Comentarii: Acest lucru este pentru publicul larg, dar poate fi un pic tehnic. Cu toate acestea, acesta este unul dintre cele mai bune și mai complete articole scrise despre dependență.
De Eric J. Nestler și Robert C. Malenka
09 Februarie 2004
Abuzul de droguri produce schimbări pe termen lung în circuitul de recompensă al creierului. Cunoașterea detaliilor celulare și moleculare ale acestor adaptări ar putea conduce la noi tratamente pentru comportamentele compulsive care stau la baza dependenței.
Linii albe pe o oglindă. Un ac și o lingură. Pentru mulți utilizatori, vederea unui drog sau a accesoriilor asociate acestuia poate provoca frisoane de plăcere anticipativă. Apoi, odată cu soluția, vine adevărata grabă: căldura, claritatea, viziunea, ușurarea, senzația de a fi în centrul universului. Pentru o scurtă perioadă, totul se simte bine. Dar ceva se întâmplă după expunerea repetată la droguri de abuz - fie heroină sau cocaină, whisky sau viteză.
Cantitatea care a produs odată euforia nu funcționează la fel de bine, iar utilizatorii ajung să aibă nevoie de o lovitură sau de pufnit doar pentru a se simți normal; fără aceasta, ei devin deprimați și, adesea, bolnavi fizic. Apoi încep să folosească medicamentul în mod compulsiv. În acest moment, sunt dependenți, pierd controlul asupra utilizării lor și suferă pofte puternice chiar și după dispariția fiorii și obiceiul lor începe să le dăuneze sănătății, finanțelor și relațiilor personale.
Neurobiologii știu de multă vreme că euforia indusă de drogurile abuzive apare deoarece toate aceste substanțe chimice stimulează în cele din urmă activitatea sistemului de recompensare a creierului: un circuit complex de celule nervoase sau neuroni, care a evoluat pentru a ne face să ne simțim înroșiți după ce am mâncat sau am făcut sex - lucruri trebuie să facem pentru a supraviețui și a trece de-a lungul genelor noastre. Cel puțin inițial, eliminarea acestui sistem ne face să ne simțim bine și ne încurajează să repetăm orice activitate ne-a adus o astfel de plăcere.
Dar noi cercetări indică faptul că consumul cronic de droguri induce modificări în structura și funcția neuronilor sistemului care durează săptămâni, luni sau ani după ultima remediere. Aceste adaptări, în mod pervers, diminuează efectele plăcute ale unei substanțe abuzate cronic, dar cresc, de asemenea, poftele care captează dependența într-o spirală distructivă a utilizării crescânde și a căderii sporite la locul de muncă și acasă. Înțelegerea îmbunătățită a acestor modificări neuronale ar trebui să contribuie la furnizarea unor intervenții mai bune pentru dependență, astfel încât persoanele care au căzut pradă drogurilor care formează obișnuințe își pot revendica creierul și viața.
Droguri pentru a muri pentru
Realizarea faptului că diverse medicamente de abuz în cele din urmă duc la dependență printr-o cale comună au apărut în mare parte din studiile animalelor de laborator care au început cu aproximativ 40 ani în urmă. Având în vedere oportunitatea, șobolanii, șoarecii și primatele non-umane vor administra de sine aceleași substanțe pe care oamenii le abuzează. În aceste experimente animalele sunt conectate la o linie intravenoasă. Acestea sunt apoi învățate să apese o pârghie pentru a primi o perfuzie de medicament prin IV, o altă pârghie pentru a obține o soluție salină relativ neinteresantă și oa treia pârghie pentru a solicita o peletă alimentară. În câteva zile, animalele sunt agățate: ele se autoadministrează cu cocaină, heroină, amfetamină și multe alte medicamente obișnuite.
