Aversive Stimuli Unitate de droguri caută într-o stare de ton scăzut de dopamină (2014)

Biol Psihiatrie. 2014 Sep 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

Abstract

Context

Stresorii au un impact negativ asupra stării emoționale și determină căutarea medicamentelor, în parte, prin modularea activității sistemului dopaminelor mezolimbice. Din păcate, reglarea rapidă a semnalizării dopaminei de către stimuli aversivi care provoacă căutarea medicamentelor nu este bine caracterizată. Într-o serie de experimente, am analizat reglarea subsecundă a semnalizării dopaminei prin stimularea aversivă, chinina și am testat capacitatea sa de a provoca căutarea cocainei. În plus, am examinat reglarea creierului central atât a semnalizării dopaminei, cât și a căutării cocainei de peptida sensibilă la stres, factorul de eliberare a corticotropinei (CRF).

Metode

Combinând voltammetria ciclică cu scanare rapidă și farmacologia comportamentală, am examinat efectul administrării de chinină intraorală asupra semnalizării dopaminei nucleului și a expresiei hedonice la șobolani Sprague-Dawley de sex masculin 21. Am testat rolul CRF în modularea modificărilor induse de aversiune în concentrația de dopamină și căutarea cocainei prin infuzarea bilaterală a antagonistului CRF, CP-376395, în zona tegmentală ventrală (VTA).

REZULTATE

Am descoperit că chinina a redus rapid semnalizarea dopaminei pe două scale distincte. Am stabilit că CRF a acționat în VTA pentru a medie această reducere doar pe una din aceste scale. Mai mult, am constatat că reducerea tonusului dopaminei și a căutării de cocaină indusă de chinină au fost eliminate prin blocarea acțiunilor de CRF în VTA în timpul experienței stimulului aversiv.

concluzii

Aceste date demonstrează că căutarea de droguri indusă de stres poate apărea într-un mediu terminal cu un ton de dopamină scăzut, care depinde de o scădere indusă de CRF în activitatea dopaminei cerebrale.

Cuvinte cheie:

Evenimentele de viață stresante sunt modulatoare puternice ale stării de spirit și pot declanșa o varietate de comportamente distructive, inclusiv abuz de droguri (1). Deși dependența este o tulburare polivalentă, s-a sugerat că evenimentele de viață aversive pot promova recidiva la dependenți prin inducerea unei afectări și pofte negative (2, 3, 4, 5). De asemenea, stimulii asociați medicamentelor evocă o stare afectivă negativă la consumatorii abstinenti de cocaină, care este predictiv pentru recidivă (2, 4, 6). În cele din urmă, acești stimuli sunt gândiți să promoveze o spirală de comportamente inadaptive în care consumatorii de substanțe, care încearcă să rămână abstinenți, sunt invitați să corecteze o stare afectivă negativă indusă de mediu prin reluarea consumului de droguri (7, 8, 9, 10, 11).

Evenimentele avversive și stările lor emoționale însoțitoare determină cel mai probabil căutarea medicamentelor prin afectarea sistemului de dopamină mezolimbică, dar modul în care fac acest lucru este slab înțeles. De fapt, în timp ce dovezile cresc că efectele negative sunt un factor determinant critic al reluării medicamentului după următoarele perioade de abstinență, literatura de specialitate este în conflict cu privire la întrebarea de bază a direcționalității răspunsului dopaminei la stimuli aversivi (12, 13). Studii electrofiziologice și electrochimice care măsoară activitatea neuronilor de dopamină și respectiv eliberarea de dopamină, proporțional cu senzația și percepția imediată a stimulilor aversivi caracterizează de rutină reduceri rapide ale semnalizării dopaminei ca răspuns la stimuli aversivi și la predictorii acestora (14, 15, 16, 17, 18, 19). Treducerea sa în activitatea dopaminergică este indusă, în parte, de neuromodulatoare sensibile la stres, cum ar fi factorul de eliberare a corticotropinei (CRF) (20, 21). Din păcate, înregistrările electrofiziologice ale neuronilor dopaminici indică faptul că nici scăderea indusă de aversiune în activitatea neuronilor dopaminici și nici reglarea CRF a răspunsului respectiv nu sunt uniforme (22, 23, 24, 25), necesitând o abordare care examinează semnalizarea terminală rapidă în țintele de proiecție neuronală dopamină.

Se știe puțin despre natura tiparelor rapide de eliberare a dopaminei induse de aversiune în regiunile terminale relevante. Nu este clar cum astfel de stimuli pot provoca reduceri în semnalizarea dopaminei și cum scăderea dopaminei poate promova comportamente inadaptive mediate de stres, cum ar fi căutarea medicamentului. În nucleul accumbens (NAc), un loc critic al circuitului de recompensă, crește și scade concentrația de dopamină, activează selectiv neuronii spinoși medii (MSN) care exprimă receptori D1 și respectiv D2, care au efecte opuse asupra comportamentului motivat (26, 27). Activitatea acestor circuite distincte este cunoscută de mult timp pentru a reglementa în mod diferențiat o serie diversă de comportamente motivate, inclusiv răspunsuri la drogurile de abuz (28, 29, 30, 31, 32, 33). Prin urmare, caracterizarea dacă stimulii aversivi cresc sau scad concentrația de dopamină NAc este probabil esențială pentru a determina modul în care evenimentele de viață stresante activează circuitele striatale specifice pentru a provoca recidiva la consumul de droguri. Anterior, am observat că stimulii predictivi de cocaină pot induce o stare afectivă negativă, reducând simultan semnalizarea dopaminei în NAc (19). Cu toate acestea, impactul comportamental al oricăreia dintre aceste observații rămâne de testat. Întrebările critice cu privire la modul în care stimulii aversivi reglează negativ semnalizarea dopaminei și dacă acest mecanism este unul care poate duce la comportamente asemănătoare cu droguri la rozătoare. În aceste studii, am analizat dinamica temporală precisă a reducerilor induse de aversiune în semnalizarea dopaminei, reglarea prin eliberarea de CRF indusă de stres în zona tegmentală ventrală și impactul comportamental asupra procesării hedonice și căutării medicamentelor. În general, descoperirile noastre relevă complexitatea temporală în semnalizarea dopaminei și capacitatea CRF de a regla tonusul dopaminei și de a promova căutarea medicamentelor

Metode și materiale

Subiecții

Douăzeci și unu de șobolani Sprague-Dawley de sex masculin (275-300 g; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) au fost adăpostiți individual într-o temperatură și umiditate controlată, Asociația pentru Evaluare și Acreditare de laborator de îngrijire a animalelor vivarium. Șobolanii au fost menținuți pe un ciclu invers de 12 / 12-oră (se aprind la 7 am) și au acces ad libitum (dacă nu se menționează altfel) la apă și alimente (Teklad; Laboratoarele Harlan). Toate protocoalele experimentale au fost aprobate de Comitetul instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor de la Universitatea Marquette, în conformitate cu Ghidul Institutelor Naționale de Sănătate pentru Îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator.

