Dinamica circuitelor neuronale în dependență, recompensă, memorie antireward și emoțională (2009)

Cadrul conceptual

Dependența de droguri, cunoscută și sub numele de dependență de substanță, este o tulburare recidivantă cronică, caracterizată prin constrângerea (1) de a căuta și de a lua medicamentul, pierderea controlului (2) în limita aportului și apariția unei stări emoționale negative (3) disforia, anxietatea, iritabilitatea) atunci când accesul la medicament este prevenit (definit aici ca dependență). Deși apariția unei stări emoționale negative nu este un criteriu stabilit pentru Dependența Substanțelor definită de Manualul Diagnostic și Statistic al Tulburării Mentale, 4^th ediție (DSM-IV, [4]), este o reflectare a ceea ce a fost numit retragere motivațională. Ca atare, acesta este un criteriu în DSM-IV și un simptom răspândit al dependenței [78]. Din punct de vedere clinic, utilizarea ocazională, dar limitată a unui medicament abuziv este diferită de utilizarea compulsivă a drogurilor și apariția dependenței cronice de droguri. Un obiectiv important al cercetării neurobiologice actuale este de a înțelege mecanismele neurofarmacologice și neuroadaptive din neurocircuitele specifice care mediază trecerea de la consumul ocazional de droguri controlate și pierderea controlului comportamental asupra căutării de droguri și a consumului de droguri care definește dependența cronică. Dependența de droguri a fost conceptualizată ca o tulburare care progresează de la impulsivitate la compulsivitate într-un ciclu colapsat de dependență, alcătuit din trei etape: preocuparea / anticiparea, intoxicația binge și afectarea retragerii /41, 44, 45].

Diferitele perspective teoretice, de la psihologie experimentală și socială la neurobiologie, pot fi suprapuse pe aceste trei etape, care sunt conceptualizate ca hrănire unul în celălalt, devenind mai intense și trecând de la armare pozitivă la negativă. Armarea pozitivă poate fi definită ca o situație în care prezentarea unui stimul crește probabilitatea unui răspuns, iar armarea negativă poate fi definită ca o situație în care îndepărtarea unui stimul crește probabilitatea unui răspuns. Substraturile neurale pentru proprietățile de întărire pozitive ale consumului de droguri și a căutării de droguri au dominat domeniul neurobiologiei dependenței. Cu toate acestea, lucrările mai recente s-au concentrat asupra mecanismelor negative de întărire asociate cu eliminarea unei stări emoționale negative asociate abstinenței și abstinenței prelungite a stadiului de afectare a retragerii / negativului și a fazei de preocupare / anticipare a ciclului de dependență, respectiv [34, 37]. Cadrul conceptual se bazează pe aspectele "motivaționale" ale dependenței și pe accentuarea tranziției de la consumul de droguri la dependență, în care apare apariția unei stări emoționale negative (de exemplu, disfuncția, anxietatea, iritabilitatea, numită "partea întunecată") la droguri este prevenită și oferă o bază motivațională esențială pentru stabilirea dependenței și perpetuarea ei.

Două circuite neurobiologice sunt propuse ca elemente cheie ale aspectelor hedonice ale motivației de căutare a medicamentelor: circuitele neurobiologice implicate în dysregularea proprietăților armate pozitive ale medicamentelor de abuz (buclele striatale-palid-thalamice ventrale) și circuitele neurobiologice asociate recrutării a proprietăților negative de întărire a medicamentelor de abuz (amigdala extinsă) (Figura 1). Prezenta recenzie va explora mecanismele neurobiologice ale dependenței care sunt implicate în diferitele etape ale ciclului de dependență, cu accent pe plasticitatea neurocircuitelor asociate cu trecerea de la consumul de droguri la dependența de droguri, efectele motivaționale ale retragerii și abstinenței prelungite și paralelele cu memoria emoțională care ajută la susținerea procesului de dependență.

Figura 1

Circuitele neuronale asociate cu cele trei etape ale ciclului de dependență, medicamentele care sunt utilizate în prezent pentru tratamentul se concentrează pe aceste etape, iar obiectivele identificate în această revizuire sunt relevante pentru aceste etape. Binge / intoxicare etapa: armare ...