Mai mult, în cele din urmă afișează comportamente asortate de dependență. Animalele individuale vor consuma droguri în detrimentul activităților normale, cum ar fi să mănânce și să doarmă - unele chiar până la punctul în care mor de epuizare sau malnutriție. Pentru cele mai dependente substanțe, cum ar fi cocaina, animalele își petrec majoritatea orelor de veghe lucrând pentru a obține mai multe, chiar dacă aceasta înseamnă apăsarea unei pârghii de sute de ori pentru o singură lovitură. Și, așa cum dependenții umani experimentează pofte intense atunci când întâlnesc accesorii de droguri sau locuri în care au obținut puncte, și animalele preferă un mediu pe care îl asociază cu drogul - o zonă din cușcă în care apăsarea pârghiei oferă întotdeauna compensare chimică .
Când substanța este luată, animalele încetează în curând să lucreze pentru satisfacție chimică. Dar plăcerea nu este uitată. Un șobolan care a rămas curat - chiar și de luni de zile - va reveni imediat la comportamentul său de apăsare a barei atunci când i se administrează doar un gust de cocaină sau este plasat într-o cușcă pe care o asociază cu un drog ridicat. Și anumite stresuri psihologice, cum ar fi un șoc periodic, neașteptat al piciorului, vor trimite șobolanii care se întorc înapoi la droguri. Aceleași tipuri de stimuli - expunerea la doze mici de droguri, indicii asociate drogurilor sau stres - declanșează pofta și recidiva la dependenții umani.
Folosind această configurație de autoadministrare și tehnici conexe, cercetătorii au cartografiat regiunile creierului care mediază comportamente de dependență și au descoperit rolul central al circuitului de recompensă al creierului. Drogurile comandă acest circuit, stimulându-i activitatea cu o forță și persistență mai mari decât orice recompensă naturală.
O componentă cheie a circuitelor de recompensă este sistemul de dopamină mezolimbică: un set de celule nervoase care provin din zona tegmentală ventrală (VTA), lângă baza creierului și trimit proiecții către regiunile țintă din partea din față a creierului - cel mai mult în special la o structură adâncă sub cortexul frontal numită nucleul accumbens. Acești neuroni VTA comunică prin expedierea mesagerului chimic (neurotransmițător) dopamină de la terminale sau vârfurile proiecțiilor lor lungi către receptorii de pe neuronii nucleului accumbens. Calea dopaminei de la VTA la nucleul accumbens este esențială pentru dependență: animalele cu leziuni în aceste regiuni ale creierului nu mai manifestă interes pentru substanțele abuzive.
Reostatul recompenselor
Căile de recompensă sunt străvechi din punct de vedere evolutiv. Chiar și viermele simplu, Caenorhabditis elegans, care locuiește în sol, posedă o versiune rudimentară. La acești viermi, inactivarea a patru până la opt neuroni cheie care conțin dopamină determină un animal să arate direct pe lângă o grămadă de bacterii, masa preferată. La mamifere, circuitul de recompensă este mai complex și este integrat cu alte câteva regiuni ale creierului care servesc la colorarea unei experiențe cu emoție și direcționează răspunsul individului către stimuli recompensați, inclusiv hrană, sex și interacțiune socială. Amigdala, de exemplu, ajută la evaluarea dacă o experiență este plăcută sau aversivă - și dacă ar trebui repetată sau evitată - și ajută la stabilirea conexiunilor între o experiență și alte indicii; hipocampul participă la înregistrarea amintirilor unei experiențe, inclusiv unde și când și cu cine a avut loc; iar regiunile frontale ale cortexului cerebral coordonează și procesează toate aceste informații și determină comportamentul final al individului. Între timp, calea VTA-accumbens acționează ca un reostat al recompensei: „spune” celorlalți centri cerebrali cât de satisfăcătoare este o activitate. Cu cât este considerată o activitate mai plină de satisfacții, cu atât este mai probabil ca organismul să o amintească bine și să o repete.
