Disperat și fără frâne: expunerea la stresul de dezvoltare și riscul ulterior pentru abuzul de substanțe (2009)

Neurosci Biobehav Rev. 2009 Apr;33(4):516-24.

Andersen SL, Profesorul MH.

Sursă

Programul de cercetare în biopsihiatrie de dezvoltare, McLean Hospital/Harvard Medical School, Belmont, MA 02478, SUA. [e-mail protejat]

Abstract

Evenimentele adverse ale vieții sunt asociate cu o gamă largă de psihopatologie, inclusiv un risc crescut de abuz de substanțe. În această revizuire, ne concentrăm pe inter-relația dintre expunerea la adversitate și dezvoltarea creierului și relaționăm acest lucru cu ferestrele îmbunătățite de vulnerabilitate. Această revizuire cuprinde date clinice și preclinice, atrăgând dovezi din studii epidemiologice, studii de imagistică morfometrică și funcțională și biologie moleculară și genetică. Interacțiunea expunerii într-o perioadă sensibilă și evenimentele de maturizare produce o cascadă care duce la inițierea consumului de substanțe la vârste mai mici și crește probabilitatea de dependență până la adolescență sau la vârsta adultă timpurie. Este propus un model de stres-incubare/disfuncție corticolimbică bazat pe interacțiunea dintre expunerea la stres, stadiul de dezvoltare și evenimentele neuromaturaționale care pot explica căutarea unor clase specifice de medicamente mai târziu în viață. Trei factori principali contribuie la această progresie bazată pe vârstă a consumului crescut de droguri: (1) un sistem sensibilizat de răspuns la stres; (2) perioade sensibile de vulnerabilitate; și (3) procese de maturizare în timpul adolescenței. Împreună, acești factori pot explica de ce expunerea la adversitate timpurie crește riscul de a abuza de substanțe în timpul adolescenței.

Cuvinte cheie: abuz, adolescență, alcool, cocaină, perioadă sensibilă, stimulent, stres

Introducere

Adversitatea din copilărie, care rezultă din abuz, pierderea părinților, martori la violență domestică sau disfuncționalități domestice este o cauză majoră a sănătății mintale și fizice precare (Chapman și colab., 2004; Dube și colab., 2003; Felitti, 2002). O consecință majoră a adversității timpurii este un risc semnificativ crescut pentru consumul de substanțe, abuzul și dependența (Dube și colab., 2003). Noi, și alții, am propus că abuzul din copilărie produce o cascadă de evenimente fiziologice și neuroumorale care modifică traiectorii de dezvoltare a creierului (de ex.Andersen, 2003; Teicher și colab., 2002)), și că consecințele neurobiologice ale expunerii la abuz în copilărie sunt paralele cu efectele expunerii la stresul de dezvoltare în studiile preclinice (Teicher și colab., 2006). Scopul acestei revizuiri este de a rezuma unele dintre efectele raportate recent ale stresului timpuriu asupra dezvoltării creierului la animale și la om, concentrându-se pe potențialele asociații care pot ajuta la elucidarea legăturilor cauzale dintre adversitatea timpurie și abuzul ulterior de alcool, nicotină și droguri ilicite. . Un accent major al acestei revizuiri va fi pus pe factorii de dezvoltare/temporali, recunoscând că abuzul de droguri este o „tulburare de dezvoltare” în care există ferestre de vulnerabilitate atunci când expunerea la droguri de abuz este mai probabil să conducă la abuz și dependență (Chambers și colab., 2003; Wagner și Anthony, 2002). La acest cadru adăugăm noi dovezi pentru existența unor perioade sensibile în care regiunile discrete ale creierului sunt maxim susceptibile la efectele stresului și subliniem perioada de întârziere substanțială care poate interveni între timpul de expunere și manifestarea consecințelor adverse.

Epidemiologia stresului de dezvoltare și a abuzului de substanțe

Impactul adversității din copilărie este arătat cel mai clar în studiul Adverse Childhood Experiences (ACE) bazat pe sondaje retrospective a 17,337 de membri ai Kaiser-Permanente HMO din San Diego (Chapman și colab., 2004; Dube și colab., 2003; Felitti, 2002). Numărul de ACE diferite „în funcție de doză” crește simptomele sau prevalența bolii. Riscul atribuibil populației asociat cu adversitatea timpurie a fost de 50% pentru abuzul de droguri, 54% pentru depresia actuală, 65% pentru alcoolism, 67% pentru tentativele de sinucidere și 78% pentru consumul de droguri intravenoase (Chapman și colab., 2004; Dube și colab., 2003). Alte studii au explorat relația dintre abuzul de substanțe și adversitatea copilăriei. Severitatea expunerii la abuzul sexual în copilărie (CSA) și riscul de abuz de alcool și droguri au fost evaluate pe baza împărțirii CSA în trei categorii (Fergusson și colab., 1996). Ajustând pentru factorii psihosociali, CSA fără contact nu a fost asociată cu o creștere semnificativă a riscului de abuz/dependență de alcool sau alte substanțe. Contactați CSA fără relații sexuale cu risc crescut de abuz/dependență de alcool, dar nu și pentru abuzul de alte substanțe. Cu toate acestea, CSA care implică tentativa/terminarea actului sexual a crescut riscul de abuz/dependență de alcool de 2.7 ori și riscul crescut de abuz/dependență de substanțe de 6.6 ori. Kendler și colegii (Kendler și colab., 2000) a arătat, de asemenea, că severitatea CSA a contat, dar în acest studiu chiar și nivelurile scăzute au fost asociate cu un risc crescut. Pe scurt, ei au descoperit că CSA non-genital a fost asociat cu o creștere de 2.9 ori a riscului de dependență de droguri, în timp ce CSA care implică actul sexual a fost asociat cu o creștere de 5.7 ori (Kendler și colab., 2000).