 Interventie chirurgicala

Toate procedurile chirurgicale au fost efectuate sub anestezie ketamină / xilazină (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitoneală). S-au efectuat implanturi intrauterine și intrajugulare de cateter așa cum s-a descris anterior (11). Canulele de ghidare pentru microinjecții (calibru 26; Plastics One, Roanoke, Virginia) au fost implantate bilateral deasupra VTA (anterior-posterior: −5.6; medial-lateral: ± 2.2 în unghiul 11º; dorsal-ventral: −7.0). Pentru a se pregăti pentru înregistrări voltammetrice, canulele de ghidare a electrodului au fost implantate deasupra cochiliei NAc în mod unilateral (anterior-posterior: + 1.3; medial-lateral: ± 1.3), iar un electrod de referință clorură de argint / argint a fost plasat contralateral la canula de ghidare. În plus, a fost plasată imediat deasupra VTA ipsilateral o canulă de ghidare combinată cu electrod / microinjecție stimulantă (Plastics One) și o canulă de ghidare a fost plasată deasupra VTA contralateral. Pentru toate procedurile chirurgicale, șobolanii au fost tratați cu med-cam anti-inflamator (1% suspensie orală) în ziua și pentru 2 zile după operație pentru a reduce inflamația și durerea postoperatorie. Pentru a menține patența, cateterele intraorale și intrajugulare au fost spălate zilnic cu apă distilată (intraorală) sau soluție salină heparinizată și, respectiv, cu antibiotice cefalazină (intravenoasă [IV]).

microinjectii

Microinjectoarele extinse .5 mm de la capătul canulei de ghidare. Lichidul cefalorahidian artificial (aCSF) (.3 µL / min) sau antagonistul selectiv al receptorului CRF CP-376395 (.3 pg / .3 p / min) au fost injectate bilateral în VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 este un antagonist selectiv al CRF-R1, dar interacțiunile cu R2 sunt probabile la această doză. Microinjectoarele au fost lăsate pe loc timp de 2 minute după injecție pentru a permite difuzarea. În ambele proceduri, administrarea de chinină a fost (re) inițiată imediat după injecție.

Înregistrări volumetrice

După recuperarea de la operație, șobolanii au fost obișnuiți timp de 2 ore în mediul de înregistrare voltammetric, constând dintr-o cameră clară din Plexiglas (Med Associates, St. Albans, Vermont), adăpostită într-o cușcă Faraday, personalizată. Electrodul de stimulare a VTA a fost exploatat la un comutator rotativ (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland), iar o canulă intraorală a fost utilizată spre un pivot fluid (Laboratorul Instech, Plymouth Meeting, Pennsylvania) care putea primi lichid de la o pompă cu seringă (Razel , St. Albans, Vermont). În ziua următoare, înregistrările voltammetrice au fost efectuate așa cum s-a descris anterior (16). Detalii despre procedura de înregistrare și analiză sunt descrise în Supliment 1. Pe scurt, un electrod din fibră de carbon a fost coborât în ​​învelișul NAc, s-a atașat o linie fluidă la canula intraorală și s-a inițiat ședința comportamentală. Experimentul a constat dintr-o fază de monitorizare a dopaminei inițiale de 30 minute (faza 1); o perioadă de livrare de chinină 30-minute (faza 2); microinjecții VTA bilaterale; și o perioadă de eliberare a chininei post-injectare 50-minute (faza 3). De-a lungul fazelor de administrare a chininei, s-a administrat o infuzie de 6 secundă de .2 mL chinină (.001 mmol / L) aproximativ în fiecare minut.

Analiza datelor de voltametrie

Detaliile de identificare ale analitelor sunt descrise în Supliment 1. Datele de la fiecare studiu (−20 sec înainte și debutul postinfuziei 30 sec) au fost scăzute în fundal folosind un bloc de secunde 1 la minimele locale în secunde 20 înainte de debutul perfuziei. Pentru fiecare șobolan, datele au fost mediate pe parcursul studiilor de perfuzie cu chinină în secunde 10 după inițierea perioadei de perfuzie de chinină (chinină) comparativ cu perioada anterioară 10-a doua (prequinină) și următoarea perioadă 10-a doua (postchinină). Modificările curente rezultate în timp au fost analizate pentru modificările de dopamină utilizând principiul regresiei componentelor. Pentru toți șobolanii (n = 12), reducerea tonului de dopamină care nu se blochează în timp, a fost cuantificată și analizată prin compararea primelor studii 5 (timpurii) cu testele 11 la 15 (mijloc) și a ultimelor studii 5 (târziu) în perioada prechininei , 10 secunde înainte de perfuzia de chinină, folosind o analiză repetată a măsurilor de varianță (ANOVA). Modificările semnificative ale concentrației de dopamină în timp, blocate în timp la perfuzia de chinină, au fost evaluate utilizând două măsuri repetate în cadrul subiecților ANOVAs faza variabilă (linie de bază, chinină și chinină + medicament [aCSF sau CP-376395]) × perioada (prequinină, chinină, postchinină). Când au fost detectate efecte principale sau interactive semnificative, toate comparațiile în perechi au fost efectuate cu testele post hoc ale lui Tukey pentru comparații multiple cu set alfa la .05.

Evenimentele de eliberare a dopaminei au avut loc independent de orice stimul aplicat sau de acțiunea comportamentală controlată de experimentator în perioada de bază. Pentru a determina modul în care stimuli aversivi au afectat probabilitatea de a produce concentrații mari de dopamină, fiecare probă de 100-msec la fiecare test pentru fiecare șobolan a fost marcată în timp, dacă concentrația sa a fost de 40 nmol / L sau mai mare. Acest prag se încadrează în gama de afinități pentru receptorii D1 cu afinitate ridicată și reprezintă valoarea medie aproximativă a evenimentelor de eliberare spontană a dopaminei (34, 35). Din această caracterizare, frecvența tranzitorie și amplitudinea au fost cuantificate și analizate. Un ANOVA bidirecțional a fost utilizat pentru a identifica efectele principale ale perioadei (chinină versus postquinină) și medicament (aCSF vs. CP-376395). Testele post-hoc ale lui Tukey pentru comparații multiple au fost utilizate pentru a identifica diferențele semnificative în intervalul de timp și de droguri. În toate cazurile, nivelul alfa pentru semnificație a fost .05. Comparațiile statistice au fost făcute folosind software-ul disponibil comercial (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Analiza datelor privind reactivitatea gustului

Reactivitatea la gust a fost analizată într-o analiză cadru cu cadru folosind video digital înregistrat în ziua testării la șobolani injectați aCSF și CP-376395 (n = 5 în fiecare grup). Reactivitatea gustativă apetisantă și aversivă a fost contorizată în perioadele de prequinină și chinină folosind tehnica Grill și Norgren (36). Mișcările gurii care s-au potrivit cu forma triunghiului pentru o durată care depășește 90 msec au fost considerate aversive. Aceste criterii exclud toate mișcările gurii neutre și ingestive, care au fost luate în considerare separat. Instanțele în care limba a ieșit și a trecut linia mediană au fost considerate apetisante. Comportamentul de lins rămas a fost socotit ca lins neutru. Analizele statistice ale tuturor datelor comportamentale au fost efectuate utilizând software-ul disponibil comercial (Statistica).

