Modificări în circuitele stridente Dependența de comportament asemănător (2017)

Abstract

INTRODUCERE

Dependența de droguri implică perseverență și compulsivă căutarea de droguri și încercarea de a obține și consuma droguri în ciuda consecințelor aversive. O ipoteză de nivel de conducere la nivel de circuit pentru modul în care apare dependența este că neuroadaptările maladaptive sunt cauzate de circuitele de recompensă deoarece sistemul de dopamină este uzurpat de substanțele dependente (Everitt și Robbins, 2005; Înțelept, 1998). Zonele principale ale creierului care compun circuitele de recompensă sunt distribuite pe mai multe zone și includ ganglia bazală (inclusiv striatumul), sistemul limbic (inclusiv amigdala și hipocampul) și cortexul prefrontal (PFC). Printre aceste regiuni, striatumul este nucleul de intrare central și joacă roluri cheie în învățarea legată de recompense, precum și în comportamentele de dependență. Achiziționarea și menținerea unor comportamente asemănătoare dependenței par să provină dintr-o serie de adaptări moleculare și celulare în circuite striatale (Gerfen și Surmeier, 2011; Hyman și colab., 2006).

De fapt, striatumul este compus din mai multe subregiuni care prezintă conectivitate distinctă și, prin urmare, roluri funcționale diferite. La rozătoare, striatumul dorsomedial (DMS) și striatumul dorsolateral (DLS) primesc intrări excitatorii de la cortexul limbic și respectiv senzorimotor, în timp ce regiunea intermediară este activată de axoni din cortexul de asociereCrittenden și Graybiel, 2011). Regiunea ventrală a striatumului include nucleul accumbens (NAc), care constă din subregiuni de bază și coajă. NAc este inervat de amigdala bazală (BLA), hipocampus și PFC medial (Alexander și colab., 1986; Haber, 2003). Foarte important, striatumul primește o inervare dopaminergică abundentă de la midbrain. NAc primește intrări dopaminergice din zona tegmentală ventrală (VTA), în timp ce striatumul dorsal primește intrări dopaminergice în principal din substanța nigra pars compacta (SNpc) (Amalric și Koob, 1993).

Astfel, striatumul este considerat o zonă de convergență pentru diferite intrări din multiple zone corticale și structuri de miez (Bolam și colab., 2000; Kincaid și colab., 1998; Smith și colab., 1994) (Fig. 1). În circuitele striatale, a fost descrisă integrarea diferitelor contacte sinaptice: s-a observat inervație de acid gama-aminobutiric (GABA) (Brown și colab., 2012), împreună cu sinapsele glutamatergice localizate pe capetele spinteilor pe neuronii spinali medii striatali (MSNs) și sinapsele dopaminergice pe gîturile coloanei (Freund și colab., 1984). Prin urmare, striatumul permite probabil exprimarea prin activarea și integrarea semnalelor neuronale distincte și definirea rolului fiecărei căi va ajuta substanțial în înțelegerea noastră pentru comportamentele de dependență.

 

Fig. 1

Diverse conectivitate aferentă și eferentă în striatum.

Pe lângă conexomul striatal, trebuie abordată și compoziția unică a populațiilor neuronale striatale. Neuronii striatali cuprind în principal MSN GABAergic, dar și o mică populație de diferite tipuri de interneuroni. MSN-urile, care prezintă rate scăzute de ardere și densități înalte ale coloanei vertebrale, sunt în continuare împărțite în două subtipuri: receptorii dopaminergici tip 1 (D1R) -expresiv și MSNs care exprimă D2R (Gerfen și colab., 1990). Populația striatală interneuron include interneuronii pozitivi cu parvalbumină pozitivă, interneuronii pozitivi cu somatostatin pozitiv cu prag scăzut și interneuronii colinergici tonici activi (ChINs). Deși reglarea dinamică a plasticității sinaptice la căile individuale pare să joace un rol esențial în exprimarea unor fenotipuri comportamentale distincte, cum ar fi dependența, rămâne necunoscut acele circuite striatale care sunt implicate și modulează formele specifice ale comportamentelor.

Împreună cu alte cunoștințe acumulate, metodele emergente, cum ar fi optogenetica și chemogenetica, sporesc în continuare înțelegerea noastră a circuitelor striatale legate de dependență (Ferguson și Neumaier, 2015; Tye și Deisseroth, 2012). Folosind aceste abordări moleculare și celulare am început să caracterizăm regiunile creierului cauzal și circuitele conexe care joacă roluri distincte în comportamente asemănătoare dependenței. Aici rezumăm studii recente care examinează reglarea specifică a căilor de circulație a striatalelor de intrare și ieșire și oferă, de asemenea, baze conceptuale pentru investigații viitoare.

