Neuropharmacology. 2016 aug;107:122-30. doi: 10.1016/j.neuropharm.2016.03.002
Dulgherie KK1, Di Sebastiano AR2, Coolen LM3.
Abstract
Recompensele naturale și psihostimulanții provoacă plasticitate neuronală similară în nucleul accumbens (NAc). În plus, experiența sexuală la șobolani masculi determină creșterea activității locomotorii și preferința de loc condiționat (CPP) indusă de d-Amfetamina (amph). Acesta din urmă este dependent de o perioadă de abstinență de la recompensa sexuală. În acest studiu, a fost testat rolul activării mGluR5 în NAc pentru exprimarea împerecherii și efectele de sensibilizare încrucișată ale experienței sexuale. În primul rând, perfuziile intra-NAc de antagoniști mGluR5 MPEP (1 sau 10 μg/μL) sau MTEP (1 μg/μL) cu 15 minute înainte de împerechere în timpul a 4 sesiuni zilnice nu au avut niciun efect asupra comportamentului sexual de șobolan mascul. Ulterior, acești bărbați cu experiență sexuală au fost testați pentru activitatea locomotorie indusă de amph și CPP după o săptămână de abstinență de la recompensa sexuală. În plus, au fost incluși bărbații naivi sexual care au primit MPEP, MTEP sau perfuzii cu vehicul înainte de 4 sesiuni zilnice de manipulare. Sensibilizarea încrucișată a locomoției sau CPP nu a fost prevenită de antagonismul NAc mGluR5 în timpul dobândirii experienței sexuale. În schimb, animalele naive din punct de vedere sexual care au primit antagoniști NAc mGluR5 fără împerechere au demonstrat răspunsuri locomotorii induse de amph sensibilizate și CPP îmbunătățit la egalitate cu masculii cu experiență sexuală. În cele din urmă, am arătat că experiența sexuală a cauzat o reglare prelungită a proteinei mGluR5 în NAc, dependentă de abstinența de la comportamentul sexual. Împreună, aceste constatări sugerează că activarea mGluR5 în NAc nu este esențială pentru exprimarea împerecherii, dar că reducerea indusă de experiență a proteinei mGluR5 poate contribui la sensibilizarea încrucișată a răspunsurilor amph prin experiența sexuală și abstinența.
CUVINTE CHEIE: Amfetamina; Sensibilizarea comportamentală; Preferință de loc condiționat; glutamat; Răsplată; proteina mGluR
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
DISCUŢIE
S-a demonstrat că drogurile de abuz și recompensele naturale, inclusiv comportamentul sexual de șobolan mascul, nu numai că activează regiunile suprapuse ale creierului (Balfour și colab., 2004; Frohmader și colab., 2010b), dar utilizează și mediatori și mecanisme similare de neuroplasticitate pentru a provoca neuroplasticitatea subiacentă. schimbări comportamentale (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate et al., 2016). Administrarea unui psihostimulant determină o creștere acută a glutamatului extracelular în NAc (Del Arco și colab., 1999; Gray și colab., 1999; Reid și Berger, 1996), în timp ce cocaina repetată determină o reducere a nivelurilor bazale de glutamat (Baker și colab. al., 2003; Madayag şi colab., 2007; McFarland şi colab., 2003).