Autoadministrare și reîncadrare

Șobolanii cu restricție ușoară alimentară (15-18 g / zi) au fost instruiți să apese o pârghie pentru pelete de zaharoză. După achiziționarea apăsării pârghiei (~ 3-5 zile), cateterele intraorale și intravenoase au fost implantate așa cum s-a descris mai sus. După recuperare, șobolanii au fost restrânși din punct de vedere alimentar și au fost instruiți să se autoadministreze cocaină (.3 mg / .2 mL / perfuzie, IV) într-un program cu raport fix 1 în camere de condiționare operante interfațate de computer, închise în cabine de atenuare a sunetului (Med Asociați). Când a început sesiunea de cocaină, o lumină a casei a luminat camera, iar o lumină de amplasare situată deasupra pârghiei active a semnalat disponibilitatea cocainei. Fiecare infuzie de cocaină a fost însoțită de oprirea luminii casei și a luminii de semnalizare și de o perioadă de timp de 20 secunde, timp în care pârghia a rămas extinsă și răspunsurile au fost înregistrate, dar nu au dat întăriri. Răspunsul la o a doua pârghie inactivă a fost, de asemenea, înregistrat. După perioada de expirare, lumina casei și lumina tacului au fost aprinse și au semnalat disponibilitatea cocainei. Ședințele de autoadministrare au avut loc într-o serie de patru cicluri de 6 zile controlate de experimentatori care constau în 3 zile de autoadministrare a cocainei și 3 zile fără cocaină în cușca de acasă. După cel de-al treilea ciclu, toți șobolanii au primit o intervenție chirurgicală de canulare VTA și au început cel de-al patrulea ciclu după 2 săptămâni de recuperare. Fiecare sesiune zilnică de cocaină s-a încheiat când șobolanii au atins un număr maxim fix de perfuzii de cocaină (25 perfuzii pentru primele 9 zile de acces înainte de canulația VTA și 30 perfuzii pentru ultimele trei sesiuni de cocaină după canulația VTA). Extincția a constat în sesiuni zilnice de 2 ore, în timpul cărora fiecare apăsare a pârghiei a dus la o infuzie salină, dar nu a existat semnalizare luminoasă sau livrare de cocaină. Odată îndeplinit criteriul de extincție (<15 răspunsuri active ale pârghiei pentru media terminală de 2 zile; Tabelul S1 in Supliment 1), fiecare șobolan a fost testat pentru reîncadrarea indusă de chinină. Pentru a preveni potențialele confundări ale recuperării spontane, testele de reinstalare au fost efectuate pentru fiecare animal în ziua următoare după îndeplinirea criteriilor de extincție Înainte de fiecare sesiune de reinstalare, șobolanii au primit microinjecții intra-VTA ale aCSF (n = 4) sau CP-376395 (n = 5). Ședințele de reîncărcare au început cu 15 perfuzii intraorale de chinină administrate în camera de autoadministrare a cocainei în același mod ca în experimentul precedent pentru 15 minute. La cinci minute după livrarea chininei, pârghiile au fost prelungite și răspunsurile au fost înregistrate pentru 1 oră.

Analiza datelor de reluare

Modificările comportamentului de apăsare a pârghiei în prima oră a fiecărei sesiuni au fost analizate folosind un ANOVA bidirecțional care variază factorul dintre medicamentele dintre subiecți (aCSF, CP-376395) × factorul din interiorul subiecților (extincție, reîncărcare, posttest) . Răspunsul la extincție a fost definit ca ultima zi a antrenamentului de extincție, iar răspunsul posttest a fost o sesiune finală testată în condiții de extincție fără administrarea de chinină. Diferențe semnificative în comportamentul de căutare a medicamentului au fost identificate atunci când a fost cazul prin testele post hoc ale lui Tukey pentru comparații multiple cu setul alfa la .05.

Histologie

După finalizarea procedurilor experimentale, toți subiecții au fost eutanasiați cu dioxid de carbon. Pentru a verifica plasarea electrozilor de înregistrare, leziuni electrolitice mici au fost create prin rularea unui curent (250 µA) printr-un electrod din oțel inoxidabil plasat la adâncimea la care a avut loc înregistrarea. Creierele au fost apoi scoase și scufundate în 10% formaldehidă timp de 14 zile. Au fost apoi tăiate în secțiuni 40-µm, montate, colorate cu .25% tioină și acoperite cu capac. Sunt prezentate ilustrații ale plasamentelor canulei și ale electrodului din experimentele de voltammetrie și restabilire Cifrele S1 și S2 in Supliment 1, respectiv (37).

REZULTATE

Pentru a examina dinamica temporală a reducerilor de dopamină declanșate de evenimente aversive, am folosit voltammetrie ciclică cu scanare rapidă la șobolani în mișcare liberă expuși la scurte infuzii intraorale ale gustului amar și nepotrivit al chininei. Acest proiect permite monitorizarea simultană a răspunsului afectiv al unui animal coincide cu evaluarea eliberării dopaminei terminale în NAc într-un interval de timp subsecund (16, 19). Așa cum era de așteptat, de-a lungul ședinței de test 30 minute (perfuzie 1 / min), expunerea la chinină a evocat expresia reactivității aversive a gustului blocată în timp la reduceri ale evenimentelor de eliberare a dopaminei terminale (Figura 1B; faza 2, prequinină comparativ cu perioadele de chinină / postchinină, la stânga și la dreapta; Figura S3 in Supliment 1). În mod intrigant, reducerile de dopamină au afișat două semnături temporale discrete: o scădere aparentă, tranzitorie imediată în timpul fiecărei expuneri la chinină, precum și o reducere de durată mai lungă a tonului de dopamină care apare în mod natural, care a apărut numai după expunerea repetată la chinină. Acest ultim efect a fost cuantificat ca o reducere semnificativă a studiilor de mijloc (teste 11 – 15) și tardive (teste 26 – 30), comparativ cu studiile timpurii (primele 5) în perioada prechininei 10 secunde înainte de perfuzia cu chinină (Figura 1B, dreapta). Aceste date confirmă capacitatea stimulilor aversivi de a reduce concentrația de dopamină terminală și dezvăluie o complexitate temporală a acestui răspuns.