Asocierea dintre maltratarea timpurie și consumul de alcool sau droguri se manifestă la o vârstă alarmant de fragedă. Ca parte a unui sondaj pe scară largă în școlile publice privind comportamentele de risc pentru sănătatea adolescenților, elevii din clasele a 8-a, a 10-a și a 12-a (N=4790) au fost întrebați despre consumul de substanțe în trecut și în prezent și au fost întrebați (da/nu) despre fizicul și abuz sexual (Bensley și colab., 1999). Abuzul a fost asociat cu o creștere de peste 3 ori a șanselor ca experimentele cu alcool/țigări să fi avut loc și cu o creștere de peste 12 ori a șanselor ca consumul de marijuana sau consumul regulat să aibă loc până la vârsta de 10 ani. Pentru elevii de clasa a VIII-a, abuzul sexual și fizic combinat a fost asociat cu un risc de 2 ori mai mare de a consuma alcool ușor până la moderat și o creștere de aproape 8 ori a riscului de a consuma alcool în exces. Pentru elevii de clasa a 10-a, maltratarea a fost asociată cu o creștere de două ori a riscului de a consuma alcool ușor până la moderat și cu o creștere de peste trei ori a riscului de a consuma alcool în exces. Cu toate acestea, până în clasa a XII-a, nivelul de alcool al adolescenților neabuzați era în esență egal cu cei care au raportat abuz. Expunerea la fiecare categorie de adversitate din copilărie este asociată cu o creștere de 2 până la 3 ori a probabilității consumului de droguri ilicite până la vârsta de 12 ani (Dube și colab., 2003). În plus, CSA a dublat riscul consumului de droguri parenterale pe viață și a crescut de peste 12 ori riscul ca consumul de droguri parenterale să înceapă la o vârstă fragedă (Holmes, 1997). Împreună, aceste studii sugerează că expunerea la stres timpuriu îmbunătățește psihopatologia în general și modifică inițierea consumului de droguri la vârste mai tinere. Amploarea efectului depinde de gradul de expunere la diferite forme de maltratare sau de severitatea formei primare. Ca urmare, un procent substanțial de victime ale abuzului devin expuse în timpul unei ferestre de dezvoltare a vulnerabilității atunci când utilizarea este mai probabil să ducă la abuz și dependență în viitor (Regele și Chassin, 2007; Orlando și colab., 2004).

În secțiunile rămase ale acestei revizuiri, descriem un model care încorporează modul în care momentul expunerii la stres interacționează cu procesele normale de maturizare pentru a spori vulnerabilitatea la abuzul de substanțe. Am propus recent o cascadă de dezvoltare a stresului-incubație/corticolimbic care sugerează că adversitatea timpurie poate fi asociată cu o manifestare mai precoce a simptomelor depresive în comparație cu o populație normală (Andersen și colab., 2008; Teicher și colab., în presă). Aici, aplicăm același model pentru a explica modul în care expunerea la stres la începutul vieții poate, de asemenea, predispune o persoană să utilizeze și să abuzeze de substanțe la o vârstă mai mică decât cea observată de obicei la populația normală.

Neurobiologia abuzului de substanțe – a Foarte Cadrul de bază

Drogurile care sunt considerate satisfăcătoare produc o serie de schimbări care sunt implicate în procesul de dependență, mediate în primul rând de câteva regiuni cheie ale creierului (Hyman și colab., 2006). În primul rând, sentimentul hedonic și plăcut care leagă toate drogurile de abuz este asociat cu creșterea dopaminei în nucleul accumbens (Dayan și Balleine, 2002; Koob și Swerdlow, 1988; Weiss, 2005). În al doilea rând, hipocampul consolidează procesul de învățare despre această plăcere și menține memoria asociațiilor experienței (Grace și colab., 2007). Hipocampul poate apoi modula sau „poarta” răspunsurile nucleului accumbens pentru a reflecta aceste experiențe anterioare. În al treilea rând, indicii de mediu care sunt legate de experiența consumului de droguri li se atribuie o valoare care devine proeminentă din punct de vedere motivațional prin procesele de condiționare (Berridge, 2007). Proența motivațională rezultată este mediată în primul rând de intrarea cortexului prefrontal excitator în accumbens (Kalivas și colab., 1998; 2005; Pickens și colab., 2003; Robinson și Berridge, 1993), cu asocierile medicament-indiciu formate în amigdală (Vezi et al., 2003). Dependența de droguri rezultă dintr-o serie specifică de neuroadaptări care apar în urma utilizării repetate (Hyman și colab., 2006). Aceste adaptări pot apărea la oricare dintre aceste niveluri principale după expunerea repetată la medicamente. Împreună, premisa „conducerii cu disperare fără frâne” încorporează trei idei principale despre modul în care adversitatea timpurie poate modula diferențial regiunile creierului care stau la baza acestor procese de dependență și circuitul în sine (vezi Figura 1).

„Condus cu disperare fără frâne” este ilustrat de acest circuit al creierului expus la stres. În stări care nu generează dependență, nucleul accumbens primește input de la un număr de regiuni ale creierului, inclusiv hipocampul și prefrontal ...

O ipoteză în cascadă de dezvoltare a stres-incubație/corticolimbic a vulnerabilității la abuzul de droguri

Pe baza literaturii revizuite aici, ratele ridicate ale dependenței de droguri în urma maltratării în copilărie pot fi explicate parțial prin ipoteza cascadei de dezvoltare a stres-incubație/corticolimbic (Andersen și Teicher, 2008) așa cum se aplică drogurilor de abuz. Această ipoteză propune că expunerea la stresul timpuriu al vieții predispune indivizii să abuzeze de droguri la o vârstă mai fragedă prin următoarele trei principii:

Consumul compulsiv de droguri crește datorită unui ax hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA) foarte reactiv (Hyman și colab., 2006).
Expunerea la stres este asociată cu perioade sensibile de vulnerabilitate (Andersen și Teicher, 2008; Andersen și Teicher, 2004) care va contribui în mod unic la vulnerabilitatea abuzului de droguri. Stresul timpuriu poate fi mai selectiv pentru hipocamp și poate îmbunătăți răspunsul contextual la indicii legate de droguri. Adversitatea timpurie poate crește, de asemenea, activitatea dopaminei în nucleul accumbens, rezultând o stare de bază de anhedonie care predispune indivizii la căutarea de droguri (Matthews și Robbins, 2003). Stresul de mai târziu în viață poate fi mai selectiv pentru cortexul prefrontal (Leussis și Andersen, 2008), și crește vulnerabilitatea la indicii asociate drogurilor (Ernst și colab., 2006; Brenhouse și colab., 2008a).
Regiunile și circuitele creierului trebuie să se maturizeze într-o anumită măsură pentru ca efectele expunerii timpurii la stres să se manifeste.

