisulpridă. Mai mult, modificările de activare în partea ventrală a nucleului caudat au fost corelate cu modificări ale evaluărilor subiective ale interesului sexual. Împreună cu datele comportamentale neschimbate, nu au fost observate efecte semnificative ale tratamentului asupra activării neuronale la stimularea erotică pentru AMS în raport cu PLA.

Având în vedere rolul dopaminei în procesarea stimulilor sexuali (; ) și proprietățile antidopaminergice (; ) de amisulpridă, au fost de așteptat efecte mai pronunțate decât cele observate (Figura 2B). Această absență a unor efecte mai mari se poate asocia cel mai probabil cu proprietățile farmacologice dependente de doză ale medicamentului (). Efectele antipsihotice ale amisulpridei au fost raportate pentru doze mari de la aproximativ 400 până la 600 mg/zi, rezultând în D fiabil.2 ocuparea receptorilor (). Cu toate acestea, rapoartele au sugerat eficacitatea antidepresivelor la doze mai mici de 50 până la 200 mg/zi (așa cum a fost utilizat în studiul nostru) prin blocarea autoreceptorilor presinaptici de dopamină (; ; ). Aceste efecte prodopaminergice ușoare pot explica lipsa funcției sexuale afectate în eșantionul nostru. Ca o altă posibilă explicație, este posibil ca doza actuală de amisulpridă să nu aibă niveluri suficient de crescute de prolactină în plasmă, care sunt în mod obișnuit legate de disfuncția sexuală legată de amisulpridă () și își pot exercita efectele prin căi dopaminergice periferice, mai degrabă decât centrale.

Deoarece agentul noradrenergic reboxetină a fost raportat favorabil în ceea ce privește disfuncția sexuală asociată cu medicamentele antidepresive (; ), ne-am așteptat mai degrabă la efecte mai puțin dăunătoare ale acestui medicament decât cele observate. Cu toate acestea, rapoartele anterioare de orgasm prelungit (), disfuncție erectilă și ejaculare spontană (; ), precum și anorgasmia () sub reboxetină sunt în conformitate cu rezultatele prezente. Presupunând o relație de curbă în U inversată, o creștere a neurotransmisiei noradrenergice dincolo de optimul unui sistem NA deja echilibrat și sănătos poate fi legată de scăderea funcției sexuale, similar rezultatelor anterioare în care suprastimularea NA a afectat negativ funcționarea cognitivă la subiecții sănătoși ().

Din punct de vedere funcțional, efectele semnificative ale tratamentului asupra activărilor neuronale au fost limitate la nucleul caudat drept cu activări neuronale atenuate sub reboxetină SNRI, comparativ cu placebo sau amisulpridă. Activarea nucleului caudat a fost implicată în mod constant în aspecte ale comportamentului social, dragostei romantice și procesarea stimulului erotic (; ; ; ) cu o lateralizare spre dreapta ca în studiul nostru (; ). În plus, în studiile anterioare, măsurile de creștere a turgenței și erecției penisului au fost asociate cu activări neuronale crescute ale nucleului caudat (; ). În timpul stimulării erotice, activarea nucleului caudat a fost legată de comportamentul direcționat către un scop și recompensă (). Deși activitatea din cele mai ventrale părți ale striatului, în special cele care cuprind nucleul accumbens, sunt în mod obișnuit asociate cu așteptarea și primirea de stimulente, o investigație recentă la subiecți sănătoși () ar putea asocia diferitele aspecte ale procesării recompense vs motivaționale cu activarea diferențială de-a lungul caudatului. Activarea striatală dorsală a crescut odată cu motivația, în timp ce creșterea activării mai multor părți ventrale ale nucleului a crescut cu recompensă. Prin urmare, descoperirea noastră privind scăderea activării caudate sub reboxetină și corelarea activării scăzute cu interes sexual diminuat pot exprima aspecte predominant motivaționale ale stimulării erotice. În conformitate cu această interpretare, un studiu recent asupra efectelor reboxetinei la doze similare și, de asemenea, la subiecți sănătoși, a evidențiat o activitate striatală ventrală neafectată la procesarea stimulilor alimentari recompensatori ().