Imagine miniaturală a Figura 1. Deschide imaginea mare    

Figura 1

Reglarea factorului care eliberează corticotropina semnalizării dopaminei în timpul experienței unui stimul aversiv inevitabil. (A) Fluctuații reprezentative ale concentrației de dopamină naturală în coaja nucleului se accentuează într-un șobolan de control (stânga) și experimental (dreapta) în faza de bază (faza 1). (B) Semnalarea dopaminei modificate ca răspuns la administrarea intraorală de chinină (faza 2). Reducerile pot fi observate atât acut, ca răspuns la chinină (axa x), cât și pe scară largă în cadrul încercărilor (axa y, perioada prechinină [Pre Q]). (B) (extrema dreaptă) Livrarea intraorală a concentrației de dopamină tonică redusă de chinină măsurată în cadrul studiilor din perioada prequinină a fazei 2 (analiza efectului principal al varianței: studii F2,22 = 11.73, p <.01; Post Hoc al lui Tukey, *p <05, reducere semnificativă a studiilor medii și tardive comparativ cu studiile timpurii). (C) Reducțiile induse de chinină în semnalizarea dopaminei au fost atenuate prin injecții intraventrale în zona tegmentală a antagonistului factorului care eliberează corticotropina, CP-376395 (faza 3). aCSF, lichid cefalorahidian artificial; DA, dopamină; Post Q, postquinine.

Ne-am întrebat ulterior dacă această scădere indusă de aversiune în dopamina terminală este influențată de semnalizarea CRF în VTA (21). În faza 3, animalele au primit microinjecții intra-VTA ale antagonistului CRF CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) sau aCSF (.3 µL / min), în timp ce continuarea livrării de chinină și înregistrărilor ciclice de voltammetrie cu scanare rapidă (Figura 1C, dreapta; Figura S1 in Supliment 1). Antagonismul CRF în VTA nu a avut niciun efect asupra capacității chininei de a provoca o scădere rapidă și tranzitorie a concentrației de dopamină în perioada perfuziei de chinină intraorală (Figura 1C). În schimb, antagonismul CRF în VTA a eliminat efectul inhibitor al chininei asupra tonului dopaminei fără blocare în timp în perioadele de prequinină și postchinină (Figura 1C). Prin medierea studiilor, se poate vizualiza o concentrație medie de dopamină în timp (Figura 2A, B), împreună cu reducerea acută care rezultă din infuzia de chinină. Atenuarea acestui răspuns poate fi vizualizată în urma antagonismului CRF (Figura 2D) și cuantificată în urma analizei chimometrice (Figura 3A, B).

Imagine miniaturală a Figura 2. Deschide imaginea mare    

Figura 2

Modificarea concentrației de dopamină în timp în timpul perfuziei de chinină și după blocarea receptorului factorului care eliberează corticotropină. Reprezentările în două dimensiuni ale culorilor din datele voltammetrice ciclice colectate pentru 50 secunde în jurul perfuziilor de chinină, au fost mediate în cadrul încercărilor pentru fiecare fază a experimentului. Ordonata este tensiunea aplicată (Eapp), iar abscisa este timp (secunde [s]). Schimbările de curent la electrodul din fibră de carbon sunt indicate în culoare. În faza 2, perfuzia de chinină a redus concentrația de dopamină medie în timp (A) și experimental (B) animale. (C) Această reducere a persistat la șobolanii care au primit perfuzii artificiale de lichid cefalorahidian (aCSF) bilateral în zona tegmentală ventrală. (D) Infuziile bilaterale ale antagonistului factorului care eliberează corticotropina CP-376395 au atenuat această reducere. Liniile punctate vertical indică puncte de timp în care voltamogramele ciclice sunt reprezentate pentru a ilustra prezența dopaminei (stânga), reducerea acesteia cu chinină (centru) și modificarea pH-ului în urma infuziei intraorale (dreapta).

Imagine miniaturală a Figura 3. Deschide imaginea mare    

Figura 3

Nașterea intraorală a gustului aversiv, chinină, concentrație redusă de dopamină într-un mod dependent de factorul care eliberează corticotropina. Sunt modificate concentrațiile de dopamină (DA), determinate prin analiza componentelor principale (A) și (B). (A) Quinina a redus concentrația de dopamină semnificativ de la nivelul inițial (faza 1) la șobolani injectați de lichidul cefalorahidian artificial (aCSF) (analiza perioadei de varianță × interacțiunea medicamentoasă; F4,20 = 10.683, p <.001; Post Hoc al lui Tukey, *p <.05). (B) Reducerea dopaminei indusă de chinină a fost atenuată la șobolani injectați CP-376395 (analiza perioadei de varianță × interacțiunea medicamentoasă; F4,20 = 6.77, p <.01; Post Hoc al lui Tukey, *p <05, reducere semnificativă a animalelor tratate cu CP-376395 numai în perioada chininei). Reducerea dopaminei a fost inversată prin injecții intraventrale de zonă tegmentală cu CP-376395, dar numai în perioadele prequinină (Pre-Q) și postquinină (Post-Q) în care chinina nu a fost prezentă. Datele sunt prezentate ca medie + SEM.

Modificările concentrației dopaminei terminale la animalele care se comportă ar putea fi determinate de modificări ale frecvenței sau amplitudinii evenimentelor de eliberare a dopaminei (38). Aici, am observat că chinina reduce tonusul dopaminei prin reducerea selectivă a frecvenței de eliberare și acest efect a fost inversat prin blocarea receptorilor CRF din VTA (Figura 4A). Combinate, aceste date indică faptul că, la stimularea aversivă, semnalizarea CRF în VTA suprimă tonul de dopamină din NAc prin modularea frecvenței evenimentelor de eliberare de dopamină.

Imagine miniaturală a Figura 4. Deschide imaginea mare    

Figura 4

Quinina a redus frecvența evenimentelor de eliberare a dopaminei. (A) Stimulul aversiv al chininei a redus frecvența tranzitorie a dopaminei în perioada care a urmat perfuziei intraorale, iar acest efect a fost inversat de antagonistul factorului care eliberează corticotropina [lichidul cefalorahidian artificial (aCSF) de bază comparativ cu aCSF postquinină (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <.05]. (B) Infuzia de chinină nu a avut niciun efect asupra amplitudinii de eliberare în aceeași perioadă (F1,10 = .75, p > .05). Datele sunt prezentate ca medie + SEM.

