Un rol al plasticității sinaptice în dezvoltarea adolescenței a funcției executive (2013)

Abstract

Dezvoltarea adolescentă a funcției executive

Adolescența este definită mai degrabă inexact ca perioada care începe odată cu debutul pubertății și se încheie cu asumarea responsabilităților adulților.¹ Este un moment de tendință sporită de a se angaja în comportamente riscante care includ experimentarea cu alcool, tutun, droguri și comportament sexual. Dahl¹ a numit creierul adolescentului o „casetă naturală”, deoarece hormonii gonadici stimulează în mod activ comportamente afective și apetitive, cum ar fi pulsiunea sexuală, intensitatea emoțională crescută și asumarea riscurilor, totuși sistemele cerebrale care reglează și moderează aceste impulsuri emoționale și apetitive matur.

Cortexul prefrontal (PFC) mediază funcțiile executive, adică comportamentul ghidat intern, planificarea obiectivelor și controlul impulsurilor, care formează esența gândirii raționale și servesc pentru a contracara nevoile apetisante și a verifica comportamentul de asumare a riscurilor.^{2, 3} PFC este ultima regiune a creierului care se maturizeaza,^{4, 5, 6, 7} și, prin urmare, nu este surprinzător că capacitatea lobului frontal pentru comportamentul ghidat intern, memoria de lucru și abilitățile organizaționale nu ating capacitatea completă a funcției adulților până la mijlocul adolescenței târzii.^{8, 9, 10, 11, 12}

Crews et al.¹³ au realizat paralele între adolescență și perioadele critice senzoriale timpurii, care depind de plasticitatea dezvoltării conectivității senzoriale și permit modularea ambientală (senzorială) a conexiunilor senzoriale mature. În mod specific, ei au sugerat că, în adolescență, circuitele PFC pot fi înzestrate cu o plasticitate similară și cu o reacție la factorii de mediu și, ca o consecință, o vulnerabilitate sporită față de efectele negative ale abuzului de substanțe și ale stresului.¹³

Această revizuire analizează literatura de specialitate privind dezvoltarea adolescenților în rândul speciilor și se concentrează asupra rolului pe care îl poate juca plasticitatea mediată de receptorul glutamat în maturarea circuitelor PFC în adolescență. Se presupune că adolescența reprezintă o fază a activității crescute a mecanismelor de depresie pe termen lung (LTD) care predispun la eliminarea sinaptică și în continuare că încetarea acestei faze permisive LTD marchează trecerea la maturitate.

În final, se acordă atenție posibilității ca o mai mare vulnerabilitate la substanțele de abuz și stres să reprezinte o interacțiune între acești factori de mediu și mecanismele de plasticitate ale LTD care sunt accentuate în timpul adolescenței. Ipoteza prezentată în această revizuire, în timp ce este speculativă, urmărește să stimuleze cercetarea în continuare a posibilelor mecanisme moleculare asociate cu dezvoltarea adolescentului a PFC. Desigur, plasticitatea sinaptică a fost studiată mult mai puțin în PFC decât în ​​hipocamp; totuși, dovezile monumentale sugerează că potențiarea pe termen lung (LTP) și LTD joacă un rol important în funcționarea cognitivă mediată de PFC și poate atunci când este deranjat de bolile legate de funcționarea defectuoasă a acestui cortex.¹⁴

Dezvoltarea preadolescentă și perioadele critice senzoriale

Tel specificitatea și topografia cablării creierului nu sunt preprogramate în întregime genetic, ci sunt stabilite prin procese dinamice care apar în creierul în curs de dezvoltare. Adolescența reprezintă epoca finală într-o serie de etape de dezvoltare care transformă creierul imatur în forma sa adultă. Pentru a înțelege pe deplin dezvoltarea adolescenților, este important să apreciem cum diferă de maturizarea anterioară preadolescentă.

Mecanismele de dezvoltare care au în vedere remodelarea majoră a conectivității apar înainte de debutul adolescenței, adică înainte de ziua postnatală 28 (PD28) la rozătoare, 9 luni la pisici și 3 ani la primatele neumane^{15, 16, 17} și includ degenerarea proeminentă a neuronilor și axonilor.^{18, 19} Într-adevăr, creierul imatur al mamiferelor se deosebește de omologul său adult prin prezența conexiunilor dintre zonele creierului care nu sunt interconectate în creierul matur and prin suprapunerea câmpurilor terminale care sunt segregate în creierul adult. De exemplu, la hamsterii și șobolanii nou-născuți, proeminențele neincrederii retinocoliculare, adică de la retină până la coliculusul superior ipsilateral (SC), nu numai că ocupă un teritoriu mult mai extins în SC comparativ cu cel al creierului adult, ci provin și de la nivelul nazal ca precum celulele ganglionului retinal temporal.^{20, 21, 22} Retragerea proeminențelor terminale este asociată cu pierderea acestor celule ganglionare proeminente nazale, ipsilaterale.²² Mîn general, în sistemul nervos central, supraproducția neuronilor cu moartea neuronală rezultată este un mecanism comun folosit de creierul în curs de dezvoltare pentru a se asigura că se obține echilibrul adecvat al proiecției și a neuronilor receptivi.^{19, 23, 24, 25}