Deoarece striatul la om nu este inervat semnificativ de neuronii noradrenergici (), activările neuronale atenuate în caudat sub SNRI reflectă cel mai probabil un efect indirect al nivelurilor crescute de NA. Interacțiuni reciproce între dopamină și sistemul NA () și acțiunea inhibitorie a NA asupra neuronilor dopaminergici () poate oferi o explicație aici.

Limitări

În studiul de față, doar subiecții de sex masculin au fost investigați pentru a evita rezultatele părtinitoare din cauza variațiilor hormonale legate de ciclul menstrual la femei (de exemplu, ). Prin urmare, rezultatele prezente nu pot fi transferate cu ușurință la o probă feminină, ceea ce ar necesita un studiu suplimentar care să controleze în mod explicit starea hormonală. Durata redusă a somnului sub reboxetină ca efect secundar așteptat al unui agent noradrenergic ar putea constitui un posibil factor care să interfereze cu achiziția de date în condițiile unei provocări funcționale. Cu toate acestea, rezultatele din SSS obținute imediat după scanarea fMRI nu au indicat că somnolența sau sedarea ar fi jucat un rol semnificativ. În comparație cu evaluările subiective la înscriere, am observat o creștere ușoară, deși nesemnificativă a scorurilor sumei MGH-SFQ deja sub placebo, ceea ce poate indica faptul că informațiile despre reacțiile secundare presupuse ar fi putut declanșa o anumită formă de efecte așteptate chiar și sub placebo. Astfel de efecte de așteptare, totuși, ar fi influențat oportunist diferențele dintre verum și placebo, numai dacă aceste efecte ar fi redus scorul MGH-SFQ sub placebo, conducând la o creștere părtinitoare între verum și placebo. Creșterea ușoară a punctajului MGH-SFQ vorbește împotriva acestei posibilități.

Deși datele chestionarelor pot informa foarte bine despre experiențele subiective cu funcționarea sexuală, măsurătorile obiective ale aspectelor răspunsului sexual, de exemplu, turgența penisului, ar trebui luate în considerare suplimentar în studiile viitoare pe același subiect. În mod similar, o măsurare obiectivă a consumului de alcool ar putea fi utilă pentru a completa rapoartele verbale privind aderarea la protocolul de studiu, în special într-o investigație la studenți tineri și sănătoși. În cele din urmă, investigațiile ulterioare ar putea lua în considerare doze diferite ale aceluiași medicament într-un experiment pentru a investiga efectele dependente de doză care ar putea explica absența unui efect de interacțiune sub doza relativ mică de amisulpridă.

Concluzie

În cadrul unui design dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat, am investigat corelațiile neuronale ale procesării stimulului erotic la subiecți sănătoși sub reboxetină antidepresivă noradrenergică și amisulpridă antagonistă dopaminergică pentru a examina efectele medicamentului independent de modificări ale funcției sexuale, altfel legate de boală, sub aceste medicamente. Amisulprida în doză mică nu a modificat evaluările subiective ale funcției sexuale și, în consecință, activările neuronale au rămas neafectate, ceea ce poate avea legătură cu posibile efecte prodopaminergice la doze mici ale acestui medicament. Pentru agentul noradrenergic reboxetină, am observat o funcționare sexuală afectată subiectiv la subiecții sănătoși, însoțită de activări neuronale atenuate în nucleul caudat, care pot reflecta aspecte motivaționale diminuate ale procesării stimulului erotic sub agenți noradrenergici.

Material suplimentar

Pentru materiale suplimentare care însoțesc această lucrare, vizitați http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Declarație de interes

Toți autorii declară că nu există interese financiare sau finanțări concurente în legătură cu lucrarea descrisă. C. Metzger și M. Walter au fost sprijiniți de SFB-779.

recunoasteri

Mulțumim Prof. Dr. C. Hiemke și personalul său de la Universitatea din Mainz (Germania), Departamentul de Psihiatrie și Psihoterapie, pentru măsurarea nivelurilor serice de medicamente.