Neurocircuitarea armăturii pozitive care este dysregulată cu medicamentele de abuz

Un sistem de recompensare a creierului a fost ipotezat de mult timp de la descoperirea recompensării electrice de stimulare a creierului sau de auto-stimulare intracraniană [64] și descoperirea că animalele vor auto-administra medicamente fără o istorie de dependență [81]. Recompensația de stimulare a creierului implică neurocircuitare larg răspândită în creier, însă cele mai sensibile site-uri definite de cele mai mici praguri de recompensă implică traiectoria mănunchiului median de antebraț care leagă zona tegmentală ventrală cu creierul bazal [64]. Deși accentul a fost pus în primul rând pe rolul sistemelor ascendente de monoamină din banda mediană a antebrațului, alte sisteme nondopaminergice din banda mediană a antebrațului au în mod clar un rol-cheie [27]. Interacțiunea dintre medicamentele de abuz și sistemul de recompensare ipotetic a fost subliniată de observația că toate medicamentele de abuz, atunci când sunt administrate acut, scad pragurile de recompensare a stimulării creierului [47].

Efectele acute de întărire ale medicamentelor de abuz sunt mediate de activarea sistemelor de dopamină, serotonină, opioid și acid G-aminobutiric (GABA), fie prin acțiuni directe în creierul bazal (în special nucleul accumbens și nucleul central al amigdalei ) sau prin acțiuni indirecte în zona tegmentală ventrală [32, 35, 42, 61]. Multe dovezi susțin ipoteza că sistemul mezolimbic de dopamină este activat dramatic de medicamente psihostimulante în timpul autoadministrării cu acces limitat. Deși injecțiile tuturor medicamentelor de abuz cresc nivelul de dopamină extracelular în nucleul accumbens măsurat prin in vivo microdialysis [14], apare semnificativ mai puțin o creștere în nucleul accumbens pentru etanol, nicotină și opioide în timpul administrării de sine [15, 97]. În plus, auto-administrarea cu opioide și etanol nu este afectată de distrugerea selectivă a sistemului mezolimbic de dopamină [16, 60, 66, 69]. Sistemele de serotonină, în special cele care implică serotonina 5-HT_1B activarea receptorilor în nucleul accumbens, au fost, de asemenea, implicați în efectele acute de întărire a medicamentelor psihostimulante. Receptorii de peptide opioide din striatum ventral, zona tegmentală ventrală și amigdala au fost ipotezați pentru a media efectele de întărire acută a auto-administrării cu opioide și etanol, în mare parte bazate pe efectele antagoniștilor opioizi. Antagoniștii opioizi injectați în nucleul accumbens și nucleul central al amigdalei sunt deosebit de eficienți în blocarea auto-administrării cu opioide și etanol [28, 92]. Sistemele GABAergice sunt activate pre- și postsynaptic în amigdală cu etanol la doze de intoxicare, iar antagoniștii GABA injectați în administrarea auto-administrată de etanol amigdală (pentru revizuiri vezi [35, 61]).

Substraturile neurale și mecanismele neurofarmacologice pentru efectele motivaționale negative ale retragerii medicamentului pot implica perturbarea acelorași sisteme neurochimice și neurocircuite implicate în efectele pozitive de întărire a medicamentelor de abuz, denumite neuroadaptări în cadrul sistemului. Toate medicamentele de abuz produc creșteri ale pragurilor de recompensă a creierului în timpul retragerii acute [43], iar în modelele animale de tranziție la dependență, creșterile pragurilor de recompensare a creierului (adică scăderea recompensării) preced și temporar se corelează cu creșterea consumului de droguri cu acces extins [1, 31] (Figura 2).

Figura 2

(A) Relația dintre creșterile pragurilor de recompensare și creșterea escaladării aportului de cocaină la nivelurile de auto-stimulare intracraniană (ICSS). (Stânga) Procentul de schimbare față de valorile inițiale ale ICSS. (Dreapta) Numărul de injecții de cocaină obținute în timpul primei ore a fiecăruia ...

În timpul unei astfel de retrageri acute, se produce scăderea activității sistemului dopaminic mezocorticolimbic, precum și scăderea activității funcționale în peptidele opioide, GABA și glutamat în nucleul accumbens și amigdala. Administrarea repetată de psihostimulante produce o facilitare inițială a neurotransmisiei dopaminei și glutamatului în nucleul accumbens [91, 96]. Cu toate acestea, administrarea cronică duce la scăderea neurotransmisiei dopaminergice și glutamatergice în nucleul accumbens în timpul retragerii acute [29, 97], răspunsurile opuse ale mecanismelor de transducție a receptorilor opioizi în nucleul accumbens în timpul retragerii opioidelor [84], modificări ale neurotransmisiei GABAergice în timpul retragerii alcoolului [25, 71] și schimbări regionale diferențiate în funcția de receptor al acetilcolinei nicotinice în timpul retragerii nicotinei.