O a doua formă de degenerare generalizată în creierul în curs de dezvoltare este degenerarea limitată la conexiunile axonale care lasă neuronii de origine intacți. De exemplu, în sistemul nervos central, proiecțiile corosale de tip callosal, care sunt răspândite la pisoii și șobolanii tineri, sunt restrânse la modelul adulților prin retragerea axonilor callosali fără pierderi de celule.^{26, 27, 28} Analiza cantitativă a numărului axonului în tracturile majore subliniază amploarea acestei forme de degenerare, deoarece numărul axonilor din tineri creierul primat non-uman variază de la două ori (tractul optic) la 3.5 ori (corpus callosum) numărul din creierul adult.^{29, 30, 31} Ambele forme de degenerare, care implică pierderea neuronilor sau pierderea axonilor, sunt în mod necesar asociate cu dizolvarea sinapselor stabilite.³² Cu toate acestea, aceste evenimente de dezvoltare timpurie se produc într-un moment în care, în general, sinapsele sunt în creștere în densitate.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} Exemplul clasic sau remodelarea timpurie a conexiunii, acela de reducere a intrării polineuronale pe o fibră musculară unică la un axon unic, ilustrează modul în care numărul sinaptic poate crește, pe măsură ce singurul axon supraviețuitor generează un plexus terminal mult mai elaborat.^{18, 39} De asemenea, în sistemul nervos central regresia sinapsei necorespunzătoare este mai mult decât compensată prin creșterea și extinderea câmpurilor terminale corespunzătoare.⁴⁰

O multitudine de dovezi au demonstrat că reorganizarea conexiunilor în creier este dependentă de activitate și, prin urmare, este mediată de un mecanism Hebbian.^{41, 42, 43, 44, 45} Deși regresia normală a conexiunilor în sistemul vizual poate avea loc în absența unei intrări vizuale⁴¹ există o perioadă de plasticitate în timpul dezvoltării postnatale care permite reluarea în răspuns la mediile senzoriale modificate.^{43, 46, 47} Este de remarcat faptul că perioadele critice pentru plasticitatea senzorială apar în aceeași perioadă de preadolescență în care are loc remodelarea conectivității.^{34, 48, 49}

Adolescența: eliminarea sinaptică și echilibrul excitațional / inhibitor

Evenimentul de maturizare cel mai constant legat de stadiul de dezvoltare al adolescenților este reducerea densității sinaptice sau „tăierea sinaptică”. Analizele cantitative ale sinapselor la primatul non-uman au descoperit o creștere sincronă a densității sinaptice în mai multe zone corticale care atinge vârfurile în cursul lunii a 3-a postnatală, scade încet (10%) până la vârsta de ∼2 ani, cu un declin mai accentuat (40%) între 2.7 și 5 ani (maturitate).^{35, 36, 37, 38} În cortexul uman, calendarul densității sinaptice de vârf este eșalonat în diferite regiuni, dar modelul de bază al densității sinaptice de vârf în copilăria timpurie, urmat de eliminarea robustă a sinapselor pe parcursul perioadei precoce (cortexul auditiv) sau adolescenței medii (PFC) studii non-umane privind primatele.^{4, 50} Date mai recente au stabilit că eliminarea sinapsei la om nu se termină în adolescență, dar continuă cu o rată mai mică la maturitatea precoce.⁵¹ În plus, în cortexul uman, proteinele sinaptofizice legate de sinaptice și proteina densității postsynaptice-95 (PSD-95) prezintă modele similare de vârf în copilărie și declin prin adolescență,⁵² deși trebuie remarcat faptul că un studiu recent a constatat creșterea concentrațiilor de molecule sinaptice legate de epoci adolescent.⁵³ Cu toate acestea, cele mai multe dovezi indică tăierea sinaptică ca proces de maturare întârziată asociat cu adolescența. Alte specii au fost studiate mai puțin, dar prezintă un model comparabil. Densitatea sinaptică a vârfului a fost observată în săptămâna postnatală 7th la pisică.³⁴ La șobolani, datele recente sugerează că densitatea vârfului coloanei vertebrale în PFC este prezentă la PD31, iar densitatea coloanei vertebrale scade ulterior până la PD 57 sau PD60, adică la vârsta adultă.³³