Referinte

  • Abler B, Seeringer A, Hartmann A, Grön G, Metzger C, Walter M, Stingl J. (2011). Corelații neuronale ale disfuncției sexuale legate de antidepresive: un studiu FMRI controlat cu placebo pe bărbați sănătoși sub paroxetină și bupropionă subcronică. Neuropsychopharmacology 36:1837–1847. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Abler B, Grön G, Hartmann A, Metzger C, Walter M. (2012). Modularea interacțiunii frontostriatale se aliniază cu procesarea redusă a recompensei primare în cazul medicamentelor serotoninergice. J Neurosci 32:1329–1335. [PubMed]
  • Abler B, Kumpfmüller D, Grön G, Walter M, Stingl J, Seeringer A. (2013). Corelații neuronale ale stimulării erotice la diferite niveluri ale hormonilor sexuali feminini. PLoS One 8:e54447. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Andrade C. (2013). Amisulpridă în doză mică și creșterea prolactinei serice. J Clin Psychiatry 74:e558–560. [PubMed]
  • Arnow BA, Desmond JE, Banner LL, Glover GH, Solomon A, Polan ML, Lue TF, Atlas SW. (2002). Activarea creierului și excitarea sexuală la bărbați sănătoși, heterosexuali. Creierul 125:1014–1023. [PubMed]
  • Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. (2005). Sisteme de recompensă, motivație și emoție asociate cu dragostea romantică intensă în stadiu incipient. J Neurophysiol 94:327–337. [PubMed]
  • Assem-Hilger E, Kasper S. (2005). Disfuncții psihofarmaceutice și sexuale. J Neurol, Neurochi Psychiatr 6:30–36.
  • Baldwin D, Mayers A. (2003). Efectele secundare sexuale ale medicamentelor antidepresive și antipsihotice. Adv Psychiatr Treat 0:202–210.
  • Baldwin D, Bridgman K, Buis C. (2006). Rezolvarea disfuncției sexuale în timpul tratamentului dublu-orb al depresiei majore cu reboxetină sau paroxetină. J Psychopharmacol 20:91–96. [PubMed]
  • Baldwin DS, Palazzo MC, Masdrakis VG. (2013). Reducerea disfuncției sexuale apărute în urma tratamentului ca o țintă potențială în dezvoltarea de noi antidepresive. Depress Res Treat 2013:256841. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Bartels A, Zeki S. (2004). Corelatele neuronale ale iubirii materne și romantice. Neuroimage 21:1155–1166. [PubMed]
  • Castelli MP, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (2001). (-) S amisulprida se leagă cu afinitate ridicată la receptorii D(3) și D(2) dopaminergici donați. Eur J Pharmacol 432:143–147. [PubMed]
  • Clayton AH, Zajecka J. (2003a) Lipsa disfuncției sexuale cu inhibitorul selectiv al recaptării noradrenalinei reboxetină în timpul tratamentului pentru tulburarea depresivă majoră. Int Clin Psychopharmacol 18:151–156. [PubMed]
  • Clayton AH, Zajecka J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz GE. (2003b) Lipsa disfuncției sexuale cu inhibitorul selectiv al recaptării noradrenalinei reboxetină în timpul tratamentului pentru tulburarea depresivă majoră. Int Clin Psychopharmacol 18:151–156. [PubMed]
  • Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A. (2001). O comparație controlată cu placebo a efectelor asupra funcționării sexuale a bupropionului cu eliberare susținută și a fluoxetinei. Clin Ther 23:1040–1058. [PubMed]
  • El Mansari M, Guiard BP, Chernoloz O, Ghanbari R, Katz N, Blier P. (2010). Relevanța interacțiunilor norepinefrină-dopamină în tratamentul tulburării depresive majore. CNS Neurosci Ther 16:e1–17. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Georgiadis JR, Kringelbach ML. (2012). Ciclul răspunsului sexual uman: dovezi imagistice ale creierului care leagă sexul de alte plăceri. Prog Neurobiol 98:49–81. [PubMed]