Deși cele mai multe cunoștințe despre circuitele de recompensare ale creierului au fost derivate de la animale, studiile de imagistică a creierului efectuate în ultimii 10 ani au arătat că căile echivalente controlează recompensele naturale și de droguri la oameni. Utilizând imagini prin rezonanță magnetică funcțională (RMN) sau tomografie cu emisie de pozitroni (PET) (tehnici care măsoară modificările fluxului de sânge asociate cu activitatea neuronală), cercetătorii au urmărit cum nucleul accumbens la dependenții de cocaină se aprinde atunci când li se oferă un pufnit. Atunci când aceiași dependenți li se arată un videoclip cu cineva care consumă cocaină sau o fotografie cu linii albe pe o oglindă, persoanele accumbene răspund în mod similar, împreună cu amigdala și unele zone ale cortexului. Și aceleași regiuni reacționează la jucătorii compulsivi cărora li se afișează imagini ale sloturilor, sugerând că calea VTA-accumbens are un rol similar, chiar și în dependențele nedrog.
Dopamină, vă rog
Cum este posibil ca diverse substanțe care creează dependență - care nu au trăsături structurale comune și exercită o varietate de efecte asupra organismului - toate să obțină răspunsuri similare în circuitele de recompensare ale creierului? Cum pot fi cocaina, un stimulent care determină inima să curgă, și heroina, un calmant care calmează durerea, să fie atât de opuse în anumite privințe și totuși la fel de orientate către sistemul de recompense? Răspunsul este că toate drogurile abuzive, în plus față de orice alte efecte, determină nucleul accumbens să primească o inundație de dopamină și, uneori, semnale care imită dopamina.
Atunci când o celulă nervoasă din VTA este excitată, ea trimite un mesaj electric care curge de-a lungul axonului său, „autostrada” purtătoare de semnal care se extinde în nucleul accumbens. Semnalul determină eliberarea dopaminei din vârful axonului în micul spațiu - fisura sinaptică - care separă terminalul axonului de un neuron din nucleul accumbens. De acolo, dopamina se blochează pe receptorul său de pe neuronul accumbens și își transmite semnalul în celulă. Pentru a opri ulterior semnalul, neuronul VTA elimină dopamina din fanta sinaptică și o reambalează pentru a fi utilizată din nou după cum este necesar.
Cocaina și alți stimulatori temporar dezactivează proteina transportoare care returnează neurotransmițătorul la terminalele neuronului VTA, lăsând astfel excesul de dopamină să acționeze asupra nucleului accumbens.
Heroina și alte opiacee, pe de altă parte, se leagă de neuronii din VTA care în mod normal opresc neuronii VTA producători de dopamină. Opiaceele eliberează această clemă celulară, eliberând astfel celulele secretoare de dopamină pentru a turna dopamină suplimentară în nucleul accumbens. Opiaceele pot genera, de asemenea, un mesaj puternic de „recompensă” acționând direct asupra nucleului accumbens.
Dar medicamentele fac mai mult decât să provoace șocul dopaminei care induce euforia și mediază recompensa și întărirea inițială. În timp și cu expunere repetată, inițiază adaptările treptate în circuitele de recompensă care dau naștere la dependență.
Se naste o dependenta
Etapele incipiente ale dependenței se caracterizează prin toleranță și dependență. După un consum de droguri, un dependent are nevoie de mai multă substanță pentru a obține același efect asupra dispoziției sau concentrării și așa mai departe. Această toleranță provoacă apoi o escaladare a consumului de droguri care generează dependență - o nevoie care se manifestă ca reacții emoționale dureroase și, uneori, fizice dacă accesul la un medicament este întrerupt. Atât toleranța, cât și dependența apar, deoarece consumul frecvent de droguri poate, în mod ironic, să suprime părți din circuitul de recompensă al creierului.
În inima acestei suprimări crude se află o moleculă cunoscută sub numele de CREB (proteină de legare a elementului de răspuns cAMP). CREB este un factor de transcripție, o proteină care reglează expresia sau activitatea genelor și, astfel, comportamentul general al celulelor nervoase. Când se administrează medicamente de abuz, concentrațiile de dopamină în nucleul accumbens cresc, inducând celule responsabile de dopamină pentru a crește producția unei molecule mici de semnalizare, AMP ciclic (cAMP), care la rândul său activează CREB. După ce CREB este pornit, se leagă de un set specific de gene, declanșând producerea proteinelor pe care genele le codifică.