Împreună, aceste procese cresc vulnerabilitatea la consumul de droguri și schimbă vârsta de utilizare inițială mai devreme decât se observă în mod obișnuit la populațiile neabuzate. Vom analiza dovezile care susțin aceste afirmații și care includ toți cei trei factori.

1. Expunerea la stres programe de reactivitate HPA

Expunerea la stres la începutul vieții activează sistemele de răspuns la stres și le modifică fundamental organizarea moleculară pentru a modifica sensibilitatea și părtinirea de răspuns (Caldji și colab., 1998; Liu și colab., 1997; Meaney și Szyf, 2005; Seckl, 1998; Weaver și colab., 2004; Welberg și Seckl, 2001; Young, 2002). Modificările moleculare identificate până în prezent includ: (1) modificări ale structurii subunității complexului supramolecular GABA-benzodiazepină, care au ca rezultat dezvoltarea atenuată a benzodiazepinei centrale și a receptorilor GABA-A cu afinitate mare în hipocamp, amigdală și locus coeruleus (Caldji şi colab., 2000a; Caldji şi colab., 2000b; Caldji și colab., 1998; Hsu și colab., 2003); (2) creșteri ale nivelurilor de ARNm a hormonului de eliberare a corticotropinei (CRH) în amigdală și hipotalamus și scăderea ARNm a CRH în hipocamp (Caldji și colab., 1998; Liu și colab., 1997); (3) scăderea densității receptorilor noradrenergici ∝2 în locus coeruleus (Caldji și colab., 1998); și (4) alterarea epigenetică a modelului de metilare a ADN-ului genei promotoare ale receptorului glucocorticoidului (GR) exonului 17 al hipocampului (Weaver și colab., 2004; Weaver și colab., 2006). Pe scurt, prin acestea sau prin alte evenimente moleculare care așteaptă descoperirea, programele timpurii de stres și stimulează creierul mamiferelor să fie predispus să experimenteze răspunsuri la stres îmbunătățite, care interacționează cu alți factori pentru a crește consumul și dependența de droguri.

Relația dintre stres și consumul de droguri

S-a postulat că stresul joacă un rol semnificativ în inițierea și menținerea abuzului de droguri și a fost identificat ca un factor cheie care duce la recăderea consumului de droguri la om (Kreek și Koob, 1998). În experimente controlate s-a descoperit că stresul psihologic induce pofte puternice de cocaină la dependenți (Sinha și colab., 1999; Sinha și colab., 2000). Câteva studii au examinat efectele abuzului din copilărie asupra răspunsului la stres și reglării axei HPA. Fetele (cu vârsta cuprinsă între 7-15 ani) cu antecedente de CSA (n=13) au prezentat niveluri de ACTH stimulate de CRH bazal și net ovin semnificativ mai scăzute în comparație cu martorii (n=13; (De Bellis şi colab., 1994a)). Nivelurile bazale de cortizol urinar și plasmatic și nivelurile stimulate de CRH ovine, totuși, au fost similare la victimele CSA cu cele de la martori. Aceste rezultate pot reflecta o formă de dereglare a HPA cu hipo-reactivitate hipofizară la CRH ovină și răspuns suprarenal exagerat la niveluri reduse de ACTH la copii. În contrast, Heim și colab., (Heim și colab., 2001) au raportat consecințe de dereglare opuse ale CSA în adults. Femeile abuzate fără tulburare depresivă majoră au prezentat răspunsuri ACTH mai mari decât de obicei la administrarea CRF ovină, în timp ce femeile abuzate cu tulburare depresivă majoră și femeile depresive fără abuz precoce au avut răspunsuri ACTH tocite în comparație cu martorii. Femeile abuzate fără tulburare depresivă majoră au prezentat concentrații inițiale mai scăzute și ACTH a stimulat concentrațiile plasmatice de cortizol. În mod similar, bărbații cu traume în copilărie au prezentat un răspuns crescut de ACTH și cortizol la dexametazonă/CRF. Răspunsul crescut a fost asociat cu severitatea, durata și debutul mai devreme al abuzului (Heim și colab., 2008). Aceste constatări indică faptul că sensibilizarea hipofizei anterioare și adaptarea contra-reglatoare a cortexului suprarenal apare la indivizii abuzați fără tulburare depresivă majoră sau tulburare de stres post-traumatic.

Studiile pe modele animale au arătat că stresul influențează răspunsul la abuzul de droguri în mai multe moduri. Prima expunere repetată la situații stresante crește reactivitatea individuală la drogurile care creează dependență. O varietate de factori de stres, inclusiv stresul repetat prin prinderea cozii (Piazza și colab., 1990), stres de reținere (Deroche şi colab., 1992a), stres social (Deroche și colab., 1994), și stresul cauzat de privarea de alimente (Deroche şi colab., 1992a), mărește răspunsul locomotor la amfetamina sistemică sau morfină. Sensibilizarea indusă de stres la amfetamină și morfină depinde de o axă HPA intactă și nu apare la animalele la care secreția de corticosteron indusă de stres este suprimată (Deroche şi colab., 1992a; Deroche și colab., 1994; Marinelli și colab., 1996). Doar administrarea repetată de corticosteron (fără expunere la stres) este suficientă pentru a sensibiliza răspunsul locomotor la amfetamină, la fel ca stresul prenatal care a apărut ca urmare a constrângerii materne în ultima săptămână de sarcină (Deroche şi colab., 1992b). Glucocorticoizii înșiși au efecte euforice directe la unii indivizi și proprietăți de întărire la animalele de laborator, așa cum demonstrează dezvoltarea autoadministrarii intravenoase de corticosteron, care apare la niveluri plasmatice de corticosteron comparabile cu cele induse de stres.Piazza și colab., 1993). Cu toate acestea, există diferențe individuale substanțiale în susceptibilitatea la auto-administrarea corticosteronului (Piazza și colab., 1993).