Glutamatul sau agoniştii mGluR5 activează mGluR5 şi declanşează o desensibilizare marcată şi rapidă a mGluR5 implicând o reglare în jos a mGluR5 (Dhami şi Ferguson, 2006; Gereau şi Heinemann, 1998). Cocaina repetată plus o perioadă prelungită de abstinență (dar nu după numai 1 zi) determină o scădere a expresiei mGluR5 în striat și, ca urmare, diminuarea creșterilor mediate de mGluR din grupul 1 a glutamatului extracelular
S-a sugerat că nivelurile scăzute de glutamat reprezintă un răspuns compensator la expunerea repetată la recompense și că activitatea scăzută a mGluR5 ar atenua efectele eliberării glutamatului induse de medicamente care altfel ar putea produce răspunsuri sensibilizate induse de stimul (Kalivas și colab., 2009). Se pare că există o similitudine între experiența sexuală și psihostimulante repetate care provoacă o scădere potențial compensatorie, dependentă de abstinență, a nivelurilor de mGluR5 în NAc. Mai mult, această scădere a receptorilor mGluR5 cu experiența sexuală este corelată temporal cu răspunsurile sensibilizate la psihostimulanți și stimuli sexuali (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). În special, efectele experienței sexuale asupra sensibilizării amph-CPP și asupra nivelurilor de mGluR5 sunt ambele dependente de o perioadă de abstinență și persistă cu abstinența prelungită (Pitchers et al., 2010a).
În schimb, efectele experienței sexuale asupra sensibilizării locomotorii nu depind de o perioadă de abstinență și se observă în decurs de o zi după experiența sexuală. Prin urmare, reducerea proteinei mGluR5 poate contribui la menținerea sensibilizării locomotorii induse de sex, dar este puțin probabil un factor cauzal inițial. Sunt necesare studii viitoare pentru a investiga în continuare semnificația funcțională a scăderii expresiei mGluR5 în urma experienței sexuale asupra activității receptorilor și a nivelurilor de glutamat.
Proiecția glutamatergică de la mPFC la NAc și mGluR5 au fost implicate în restabilirea și învățarea extincției medicamentelor Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas şi colab., 2005; Knackstedt și colab., 2014). mGluR5 s-a dovedit a fi critic pentru răspunsurile legate de cocainere prin utilizarea șoarecilor mGluR5 KO. Șoarecii mGluR5 KO nu se auto-administra cocaină și nici nu demonstrează modificări induse de cocaină în activitatea locomotorie (Chiamulera și colab., 2001). Administrarea sistemică a MPEP antagonistului mGluR5 scade autoadministrarea de cocaină, morfină și nicotină și comportamentul ulterior de căutare a drogurilor (Aoki și colab., 2004; Chiamulera și colab., 2001; Kumaresan și colab., 2009; Popik și Wrobel, Tessari, 2002; et al., 2004). Mai mult, prin stimularea mGluR5 în NAc, restabilirea indusă de indicii este potențată
În schimb, MPEP nu afectează dezvoltarea sau exprimarea CPP alimentară (Herzig et al., 2005). Aici, nu am testat antagonismul mGluR5 la momentul exprimării activității locomotorii sensibilizate induse de amph sau recompensei amph. Studiul actual demonstrează că antagonismul mGluR5 în timpul experienței sexuale nu a blocat efectele experienței sexuale asupra răspunsurilor amph. O manipulare a activității receptorului în momentul testării răspunsurilor amph, mai degrabă decât în timpul dezvoltării, ar fi mai bine în paralel cu majoritatea experimentelor cu droguri de abuz și ar putea arăta un efect la animalele cu experiență sexuală.
În rezumat, rezultatele noastre sugerează că antagonismul activității mGluR5 în NAc nici nu perturbă comportamentul sexual și nici nu blochează efectele pe termen lung ale experienței sexuale și ale abstinenței asupra răspunsurilor amph sensibilizate. Cu toate acestea, administrarea unui antagonist mGluR5 singur, fără comportament sexual, provoacă o activitate locomotorie sensibilizată indusă de amph și o recompensă îmbunătățită de amph condiționat, mimând efectele experienței sexuale. În cele din urmă, s-a demonstrat că experiența sexuală urmată de abstinența prelungită de la recompense sexuale a cauzat o reglare semnificativă în jos a nivelurilor de proteină mGluR5 în NAc, care, la rândul său, contribuie potențial la efectele de sensibilizare încrucișată ale experienței sexuale și ale abstinenței.
;