Studiile de imagistică umană ale dependenților în timpul retragerii sau abstinenței prelungite au oferit rezultate care sunt în concordanță cu studiile pe animale. Dopamina D₂ reducerea receptorilor (ipoteza pentru a reflecta funcționarea hipodopaminergică) și apariția hipoactivității sistemului cortex orbitofrontal-infralimbic [95]. Scăderea funcției neurotransmițătoare a recompenselor a fost presupusă a contribui semnificativ la starea motivațională negativă asociată cu abstinența acută de medicament și poate declanșa schimbări biochimice pe termen lung care contribuie la sindromul clinic al abstinenței prelungite și vulnerabilității la recădere.

Neurocircuitarea armăturii negative, asociată utilizării cronice a medicamentelor de abuz

Partea întunecată a dependenței [43] sa presupus că implică o plasticitate persistentă pe termen lung în activitatea circuitelor neuronale care mediază sistemele motivaționale care derivă din recrutarea de sisteme antireward care declanșează stări aversive. Stadiul de afectare / negativ definit mai sus constă în elemente motivaționale cheie, cum ar fi iritabilitatea cronică, durerea emoțională, indispoziția, disforia, alexitimia și pierderea motivației pentru recompense naturale și se caracterizează prin animale prin creșterea pragurilor de recompensă în timpul retragerii din toate droguri majore de abuz. Antireward este un concept bazat pe ipoteza că sistemele creierului sunt în loc pentru a limita recompensa [41, 45].

Entitatea neuroanatomică numită amigdala extinsă poate reprezenta un substrat neuroanatomic pentru efectele negative asupra funcției de recompensă definită ca antireward. Amigdala extinsă este compusă din nucleul patului stria terminalis, nucleul central al amigdalei și o zonă de tranziție în subregiunea mediană a nucleului accumbens (coajă nucleu accumbens). Fiecare dintre aceste regiuni are anumite similitudini citaro-arhitectonice și circuite. Diviziunea centrală a amigdalei extinse primește numeroase aferente din structuri limbice, cum ar fi amigdala bazală și hipocampus, și trimite eferente către partea mediană a palidului ventral și a hipotalamusului lateral, definind astfel zonele specifice ale creierului care intercalează limbicul clasic ( emoționale) cu sistemul motor extrapiramidal [2].

Sistemele neurochimice din amigdala extinsă care furnizează baza neurochimică pentru antiinflamare pot fi extinse și reflectă un sistem tampon complex pentru menținerea homeostaziei hedonice [41]. Cu toate acestea, un punct focal neurochimic pentru sistemele neurotransmițătoare antiredereste sunt factorul de eliberare a corticotropinei (CRF), norepinefrina și dinorfinul. CRF, norepinefrina și dinorfinul sunt recrutați în timpul expunerii cronice la medicament, producând stări aversive sau stres în timpul retragerii [36, 45].

Sistemele neurochimice diferite implicate în modularea stresului pot fi implicate și în neurocircuitul sistemelor stresului cerebral, în încercarea de a depăși prezența cronică a medicamentului perturbator și de a restabili funcția normală, în ciuda prezenței unui medicament numit neuroadaptare între sisteme. Axa hipotalamo-pituitar-suprarenală și sistemul de stres creierului, ambele mediate de CRF, sunt dysregulate prin administrarea cronică de medicamente de abuz, cu un răspuns comun al hormonului adrenocorticotropic crescut și al corticosteronului și al amigdalei CRF extinse în timpul retragerii acute din toate medicamentele majore de abuz [43, 48]. Retragerea acută de la medicamente de abuz poate, de asemenea, să crească eliberarea norepinefrinei în nucleul patului terminalului stria și să scadă nivelele funcționale ale neuropeptidei Y (NPY) în amigdala [65, 77].