Poate cel mai important, s-a descoperit că expunerea la o varietate de factori de stres restabilirea căutării de heroină stinse anterior (Shaham și colab., 2000; Shaham și Stewart, 1995), cocaină (Ahmed și Koob, 1997; Erb și colab., 1996), alcool (Le et al., 2000; Le et al., 1998) și nicotină (Buczek și colab., 1999). În unele studii, stresul a exercitat un efect de restabilire chiar mai puternic decât reexpunerea la medicament (Shaham și colab., 1996; Shaham și Stewart, 1996). Stresul restabilește preferințele de loc induse de droguri stinse anterior (Wang și colab., 2000). Metiraponă (care blochează secreția de corticosteron indusă de stres, dar nu modifică nivelurile bazale de corticosteron) atenuează recăderea indusă de stres a autoadministrarii cocainei, fără a induce o perturbare nespecifică a comportamentelor motorii sau orientate către alimente (Deroche și colab., 1994).

În concluzie, studiile preclinice au arătat că stresul este un factor proeminent în inițierea, menținerea și restabilirea consumului de substanțe (Deroche şi colab., 1992a; Erb și colab., 2001; Goeders, 1997; Kabbaj și colab., 2001; Piazza și colab., 1990; Shaham și colab., 2000; Shalev și colab., 2002; Shalev și colab., 2001; Stewart, 2000). Răspunsurile la stres îmbunătățite sau dereglate din cauza abuzului din copilărie pot media, cel puțin parțial, vulnerabilitatea crescută a supraviețuitorilor abuzului la dependența de droguri (McEwen, 2000a; Rodriguez de Fonseca și Navarro, 1998; Sinha, 2001; Stewart și colab., 1997; Triffleman și colab., 1995).

2. Expunerea la stres este asociată cu perioade sensibile de vulnerabilitate care vor contribui în mod unic la vulnerabilitatea abuzului de droguri

Momentul insultei poate juca, de asemenea, un rol subapreciat în vulnerabilitatea la consumul de substanțe. Sistemele individuale de neurotransmițători sau regiunile creierului sunt cele mai vulnerabile la influențele exterioare în anumite ferestre cunoscute sub numele de perioade sensibile. Perioadele sensibile sunt asociate cu evenimentele de maturizare ale neurogenezei, diferențierii și supraviețuirii (Andersen, 2003; Bottjer și Arnold, 1997; Harper și colab., 2004; Heim și Nemeroff, 2001; Koehl și colab., 2002; Nowakowski și Hayes, 1999; Sanchez și colab., 2001). În timp ce procesele care definesc de fapt o perioadă sensibilă sunt necunoscute, mecanismele plauzibile de schimbare includ, dar nu se limitează la, modificarea mecanismelor de reparare a creierului, expresia alterată a factorilor neurotrofici și dezvoltarea mecanismelor de semnalizare. Modificările oricăruia dintre acești factori în timpul unei perioade sensibile produc un efect de durată asupra structurii și funcției (Adler și colab., 2006; Andersen, 2003). După cum este analizat mai jos, stresul timpuriu are un impact asupra unei multitudini de procese care modelează creierul.

Reactivitatea crescută la stres modifică dezvoltarea creierului

Modificările axei HPA cresc reactivitatea la stres (principiul #1), dar aceste modificări au efecte unice asupra dezvoltării creierului. Efectele dramatice și profunde ale CRH (Brunson și colab., 2001) și hormonii de stres, funcționează împreună cu neuromodulatorii monoaminei și aminoacizii excitatori (McEwen, 2000b), pentru a modifica procesele neuronale de bază. Administrarea de glucocorticoizi în timpul vieții timpurii la animalele de laborator reduce permanent greutatea creierului și conținutul de ADN (Ardeleanu și Strerescu, 1978), suprimă mitoza postnatală a celulelor granulare din cerebel și din girusul dintat (Bohn, 1980), interferează cu diviziunea celulelor gliale (Lauder, 1983), și reduce numărul de coloane dendritice în diferite regiuni ale creierului (Schapiro, 1971). Lucrări mai recente arată în mod clar că expunerea timpurie la semnalele moleculare induse de stres are un impact asupra mielinizării (Leussis și Andersen, 2008; Meyer, 1983; Tsuneishi și colab., 1991), arborizare neuronală(McEwen, 2000b), neurogeneza(Gould și Tanapat, 1999; Mirescu și Gould, 2006), și sinaptogeneză (Andersen și Teicher, 2004; Garcia, 2002).

Efectele stresului asupra creierului, însă, nu sunt universale. Regiunile specifice ale creierului diferă în ceea ce privește sensibilitatea lor la efectele induse de stres. Susceptibilitatea poate fi influențată de genetică (Caspi și colab., 2002; Caspi și colab., 2003; Koenen și colab., 2005), sex (Barna și colab., 2003; De Bellis și Keshavan, 2003; Teicher și colab., 2004), sincronizare (Andersen, 2003; Andersen și colab., 2008; Leussis și Andersen, 2008; Perlman și colab., 2007), densitatea receptorilor de glucocorticoizi (Benesova și Pavlik, 1985; Haynes și colab., 2001; McEwen și colab., 1992; Pryce, 2007) și capacitatea neuronilor locali de a elibera CRH ca răspuns la stres (Chen și colab., 2004). În această revizuire, ne concentrăm asupra modului în care momentul expunerii la stres poate facilita exprimarea consumului de droguri precoce prin modificări regionale ale creierului. Regiunile creierului care par să prezinte vulnerabilitate morfometrică la efectele stresului timpuriu sau abuzului din copilărie includ corpul calos, hipocampul, cerebelul și neocortexul (Andersen și colab., 2008). Pentru început, vom discuta despre impactul întârziat al stresului timpuriu asupra hipocampului, care se manifestă între adolescență și vârsta adultă (Andersen și Teicher, 2004). Vor fi discutate și modificările nucleului accumbens și ale cortexului prefrontal.