Stimulii avversivi reglementează puternic starea afectivă, ci și comportamentul inadaptativ motivat de căutarea medicamentelor (3, 9, 39, 40), care este intim legat de semnalizarea dopaminei cerebrale (41, 42) și reglementat de CRF (43, 44, 45, 46). Prin urmare, am testat dacă expunerea la chinină și scăderea însoțitorului de dopamină la NAc sunt suficiente pentru a determina medicamentul care caută într-o paradigmă de reinstalare. Șobolanii au fost antrenați să preseze o pârghie pentru o infuzie de cocaină IV. După o perioadă de auto-administrare stabilă, comportamentul de apăsare a pârghiei a fost stins prin întreruperea disponibilității de cocaină. După extincție, șobolanii au primit perfuzii de chinină intraorală inevitabile (perfuzie 1 / min timp de 15 minute) urmată de posibilitatea de a apăsa maneta care a furnizat anterior cocaină. Administrarea de chinină a crescut pârghia apăsând doar pe pârghia activă (Figura 5A; Figura S4 in Supliment 1), demonstrând că un stimul aversiv care suprima tonul dopaminei poate, de asemenea, să reinstaureze un comportament care solicită medicamente. Mai mult, comportamentul de reinstalare a fost prevenit complet prin blocarea receptorilor CRF din VTA (Figura 5A; Figura S2 in Supliment 1). În mod intrigant, deși antagonismul CRF a blocat comportamentul de reintegrare, acesta a scutit proprietățile perversive percepute ale chininei, așa cum este indicat de expresia persistentă a reactivității gustative aversive (Figura 5B). Luate împreună, aceste date demonstrează că un stimul aversiv care suprimă tonul dopaminei poate de asemenea să reinstituie comportamentul care caută medicamente și ambele dintre aceste răspunsuri pot fi prevenite prin blocarea receptorilor CRF din VTA.

Imagine miniaturală a Figura 5. Deschide imaginea mare    

Figura 5

Procesele motivaționale, dar nu și expresia hedonică, au fost reglate de factorul care eliberează corticotropina. (A) În urma extincției (Ext), perfuziile intraorale de chinină au provocat căutarea cocainei la testul de reinstituire (Rein) la șobolani tratați cu lichid cefalorahidian artificial (aCSF), efect care a fost inversat prin injecții intraventrale din zona tegmentală cu CP-376395 (analiza varianței medicamentului) × interacțiune de zi; F2,16 = 5.83, p <.05; Post Hoc al lui Tukey, *p <.05). (B) Nașterea intraorală a gustului aversiv, chinina, a determinat expresia reactivității aversive a gustului la șobolani tratați cu aCSF. Acest efect nu a fost modificat prin injecții intraventrale din zona tegmentală cu CP-376395 (t1,9 = .98, p > .05). Datele sunt prezentate ca medie + SEM. Post, postquinină.

Discuție

Acest raport evidențiază un mecanism prin care stimulii aversivi pot conduce circuitul motivațional pentru a induce un comportament care caută droguri. Infuziile intraorale ale gustantului aversiv, chinină, au determinat atât reducerea fazică, cât și tonică a semnalizării dopaminei terminale (adică reduceri în secunde și minute). Rapoartele anterioare au descris scăderi rapide, fazice, induse de aversiune în eliberarea de dopamină (16). Cu toate acestea, în absența stimulării directe aversive, evenimentele de eliberare tranzitorie care cuprind un semnal tonic pot fi, de asemenea, mediate în timp pe minute (47). Folosind această abordare, am constatat că stimulii predictivi de cocaină pot induce o influență negativă, reducând simultan atât semnalizarea fazică cât și tonică a dopaminei în NAc (19). Interesant, am observat că reducerea tonică, dar nu faza, a fost inversată prin blocarea receptorilor CRF din VTA. În timp ce această manipulare nu a afectat proprietățile aversive percepute ale chininei, a făcut inversă căutarea de cocaină indusă de chinină, demonstrând că stimulii aversivi pot conduce căutarea medicamentelor într-o stare de dopamină scăzută. Studii suplimentare vor fi necesare pentru a caracteriza atât mecanismul cât și potențialele semnificații comportamentale ale scăderii fazice a dopaminei ca răspuns la stimuli aversivi.

Aceste descoperiri subliniază necesitatea de a examina modul aparent complex prin care stimulii aversivi acționează asupra circuitelor de recompense pentru a motiva comportamentul, ridicarea semnalizării dopaminei în unele situații și scăderea semnalizării dopaminei în altele. De exemplu, s-a dovedit că un picior electric aversiv crește activitatea CRF în VTA (45, 46), care, la rândul său, poate crește activitatea neuronilor dopaminici (25, 44, 45, 48)Nu am reîncercat consumul de droguri (43, 45, 46). În timp ce aceste descoperiri par a fi în contradicție cu raportul curent, acestea sunt în concordanță cu măsurile terminale de semnalizare a dopaminei folosind microdialysis care, de obicei, raportează creșteri ale concentrației de dopamină timp de câteva minute în timpul și după stimularea aversivă care promovează căutarea săpată (49, 50, 51, 52). Tdatele actuale sunt provocatoare deoarece demonstrează că stimulii aversivi care scad semnalizarea dopaminei pot conduce, de asemenea, la căutarea medicamentelor și că ambele fenomene sunt sub controlul CRF.

O posibilă explicație a modului în care creșterea și scăderea semnalizării dopaminei ar putea conduce atât la căutarea medicamentului, cât și la regimul țintă al dopaminei.

Populațiile de neuroni striatici distincte sunt reglate pentru a fi sensibile în mod diferit la creșteri sau scăderi ale concentrației de dopamină.

  • În striatul dorsal, MSN-urile care exprimă receptorul D1 cu afinitate scăzută care cuprind calea directă de ieșire a motorului sunt activate prin creșterea dopaminei care favorizează mișcarea voluntară.
  • În mod corespunzător, MSN-urile care exprimă receptorul D2 de înaltă afinitate, cuprinzând calea indirectă de ieșire a motorului, sunt inhibate de tonul ridicat de dopamină, dar sunt sensibile la și sunt activate de pauze fazice în dopamină care suprimă comportamentul [pentru revizuire, vezi (26)].

Taici se adaugă dovezi că această organizație este paralelă cu un grad semnificativ în striatul ventral. În NAc, creșterile fazice ale semnalizării dopaminei activează MSN-urile care exprimă receptorul de dopamină cu afinitate scăzută, care promovează învățarea recompenselor.