De exemplu, cu alcool, CRF poate avea un rol cheie în medierea răspunsurilor neuroendocrine, autonome și comportamentale la stresul și anxietatea care determină consumul excesiv de alcool în timpul dependenței [40]. Regiunile amigdalei extinse (incluzând nucleul central al amigdalei) conțin cantități mari de terminale CRF, organisme celulare și receptori și cuprind o parte a sistemului de stres CRF "extrahapotalamic"57]. Numeroase studii au demonstrat implicarea sistemului extins de amigdală CRF în medierea răspunsurilor comportamentale asociate cu teama și anxietatea [40]. În timpul retragerii etanolului, sistemele CRF extrahotalamice devin hiperactive, cu o creștere a CRF extracelulară în nucleul central al nucleului amigdală și patului terminalului stria al șobolanilor dependenți [19, 58, 65, 99], iar această dysreglare a sistemelor CRF creierului este presupusă a sublinia atât comportamentele asemănătoare anxietății, cât și administrarea îmbunătățită a etanolului asociată cu retragerea etanolului. Susținând această ipoteză, subtipul receptorilor neselectivi ai receptorilor CRF antagonizează CRF a-helical_9-41 și d- CRF_12-41 (administrare intracerebroventriculară) reduce atât comportamentul de anxietate indus de retragerea etanolului, cât și administrarea pe bază de etanol pe animale dependente [5, 93]. Antagoniștii receptorului CRF atenuează, de asemenea, comportamentul asemănător cu anxietatea [68], precum și autoadministrarea etanolului în șobolanii dependenți de etanol [19]. Administrarea sistemică a CRF₁ antagoniștii au acțiuni similare asupra răspunsurilor asemănătoare anxietății asociate cu abstinența acută și prelungită și asupra autoadministrației cu etanol în timpul retragerii acute și abstinenței prelungite [36]. Aceste date sugerează un rol important pentru CRF, în primul rând în nucleul central al amigdalei, în medierea creșterii autoadministrației asociate cu dependența. Rezultate similare s-au observat în cazul administrării intravenoase autoadministrate asociate cu accesul extins la heroină [24], cocaina [85] și nicotină [21].

Aceste rezultate sugerează nu numai o schimbare a funcției neurotransmițătorilor asociată cu efectele acute de întărire a medicamentelor de abuz în timpul dezvoltării dependenței, cum ar fi scăderea dopaminei, peptidelor opioide, serotoninei și funcției GABA, dar și recrutarea sistemului CRF (Figura 3). Alte neuroadaptări între sistem asociate cu retragerea motivațională includ activarea sistemului opioid dynorfin / κ, activarea sistemului de stres creierului norepinefrină și dysregularea sistemului antistres cu creier NPY [43]. În plus, activarea sistemelor de stres creierului poate contribui nu numai la starea motivațională negativă asociată cu abstinența acută, ci și la vulnerabilitatea la factorii de stres observate în timpul abstinenței prelungite la om. În total, aceste studii neurochimice (din neurobiologia dependenței) și studiile neuroanatomice (din neuroștiința comportamentală) indică un substrat bogat pentru integrarea stimulilor emoționali legați de "partea întunecată a dependenței", definită ca dezvoltarea stării emoționale aversive care conduce întărirea negativă a dependenței.

Figura 3

Neurocirculația asociată cu efectele acute de întărire pozitivă a medicamentelor de abuz și cu amplificarea negativă a dependenței și modul în care aceasta se schimbă în trecerea de la consumul independent de droguri la luarea dependenței de droguri. Elementele cheie ale recompensei ...

Addiction and Antireward: Frica și durerea

Un alt argument convingător pentru integrarea stărilor amigdale și emoționale extinse provine din datele extinse ale lui Le Doux și ale colegilor, care au arătat o convergență a expresiei răspunsului condiționat al fricii în nucleul central al amigdalei [50]. Studiile asupra neurocircuitului condiționării fricii arată că stimulii auditivi din cortexul auditiv și durerea din cortexul somatosenzorial se convertesc pe amigdala laterală, care apoi proiectează spre nucleul central al amigdalei pentru a provoca diferitele răspunsuri autonome și comportamentale la frica condiționată [50]. Poate chiar mai interesant este ipoteza că nucleul central al amigdalei este o componentă cheie a neurocircuitului implicat în prelucrarea durerii emoționale [67]. Calea spino (trigemino) -ponto-amigdaloidă care se proiectează de la cornul dorsal la zona parabrahială mesencefalică la nucleul central al amigdalei a fost presupusă a fi implicată în prelucrarea durerii emoționale [7]. În acest cadru, durerea reprezintă o pauză cu mecanismele homeostatice de reglare a creierului care mediază nocicepția.

Condițiile în care opioidele blochează durerea și restabilește homeostazia ar fi situații de durere în care opioidul ameliorează durerea și returnează subiectul unei stări hedonice homeostatice; astfel, procesele adversarului nu trebuie să fie angajate. Cu toate acestea, dacă se administrează prea mult opioide, fie din cauza supradozării, fie a variabilelor farmacocinetice, organismul va reacționa la perturbația respectivă prin implicarea proceselor opuse. Hiperalgezia la opioide poate să apară la subiecții la care opioidul în sine produce o întrerupere cu homeostază. Hiperalgezia este mult mai puțin probabil să apară atunci când opioidul restaurează, de fapt, homeostazia. Angajarea repetată a proceselor adversarului fără timp pentru ca sistemul să restabilească homeostazia va implica nu numai hiperalgezia, ci și procesul alostatic descris mai jos. Astfel de procese pot fi invocate prin tratarea cu o doză prea mare de opioid, tratarea cu un opioid atunci când doza depășește nevoia de durere din cauza problemelor farmacocinetice și / sau tratarea unui subiect în care nu există nici o durere (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, rezultate nepublicate).