Eliminarea sinaptică în adolescență este considerată în mare măsură ca reprezentând scăderea volumului materiei cenușii detectată prin imagistică prin rezonanță magnetică longitudinală (RMN) a subiecților umani. Deși reducerea conectivității sinaptice poate fi însoțită de retragerea proceselor gliale și neuronale, eliminarea organismelor celulare neuronale apare mult mai devreme în dezvoltare.⁵⁴ Una dintre primele studii RMN longitudinale ale subiecților umani a identificat modele divergente de creștere a dezvoltării în volume de materie cenușie și albă: volumul materiei albe a crescut liniar până la vârsta de aproximativ 22, în timp ce volumul materiei cenușii coriace în lobii frontali și parietali a atins punctul culminant chiar înainte de adolescență (~10 -12 ani) și apoi a scăzut la volumul adulților.⁵ Studiile transversale ale copiilor și adolescenților, inclusiv un recent studiu multicentric mare, prezintă, de asemenea, modele opuse pentru materia cenușie și albă.^{55, 56, 57} Interesant, schimbarea volumelor corticale peste această gamă de vârstă este cea mai proeminentă în lobii frontali și parietali.^{8, 58, 59} Într-adevăr, un studiu recent arată că există o evoluție în care zonele de asociere corticală superioară, precum PFC, au ultimul efect de reducere a volumului materiei cenușii.⁷

Semnificația funcțională a eliminării sinaptice în timpul adolescenței, deși este încă enigmatică, probabil presupune ajustarea echilibrului excitator / inhibitor asupra neuronilor individuali și în cadrul rețelelor. Argumentul principal în sprijinul acestei ipoteze decurge din specificitatea pierderii: sinapsele excitatorii sunt degenerate selectiv, în timp ce sinapsele inhibitoare sunt scutite.^{35, 37} Chiar și pierderea boutonilor de axon de candelabru în PFC, o constatare care a fost inițial interpretată ca o pierdere a sinapselor inhibitoare,⁶⁰ sprijină acum eliminarea intrării excitatorii în lumina datelor fiziologice noi.⁶¹ Mai mult, dovezi recente au stabilit că receptorii D2 dopaminergici pe interneuron suferă o schimbare profundă de maturare în timpul adolescenței.^{62, 63, 64} Înainte de adolescență, stimularea D2 dă naștere nici un efect sau inhibiție slabă pe interneuron. Cu toate acestea, stimularea receptorilor D2 la animalele adulte este puternic excitatoare și, prin urmare, are ca rezultat arderea robustă a interneuronilor și inhibarea puternică a țintelor lor de celule piramidale. Ca rezultat, inhibiția câștigă o poziție de ascendență în adolescență prin arderea mediată de dopamină mediată de interneuron, precum și un câștig relativ în raportul sinapsei inhibitoare / excitație. În PFC, studiile neurofiziologice au stabilit un rol critic pentru sinapsele inhibitoare în medierea fluxului de informații prin intermediul rețelelor locale.^{65, 66} Mai mult decât atât, interneuronii cu viteză mare de spargere mediază oscilațiile gamma care sunt esențiale pentru calculul cortical în multe zone ale cortexului și la procesarea cognitivă în PFC.^{67, 68} Astfel, echilibrul corect al inhibiției și excitației pare a fi critic pentru funcția executivă normativă și, invers, tulburarea acestui echilibru este considerată a fi o componentă fundamentală a bolii psihiatrice.^{69, 70}