Utilizarea cronică de droguri determină activarea susținută a CREB, care sporește exprimarea genelor sale țintă, dintre care unele codifică proteinele care apoi atenuează circuitele de recompensă. De exemplu, CREB controlează producția de dynorfin, o moleculă naturală cu efecte asemănătoare opiaceei.
Dinorfina este sintetizată de un subset de neuroni din nucleul accumbens care se întoarce înapoi și inhibă neuronii din VTA. Inducerea dinorfinei de către CREB înăbușă astfel circuitele de recompensă ale creierului, inducând toleranță, făcând aceeași doză veche de medicament mai puțin plină de satisfacții. Creșterea dinorfinei contribuie, de asemenea, la dependență, deoarece inhibarea căii de recompensă lasă individul, în absența medicamentului, deprimat și incapabil să se bucure de activități plăcute anterior.
Dar CREB este doar o bucată din poveste. Acest factor de transcripție este oprit în câteva zile după încetarea consumului de droguri. Așadar, CREB nu poate explica aderența pe termen lung pe care o au substanțele abuzate asupra creierului - modificările creierului care determină revenirea dependenților la o substanță chiar și după ani sau decenii de abstinență. O astfel de recidivă este determinată în mare măsură de sensibilizare, fenomen prin care efectele unui medicament sunt crescute.
Deși s-ar putea suna contraintuitiv, același medicament poate evoca atât toleranța, cât și sensibilizarea.
La scurt timp după o lovitură, activitatea CREB este reguli ridicate și de toleranță: pentru câteva zile, utilizatorul ar avea nevoie de cantități crescătoare de droguri pentru gâscul circuitului de recompensă. Dar dacă dependentul se abține, activitatea CREB scade. În acel moment, toleranța scade și se instalează sensibilizarea, declanșând pofta intensă care stă la baza comportamentului compulsiv al dependenței de droguri. Un simț gust sau o amintire poate atrage dependenta înapoi. Această dorință neîncetată persistă chiar și după perioade lungi de abținere. Pentru a înțelege rădăcinile sensibilizării, trebuie să căutăm modificări moleculare care durează mai mult de câteva zile. Un vinovat candidat este un alt factor de transcripție: delta FosB.
Drumul spre recădere
Delta FosB pare să funcționeze foarte diferit în dependență de CREB. Studiile efectuate la șoareci și șobolani indică faptul că, ca răspuns la abuzul de droguri cronici, concentrațiile delta FosB cresc treptat și progresiv în nucleul accumbens și alte regiuni ale creierului. Mai mult, deoarece proteina este extraordinar de stabilă, aceasta rămâne activă în aceste celule nervoase timp de săptămâni până la luni după administrarea medicamentului, o persistență care îi va permite să mențină modificări în expresia genelor mult timp după ce consumul de droguri a încetat.
Studiile efectuate pe șoareci mutanți care produc cantități excesive de delta FosB în nucleul accumbens arată că inducerea prelungită a acestei molecule determină animalele să devină hipersensibile la medicamente. Acești șoareci au fost foarte predispuși la recidivă după ce medicamentele au fost retrase și ulterior puse la dispoziție - o constatare care implică faptul că concentrațiile de Delta FosB ar putea contribui la creșterea pe termen lung a sensibilității în căile de recompensă ale oamenilor. În mod interesant, delta FosB este produsă și în nucleul accumbens la șoareci ca răspuns la recompense repetate nondrug, cum ar fi rularea excesivă a roților și consumul de zahăr. Prin urmare, ar putea avea un rol mai general în dezvoltarea comportamentului compulsiv către o gamă largă de stimuli plini de satisfacție.
Dovezi recente sugerează un mecanism pentru modul în care sensibilizarea ar putea persista chiar și după ce concentrațiile de delta FosB revin la normal. Se știe că expunerea cronică la cocaină și alte droguri abuzive induce ramurile receptorilor de semnal ale neuronilor nucleului accumbens să încolțească muguri suplimentari, denumiți spini dendritici, care consolidează conexiunile celulelor cu alți neuroni. La rozătoare, această încolțire poate continua câteva luni după încetarea consumului de droguri. Această descoperire sugerează că delta FosB poate fi responsabilă pentru spini adăugați.