Adversitatea timpurie afectează dezvoltarea hipocampului

Cercetarile clinice si preclinice combinate sugereaza ca expunerea la stres in timpul vietii timpurii produce efecte intarziate asupra dezvoltarii hipocampului. Modificări ale volumului hipocampului par să apară la vârsta adultă. Studiile clinice care evaluează morfometria hipocampului la supraviețuitorii abuzului în copilărie au observat o pierdere semnificativă de volum (Andersen și colab., 2008; Bremner și colab., 1997; Driessen și colab., 2000; Stein, 1997; Vermetten și colab., 2006; Vythilingam și colab., 2002). În schimb, studiile la copiii abuzați cu PTSD nu au găsit nicio dovadă de pierdere a volumului hipocampului (Carrion și colab., 2001; De Bellis şi colab., 1999b; De Bellis și colab., 2002), și de fapt, a fost raportată o creștere semnificativă a volumului substanței albe (Tupler și De Bellis, 2006). Astfel, efectele abuzului în copilărie sunt asociate cu pierderea volumului hipocampului la vârsta adultă, dar nu în timpul copilăriei sau adolescenței timpurii (Andersen și colab., 2008; Teicher și colab., 2003). Am descoperit recent că reducerile volumului hipocampal bilateral după CSA la un eșantion de adulți tineri sunt maxime dacă abuzul a avut loc între 3-5 ani și între 11-13 ani (Andersen și colab., 2008). Aceste perioade corespund fazelor de supraproducție a substanței cenușii a hipocampului uman (Gogtay și colab., 2006). Observațiile preclinice par să împace aceste rezultate aparent disparate între studiile care examinează copiii sau adulții. Stresul de izolare timpurie la șobolanii în curs de dezvoltare previne supraproducția normală peripuberală a sinapselor în regiunea CA1 și CA3 din hipocampul șobolanilor; totuși, stresul timpuriu nu împiedică tăierea, ceea ce duce la un deficit durabil al densității sinaptice până la adolescența târzie/la vârsta adultă timpurie (vârsta de 60 de zile la șobolan) (Andersen și Teicher, 2004). Astfel, este probabil ca expunerea la stres timpuriu să modifice traiectoria dezvoltării hipocampului, impactul negativ al stresului timpuriu devenind manifest în timpul tranziției de la adolescență la vârsta adultă timpurie.

Rolul hipocampusului este acela de a oferi o porțiune contextuală a informațiilor care provin din cortexul prefrontal la nivelul nucleului accumbens (Grace și colab., 2007), și, prin urmare, este implicat în procesele de sensibilizare la medicamente. Pierderea densității sinaptice a hipocampului sau a volumului materiei cenușii, care pare să apară la indivizii expuși timpurii la stres, pe măsură ce trec prin adolescență, poate interfera sau modifica această funcție de trecere. În prezent, se știe puțin despre efectele schimbărilor timpurii ale hipocampului induse de stres asupra vulnerabilității la abuzul de substanțe. Cu toate acestea, leziunile excitotoxice ale hipocampului ventromedial în timpul primei săptămâni de viață la șobolani măresc cantitatea și frecvența comportamentului de consum de droguri, dar nu și punctul de rupere într-un program de raport progresiv de autoadministrare a metamfetaminei (Brady și colab., 2008). Aceste date sunt în concordanță cu reducerea intrărilor corticale în accumbens și ar face un preadolescent expus la stres mai susceptibil la abuz de droguri la o vârstă mai mică decât colegii săi. O explicație alternativă poate fi aceea că modificările hipocampului induse de stres reduc controlul feedback-ului negativ al axei HPA (principiul #1; Goursaud et al., 2006). Descoperirile unei vulnerabilități mai mari la utilizarea medicamentelor în urma manipulărilor hipocampului în studiile preclinice sunt în concordanță cu constatările clinice discutate mai sus.

Expunerea la stresul de dezvoltare programează sistemul de dopamină accumbens pentru o recompensă redusă și o anhedonie crescută

Este bine stabilit că expunerea la stresul timpuriu în viață crește sentimentele de disforie, anhedonie și anxietate (Ruedi-Bettschen și colab., 2006). O revizuire detaliată, cuprinzătoare, prezentată de Matthews și Robbins în 2003 (Matthews și Robbins, 2003) sugerează că stresul de la începutul vieții atenuează sistemul de recompense. Separarea repetată a mamei este asociată cu reduceri durabile ale răspunsurilor comportamentale la stimulii apetitivi la șobolanul adult, în comparație cu martorii manipulați (Matthews și colab., 1996). După cum s-a observat în mai multe proceduri experimentale, inclusiv auto-administrare, autostimulare intercraniană și preferințe de zaharoză, datele sugerează în mod constant că stimulii apetitivi provoacă răspunsuri mai puțin viguroase la șobolanii separați.Matthews și Robbins, 2003). De exemplu, șobolanii izolați prezintă, de asemenea, efecte de contrast pozitive și negative, cu zaharoză ca soluție de comparație, sugerând o procesare redusă a recompensei la acest stimul natural (Matthews și Robbins, 2003). Utilizarea medicamentelor ajută la depășirea acestui sentiment de anhedonie și rezultă că subiectul stresat va fi mai sensibil la efectele medicamentelor în încercarea de a normaliza această stare bazală.