Retragere, abstinență protrasată și alostas

Dezvoltarea stării emoționale aversive care conduce la întărirea negativă a dependenței a fost definită ca "partea întunecată" a dependenței [43, 45] și este presupusă a fi componenta motivațională de retragere a dinamicii hedonice cunoscută ca procesul adversar atunci când efectul inițial al medicamentului este euforia. Starea emoțională negativă care cuprinde stadiul afecțiunilor de retragere / negativă definită mai sus constă în elemente motivaționale cheie, cum ar fi iritabilitatea cronică, durerea emoțională, indispoziția, disforia, alexitimia și pierderea motivației pentru recompense naturale la om și se reflectă în modelele animale prin creșterea comportamentului de tip anxietate, a răspunsurilor asemănătoare disforilor și a pragurilor de recompensă în timpul retragerii din toate drogurile majore de abuz. Așa cum sa menționat mai sus, două procese sunt ipoteze pentru a forma baza neurobiologică pentru retragerea motivațională: pierderea funcției în sistemele de recompensă (neuroadaptarea în sistem) și recrutarea stresului cerebral sau a sistemelor antiredurare (neuroadaptarea între sisteme)38, 41]. Pe măsură ce se dezvoltă dependența și retragerea, se recrutează sisteme de stres creier, cum ar fi CRF, norepinefrina și dinorfinul, care produc stări aversive sau stresante [45]. În același timp, în cadrul circuitelor motivaționale ale amigdalei cu striatum ventral, funcția de recompensă scade. Combinația dintre scăderea funcției neurotransmițătorilor recompensați și recrutarea de sisteme antireward oferă o sursă puternică de întărire negativă care contribuie la comportamentul compulsiv de căutare și la dependență.

Tema conceptuală generală susținută aici este că dependența de droguri reprezintă o ruptură cu mecanismele homeostatice de reglementare a creierului care reglează starea emoțională a animalului. Cu toate acestea, opinia că dependența de droguri reprezintă o pauză simplă cu homeostazia nu este suficientă pentru a explica o serie de elemente cheie ale dependenței. Dependența de droguri, asemănătoare cu alte tulburări fiziologice cronice, cum ar fi hipertensiunea arterială, se agravează în timp, este supusă unor influențe semnificative asupra mediului și lasă o urmă reziduală neuroadaptivă care permite o "re-dependență" rapidă, chiar luni și ani după detoxifiere și abstinență. Recidiva sau reîntoarcerea la abuzul de droguri după perioade de abstinență este una din principalele caracteristici ale dependenței de substanțe de alcool. Sa sugerat că dezvoltarea dependenței joacă un rol important în menținerea utilizării compulsive și recăderii după perioade de abstinență.

În alcoolicii umane, numeroase simptome care pot fi caracterizate de stări emoționale negative persistă mult după retragerea fizică acută de la etanol. Aceste simptome, retragerea post-acută, tind să fie afective în natură și subacute și adesea precedă recidiva. Stările afective negative, inclusiv emoțiile negative, cum ar fi elementele de furie, frustrare, tristețe, anxietate și vină, sunt principalii precipitanți ai recidivei [53]. Această stare a fost denumită "abstinență prelungită" și a fost definită la oameni care prezintă o evaluare a depresiei Hamilton ≥8 cu următoarele trei elemente consemnate în mod constant de către subiecți: starea de spirit depresivă, anxietatea și vina [53]. De exemplu, s-a raportat că oboseala și tensiunea persistă până la 5 săptămâni după retragere [3]. Anxietatea sa dovedit a persista până la 9 luni [73], iar anxietatea și depresia s-au dovedit a persista până la 20-25% alcoolicilor până la 2 ani după retragere.