Mecanisme moleculare asociate cu stabilizarea sinaptică și tăierea sinaptică

Stabilizarea sinapsei și eliminarea sinapselor sunt actori primari în procesele de maturare asociate cu dezvoltarea preadolescentă și adolescentă. Trecerea sinapselor în sine în sinapse mature reprezintă primul pas în stabilizarea sinapselor. Receptorii N-metil-D-aspartat (NMDAR) sunt localizați foarte devreme la membrana postsynaptică, dar trecerea la o stare de sinapse mai matură se caracterizează prin recrutarea acidului propionic alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol (AMPAR) la sinapse.^{71, 72, 73, 74} Exprimarea AMPAR pe membrana postsynaptică este indusă de potențarea pe termen lung mediată de NMDAR (LTP), același mecanism descris inițial în hipocampus pentru învățare și memorie.^{73, 74, 75, 76} Un al doilea proces mediat de NMDAR, LTD, rezultă atunci când stimularea aferentă nu reușește să activeze un neuron țintă.⁷⁶ În multe privințe, LTP și LTD sunt procese opuse, deși ele implică mecanisme de semnalizare intracelulare distincte.^{77, 78, 79, 80} Stimularea în esență a NMDAR poate induce consolidarea dependentă de activitate a sinapselor prin LTP sau slăbirea prin LTD, iar inserția sau îndepărtarea AMPAR din membrana postsynaptică este conducta pentru această schimbare a rezistenței sinaptice.^{81, 82} Este important ca LTP și LTD să nu întărească sau să slăbească conexiunile sinaptice (plasticitate pe termen scurt), ci să declanșeze adăugarea sau pierderea sinapselor (plasticitate pe termen lung) chiar și în creierul adult.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Cu mult înainte de recunoașterea rolului LTP mediată de NMDAR în stabilirea conexiunilor mature sinaptice, Constantin-Paton et al.⁴⁴ a afirmat că remodelarea dependentă de activitate a conectivității în creierul în curs de dezvoltare ar putea fi mediată de NMDAR, deoarece acești receptori sunt perfect potriviți pentru detectarea activării pre- și postsynaptice sincronizate. Dovezile acumulate în prezent susțin ideea că LTP și LTD sunt necesare pentru generarea hărților câmpului cilindru whisker în cortexul somatosensor primar și coloanele de dominare oculară din cortexul vizual primar, ambele implicând reorganizarea intrărilor talamice în stratul 4.^{49, 93, 94, 95, 96} În dezvoltare, ca în învățare și memorie, plasticitatea este bidirecțională, adică activitatea sincronizată a intrărilor aferente poate declanșa LTP și maturarea și stabilizarea sinapsei rezultate; dimpotrivă, activitatea asincronă poate diminua puterea sinaptică prin LTD și predispune sinapsă la eliminare.⁹⁷

Recent, modificările în NMDAR au fost legate de perioadele critice de plasticitate de dezvoltare timpurie. Componența subunității NMDAR se schimbă de la forme predominante la NR2B la forme predominante în NR2A în dezvoltarea timpurie în cortexul vizual și somatosensor.^{98, 99, 100} Mai mult, schimbarea în NR2B la NR2A arată o corespondență brută a perioadelor critice pentru plasticitatea senzorială: începutul perioadei critice este marcat de o creștere a expresiei NR2A, iar sfârșitul perioadei critice este asociat cu o scădere a expresiei NR2B.^{100, 101} Este important ca comutatorul să nu fie blocat la o anumită vârstă, dar de fapt poate fi amânat prin privarea senzorială, sugerând că acesta este controlat de activitate.^{93, 102, 103, 104, 105} La rândul său, trecerea de la NR2B la subtipurile receptorilor NR2A controlează sensibilitatea acestor conexiuni la stimularea prin NMDAR-uri. De exemplu, în cortexul vizual primar al dihorului, nivelele NR2B sunt deja ridicate la deschiderea ochiului și scăderea stratului 4 la sfârșitul perioadei critice pentru plasticitatea coloanelor de dominare oculară, dar rămân înalte în stratul 2 / 3.¹⁰⁶ Corespunzător, studiile fiziologice în cortexul vizual al pisicii au arătat că neuronii 4 din stratul cortical, dar nu și cel al straturilor 2 / 3, prezintă o sensibilitate redusă a activității vizuale și spontane la un antagonist NMDAR la sfârșitul perioadei critice.¹⁰⁷ Împreună, aceste constatări sugerează că trecerea de la NR2B la receptorii dominate de NR2A termină perioada critică a plasticității dependente de experiență pentru stabilirea coloanelor de dominare oculară în cortexul vizual.