  • Graf H, Abler B, Freudenmann R, Beschoner P, Schaeffeler E, Spitzer M, Schwab M, Grön G. (2011). Corelații neuronale ale monitorizării erorilor modulate de atomoxetină la voluntari sănătoși. Biol Psychiatry 69:890–897. [PubMed]
  • Graf H, Abler B, Hartmann A, Metzger CD, Walter M. (2013). Modularea activării rețelei de atenție sub agenți antidepresivi la subiecții sănătoși. Int J Neuropsychopharmacol 16:1219–1230. [PubMed]
  • Graf H, Walter M, Metzger CD, Abler B. (2014). Disfuncția sexuală legată de antidepresive: perspective din neuroimagistică. Pharmacol Biochem Behav 121:138–145. [PubMed]
  • Guiard BP, El Mansari M, Blier P. (2008). Discuție între sistemele dopaminergice și noradrenergice în zona tegmentală ventrală a șobolanului, locus ceruleus și hipocampul dorsal. Mol Pharmacol 74:1463–1475. [PubMed]
  • Haberfellner EM. (2002). Disfuncție sexuală cauzată de reboxetină. Farmacopsihiatrie 35:77–78. [PubMed]
  • Haddad PM, Sharma SG. (2007). Efectele adverse ale riscului diferențial al antipsihoticelor atipice și implicațiile clinice. CNS Drugs 21:911–936. [PubMed]
  • Hajos M, Fleishaker JC, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Wong EH. (2004). Inhibitorul selectiv al recaptării norepinefrinei antidepresiv reboxetina: profil farmacologic și clinic. CNS Drug Rev 10:23–44. [PubMed]
  • Hartter S, Huwel S, Lohmann T, Abou El Ela A, Langguth P, Hiemke C, Galla HJ. (2003). Cum ajunge amisulprida antipsihotică benzamidă în creier? O abordare in vitro care compară amisulprida cu clozapina. Neuropsihofarmacologie 28:1916–1922. [PubMed]
  • Hautzinger M, Bailer M. (1993). Allgemeine Depressionsskala (ADS). Landsberg, Germania.
  • Hodes E, Zarcone V, Smythe H, Phillips R, Dement W. (1973). Cuantificarea somnolenței: o nouă abordare. Psihofiziologie 10:431–436. [PubMed]
  • Labbate LA, Lare SB. (2001). Disfuncția sexuală la pacienții psihiatrici de sex masculin: valabilitatea Chestionarului de funcționare sexuală a Spitalului General din Massachusetts. Psychother Psychosom 70:221–225. [PubMed]
  • Langworth S, Bodlund O, Agren H. (2006). Eficacitatea și tolerabilitatea reboxetinei în comparație cu citalopram: un studiu dublu-orb la pacienții cu tulburare depresivă majoră. J Clin Psychopharmacol 26:121–127. [PubMed]
  • La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grozinger M. (2013). Disfuncția sexuală legată de medicamentele psihotrope: o revizuire critică partea II: antipsihotice. Farmacopsihiatrie 46:201–208. [PubMed]
  • Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. (1987). Scala de evaluare a efectelor secundare UKU. O nouă scală de evaluare cuprinzătoare pentru medicamentele psihotrope și un studiu transversal al efectelor secundare la pacienții tratați cu neuroleptice. Acta Psychiatr Scand Suppl 334:1–100. [PubMed]
  • McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. (2010). Procesarea neuronală diminuată a stimulilor aversivi și recompensatori în timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei. Biol Psychiatry 67:439–445. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Metzger CD, Eckert U, Steiner J, Sartorius A, Buchmann JE, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Bogerts B, Abler B, Walter M. (2010). FMRI de câmp înalt dezvăluie integrarea talamocorticală a procesării cognitive și emoționale segregate în nucleii talamici mediodorsali și intralaminari. Front Neuroanat 1:138 1–17. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Miller EM, Shankar MU, Knutson B, McClure SM. (2014). Disociarea motivației de recompensă în activitatea striatală umană. J Cogn Neurosci 26:1075–1078. [PubMed]