Expunerea la stres funcționează, parțial, prin modificarea sistemului de dopamină (DA) din nucleul accumbens. Pe baza rezultatelor deprivării materne pentru adulți, dovezi comportamentale, cum ar fi creșterea activității locomotorii ca răspuns la noutate (Brake și colab., 2004), la cocaina (Brake și colab., 2004), iar stresul prin ciupirea cozii susține ipoteza că privarea maternă crește sensibilitatea de bază a DA în nucleul accumbens. Am descoperit că privarea maternă înainte de înțărcare a crescut conținutul de DA și scade turnover-ul serotoninei (raportul 5-HT/5-HIAA) în nucleul accumbens și amigdala în timpul vârstei adulte (Andersen și colab., 1999). Măsurătorile directe arată că izolatele au niveluri crescute de DA extracelular în această regiune ca răspuns la cocaină (Kosten și colab., 2003), un efect care poate fi mediat de niveluri inferioare ale transportorului DA (Brake și colab., 2004; Meaney și colab., 2002). Efectele stresului asupra nucleului accumbens, totuși, nu sunt limitate doar la evenimentele timpurii ale vieții. Hall și colab. (Hall și colab., 1998) au descoperit că stresul post-înțărcare de la creșterea prin izolare a produs o scădere durabilă a nivelurilor de 5-HIAA și o creștere a nivelurilor de DA și creșterea eliberării DA indusă de stimulent în nucleul accumbens. Prin urmare, stresul cronic precoce poate crește susceptibilitatea la abuzul de substanțe prin modificarea dezvoltării sistemului DA mezolimbic, dar efectele stresului pot apărea la orice vârstă.

Un posibil mecanism prin care creșterea susținută a accumbens DA produce senzații de disforie și anhedonie este prin acțiunile sale asupra factorului de reglare transcripțională, CREB (Nestler și Carlezon, 2006). În mod remarcabil, totuși, nivelurile crescute de accumbens CREB nu au fost observate la animalele separate de mamă (Lippmann și colab., 2007) și sugerează că anhedonia poate fi determinată de un alt mecanism sau de modificări în altă parte a creierului. Efectele corticosteronului și/sau CRH asupra sistemului DA mezolimbic pot modula modularea indusă de stres a sensibilității comportamentale la medicamentele de abuz (Barrot și colab., 1999; Deroche și colab., 1995; Koob, 1999; 2000; Marinelli și Piazza, 2002; Piazza și colab., 1996; Rouge-Pont și colab., 1998; Self, 1998). Stresul cronic produce adaptări neuronale în nucleul accumbens – zona tegmentală ventrală care sunt foarte asemănătoare cu efectele expunerii la medicamente (Fitzgerald și colab., 1996; Ortiz și colab., 1996).

Expunerea la abuz în copilărie poate crește, de asemenea, riscul de abuz de substanțe prin afectarea sistemului DA și a sensibilității la stimulente. Abuzul în copilărie a fost asociat cu niveluri periferice crescute de DA sau acid homovanilic (De Bellis şi colab., 1999a; De Bellis şi colab., 1994b), și niveluri plasmatice reduse de dopamină beta-hidroxilază (Galvin și colab., 1995) enzima responsabilă de conversia DA în norepinefrină.

Stresul adolescentului afectează cortexul prefrontal

Spre deosebire de efectele întârziate ale stresului asupra morfometriei hipocampului, stresul își exercită efectele maxime asupra cortexului prefrontal în timpul adolescenței (Andersen și colab., 2008; Sala, 1998; Leussis și Andersen, 2008). Mai mult, aceste efecte sunt observabile fără întârziere, așa cum sa observat pentru hipocamp (Andersen și Teicher, 2004). Dezvoltarea prelungită a cortexului prefrontal (Crews și colab., 2007; Spear, 2000) îl poate face din ce în ce mai vulnerabil la efectele stresului în timpul adolescenței. În plus, nivelurile ridicate de receptori de glucocorticoizi sunt exprimate în cortex în această etapă, ceea ce poate crește și mai mult efectele stresului (Pryce, 2007). Expunerea la stres în timpul adolescenței, inclusiv CSA în studiile clinice (Andersen și colab., 2008) sau izolare socială în studii preclinice (Sala, 1998; Leussis și Andersen, 2008), este asociată cu o scădere a materiei cenușii prefrontale și a densității sinaptice, cu modificări reduse sau deloc în alte regiuni ale creierului. Pe baza studiilor farmacologice, această pierdere sinaptică reflectă creșteri ale activității glutamatergice induse de stres (Leussis și colab., 2008). Activitatea glutamatergică îmbunătățită în cortexul prefrontal este în concordanță cu aspectele crescute de condiționare ale drogurilor de abuz (vezi principiul #3).

Într-adevăr, studiile care au examinat relația dintre stresul adolescenților și abuzul de droguri arată o vulnerabilitate crescută. Leziunile ibotenice ale cortexului prefrontal medial al șobolanilor, care se presupune că atenuează inervația accumbens, au dus la un răspuns comportamental mai mare la stres și o eliberare crescută de dopamină indusă de stres în accumbens (Brake și colab., 2000). Izolarea șobolanilor crescuți, dar nu lipsiți de mamă, a arătat o sensibilizare locomotorie la 1.5 mg/kg de amfetamina intermitentă (Weiss și colab., 2001). În această privință, drogurile care produc dependențe cu o mare căutare de droguri asociate cu indicii (de exemplu, heroină și crack (Franken și colab., 2003)) poate fi mai probabil să fie afectat de factorii de stres ulterioari. După cum sa discutat în principiul #3, cortexul prefrontal este implicat în expresia comportamentală a căutării de droguri odată ce se formează asocierea drog-indiciu.

3. Trebuie să apară un anumit nivel de maturizare a creierului pentru ca efectele expunerii anterioare la stres să se manifeste

Adolescența reprezintă o fereastră critică de vulnerabilitate pentru dependența de droguri, deși există o variabilitate substanțială în ceea ce privește vârsta de debut în cadrul fiecărei clase de droguri (vezi Figura 2). La fel de Figura 2 arată că consumul de droguri nu este inițiat la 50% din populație până la adolescență (principiul #3). Acest lucru pare să fie valabil pentru toate clasele de medicamente. Statisticile arată că inițierea mai devreme a consumului de droguri crește substanțial riscul relativ de dependență și dependență pe tot parcursul vieții (Hill și colab., 2000; SAMHSA, 1999). De exemplu, riscul crescut de alcoolism crește cu 40% pentru cei care încep să bea înainte de 15 ani (SAMHSA, 1999). În mod similar, riscul relativ de dependență de cocaină după expunerea inițială este de patru ori mai mare decât riscul dacă consumul este început înainte de vârsta de 12 ani și scade dramatic cu fiecare an suplimentar de abstinență (O'Brien și Anthony, 2005). Riscul durabil de abuz de marijuana, tutun și substanțe inhalatoare este, de asemenea, crescut dacă expunerea are loc în timpul adolescenței (Waylen și Wolke, 2004; Westermeyer, 1999). Aici, ridicăm ipoteza că expunerea la stres în perioadele sensibile de dezvoltare (principiul #2) are, de asemenea, implicații prin producerea unei deplasări la stânga a curbei vârstei de inițiere a experimentării cu medicamente.