Munca animalelor cu dependență de alcool a arătat că dependența anterioară poate reduce "pragul de dependență", astfel încât animalele dependente anterior făcute dependente din nou prezintă o retragere fizică mai severă și simptome asemănătoare anxietății decât grupurile care primesc alcool pentru prima dată [6, 8]. Acest lucru susține ipoteza că experiența consumului de alcool și dezvoltarea dependenței în particular pot duce la modificări relativ permanente în reacția la alcool. Cu toate acestea, recidiva apare adesea chiar după ce semnele de retragere au dispărut, ceea ce sugerează că modificările neurofarmacologice care apar în timpul dezvoltării dependenței pot persista dincolo de semnele finale de retragere ("sindromul de retragere motivațională prelungită"). O astfel de retragere prelungită are o semnificație motivațională. Antecedentele de dependență la șobolani și șoareci pot determina o creștere prelungită în administrarea etanolului în sesiunile minime zilnice 30 mult timp după retragerea și detoxifierea acută [70, 72]. Creșterea administrării de sine este însoțită, de asemenea, de o reacție sporită a comportamentului față de factorii de stres și de o reacție crescută la antagoniștii receptorilor CRF [46]. Aceste modificări persistente în administrarea etanolului și sensibilitatea reziduală la factorii de stres pot fi definiți în mod arbitrar ca o stare de "abstinență prelungită". Abstinența prelungită la șobolan se întinde pe o perioadă după ce retragerea fizică acută a dispărut atunci când creșterea aportului de etanol față de valoarea inițială și creșterea comportamentului reactivitatea la stres persistă (2-8 săptămâni după retragerea din etanol cronic). Creșterea persistentă a autoadministrării medicamentului în timpul abstinenței prelungite a fost presupusă a implica o ajustare alostatică, astfel încât punctul de referință pentru recompensa medicamentului să fie ridicat (toleranță hedonică)42]. Aceste caracteristici ale dependenței de droguri implică mai mult decât dysregularea homeostatică a funcției hedonice și a funcției executive, ci mai degrabă o ruptură dinamică cu homeostazia acestor sisteme, numită alostază.

Allostasis, inițial conceptualizată pentru a explica morbiditatea persistentă a excitației și a funcției autonome, este definită ca "stabilitate prin schimbare"86]. Allostasis implică mai degrabă un mecanism de feed-forward decât mecanismele de feedback negativ ale homeostaziei, cu o reevaluare continuă a necesității și reajustarea continuă a tuturor parametrilor către noi puncte de setare. Astfel, mecanismul foarte fiziologic care permite răspunsuri rapide la provocările de mediu devine motorul patologiei dacă timpul sau resursele adecvate nu sunt disponibile pentru a opri răspunsul (de exemplu, interacțiunea dintre CRF, norepinefrina și dinorfinul în creierul bazal, care ar putea conduce la anxietate patologică și disfuncție [33]. Mecanismele allostatice au fost, de asemenea, presupuse a fi implicate în menținerea unui sistem emoțional creier funcțional care are relevanță pentru patologia dependenței [42]. Două componente care sunt ipoteze pentru a explica starea emoțională negativă asociată cu dependența sunt funcția scăzută a transmițătorilor și circuitelor de recompensare a creierului și recrutarea sistemelor antiretrave sau de stres ale creierului (Figura 3). Probleme repetate, cum ar fi cazul drogurilor de abuz, duc la încercări ale creierului prin modificări moleculare, celulare și neurocircuitare pentru a menține stabilitatea, dar la un cost. Costul este o agravare a stării emoționale negative în timpul retragerii acute și prelungite și corespunde definiției încărcării alostatice [54]. În ceea ce privește cadrul de dependență de droguri elaborat aici, starea emoțională negativă reziduală este considerată o starea alostatică [42]. O ipoteză interesantă care urmează a fi elaborată mai jos este aceea că aceleași sisteme emoționale angajate pentru răspunsul "luptă sau de zbor" pot, de asemenea, să participe la consolidarea amintirilor legate de dependență.

Dependență, antireward și memorie emoțională

Multe dovezi indică faptul că medicamentele și, mai specific, medicamentele psihostimulante pot spori performanța cognitivă. Aceste efecte pot include acțiuni privind percepția, atenția, excitarea și motivația, precum și despre învățare și memorie. Cu toate acestea, posibil mai important pentru neurobiologia dependenței, medicamentele de abuz pot altera memoria efectelor pozitive și negative de întărire a acțiunilor de droguri. Chiar mai interesant este dacă memoria acțiunilor de droguri are un substrat neural unic, care transmite o anumită semnificație suplimentară acestor amintiri. Ipoteza care trebuie luată în considerare aici este că substraturile neurale pentru partea întunecată a dependenței se suprapun semnificativ cu substraturile neuronale ale memoriei "emoționale".