  • Montgomery SA. (2002). Deficitul dopaminergic și rolul amisulpridei în tratamentul tulburărilor de dispoziție. Int Clin Psychopharmacol 17:S9–15; discuție S16–17. [PubMed]
  • Oei NY, Rombouts SA, Soeter RP, van Gerven JM, Both S. (2012). Dopamina modulează activitatea sistemului de recompense în timpul procesării subconștiente a stimulilor sexuali. Neuropsychopharmacology 37:1729–1737. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • O'Flynn R, Michael A. (2000). Ejacularea spontană indusă de reboxetină. Br J Psychiatry 177:567–568. [PubMed]
  • Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. (2001). Un nou potențial de RMN funcțional dependent de nivelul de oxigenare din sânge (BOLD) pentru evaluarea centrilor cerebrali ai erecției penisului. Int J Impot Res 13:73–81. [PubMed]
  • Park YW, Kim Y, Lee JH. (2012). Disfuncția sexuală indusă de antipsihotice și gestionarea acesteia. World J Mens Health 30:153–159. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. (1997). Profilul psihofarmacologic al amisulpridei: un medicament antipsihotic cu activitate de antagonist presinaptic al receptorilor dopaminergici D2/D3 și selectivitate limbică. J Pharmacol Exp Ther 280:73–82. [PubMed]
  • Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. (2006). Erorile de predicție dependente de dopamină stau la baza comportamentului de căutare a recompensei la oameni. Nature 442:1042–1045. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Radloff L. (1977). Scala CES-D: o scară de depresie auto-raportată pentru cercetare în populația generală. Appl Psychol Measurement 1:385–401.
  • Redoute J, Stoleru S, Gregoire MC, Costes N, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Forest MG, Pujol JF. (2000). Procesarea cerebrală a stimulilor sexuali vizuali la bărbați umani. Hum Brain Map 11:162–177. [PubMed]
  • Sivrioglu EY, Topaloglu VC, Sarandol A, Akkaya C, Eker SS, Kirli S. (2007). Reboxetina a indus disfuncție erectilă și ejaculare spontană în timpul defecării și micțiunii. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31:548–550. [PubMed]
  • Smeraldi E. (1998). Amisulpridă versus fluoxetină la pacienții cu distimie sau depresie majoră în remisie parțială: un studiu comparativ, dublu-orb. J Afect Disord 48:47–56. [PubMed]
  • Tanum L. (2000). Reboxetină: tolerabilitate și profil de siguranță la pacienții cu depresie majoră. Acta Psychiatr Scand Suppl 402:37–40. [PubMed]
  • Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. (2005). Strategii pentru gestionarea disfuncției sexuale induse de antidepresive: revizuirea sistematică a studiilor controlate randomizate. J Afect Disord 88:241–254. [PubMed]
  • Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. (2013). Strategii de gestionare a disfuncției sexuale induse de medicamentele antidepresive. Cochrane Database Syst Rev 5:CD003382. [PubMed]
  • Wallman MJ, Gagnon D, Parent M. (2011). Inervația serotoninei a ganglionilor bazali umani. Eur J Neurosci 33:1519–1532. [PubMed]
  • Walter M, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Northoff G. (2008). fMRI de înaltă rezoluție a regiunilor subcorticale în timpul stimulării erotice vizuale la 7 T. MAGMA 21:103–111. [PubMed]
  • Whisky E, Taylor D. (2013). O revizuire a efectelor adverse și a siguranței antidepresivelor noradrenergice. J Psychopharmacol 27:732–739. [PubMed]