LTP și LDA mediate de NMDAR pot constitui, de asemenea, fundamentele moleculare pentru tăierea sinaptică adolescentă, deși cu accent mai mare pe LTD și eliminarea sinaptică. Cum ar putea acelasi mecanism sa contina doua procese de dezvoltare foarte diferite? Poate că perioada de adolescență corespunde unei schimbări pe scară largă a echilibrului mecanismelor LTP / LTD și o prevalență corespunzătoare a eliminării sinaptice față de adăugarea sinaptică. La feliile hipocampale de șobolan, un raport crescut NR2A / NR2B a fost legat de motilitatea scăzută a coloanei vertebrale și de stabilizarea sinaptică crescută, sugerând un rol în compoziția subunității NMDAR în stoparea sinaptogenezei.¹⁰⁸ În plus, starea NR2A este mai puțin favorabilă LTP. Acest lucru se datorează faptului că protein kinaza II (CaMKII) dependentă de calciu / calmodulin, care are un rol bine stabilit în LTP,^{109, 110} se leagă preferențial la subunitatea NR2B.^{110, 111, 112} În consecință, sa demonstrat că expresia NR2B pe membrana postsynaptică este necesară pentru inducerea LTP, în timp ce un rol pentru NR2A în LTP nu este bine stabilit.^{113, 114, 115} Mai mult, expresia NR2A este îmbunătățită prin legarea ligandului la NMDAR și, prin urmare, este modulată în funcție de activitatea de activitate, în timp ce expresia NR2B nu depinde de activitatea anterioară.¹¹⁶ Prin urmare, se consideră că subunitatea NR2A este responsabilă pentru metaplasia sinapselor, adică o schimbare în probabilitatea de plasticitate sinaptică ulterioară.^{117, 118} Cu vârsta și activitatea, subunitățile NR2A devin încorporate în membrana postsynaptică, înlocuind subunitățile NR2B.¹¹⁶ Raportul crescut NR2A / NR2B rezultat se traduce într-un prag mai mare pentru inducerea LTP și, invers, o stare care este mai favorabilă pentru inducerea LTD.^{118, 119}

Rolul plasticității în neocortex nu este la fel de bine stabilit ca în hipocampus. Totuși, LTP și LDA mediate de NMDAR au fost descrise în neocortexul vizual¹²⁰ și la multiplele sinapse din PFC.^{121, 122, 123} În mod special, LTD mediată prin receptorii metabotropici ai glutamatului (mGluR) a apărut ca o modificare majoră a LTD mediată de NMDAR în zonele larg răspândite ale creierului^{124, 125, 126} și, prin urmare, merită considerată ca o posibilă bază moleculară pentru tăierea sinaptică în PFC. În acest sens, plasticitatea mGluR a fost descrisă la sinapse thalamocorticală în cortexul somatosenzorial,¹²⁷ indicând probabil că această formă de plasticitate este prezentă și la sinapsele thalamice mediodoriale din PFC. Cu toate acestea, la synapse thalamocortical, mGluR LTD acționează presinaptic pentru a scădea eliberarea transmițătorului și a deprima activitatea sinaptică.¹²⁷ Un astfel de mecanism ar fi puțin probabil să ducă la pierderea sinapsei și la involuția coloanei vertebrale și, prin urmare, nu ar fi un candidat puternic pentru tăierea sinaptică facilitată de LTD în timpul adolescenței. Mai mult, mGluR LTD la punctele postsynaptice din hipocampus a fost asociată cu spini mari care conțin o abundență de AMPAR.¹²⁸ Spre deosebire de hipocampus în cazul în care spinele mari de ciuperci sunt în majoritate, subtire, filipodial spines predomină în PFC.¹²⁹ Astfel, dovezi puternice pentru mGluR în plasticitate legate de tăiere sinaptică PFC este în prezent lipsă; totuși, implicarea posibilă a LTD mediată de mGLuR în maturarea adolescentă prefrontală nu poate fi redusă.

Multe întrebări rămân să răspundă și despre rolul metaplastiei în PFC. Deoarece subtipul NR2A promovează o stare receptivă LTD în sinapse și LTD este asociat cu eliminarea sinaptică, ar fi interesant să știm dacă și când trece comutatorul NR2B la NR2A în PFC și cum se referă la tăierea sinaptică care îmbunătățește conectivitatea asociate cu controlul comportamentului cognitiv. În cazul în care starea de recepție LTD este un semn distinctiv al dezvoltării adolescenților, o prezumție rezonabilă este că există un comutator molecular suplimentar care reduce foarte mult starea de adolescență a receptorului LTD în starea mult mai puțin receptivă a maturității. Acest comutator, deși în prezent neidentificat, ar transforma sinapse într-o stare care este mai puțin receptivă la modificările exprimării AMPAR pe membrana postsynaptică. Dat fiind faptul că tăierea sinaptică continuă până la maturitatea precoce, deși la un nivel inferior celui adolescenței,^{33, 51} se pare că faza de tranziție este mai degrabă graduală decât abruptă, rezultând o stare mult mai puțin plastică până la sfârșitul deceniului treilea la om.