În schimb, scăderea semnalizării dopaminei activează MSN-urile care exprimă receptorul de dopamină de înaltă afinitate și promovează aversiunea (27, 30, 53).

În studiile curente, chinina s-a angajat probabil la cel din urmă circuit, servind ca un stresor aversiv de mediu care a scăzut semnalizarea dopaminei într-un mod dependent de CRF și a promovat căutarea medicamentelor. Alți stimuli ecologici relevanți din punct de vedere ecologic pot crește semnalizarea dopaminei în NAc și ar putea duce la același rezultat comportamental prin angajarea unor circuite diferite.

Semnalizarea dopaminei NAc a fost puternic implicată în mecanismele care promovează dependența. Dopamina NAc este esențială pentru învățarea legată de recompense (54) și răspunsurile adecvate la indicii de stimulare (55), susținând ideea că semnalizarea dopaminei oferă stimulent sau timbre în valoarea motivațională a stimulilor de consolidare (42) și contribuie semnificativ la căutarea compulsivă a drogurilor (41, 56).

Acceptând acest lucru, poate fi intuitiv să ne imaginăm stimuli crescători de dopamină care provoacă căutarea medicamentelor, dar mai puțin să ne imaginăm cât de stimuli aversivi care scad semnalizarea dopaminei realizează acest lucru.

Cu toate acestea, unele dintre cele mai timpurii teorii despre abuzul de substanțe au sugerat că retragerea de droguri acționează prin mecanisme negative de întărire pentru a promova recidiva în consumatorii de substanțe care încearcă să rămână abținători (57, 58, 59). Deși testele ulterioare ale acestor teorii au pus sub semnul întrebării dacă retragerea acută poate contribui la o tulburare caracterizată prin recidivă cronică după perioade prelungite de abstinență medicamentoasă (60, 61, 62, 63), mecanismele negative de armare au un rol clar.

O mulțime de neuroadaptări care însoțesc consumul de droguri cronice și promovează insensibilitatea și toleranța recompensată (7, 56, 64, 65, 66) ar putea face ca sensibilitatea la factorii de stres a mediului să fie un factor și mai important în promovarea recidivei în populațiile abținute de droguri.

IÎn realitate, chiar și autoadministrarea de cocaină din moment în timp pare să implice învățarea negativă a armăturii, mediată de semnalizarea dopaminei striatale. Pe măsură ce concentrația de dopamină scade, autoadministrarea reia în mod fiabil și animalele titrează aportul de cocaină pentru a menține concentrația dorită de dopamină a creierului (67, 68). În timpul autoadministrării, animalele ar putea învăța să răspundă pentru a evita o stare de dopamină scăzută, iar produsul acestei învățări de consolidare negativă ar putea fi ulterior angajat de stimuli aversivi care scad tonul dopaminei. Raportul actual identifică un potențial mecanism dopaminergic al acestei motivații aversive care implică CRF, un neuromodulator activat de stres.

Stimulii avversivi reduc semnalizarea dopaminei, implicând acest mecanism și stările sale emoționale însoțitoare (de exemplu, afectare negativă sau pofta de mancare) în absența disponibilității medicamentului. Într-adevăr, concluziile actuale sugerează că consumatorii de substanțe învață să corecteze scăderile provocate de stres în semnalizarea dopaminei în cea mai eficientă manieră prin auto-administrarea cocainei.

Mulțumiri și dezvăluiri

Această lucrare a fost finanțată de Institutele Naționale de Sănătate din SUA (R01-DA015758, JRM și R00-DA025679, RAW).

Mulțumim lui M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans și E. Hebron pentru contribuții la manuscris.

Autorii declară că nu există interese financiare biomedicale sau potențiale conflicte de interese.