CIRCUITUL MESO-STRIATAL

Dopamina eliberată în zonele țintă ale creierului controlează și modelează circuitele neuronale și comportamentele de dependență. Majoritatea neuronilor dopaminergici din creier sunt localizați în VTA și SNpc, care se proiectează spre striatum ventral și respectiv dorsal. Psihostimulantele, inclusiv cocaina și amfetamina, cresc concentrațiile de dopamină în aceste zone țintă ale creierului prin blocarea recaptării dopaminei la terminalul axonului (Giorgetti și colab., 2001; Kalivas și Duffy, 1993). Ca urmare, acumularea dopaminei extracelulare prin administrarea de medicamente poate induce o plasticitate anormală a dopaminei (Gerfen și Surmeier, 2011). Intr-adevar, expunerea simpla sau repetata la medicamente dependente induce o plasticitate sinaptica pe termen lung, care poate persista luni de zile (Borgland și colab., 2004). Astfel de observații au susținut ideea că medicamentele dependente deturnă căile de dopamină și pot reprezenta o remodelare pe termen lung a transmisiei sinaptice (Wise și Koob, 2014).

O consecință fiziologică a intrărilor excitaționale crescute asupra neuronilor dopaminergici VTA este activarea pe termen lung a căii mezolimbice, care la rândul ei poate contribui la stările de dependență (Saal și colab., 2003; Ungless și colab., 2001). Aceste constatări au fost susținute de studii recente care utilizează o manipulare optogenetică care mimolează activitatea neuronilor dopaminergici și care acționează ca un agent de întărire pozitiv (Steinberg și colab., 2014). De exemplu, activarea neuronilor dopaminergici susține răspunsul operatorului, care reprezintă comportamente care caută răsplată (Adamantidis și colab., 2011; Pascoli și colab., 2015) și preferința locului condiționat (CPP), care reprezintă învățarea recompensării (Tzschentke, 1998), ambele fiind paralele cu o creștere a dopaminei (Tsai și colab., 2009; Witten și colab., 2011). Astfel, activarea căii dopaminergice mesostriatale poate determina plasticitatea indusă de dopamină, care este critică pentru stabilirea și menținerea dependenței de droguri.

NAc primește nu numai dopaminergice, ci și intrări GABAergice din calea mezolimbică (Brown și colab., 2012). Cu toate acestea, nu este bine de înțeles modul în care transmisia inhibitoare este furnizată de proiecțiile GABAergice cu rază lungă de acțiune din VTA și dacă calea modulează sau nu comportamentul de căutare a drogurilor. Proiecțiile VTA GABAergice sinapse pe soma și dendrite proximale ale ChINs în NAc (Brown și colab., 2012). ChINs exprimă D2Rs și, de asemenea, controlul eliberării dopaminei; astfel, activarea CHIN ar putea modula eliberarea spontană a dopaminei (Alcantara și colab., 2003; Cachope și colab., 2012; Yorgason și colab., 2017). Mai mult decât atât, proiecțiile dopaminergice și GABAergice colaterale de la VTA la NAc induc în mod heterosynaptic depresia pe termen lung (LTD) în transmiterea inhibitoare (Ishikawa și colab., 2013). Interesant, acest LTD este blocat după retragerea de la expunerea la cocaină (Ishikawa și colab., 2013). Astfel, rolurile fiziologice ale ChIN-urilor acumulate ar putea contribui la modificarea stărilor emoționale și motivaționale care apar în timpul consumului de droguri (Warner-Schmidt și colab., 2012). Cu toate acestea, este încă neclar dacă și cum este implicată această reglementare colinergică în combaterea comportamentelor asemănătoare dependenței.