Extrapolarea extra speculativă din aceste rezultate ridică posibilitatea ca conexiunile suplimentare generate de activitatea delta FosB să amplifice semnalizarea între celulele legate de ani de zile și că o astfel de semnalizare sporită ar putea determina creierul să reacționeze prea mult la indicii legate de consumul de droguri. Modificările dendritice pot fi, în final, adaptarea principală care explică intransigența dependenței.
Învățarea dependenței
Până în prezent ne-am concentrat asupra modificărilor induse de droguri care se referă la dopamină în sistemul de recompense al creierului. Amintiți-vă, totuși, că alte regiuni ale creierului - și anume, amigdala, hipocampul și cortexul frontal - sunt implicate în dependență și comunică înainte și înapoi cu VTA și nucleul accumbens. Toate aceste regiuni vorbesc despre calea recompensei prin eliberarea neurotransmițătorului glutamat. Când drogurile de abuz cresc eliberarea de dopamină din VTA în nucleul accumbens, ele modifică, de asemenea, capacitatea de reacție a VTA și a nucleului accumbens la glutamat timp de zile.
Experimentele pe animale indică faptul că modificările sensibilității la glutamat în calea de recompensă sporesc atât eliberarea dopaminei din VTA, cât și reacția la dopamină în nucleul accumbens, promovând astfel activitatea CREB și delta FosB și efectele nefericite ale acestor molecule.
Mai mult, se pare că această sensibilitate modificată a glutamatului consolidează căile neuronale care leagă amintirile de experiențele de consum de droguri cu recompensă mare, alimentând astfel dorința de a căuta drogul.
Mecanismul prin care medicamentele modifică sensibilitatea la glutamat în neuronii căii de recompensă nu este încă cunoscut cu certitudine, dar o ipoteză de lucru poate fi formulată pe baza modului în care glutamatul afectează neuronii din hipocamp. Acolo, anumite tipuri de stimuli pe termen scurt pot spori răspunsul unei celule la glutamat timp de mai multe ore. Fenomenul, numit potențare pe termen lung, ajută amintirile să se formeze și pare a fi mediat de transferul anumitor proteine ale receptorilor care leagă glutamatul din depozitele intracelulare, unde nu sunt funcționale, la membrana celulei nervoase, unde pot răspunde la glutamat. eliberat într-o sinapsă. Drogurile de abuz influențează transferul receptorilor de glutamat pe calea recompensei. Unele descoperiri sugerează că pot influența și sinteza anumitor receptori de glutamat.
Luate împreună, toate schimbările induse de droguri în circuitul de recompense pe care le-am discutat susțin în cele din urmă toleranța, dependența, pofta, recaderea și comportamentele complicate care însoțesc dependența.
Multe detalii rămân misterioase, dar putem spune unele lucruri cu siguranță. În timpul consumului prelungit de droguri și la scurt timp după încetarea utilizării, predomină modificările concentrațiilor de AMP ciclic și a activității CREB în neuroni pe calea recompensei. Aceste modificări provoacă toleranță și dependență, reducând sensibilitatea la droguri și făcând dependentul deprimat și lipsit de motivație. Cu abținere mai prelungită, predomină modificările activității delta FosB și semnalizarea glutamatului. Aceste acțiuni par a fi cele care atrag un dependent înapoi pentru mai mult - prin creșterea sensibilității la efectele medicamentului dacă acesta este utilizat din nou după o perioadă de timp și prin obținerea unor răspunsuri puternice la amintirile înalte ale trecutului și la indicii care aduc aceste amintiri în minte.
Reviziile din CREB, delta FosB și semnalizarea glutamatului sunt esențiale pentru dependență, dar cu siguranță nu sunt întreaga poveste. Pe masura ce progreseaza cercetarile, neurologii cu siguranta vor descoperi alte modificari moleculare si celulare importante in circuitul recompenselor si in zonele legate de creier care vor lumina adevarata natura a dependentei.