Anexa A. Materiale suplimentare

Referinte

  1. Asociația Americană de Psihiatrie. Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mentale. A 5-a ed. Asociația Americană de Psihiatrie, Arlington, VA; 2013
  2. Paliwal, P., Hyman, SM, și Sinha, R. Craving prezice timp pentru recidiva de cocaină: validarea suplimentară a versiunilor Now and Brief ale chestionarului de pofta de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 2008; 93: 252 – 259
  3. Vezi în articol
  4. | Abstract
  5. | Full text
  6. | Text integral PDF
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Vezi în articol
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Vezi în articol
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Vezi în articol
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
  21. Vezi în articol
  22. | Abstract
  23. | Full text
  24. | Text integral PDF
  25. | PubMed
  26. | Scopus (29)
  27. Vezi în articol
  28. | CrossRef
  29. | PubMed
  30. | Scopus (389)
  31. Vezi în articol
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. | Scopus (1)
  35. Vezi în articol
  36. | CrossRef
  37. | PubMed
  38. | Scopus (521)
  39. Vezi în articol
  40. | CrossRef
  41. | PubMed
  42. | Scopus (62)
  43. Vezi în articol
  44. | Abstract
  45. | Full text
  46. | Text integral PDF
  47. | PubMed
  48. | Scopus (67)
  49. Vezi în articol
  50. | CrossRef
  51. | PubMed
  52. | Scopus (50)
  53. Vezi în articol
  54. | CrossRef
  55. | PubMed
  56. | Scopus (28)
  57. Vezi în articol
  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
  61. Vezi în articol
  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Vezi în articol
  66. | CrossRef
  67. | PubMed
  68. | Scopus (116)
  69. Vezi în articol
  70. | CrossRef
  71. | PubMed
  72. | Scopus (28)
  73. Vezi în articol
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
  76. | Scopus (26)
  77. Vezi în articol
  78. | Abstract
  79. | Full text
  80. | Text integral PDF
  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Vezi în articol
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Vezi în articol
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Vezi în articol
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Vezi în articol
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Vezi în articol
  100. | CrossRef
  101. | PubMed
  102. | Scopus (67)
  103. Vezi în articol
  104. | CrossRef
  105. | PubMed
  106. | Scopus (92)
  107. Vezi în articol
  108. | Abstract
  109. | Full text
  110. | Text integral PDF
  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Vezi în articol
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Vezi în articol
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Vezi în articol
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Vezi în articol
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Vezi în articol
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Vezi în articol
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Vezi în articol
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Vezi în articol
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Vezi în articol
  145. | Abstract
  146. | Full text
  147. | Text integral PDF
  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Vezi în articol
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Vezi în articol
  155. Vezi în articol
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Vezi în articol
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Vezi în articol
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Vezi în articol
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Vezi în articol
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Vezi în articol
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Vezi în articol
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Vezi în articol
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Vezi în articol
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Vezi în articol
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Vezi în articol
  195. | Abstract
  196. | Full text
  197. | Text integral PDF
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Vezi în articol
  201. | PubMed
  202. Vezi în articol
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Vezi în articol
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Vezi în articol
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Vezi în articol
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Vezi în articol
  217. | PubMed
  218. Vezi în articol
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Vezi în articol
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Vezi în articol
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Vezi în articol
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Vezi în articol
  234. | PubMed
  235. Vezi în articol
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Vezi în articol
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Vezi în articol
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Vezi în articol
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Vezi în articol
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Vezi în articol
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Vezi în articol
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Vezi în articol
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Vezi în articol
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D., și O'Malley, S. Pofta indusă de stres și răspunsul la stres la indivizii dependenți de cocaină. Psihofarmacologie (Berl). 1999; 142: 343 – 351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR și O'Malley, SS Stres psihologic, indicii legate de droguri și pofta de cocaină. Psihofarmacologie (Berl). 2000; 152: 140 – 148
  273. Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM, și Kreek, MJ Axa hipotalamică-hipofizo-suprarenală și răspunsurile simpato-adreno-medulare în timpul stărilor de pofta de cocaină induse de stres și de droguri. Psihofarmacologie (Berl). 2003; 170: 62 – 72
  274. Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW și O'Brien, CP Starea de spirit și consumul recent de cocaină nu sunt asociate cu niveluri de reactivitate cu cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 2000; 59: 33 – 42
  275. Koob, GF și Le Moal, M. Dependența și sistemul antirevent cerebral. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53
  276. Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR și Blacktop, JM Mecanisme neurobiologice care contribuie la consumul de cocaină stres. Neuropharmacology. 2014; 76: 383 – 394
  277. Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR, și Fiore, MC Motivația dependenței reformulată: un model de procesare afectivă de întărire negativă. Psychol Rev. 2004; 111: 33 – 51
  278. Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K., și Sinha, R. Sensibilitate sporită la stres și pofta de droguri / alcool la persoanele dependente de cocaină abstinentă în comparație cu băutorii sociali. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 796 – 805
  279. Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS, și Carelli, RM Indicii comportamentali și electrofiziologici cu efecte negative prevăd auto-administrarea cocainei. Neuron. 2008; 57: 774 – 785
  280. Cabib, S. și Puglisi-Allegra, S. Dopamina mezoacumbenă pentru a face față stresului. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 79 – 89
  281. McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL, și Roitman, MF Codificarea aversiunii prin dopamină și nucleul accumbens. Neurosci frontale. 2012; 6: 137
  282. Mirenowicz, J. și Schultz, W. Activarea preferențială a neuronilor dopaminei cerebrale mijlocii prin stimuli apetitivi și nu aversivi. Natură. 1996; 379: 449 – 451
  283. Ungless, MA, Magill, PJ și Bolam, JP Inhibarea uniformă a neuronilor dopaminei în zona tegmentală ventrală de către stimuli aversivi. Ştiinţă. 2004; 303: 2040 – 2042
  284. Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM, și Carelli, RM Răspunsurile chimice în timp real din nucleul obișnuit diferențiază stimuli recompensatori și aversivi. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376 – 1377
  285. Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC și Cheer, JF Eliberarea de dopamină subsecundă în nucleul accumbens prezice pedepse condiționate și evitarea cu succes a acestuia. J Neurosci. 2012; 32: 14804 – 14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S., și Aragona, BJ Stimulii avversivi modulează în mod diferit dinamica de transmitere a dopaminei în timp real în nucleul accumbens nucleu și coajă. J Neurosci. 2012; 32: 15779 – 15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. și colab. Semne de cocaină determină schimbări opuse în funcție de context în procesarea recompenselor și a stării emoționale. Biol Psihiatrie. 2011; 69: 1067 – 1074
  288. Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP și Williams, JT Îmbunătățirea CRF a transmisiei mediate de canal GIRK în neuronii dopaminici. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 1926 – 1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A. și Phillips, PE CRF acționează în creierul mijlociu pentru a atenua eliberarea de dopamină accumbens la recompense, dar nu și predictorii lor. Nat Neurosci. 2013; 16: 383 – 385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI, și Ungless, MA Excitarea fazică a neuronilor dopaminei în VTA ventrală de către stimuli nocivi. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2009; 106: 4894 – 4899