Multe dovezi din studiile pe animale și pe animale susțin ipoteza că medicamentele de abuz pot transmite proprietăți de întărire pozitive condiționate și proprietăți de întărire negative condiționate. Modelele animale de poftă de mâncare și de recădere continuă să fie dezvoltate și rafinate, dar până în prezent au reflectat în mare măsură sursele secundare de armare, cum ar fi armarea condiționată [52, 87]. Un agent de întărire condiționat poate fi definit ca orice stimul neutru care dobândește proprietăți de întărire prin asociații cu un agent de întărire primar. Într-o paradigmă de armare condiționată care implică auto-administrarea medicamentului, subiecții sunt instruiți într-o cutie operantă care conține două pârghii în care răspunsurile pe o pârghie conduc la prezentarea unui stimul scurt urmat de o injecție de droguri (pârghie activă) și răspunsurile celeilalte levier nu au consecințe pe tot parcursul experimentului (pârghie inactivă;12, 82]). Ulterior, capacitatea stimulului anterior neutru, asociat cu medicamentul de a menține răspunsul în absența injecțiilor de droguri, oferă o măsură a valorii armate a stimulului. Ordinele secundare de armare pot fi de asemenea utilizate ca măsură a proprietăților de armare condiționate ale medicamentelor [22]. Lucrările la primate și șobolani sugerează că răspunsul fiabil pentru cocaină poate fi stabilit printr-un program de ordinul doi [79]. Administrarea necondiționată a medicamentului sau stimulii anterior neutri asociate cu administrarea de medicamente pot, de asemenea, să provoace consumul de droguri în urma extincției (reintegrare). Medicamentele sau indiciile care au fost asociate cu autoadministrarea medicamentului sau prezice auto-administrarea medicamentului pot servi drept stimuli de discriminație atunci când sunt aplicați necontrolat după extincție și vor determina reactivarea comportamentului de căutare a drogurilor [13, 82, 88]. Paradigma preferată a locului preferat oferă, de asemenea, o măsură a armării condiționate, care este conceptual similară cu măsurile furnizate de paradigmele operante. Mai multe recenzii ample au fost scrise pe paradigma locului de preferință [10, 89, 90, 94].

Substraturile neurale pentru astfel de efecte pozitive de consolidare pozitivă a medicamentelor de abuz, în special a substraturilor neurale de reintegrare, implică activarea căilor glutamatergice de la cortexul frontal la nucleul accumbens și de la amigdala bazolaterală la nucleul central al amigdalei și nucleului accumbens pentru comentarii, consultați [17, 30, 83].

Tratamentul cu opiacee a fost observat clinic. Fostii dependenti de opiacee raporteaza adesea simptome similare cu abstinenta opioida atunci cand se intoarce in medii asociate cu experientele de droguri [62]. Într-un studiu experimental al foștilor dependenți de heroină menținuți pe metadonă, injecțiile de antagonist opioid au fost asociate în mod repetat cu un ton și un miros de mentă [63]. Prezentarea ulterioară numai a tonului și mirosului a determinat atât efectele subiective ale disconfortului, cât și semnele fizice obiective de retragere. Efecte similare au fost observate atât la modelele primate, cât și la modelele rozătoarelor. Primatele și rozătoarele cărora li sa permis să se auto-administreze opioide intravenos 23-24 h pe zi au fost provocate cu un antagonist opioid și cu un stimul anterior neutru. Antagonistul opioid a provocat o creștere compensatorie în răspunsul la opioid. După corelarea repetată, prezentarea stimulentului condiționat a determinat o creștere condiționată a răspunsului la opioid, similară cu cea observată numai cu antagonistul opioidului [23, 31]. Efectele condiționate negative de întărire a medicamentelor de abuz au fost studiate doar în contextul medicamentelor opioide pe modele animale, dar implică amigdala bazalăterală [80] și, eventual, mecanisme asociative similare cu proprietățile de consolidare pozitivă condiționate ale medicamentelor de abuz. Cu toate acestea, o componentă emoțională la retragerea condiționată poate recruta și circuitele de stres creier implicate în proprietățile de întărire negative ale retragerii de medicament și abstinența prelungită. Într-adevăr, această "memorie emoțională" poate contribui la starea alostatică ipotetizată pentru a perpetua retragerea prelungită.