Vârsta primei utilizări a diferitelor tipuri de substanțe abuzabile. Datele sunt reprezentate grafic ca procentaj cumulat din totalul utilizatorilor pentru un anumit tip de substanță abuzabilă, în funcție de vârsta primei utilizări. Datele au fost colectate de Sondajul Național privind Consumul de Droguri și Sănătate, 2002 ...

Principiul nr. 3 propune că efectele complete ale stresului timpuriu asupra vulnerabilității la consumul de substanțe rămân relativ latente până la adolescență, așa cum se presupune pentru schizofrenie (Weinberger, 1987), depresie (Andersen și Teicher, 2008; Teicher et al în presă), și expunerea timpurie la medicamente (Andersen, 2005). Evenimentele timpurii ale vieții programează o traiectorie de dezvoltare care continuă prin adolescență și vârsta adultă tânără. Unele efecte ale stresului sunt ușor de observat pe termen scurt, inclusiv rearanjamentele dendritice (Leussis și Andersen, 2008; Radley și colab., 2005). Altele, cum ar fi o atenuare a densității sinaptice a hipocampului, pot apărea abia mai târziu în viață (Andersen și colab., 1999; Andersen și Teicher, 2004). Propunem că schimbările de maturizare în cortexul prefrontal, care joacă un rol critic în căutarea și recidiva de droguri, pot fi cheie pentru înțelegerea debutului adolescentului a abuzului de droguri.

Procesul de dependență include o componentă puternică, motivațională, care este reactivată de indicii asociate cu consumul de droguri și este considerată un factor cheie în recădere (Kalivas și colab., 2005; Volkow, 2005; Robinson și Berridge, 1993; Vezina și Stewart, 1984)). Datele din studiile imagistice umane arată că indicii asociate cu consumul de droguri și pofta (de exemplu, contextul de mediu, parafenalia) la oameni activează circuitele motivaționale în cortexul frontal implicat în procesarea recompensei (Goldstein și Volkow, 2002; Grant și colab., 1996; Maas și colab., 1998; Tzschentke, 2000). Această informație este folosită pentru a estima valoarea motivațională a indiciilor pe baza unei recompense potențiale (Elliott și colab., 2003; London și colab., 2000) și produce un stimulent condiționat (pofta de droguri) (Childress și colab., 1999). În condițiile care nu provoacă dependență, activitatea GABA îmbunătățește flexibilitatea comportamentală, permițând mai multor surse de informații să moduleze producția de glutamat (Seamans și Yang, 2004). Cu toate acestea, în condiții care promovează dependența și recidiva, receptorii D1 sunt supraexprimați selectiv pe neuronii glutamatergici care se proiectează către accumbens. Ca rezultat, creșterile induse de indicii ale activității dopaminei sunt mai susceptibile de a stimula această cale și de a îmbunătăți comportamentele de căutare de droguri în detrimentul altor comportamente (adică, flexibilitate comportamentală redusă; Figura 1; (Kalivas și colab., 2005)).

Maturarea creierului adolescentului este asociată cu vulnerabilitatea la indicii asociate drogurilor

Cercetare epidemiologică (Figura 2) arată că majoritatea dependențelor nu apar decât în adolescență. Maturarea cortexului prefrontal și conectivitatea acestuia cu alte regiuni pot fi un factor important în sincronizarea acestui proces (Ernst și colab., 2006). Diferențele de dezvoltare în procesarea recompensei au fost observate în studiile BOLD fMRI la copii. Reactivitatea corticală frontală imatură la recompensă este mai difuză și mai atenuată în comparație cu adulții (Durston, 2003). În schimb, copiii prezintă o mai mare activare în accumbens (Ernst și colab., 2005). Maturarea conduce la un model de activare cortical mai restrâns spațial (mai puțin difuz) (Rubia și colab., 2000), care probabil reflectă tăierea conexiunilor sinaptice.

Pe baza lucrărilor lui Kalivas și colab., Brenhouse și colegii {Brenhouse, 2008 #7113} au demonstrat recent că receptorii de dopamină D1 de pe fibrele care se proiectează din cortexul prefrontal către nucleul accumbens sunt în mod normal supraexprimați în timpul adolescenței, dar receptorii D1 din această regiune și situate pe aceste terminale sunt mai mici la animalele mai tinere și mai în vârstă. Această observație este în concordanță cu studiile preclinice anterioare la șobolani care au sugerat că stimulentele au efecte diminuate în regiunile frontale ale creierului în raport cu acțiunile subcorticale înainte de adolescență (Andersen și colab., 2001; Leslie și colab., 2004). Creșterea receptorilor D1 din cortexul prefrontal sporește sensibilitatea la mediile/indiciile asociate cocainei la adolescenți, care necesită doze mai mici de cocaină decât animalele mai tinere sau mai în vârstă pentru a forma preferințe semnificative de loc (Badanic și colab., 2006; Brenhouse și colab., 2008a). Odată formate, aceste asociații adolescenți-context droguri sunt mai rezistente la dispariție decât asociațiile adulților (Brenhouse și Andersen, 2008b). În rezumat, principiul #3 sugerează că comportamentele de tip dependență apar în timpul adolescenței atât la indivizii stresați, cât și la cei nestresați, datorită parțial maturizării cortexului prefrontal.