Dezvoltarea adolescenței a funcției cognitive și a plasticității sinaptice

Funcțiile executive care guvernează PFC prezintă o perioadă de maturizare prelungită ajungând la împlinire doar la adolescența târzie.^{11, 130} Schimbările volumetrice care apar în timpul adolescenței au fost corelate cu performanțele cognitive îmbunătățite, de exemplu, performanța memoriei spațiale verbale și spațiale este corelată în mod pozitiv cu subțierea materiei cenușii în lobii frontali.⁶ Inteligența generală sa dovedit a avea o relație cu traiectoria de subțiere a materiei cenușii frontale frontal, astfel încât subiecții cu inteligență superioară arată o creștere robustă a adolescentului timpuriu în volumul materiei cenușii, urmată de o subțiere la fel de robustă în timpul adolescenței.¹³¹ Cu toate acestea, prea mult subțierea corticală în timpul adolescenței a fost asociată cu stări bolnave, cum ar fi tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD).¹³² Astfel, există un nivel optim de tăiere sinaptică care este esențial pentru dezvoltarea normală a funcției cognitive a adulților.

Un studiu recent a abordat rolul expresiei AMPAR și LTD în dezvoltarea funcției PFC la șoarece. Vazdarjanova et al.¹³³ a folosit un șoarece transgenic care supra-exprimă calcyon, o proteină care mediază internalizarea AMPAR dependentă de activitate și a constatat că supra-exprimarea calciei pe parcursul vieții mouse-ului a dus la afectarea semnificativă a extincției de frică contextuală (CFE) în funcție de funcția PFC normală. Cele mai relevante pentru această discuție, adolescența a fost perioada critică pentru producerea acestor deficite. Atunci când excesul de expresie a fost redus la tăcere în timpul epocilor adolescente, funcția CFE normală a fost salvată.¹³³ O posibilă explicație pentru aceste constatări este că internalizarea AMPAR și funcțiile asociate, cum ar fi LTD, sunt mai sensibile la reglementare în timpul adolescenței și această reglementare este dezactivată sau cel puțin diminuată în creierul adult. Indiferent dacă hiperactivitatea LTD în timpul adolescenței se traduce în număr sinaptic modificat în PFC sau în altă parte, nu se cunoaște în prezent. Cu toate acestea, este interesant faptul că expresia calciona în sus a fost găsită în schizofrenie, o boală neurodezvoltată în care deficitele de substanță cenușie PFC sunt proeminente.^{134, 135, 136}

În PFC, plasticitatea sinaptică este puternic modulată de receptorul dopaminic, în special de receptorul D1.^{14, 122, 137} Acest lucru nu este surprinzător deoarece sa demonstrat că stimularea receptorului D1 declanșează fosforilarea AMPAR, care, la rândul său, promovează traficul acestor receptori către membrana externă.^{138, 139} Prin urmare, receptorul D1 este așezat strategic pentru a efectua modificări ale expresiei sinaptice AMPAR și, în cele din urmă, în concentrație și / sau număr sinaptic. La primatul non-uman adult, regimurile de sensibilizare pe termen lung ale amfetaminei scad densitatea coloanei vertebrale pe celulele piramidale din PFC și au efecte dăunătoare asupra performanței memoriei de lucru.¹⁴⁰ Mai mult, aceste efecte par să se datoreze modificărilor la receptorul D1, deoarece atât efectele cognitive cât și morfologice asupra neuronilor piramidali PFC pot fi inversate prin tratamentul pe termen lung cu un antagonist D1.¹⁴¹ Dacă expresia LTD mediată de AMPAR este într-o stare de sensibilitate mai mare la modularea în adolescență, atunci interferența stimulată de receptorul D1 cu acest mecanism ar putea fi amplificată în timpul adolescenței, rezultând consecințe exagerate la sinapsă. Alți modulatori cunoscuți ai plasticității sinaptice, de exemplu D2,¹³⁹ muscarinic,¹⁴² și canabinoid¹⁴³ receptorii, s-ar putea să aibă o potență similară crescută în perioada adolescentă.

Vulnerabilitatea adolescenței față de factorii de mediu

Adolescența a fost descrisă ca o perioadă de oportunitate accentuată și de vulnerabilitate sporită.¹ De mult timp a fost recunoscut faptul că debutul precoce al abuzului de substanțe este asociat cu o tendință mai mare pentru consumul problematic de droguri, ulterior în viață.^{144, 145, 146, 147} În ultimii ani, perioada de plasticitate a adolescenților sa dovedit a se corela temporal cu cea mai mare vulnerabilitate la dependență.¹⁴⁸ Unii au afirmat că dependența conscriptează căile de învățare și de memorie într-un mod maladaptiv,^{149, 150} însă întrebarea de ce dependența este mai devastatoare în adolescență decât în ​​perioada adultă rămâne fără răspuns. Adolescența este, de asemenea, asociată cu debutul bolilor psihice, de exemplu, creșterea ratei de depresie în adolescență, în special pentru femei,¹⁵¹ și faza prodromală a psihozei, inclusiv schizofrenia cu debut precoce, suprafețele în timpul ferestrei adolescentului.¹⁵² În ciuda faptului că adolescenții sunt mai mari și mai puternici decât copiii mai mici, ratele de mortalitate cresc mai mult decât 200% din copilărie, în principal din cauza accidentelor, suicidului, abuzului de substanțe și tulburărilor de alimentație.¹