CIRCUIT CORTIO-STRIATAL

Calea corticostriatală a fost caracterizată extensiv, iar relevanța sa fiziologică a fost mult timp subliniată ca o parte a circuitului cortico-striato-talamic implicat în ierarhiile cognitive (Haber, 2003; Kalivas, 2009). Mai exact, PFC participă la modularea comportamentelor orientate spre obiectiv prin reevaluarea contingenței intervenției instrumentale asociate consumului de droguri (Dalley și colab., 2004; Killcross și Coutureau, 2003; Ostlund și Balleine, 2005). Informațiile neuronale din PFC sunt transmise striatumului, ceea ce poate duce la învățarea obișnuită (Yin și Knowlton, 2006). Într-adevăr, potențarea sinaptică se observă în circuitele mediane PFC-striatale ale șoarecilor care caută medicamente după retragerea susținută. Această intensitate sinaptică crescută poate sugera rolul potențial al căii mediale PFC-striatale pentru răspunsurile care caută consumul de droguri induse de tac (Pascoli și colab., 2014). PFC medial poate fi în continuare împărțit în cortexul prelimbic (PrL) și cortexul infralimbic (IL), care se prelungesc, de preferință, la nucleul NAc și, respectiv, cochilia. PrL și IL prezintă, cu prudență, roluri opuse în dependența de droguri, mai ales atunci când sunt supuse schimbărilor de mediu în timpul și după antrenamentul de extincție. În concordanță cu această noțiune, inactivarea PrL previne reintroducerea memoriei de droguri (Fuchs și colab., 2007; Kalivas și McFarland, 2003; Stefanik și colab., 2013), în timp ce inactivarea IL facilitează reluarea comportamentului de căutare a drogurilor (Peters și colab., 2008). Cu toate acestea, există studii incongruente care indică roluri funcționale ale PFC medial în incubarea poftei de droguri (Bossert și colab., 2011; Koya și colab., 2009; Ma et al., 2014). Prin urmare, merită investigată modul în care căile corticostriatale distincte controlează și sculptează învățarea și exprimarea comportamentului instrumental orientat spre scopuri, actualizând în final valoarea comportamentului de căutare a drogurilor.

CIRCUIT AMIGO-ACCUMBAL

Drogurile dependente sau psihostimulantele modulează stările emoționale, iar consumul de droguri recreaționale poate induce o întărire pozitivă și avansarea progresului stadiilor de dependență. Amigdala, care joacă roluri esențiale în învățarea și memoria emoțională, pare a fi implicată și în comportament asemănător dependenței. Neuronii principali în proiectul BLA către NAc și rolul funcțional al acestei căi au fost inițial abordate prin studii de deconectare. De exemplu, leziunea selectivă a nucleului BLA sau NAc are ca rezultat o deprângere a comportamentului de căutări de droguri (Fuchs și colab., 2002; Whitelaw și colab., 1996). Calea BLA-NAc a fost recent demonstrată pentru a media comportamente asociate cu valențe pozitive sau negative (Kim și colab., 2016; Paton și colab., 2006; Stuber și colab., 2011). Aplicarea stimulării optice pe această cale promovează un comportament motivat, care necesită MSN-uri care exprimă D1R dar care nu exprimă D2R (Stuber și colab., 2011). Stuber și colegii săi (2011) a demonstrat că auto-stimularea intracraniană a proiecției amigdale, dar nu a intrărilor corticale, la NAc induce o armare pozitivă. Datele sunt în concordanță cu alte studii care indică modificări semnificative ale MSN-urilor care exprimă D1R după expunerea repetată la medicament și observația anterioară conform căreia circuitele amigdale-striatale sunt critice pentru întărirea selectivă a inervației MSNs care exprimă D1R în NAcLee și colab., 2013; Pascoli și colab., 2014). În plus, modificările sinaptice numai în circuitul BLA-NAc sunt suficiente pentru a controla sensibilizarea locomotorie (MacAskill și colab., 2014), Expresia CPP și comportamentul de poftă prin maturarea sinapselor silențioase și recrutarea de receptori AMPA permeabili la calciu (Brown și colab., 2011; Lee și colab., 2013; Shukla și colab., 2017). HM4D_i- modularea chemogenetică mediată de G_{i / o} semnalizarea în circuitul amigdală-striatal atenuează sensibilizarea locomotorie la expunerea la medicament, dar nu afectează locomoția bazală (MacAskill și colab., 2014). Luate impreuna, aceste constatari sugereaza ca circuitul BLA-NAc joaca roluri necesare si critice pentru invatarea de armare si comportamente putativ de dependenta.