  291. Matsumoto, M. și Hikosaka, O. Două tipuri de neuron dopamină transmit distinct semnale motivaționale pozitive și negative. Natură. 2009; 459: 837 – 841
  292. Anstrom, KK, Miczek, KA și Budygin, EA Semnalizare crescută a dopaminei fazice pe calea mezolimbică în timpul înfrângerii sociale la șobolani. Neuroscience. 2009; 161: 3 – 12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE și Bonci, A. Factorul care eliberează corticotropina crește zona de tegmentală a șoarecului ventral de șoarece, care trage printr-o îmbunătățire a Ih dependentă de proteina kinaza C. J Fiziol. 2008; 586: 2157 – 2170
  294. Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M., și Hikosaka, O. Dopamina în controlul motivațional: Recompensare, aversiune și alertare. Neuron. 2010; 68: 815 – 834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S., și Nakanishi, S. Comportamentul avvers indus de inactivarea optogenetică a neuronilor dopaminei din zona tegmentală ventrală este mediat de receptorii D2 de dopamină din nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2014; 111: 6455 – 6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR, și Wang, Z. Nucleus accumbens dopamina mediază diferit formarea și menținerea legăturilor perechi monogame. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139
  297. Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. și colab. Inhibarea neuronală tranzitorie relevă roluri opuse ale căilor indirecte și directe în sensibilizare. Nat Neurosci. 2011; 14: 22 – 24
  298. Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. și colab. Pierderea specifică tipului de celule de semnalizare BDNF imită controlul optogenetic al recompensei cocainei. Ştiinţă. 2010; 330: 385 – 390
  299. Lobo, MK și Nestler, EJ Actul de echilibrare striatală în dependența de droguri: roluri distincte ale neuronilor spini ai căilor medii directe și indirecte. Neuroanat frontal. 2011; 5: 41
  300. Self, DW și Stein, L. Subtipuri receptor în recompensă cu opioid și stimulent. Farmacol Toxicol. 1992; 70: 87 – 94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ și Aragona, BJ Dezvoltarea preferințelor comportamentale pentru alegerea optimă în urma omiterii neașteptate a recompensei este mediată de o reducere a tonului receptorului asemănător D2 în nucleul accumbens. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572 – 2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB și Young, AB Comparații anatomice și de stare de afinitate între receptorii dopaminei D1 și D2 în sistemul nervos central al șobolanului. Neuroscience. 1989; 30: 767 – 777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM, și Carelli, RM Extincția auto-administrării cocainei dezvăluie semnale dopaminergice distincte funcțional și temporal în nucleul accumbens. Neuron. 2005; 46: 661 – 669
  304. Grill, HJ și Norgren, R. Testul de reactivitate gustativă. I. Răspunsuri mimice la stimuli gustativi la șobolani normali din punct de vedere neurologic. Rez. Creier 1978; 143: 263 – 279
  305. Swanson, LW Hărți ale creierului. Ed. A 3-a Elsevier Academic Press, Oxford, Marea Britanie; 2004
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, HG, Day, JJ, Carelli, RM, și Wightman, RM Îmbunătățirea preferențială a transmisiei de dopamină în cochilia nucleului accumbens de cocaină este atribuită unei creșteri directe a evenimentelor de eliberare a dopaminei fazice. J Neurosci. 2008; 28: 8821 – 8831
  307. Koob, GF și Le Moal, M. Abuzul de droguri: Dereglare homeostatică heotonică. Ştiinţă. 1997; 278: 52 – 58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., și Stewart, J. Modelul de reintegrare a recidivei de medicamente: istoric, metodologie și constatări majore. Psihofarmacologie (Berl). 2003; 168: 3 – 20
  309. Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM și Carelli, RM Eliberarea de dopamină subsecundă promovează căutarea cocainei. Natură. 2003; 422: 614 – 618
  310. Înțelept, RA Dopamina, învățarea și motivația. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483 – 494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN, și Mantsch, JR Cocaina mărită care caută ca răspuns la stres sau CRF livrată în zona tegmentală ventrală după autoadministrarea cu acces lung este mediată de receptorul CRF tip 1, dar nu de receptorul CRF de tip 2. J Neurosci. 2011; 31: 11396 – 11403
  312. Hahn, J., Hopf, FW și Bonci, A. Cocaina cronică îmbunătățește potențarea dependentă de factorul care eliberează corticotropina transmiterii excitatorii în neuronii dopaminici ai zonei tegmentale. J Neurosci. 2009; 29: 6535 – 6544
  313. Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA, și Tu, ZB Experiența cu cocaină stabilește controlul glutamatului cerebral și al dopaminei prin factorul care eliberează corticotropina: Un rol în recidiva indusă de stres în căutarea medicamentului. J Neurosci. 2005; 25: 5389 – 5396
  314. Wang, B., Tu, ZB, Orez, KC și Wise, RA Recidiva indusă de stres la căutarea cocainei: Role pentru receptorul CRF (2) și proteina care leagă CRF în zona tegmentală ventrală a șobolanului. Psihofarmacologie (Berl). 2007; 193: 283 – 294
  315. Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL și colab. Surse care contribuie la concentrația medie extracelulară de dopamină din nucleul accumbens. J Neurochem. 2012; 121: 252 – 262
  316. Ungless, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D., și Bonci, A. Factorul care eliberează corticotropina necesită proteină de legare a CRF pentru potențarea receptorilor NMDA prin intermediul receptorului CRF 2 în neuronii dopaminici. Neuron. 2003; 39: 401 – 407
  317. Kalivas, PW și Duffy, P. Perioada de dopamină extracelulară și sensibilizare comportamentală la cocaină. I. Terminale axon dopaminice. J Neurosci. 1993; 13: 266 – 275
  318. Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G., și Glowinski, J. Activarea selectivă a sistemului DA mezocortical prin stres. Natură. 1976; 263: 242 – 244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS, și Zigmond, MJ Efectul diferențial al stresului asupra eliberării in vivo a dopaminei în striatum, nucleus accumbens și cortexul frontal medial. J Neurochem. 1989; 52: 1655 – 1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC, și Kalivas, PW Circuitul membrelor și motorii care stau la baza reintegrării comportamentului de căutare a cocainei induse de încălcarea de picior. J Neurosci. 2004; 24: 1551 – 1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y, și Nakanishi, S. Modularea specifică a căii a nucleului accumbens în recompensă și comportament aversiv prin intermediul receptorilor emițători selectivi. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2013; 110: 342 – 347
  322. Smith-Roe, SL și Kelley, AE Activarea coincidentă a receptorilor NMDA și dopaminei D1 din nucleul accumbens este necesară pentru învățarea instrumentală apetitivă. J Neurosci. 2000; 20: 7737 – 7742
  323. Berridge, KC și Robinson, TE Care este rolul dopaminei în recompensă: impactul heotonic, învățarea recompenselor sau stimularea salienței ?. Brain Res Rev Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369
  324. Înțelepți, RA și Koob, GF Dezvoltarea și menținerea dependenței de droguri. Neuropsychopharmacology. 2014; 39: 254 – 262
  325. Solomon, RL și Corbit, JD O teorie a motivației procesului adversar. II. Dependența de țigări. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158 – 171
  326. Solomon, RL și Corbit, JD O teorie a motivației procesului adversar. I. Dinamica temporală a afectului. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145
  327. Wikler, A. Progrese recente în cercetarea pe baza neurofiziologică a dependenței de morfină. Am J Psihiatrie. 1948; 105: 329 – 338
  328. Robinson, TE și Berridge, KC Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare a sensibilizării dependenței. Brain Res Rev Brain Res Rev. 1993; 18: 247 – 291
  329. Stewart, J. Efecte medicamentoase condiționate și necondiționate în recidivă pentru a se opune și auto-administrare a medicamentului stimulant. Prog Neuropsichopharmacol Biol Psihiatrie. 1983; 7: 591 – 597
  330. Stewart, J., de Wit, H., și Eikelboom, R. Rolul efectelor medicamentoase necondiționate și condiționate în auto-administrarea de opiacee și stimulenți. Psychol Rev. 1984; 91: 251 – 268
  331. Stewart, J. și Wise, RA Reintroducerea obiceiurilor de auto-administrare a heroinei: Morfina indică și naltrexona descurajează răspunsul reînnoit după dispariție. Psihofarmacologie (Berl). 1992; 108: 79 – 84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A. și Koob, GF Retragerea condiționată determină consumul de heroină și scade sensibilitatea la recompensă. J Neurosci. 2006; 26: 5894 – 5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA, și Phillips, PE Utilizarea excesivă de cocaină rezultă din scăderea semnalizării de dopamină fazică în striatum. Nat Neurosci. 2014; 17: 704 – 709
  334. Koob, GF Întărire negativă în dependența de droguri: Întunericul din interior. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559 – 563
  335. Tsibulsky, VL și Norman, AB Prag de sațietate: un model cantitativ de auto-administrare menținută a cocainei. Rez. Creier 1999; 839: 85 – 93
  336. Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D., și Justice, JB Jr. Fluctuațiile nucleului accentuează concentrația de dopamină în timpul autoadministrării intravenoase a cocainei la șobolani. Psihofarmacologie (Berl). 1995; 120: 10 – 20