Un remediu obișnuit?
Dincolo de îmbunătățirea înțelegerii bazei biologice a dependenței de droguri, descoperirea acestor modificări moleculare oferă ținte noi pentru tratamentul biochimic al acestei tulburări. Iar nevoia de terapii proaspete este enormă. În plus față de daunele fizice și psihologice evidente ale dependenței, afecțiunea este o cauză principală a bolilor medicale. Alcoolicii sunt predispuși la ciroză hepatică, fumătorii sunt susceptibili la cancerul pulmonar, iar dependenții de heroină răspândesc HIV atunci când împart ace. Taxa de dependență asupra sănătății și productivității în SUA a fost estimată la peste 300 de miliarde de dolari pe an, făcându-l una dintre cele mai grave probleme cu care se confruntă societatea. Dacă definiția dependenței este extinsă pentru a cuprinde alte forme de comportament patologic compulsiv, cum ar fi alimentația excesivă și jocurile de noroc, costurile sunt mult mai mari. Terapiile care ar putea corecta reacțiile aberante și captivante la stimulii recompensatori - fie că este vorba de cocaină sau de cheesecake sau fiorul de a câștiga la blackjack - ar oferi un beneficiu enorm societății.
Tratamentele de astăzi nu reușesc să vindece majoritatea dependenților. Unele medicamente împiedică medicamentul să ajungă la ținta sa. Aceste măsuri lasă utilizatorii cu un „creier dependent” și cu o dorință intensă de droguri. Alte intervenții medicale imită efectele unui medicament și astfel diminuează pofta suficient de mult timp pentru ca un dependent să înceapă obiceiul. Cu toate acestea, acești înlocuitori chimici pot înlocui doar un obicei cu altul. Și, deși tratamentele non-medicale, de reabilitare - cum ar fi programele populare în 12 etape - ajută mulți oameni să se lupte cu dependența lor, participanții încă recidivează cu o rată ridicată.
Înarmați cu o perspectivă asupra biologiei dependenței, cercetătorii ar putea într-o zi să poată concepe medicamente care să contracareze sau să compenseze efectele pe termen lung ale drogurilor abuzive asupra regiunilor de recompensă din creier. Compușii care interacționează în mod specific cu receptorii care se leagă de glutamat sau dopamină în nucleul accumbens sau substanțe chimice care împiedică CREB sau delta FosB să acționeze asupra genelor lor țintă din acea zonă, ar putea slăbi aderența unui drog asupra unui dependent.
În plus, trebuie să învățăm să recunoaștem acei indivizi care sunt mai predispuși la dependență. Deși factorii psihologici, sociali și de mediu sunt cu siguranță importanți, studiile din familiile susceptibile sugerează că la oameni, cu privire la 50, procentul riscului de dependență de droguri este genetic. Genele particulare implicate nu au fost încă identificate, dar dacă persoanele susceptibile ar putea fi recunoscute din timp, intervențiile ar putea fi vizate la această populație vulnerabilă.
Deoarece factorii emoționali și sociali funcționează în dependență, nu ne putem aștepta ca medicamentele să trateze pe deplin sindromul dependenței. Dar putem spera că terapiile viitoare vor diminua forțele biologice intense - dependența, poftele - care determină dependența și vor face astfel intervențiile psihosociale mai eficiente pentru a ajuta la reconstruirea corpului și a minții unui dependent.
ERIC J. NESTLER și ROBERT C. MALENKA studiază baza moleculară a dependenței de droguri. Nestler, profesor și președinte al departamentului de psihiatrie de la Universitatea din Texas Southwestern Medical Center din Dallas, a fost ales la Institutul de Medicină din cadrul Universității din 1998. Malenka, profesor de psihiatrie și științe comportamentale la Școala de Medicină a Universității Stanford, sa alăturat facultății de acolo, după ce a fost director al Centrului pentru Neurobiologie a Dependenței de la Universitatea din California, San Francisco. Cu Steven E. Hyman, acum la Universitatea Harvard, Nestler și Malenka au scris manualul Molecular Basis of Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).
;