CIRCUITUL STRIATAL HIPPOCAMPAL

Hipocampul ventral (vHPC) este o altă sursă majoră de intrări glutamatergice la NAc, în special în cochilia mediană (Zhu și colab., 2016). Într-adevăr, neuronii vHPC activează MSN-urile NAc, cu intrări mai puternice pe MSN-urile care exprimă D1R decât D2R. Această cale vHPC-NAc este, de asemenea, afectată de expunerea la cocaină. După injecțiile repetate de cocaină necontinente, se elimină tendința de apariție a amplitudinii curenților de excitație în D1R- și D2R-MSNs, sugerând că calea vHPC-NAc este capabilă să medieze plasticitatea sinaptică indusă de medicament (MacAskill și colab., 2014). Într-adevăr, leziunile subîmpulului dorsal au ca rezultat hiperactivitate, în timp ce leziunile din subculumul ventral reduc răspunsurile locomotorii la amfetamină și afectează dobândirea auto-administrării de cocaină (Caine și colab., 2001; Rogers și vezi, 2007). Interesant, calea vHPC-striatal este potențată după expunerea la medicament (Britt și colab., 2012) și sprijină discriminarea acțiunilor asociate consumului de droguri în camera operantă (Pascoli și colab., 2014). Astfel, intrările hipocampale către NAc, în special la cochilie, ar fi foarte implicate atât în ​​efectul stimulant psihomotor cât și în prelucrarea informațiilor a valorilor contextuale. Prevalența dovezilor sugerează că hipocampul este necesar pentru exprimarea comportamentelor asemănătoare consumului de droguri.

DIRECȚII DIRECTE ȘI INDIRECTE STRIAT

După cum sa descris mai sus, MSN GABAergic constituie fie calea directă, fie indirectă, bazată pe obiectivele de proiecție. Calea directă cuprinde MSN care exprimă D1R care se proiectează direct la nucleele de ieșire ale ganglionilor bazali, cum ar fi substantia nigra sau nucleul subthalamic. În schimb, calea indirectă este compusă din MSN care exprimă D2R care se proiectează la alte nuclee de ganglioni bazali care ulterior inervază nucleele de ieșire (de exemplu globus pallidus externa) (Gerfen și Surmeier, 2011). D1R este un G_{s / a} proteina cuplată a cărei activare are ca rezultat stimularea adenilil ciclazei, în timp ce D2R este un G_{in absenta} proteina cuplată a cărei activare inhibă adenilil ciclaza (Neve și colab., 2004). Inhibarea inhibitoare a D1R-MSNs în striatul dorsal suprimă sensibilizarea locomotorie, în timp ce inhibarea D2R-MSNs promovează activitatea locomotorie după expunerea la amfetamină (Ferguson și colab., 2011). În plus, D1R-MSN dorsal striatal mediază probabil achiziționarea comportamentului armat și a comportamentului de preferință a locului, în timp ce D2R-MSN joacă un rol suficient pentru aversiunea locului (Kravitz și colab., 2012). Inhibarea inhibitorie a D2R-MSN striatale crește motivația pentru cocaină (Bock și colab., 2013).

Exprimarea D1R este necesară pentru a produce comportamentul de autoadministrare a cocainei (Caine și colab., 2007). Prin contrast, D2R nu este esențial pentru comportamentul de autoadministrare (Caine și colab., 2002), dar activarea D2R-MSN striatal afectează mai degrabă sensibilizarea locomotorie (Lobo și colab., 2010). Mai mult, ablația MSNs care exprimă striatal D2R are ca rezultat creșterea amfetaminei CPP (Durieux și colab., 2009), sugerând că MSN-urile care exprimă D2R în NAc joacă un rol inhibitor în comportamente asemănătoare dependenței. Luate împreună, aceste dovezi sugerează că expresia comportamentelor asemănătoare dependenței este controlată de activitatea echilibrată a D1Rs și D2Rs, care sunt exprimate diferențiat în subtipuri distincte ale neuronilor de proiecție din striatum. Cu toate acestea, rămâne încă provocator să se stabilească definitiv rolurile diferențiale pentru fiecare tip de MSN în comportamente asemănătoare dependenței.

Axonii din ambele D1R-MSN și D2R-MSNs din NAc inervază pallidum ventral (VP) (Creed și colab., 2016). Aceste căi par să codifice direcția generală a ieșirilor comportamentale. Normalizarea plasticității induse de cocaină la sinapsele NAc-VP prin modularea optogenetică a căii directe indică faptul că calea NAc-VP compusă din D1R-MSNs este necesară pentru sensibilizarea locomotoare și menținerea motivației pentru căutarea cocaineiCreed și colab., 2016). Interesant și, de asemenea, în acord cu rezultatele optogenetice, sensibilizarea indusă de medicamente (adică amfetamina) este blocată de G_s- activarea receptorului de adenozină A2a, un marker al D2R-MSNs, care exprimă neuroni (Farrell și colab., 2013). Astfel, activarea D2R-MSN pare să conducă la inhibarea laterală a D1R-MSNs în NAc pentru a controla comportamentele legate de recompense. Expunerea la cocaină suprimă această inhibiție laterală, ceea ce promovează sensibilizarea comportamentală (Dobbs și colab., 2016).