Unul dintre cele mai studiate efecte asupra mediului în adolescență este abuzul de alcool. La adulți, toxicitatea creierului a fost documentată ca o consecință a abuzului cronic al alcoolului: subțierea substanței cenușii coriace este cea mai proeminentă în PFC¹⁵³ și asociată cu modificări ale densității neuronale și glia atât în ​​orbitofrontal¹⁵⁴ și cortexul frontal superior.¹⁵⁵ În mod neplăcut, efectele dăunătoare ale consumului de alcool par să fie mărite în adolescență. Studiile efectuate la subiecții umani au arătat că afectarea funcției de memorie este mai pronunțată în urma expunerii acute la alcool la vârstele mai tinere (cu vârste peste 21-24) decât la vârstnici (vârste mai mari de 25-29).¹⁵⁶ La șobolanii adolescenți, administrarea etanolului afectează selectiv memoria spațială, în timp ce șobolanii adulți nu sunt afectați de aceleași doze.¹⁵⁷ Mai mult, consumul de etanol la șobolani, care simulează consumul de binge, are ca rezultat o patologie mai răspândită la adolescenți decât la adulți.¹⁵⁸

Baza vulnerabilității sporite la alcool în perioada adolescenței este, fără îndoială, complexă și implică interacțiunea cu mai multe sisteme de neurotransmițători.¹⁵⁹ În ceea ce privește neuroplasticitatea, există efecte bine documentate ale alcoolului asupra sistemului glutamat. În mod obișnuit, etanolul inhibă neurotransmisia NMDAR, în timp ce expunerea pe termen lung are ca rezultat o reglare homeostatică a semnalizării NMDAR.^{159, 160} Există, de asemenea, dovezi tot mai mari care sugerează că etanolul are un efect mai mare asupra neurotransmisiei glutamatului în timpul adolescenței decât în ​​viața ulterioară. Expunerea la etanol la doze mici la șobolanii adolescenți este asociată cu inhibarea EPSC-urilor mediate de NMDAR în regiunea CA1 a hipocampului, în timp ce dozele mari sunt necesare pentru a inhiba EPSC la adulți.¹⁶¹ Etanolul blochează, de asemenea, LTP în neuronii CA1 ai hipocampului la șobolani adolescenți dar nu și adulți.¹⁶² Astfel, chiar consumul acut de alcool în adolescență ar putea perturba mecanismele de plasticitate hebbică, iar consumul mai cronic de alcool în adolescență poate induce reglarea homeostatică a neurotransmisiei glutamatului care ar putea avea ca rezultat modificări pe termen lung în numărul sinapselor și morfologia coloanei dendritice.¹⁶⁰ Reglementarea homeostatică a activității sinaptice, și anume, crește sau scade scalarea sinaptică în întreaga populație de sinapse, se consideră, de asemenea, că este mediată de creșterea sau scăderea expresiei receptorilor AMPAR pe membrana post-sinaptică.¹⁶³ Acest lucru sugerează un potențial site de interacțiune între plasticitatea dezvoltării și plasticitatea homeostatică, deoarece ambele implică traficul de AMPAR. Mai mult, site-urile de plasticitate homeostatică se corelează cu lamina care prezintă plasticitate în perioadele critice în cortexul vizual și somatosensor, sugerând un posibil mecanism de vulnerabilitate sporită a circuitelor selectate în diferite faze de dezvoltare.¹⁶³ Dacă plasticitatea sinaptică în adolescență apare în primul rând în circuitele neuronale care mediază prelucrarea executivă, atunci întreruperea plasticității sinaptice în acest moment ar putea duce la persistența deficitelor în controlul emoției, al gândirii logice și al inhibării impulsivității. La rândul său, această lipsă de control executiv ar putea exacerba tendințele de dependență și ar duce la alcoolism mai sever.