Substraturile neuronale pentru memoria emoțională au fost explorate extensiv și se suprapun cu unele dintre substraturile neurale pentru armarea pozitivă și negativă condiționată asociată cu medicamente de abuz. Substraturile neuronale pentru memoria emoțională formează de asemenea o paralelă neurofarmacologică intrigantă cu substraturile neuronale asociate cu stările emoționale negative asociate cu abstinența în dependența de droguri. Experientele emotionale sunt adesea asociate cu amintiri durabile si vii, care au fost, de asemenea, descrise ca "amintiri flashbulb" [11]. O regiune cheie a creierului care mediază consolidarea acestor amintiri emoționale este amigdala bazolaterală și convergența hormonilor de stres și a altor sisteme de sisteme noradrenergice neuromodulatoare conținute în acestea [55, 56]. Într-o serie de studii elegante realizate de McGaugh, Roosendal și colegi, sa demonstrat că amigdala bazolaterală mediază efectele modulatoare de memorie ale hormonilor de stres suprarenai, cu un rol cheie în activarea noradrenergică. Sistemul bazolateral modulează consolidarea multor tipuri diferite de informații. În studiile la om, gradul de activare a amigdalei prin excitația emoțională se corelează foarte mult cu rechemarea ulterioară [9]. În plus, după cum sa menționat mai sus, amigdala bazolaterală are un rol cheie în medierea armării negative pozitive și condiționate condiționate asociate cu medicamente de abuz.

Rolul mecanismelor noradrenergice în consolidarea consolidării memoriei a fost stabilit într-o serie de studii cu injecții de agoniști noradrenergici și antagoniști în amigdala bazolaterală. Norepinefrina sau agoniștii noradrenergici injectați direct în amigdala bazală terapeutică imediat post-antrenament a facilitat memoria activităților de antrenament emoționant, cum ar fi evitarea inhibiției [18], condiționarea contextuală a fricii [49], o sarcină spațială a labirintului de apă [26] și o sarcină de recunoaștere a obiectului [74]. Injecțiile post-antrenament ale antagoniștilor β-noradrenergici au avut efectul opus de a afecta consolidarea memoriei sarcinilor emoționante [20, 26, 59]. Hormonii suprarenați au facilitat, de asemenea, consolidarea sarcinilor emoționante prin interacțiuni cu mecanismele noradrenergice din amigdala bazală terapeutică [75]. Deosebit de germen la prezenta teză, activarea CRF în amigdala bazolaterală prin inhibarea proteinei care leagă CRF produce facilitarea dependenței noradrenergice a consolidării memoriei [76]. Aceste rezultate sugerează că CRF poate juca un rol selectiv în consolidarea amintirilor de lungă durată ale experiențelor emoționante provocatoare [76].

Integrarea sistemelor de stres creier la două nivele ale amigdalei poate oferi o bază convingătoare pentru o forță copleșitoare de a căuta droguri în rândul persoanelor dependente. Amigdala bazolaterală are o proiecție majoră la nucleul central al amigalei. Clasic, în condiționarea fricii, procesele asociative au fost localizate la amigdala bazolaterală, iar expresia fricii a fost localizată la ieșirea amigdalei: nucleul central al amigdalei. Astfel, activarea sistemelor CRF și norepinefrine atât în ​​nucleul central al amigdalei, cât și în amigdala bazolaterală poate influența două domenii separate care se pot combina pentru potențarea fiecărui domeniu: starea emoțională negativă a retragerii acute și abstinența prelungită și consolidarea amintirilor emoționante experiențe (Figura 4). De exemplu, nucleul central al amigdalei este bine documentat pentru a ieși în regiunile creierului implicate în exprimarea emoțională, cum ar fi hipotalamusul și tulpina creierului. În schimb, amigdala bazolaterală este ipoteză pentru a media consolidarea amintirilor din experiențele emoționante care trezesc prin nucleul accumbens, nucleul caudat, hipocampul și cortexul entorhinal [56]. În condiționarea fricii, două modele concurente de prelucrare a informațiilor din amigdală au fost ipotezați să fie angajate în timpul învățării. În modelul serial, informațiile despre stimularea condiționată și stimulul necondiționat intră și sunt asociate cu BLA, iar această informație este apoi transmisă nucleului central al amigdalei pentru expresia fricii. Alternativ, un model paralel propune ca amigdala bazilaterală și nucleul central al amigdalei să îndeplinească ambele funcții asociative [98]. Astfel, sistemele hormonale, noradrenergice și CRF pot fi ipotezați să fie activate de consecințele aversive ale retragerii de droguri pentru a forma baza pentru o armare negativă care conduce la căutarea de droguri și potențează mecanismele asociative care perpetuează starea emoțională care ajută la condusul alostatic al dependenței .

Figura 4

Schema schematică care rezumă relația ipotetică dintre dependența motivațională și memoria emoțională. Stările emoționale sunt bine cunoscute pentru a declanșa recidiva și un mecanism poate fi o acțiune paralelă în care starea emoțională negativă a drogurilor ...

recunoasteri

Referinte