COMPONENTE SUPLIMENTARE PRIVIND COMPORTAMENTUL DE COMPOZIUNI

În progresia dependenței de droguri, recidiva este reapariția dependenței care a avansat la recuperare sau la remisie. Stresul este un stimulent principal de declanșare a recăderii (Kalivas și McFarland, 2003), iar medicamentele cu dependență care au efecte hedonice pot ajuta la depășirea condițiilor stresante. Există dovezi ample că stresul crește apariția recidivelor, dar mecanismele celulare și moleculare tocmai au început să fie abordate. De exemplu, este necesară activarea kinazei reglată de semnal extracelular de către factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) în calea mesostriatală pentru obținerea sensibilizării induse de medicament și CPP (Lobo și colab., 2010). Activarea neuronului mediată de BDNF este controlată de factorul de eliberare a corticotropinei (CRF, cunoscut și ca hormonul de eliberare a corticotropinei), care este eliberat în condiții de stres (Walsh și colab., 2014). Semnalarea CRF, care provine din structurile amigdale extinse, inclusiv amigdala centrală, poate contribui la amortizarea solicitării de droguri în condiții stresante (Shaham și colab., 2000).

Un alt factor care trebuie abordat în dependența de droguri este legătura dintre ansamblurile neuronale care apar din asocierea dintre intrările senzoriale și efectul hedonic al medicamentelor. Având în vedere că plasticitatea indusă de medicament apare la un mic subset de neuroni striatali activi (Koya și colab., 2012), conectivitatea neuronală s-ar schimba între neuronii recrutați de medicament și celelalte componente neuronale, care ar sculpta achiziția și exprimarea memoriei legate de medicament. Cercetările suplimentare dedicate acestei linii de studiu vor beneficia de o mai bună înțelegere a comportamentului dependenței mediate de circuit.

CONCLUZIE

Obiectivul investigațiilor specifice circuitului și circuitului pentru comportamentul de dependență este elucidarea mecanismelor de dependență și oferirea unei intervenții terapeutice reușite pentru dependență. Datele acumulate indică faptul că striatul este o zonă cheie a creierului implicată în dependența de droguri, deoarece circuitele striatale joacă roluri critice în stabilirea comportamentelor asemănătoare dependenței și sunt implicate critic în toate etapele progresiei dependenței, de la expunerea inițială la recadere. Studiile care utilizează strategiile optogenetice și chimogenetice au evidențiat circuite neuronale distincte relevante pentru progresia dependenței și a circuitelor comune cu consecințe comportamentale comune după expunerea la diferite psihostimulante (Fig. 2). Striatal activarea-inactivare-circuit sau potentiere-depotentare precede modificarea semnificativa a comportamentelor asemanatoare dependentei, dovedind efectul net al unui circuit individual asupra progresiei dependentei. După expunerea la medicamente psihostimulante, activitatea motrică este controlată de inputurile la striatum din vHPC și amigdala și prin căile directe și indirecte pentru creșterea nivelului de dopamină striatal. Aceste căi sunt, de asemenea, necesare pentru codificarea componentelor învățării dependente de droguri și a amintirilor după utilizare repetată. În plus, recidiva la medicamentele psihostimulante după abstinență implică în mare măsură PFC, care se proiectează spre striatum ventral, pentru exprimarea comportamentelor de poftă sau compulsive de căutare a drogurilor. Printre circuitele striatale implicate în progresia dependenței, activarea căilor indirecte IL-NAc și a căilor indirecte striate D2R-MSN sunt eficiente pentru inhibarea expresiei comportamentale aferente. Într-adevăr, au fost descrise mecanismele naturale de protecție ale căii indirecte striate (Bock și colab., 2013) și restaurarea striatală selectivă a circuitului transmisiei sinaptice a stabilit că normalizează funcțiile circuitului și comportamentele de salvare a animalelor (Lüscher și colab., 2015). Prin urmare, modulațiile specifice circuitelor oferă o soluție cheie promițătoare pentru dezvoltarea unor intervenții terapeutice eficiente care ameliorează (sau chiar vindecă) dependența la fiecare pas al proceselor de dependență.

 

Fig. 2

Circuite striatale distincte implicate în progresia comportamentelor asemănătoare dependenței.

MULȚUMIRI

REFERINȚE