Creierul adolescent este, de asemenea, mai receptiv la stres decât creierul adult¹⁶⁴ și, ca o consecință, poate fi mai vulnerabilă la depresie.¹⁵¹ În mod analog cu modul în care alcoolul are efecte specifice vârstei care pot depinde de regiuni ale creierului care sunt cel mai plastic, un studiu recent a arătat că efectele abuzului sexual, probabil stresul asociat cu abuzul, produc patologia creierului diferită la vârstele copilariei și adolescenței.¹⁶⁵ În special, deficitele de volum ale materiei cenușii frontale au fost cele mai pronunțate la subiecții adulți care au suferit abuzuri sexuale la vârstele 14-16.¹⁶⁵

Calele neuronale care mediază și modulează efectele stresante asupra funcției cognitive în PFC implică semnalizarea monoaminei.¹⁶⁴ Având în vedere importanța neurotransmisiei dopaminei în medierea stresului, dezvoltarea inervației dopaminei a PFC în timpul maturizării târzii ar putea oferi o perspectivă asupra sensibilității sporite la stres la această vârstă. În primatul non-uman, inervația dopaminei a vârfurilor straturilor medii ale PFC aproape de debutul pubertății și apoi scade rapid la nivelurile adulților, în timp ce inervația altor straturi este stabilă în perioada postnatală.¹⁶⁶ Nivelurile de receptori D1 ajung, de asemenea, la vârf și declin la nivelurile adulților în jurul începutul pubertății.¹⁶⁷ Aceste constatări care indică faptul că modelul receptorului adult D1 este atins devreme nu pare să susțină un rol pentru dopamina în creșterea adolescenței de plasticitate. Cu toate acestea, în cortexul prefrontal al rozătoarelor, specificitatea celulei a fost observată în distribuția receptorilor D1 cu neuroni de celule piramidale, dar nu interneuron, care exprimă nivele mai ridicate de receptori D1 în adolescență decât la vârsta adultă.¹⁶⁸ Aceste date privind rozătoarele sugerează că modificările expresiei receptorului D1 pot accentua semnalarea dopaminei în adolescență și, prin urmare, contribuie la o mai mare plasticitate în această perioadă critică. Cu toate acestea, o explicație alternativă credibilă este că starea de adolescență a receptorului LTD este mai sensibilă la modulatori cum ar fi dopamina și că diferențele critice ar putea fi găsite în mecanismele plasticității sinaptice mediate de receptorul glutamatului la creierul adolescent, în comparație cu omologul său adult.

Considerații clinice

Identificarea bazei moleculare pentru tăierea sinaptică în adolescență ar putea avea ramificații clinice largi. Dacă s-ar dovedi că NMDA-mediată LTD se bazează pe reducerea conectivității, atunci căile intracelulare asociate cu procesele LTD, inclusiv cele care mediază internalizarea AMPAR, pot fi direcționate pentru a reduce tăierea sinaptică excesivă în boli cum ar fi schizofrenia și ADHD. Deoarece receptorul D1 este un modulator cheie al plasticității sinaptice în PFC și poate chiar determina polaritatea plasticității, adică nivelurile ridicate de dopamină pot predispune sinapse prefrontale la LTD peste LTP,¹³⁷ tratamentul cu antagoniști dopaminergici sau medicamente care vizează semnalarea intracelulară a dopaminei ar putea fi, de asemenea, util în reducerea mecanismelor hiperactive ale LTD. Pe aceleași linii, medicamentele care afectează receptorul D1 sau căile sale de semnalizare ar putea ameliora impactul stresului asupra creierului adolescent al persoanelor cu risc de depresie. De asemenea, implicarea receptorilor de glutamat, incluzând mGluR,¹²⁶ în dependența de droguri și alcool ridică posibilitatea ca orientarea farmacologică a semnalizării glutamatului să aibă potențialul de a diminua consecințele pe termen lung ale abuzului de substanțe în perioada adolescenței. În același mod în care descoperirea mecanismelor aberante de mGluR5 în sindromul Fragile X a determinat noi abordări terapeutice pentru tratarea acestei boli,^{169, 170, 171} o mai bună înțelegere a substraturilor moleculare a maturizării adolescentului a cortexului prefrontal ar putea conduce la dezvoltarea unor noi medicamente similare pentru tulburări și expuneri de mediu legate de dezvoltarea adolescentă anormală.

Concluzii

Epoca de adolescent este un moment în care rafinamentul conectivității stabilește echilibrul excitativ / inhibitor adecvat în PFC și este o perioadă critică pentru maturizarea normală a funcționării executive. Adolescența este postulată a fi o perioadă în care tăierea sinaptică condusă de LTD are loc la o rată ridicată în regiuni care guvernează funcția cognitivă superioară, cum ar fi PFC. În plus, tranziția la maturitate este presupusă a fi marcată de modificări ale sinapselor care fac neuronul matur mai puțin sensibil la internalizarea AMPAR, mai puțin probabil să se supună LTD și, astfel, este mai puțin probabil să se supună retragerii contactelor sinaptice.

recunoasteri

notițe

Autorul nu declară nici un conflict de interese.

Referinte