Concluzii

Expunerea la adversitatea timpurie va schimba căutarea de droguri la o vârstă mai timpurie în această fereastră, dar dacă aceste schimbări se datorează modificărilor în modul de deschidere a hipocampului (stres timpuriu), dopamină crescută în accumbens (stres timpuriu) sau modificări sinaptice în cortexul prefrontal (stresul adolescentului) rămâne de determinat. Este prezentat un model disperat de consum de droguri fără frâne Figura 1. Împreună, datele analizate în acest studiu sugerează că sistemul de recompense este accelerat. O axă HPA dereglată poate predispune o persoană la utilizarea compulsivă, în timp ce anhedonia crescută crește și mai mult riscul de utilizare și dependență. Frânele normale care reduc consumul de substanțe, găsite în hipocamp și în cortexul prefrontal, sunt disfuncționale și pot conduce de fapt sistemul la căutarea de droguri chiar mai mult decât se aștepta. Această analiză oferă dovezi că expunerea la evenimente adverse în cursul dezvoltării predispune o persoană la abuzul de substanțe mai devreme decât persoanele care nu au abuzat. Înțelegerea rolului pe care îl joacă dezvoltarea în exprimarea acestor factori de risc este adesea trecută cu vederea, dar necesită mai multă atenție pentru a înțelege pe deplin impactul stresului timpuriu al vieții (CSA, separarea maternă) asupra abuzului de substanțe. Într-adevăr, efectele adversității timpurii pot fi întârziate în exprimarea lor, dar se manifestă brusc la începutul adolescenței. Această întârziere inițială poate oferi un sentiment fals de siguranță că adversitatea timpurie a făcut puțin sau deloc rău pe termen lung individului. Cu toate acestea, această întârziere poate oferi o fereastră de oportunitate în care intervențiile timpurii pot preveni influența adversității de dezvoltare.

Mulţumiri

Sprijinit, parțial, de premii de la NARSAD (2001, 2002, 2005), NIDA RO1DA-016934, RO1DA-017846), NIMH (RO1MH-66222) și Familiile Simches și Rosenberg. MHT a fost un investigator John W. Alden Trust.

Note de subsol

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

Referinte

Adler LA, Spencer T, Faraone SV, Kessler RC, Howes MJ, Biederman J, Secnik K. Validitatea scalei pilot de auto-raportare ADHD pentru adulți (ASRS) pentru a evalua simptomele ADHD la adulți. Ann Clin Psychiatry. 2006;18: 145-8. [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Comportamentul de căutare a cocainei, dar nu a hranei, este restabilit de stres după dispariție. Psihofarmacologie (Berl) 1997;132: 289-95. [PubMed]
Andersen SL. Traiectoriile dezvoltării creierului: punct de vulnerabilitate sau fereastră de oportunitate? Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 3-18. [PubMed]
Andersen SL. Stimulanți și creierul în curs de dezvoltare. Trends Pharmacol Sci. 2005;26: 237-43. [PubMed]
Andersen SL, CJ LeBlanc, Lyss PJ. Creșterea maturizării exprimării c-fos în sistemele de dopamină ascendentă. Synapse. 2001;41: 345-50. [PubMed]
Andersen SL, Lyss PJ, Dumont NL, Teicher MH. Efecte neurochimice durabile ale separării materne timpurii asupra structurilor limbice. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 756-9. [PubMed]
Andersen SL, Teicher MH. Efectele întârziate ale stresului timpuriu asupra dezvoltării hipocampului. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 1988-93. [PubMed]
Andersen SL, Teicher MH. Stresul, perioadele sensibile și evenimentele de maturizare în depresia adolescenților. Tendințe Neurosci. 2008
Andersen SL, Tomada A, Vincow ES, Valente E, Polcari A, Teicher MH. Dovezi preliminare pentru perioadele sensibile în efectul abuzului sexual din copilărie asupra dezvoltării creierului regional. Jurnal de neuropsihiatrie și neuroștiințe clinice. in presa.
Ardeleanu A, Strerescu N. Sinteza ARN și ADN în dezvoltarea creierului de șobolan: influențe hormonale. Psychoneuroendocrinology. 1978;3: 93-101. [PubMed]
Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolescenții diferă de adulți în ceea ce privește preferința locului condiționat de cocaină și dopamina indusă de cocaină în nucleul accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550: 95-106. [PubMed]
Barna I, Balint E, Baranyi J, Bakos N, Makara GB, Haller J. Efectul specific de gen al privării materne asupra expresiei ARNm a hormonului de eliberare a corticotropinei la șobolani. Brain Res Bull. 2003;62: 85-91. [PubMed]
Barrot M, Marinelli M, Abrous DN, Rouge-Pont F, Le Moal M, Piazza PV. Eterogenitatea funcțională în eliberarea dopaminei și în exprimarea proteinelor asemănătoare Fos în complexul striat de șobolan. Eur J Neurosci. 1999;11: 1155-66. [PubMed]
Ben-Ari Y. Acțiunile excitante ale gaba în timpul dezvoltării: natura hrănirii. Nat Rev Neurosci. 2002;3: 728-39. [PubMed]
Benesova O, Pavlik A. Receptorii pentru glucocorticoizi cerebrali și rolul lor în teratogenitatea comportamentală a glucocorticoizilor sintetici. Arch Toxicol Suppl. 1985;8: 73-6. [PubMed]
Bensley LS, Spieker SJ, Van Eenwyk J, Schoder J. Istoricul de abuz auto-raportat și comportamentele problematice ale adolescenților. II. Consumul de alcool și droguri. J Adolesc Sănătate. 1999;24: 173-80. [PubMed]
Berridge KC. Dezbaterea cu privire la rolul de dopamină în recompensă: cazul de stimulare a salienței. Psihofarmacologie (Berl) 2007;191: 391-431. [PubMed]
Bohn MC. Geneza celulelor granulare în hipocampul șobolanilor tratați neonatal cu hidrocortizon. Neuroscience. 1980;5: 2003-12. [PubMed]
Bottjer SW, Arnold AP. Plasticitate de dezvoltare în circuitele neuronale pentru un comportament învățat. Annu Rev Neurosci. 1997;20: 459-81. [PubMed]
Brady AM, McCallum SE, Glick SD, O'Donnell P. Auto-administrarea îmbunătățită a metamfetaminei într-un model de schizofrenie de șobolan de neurodezvoltare. Psychopharmacol. 2008;200: 205-15.
Brake WG, Flores G, Francis D, Meaney MJ, Srivastava LK, Gratton A. Nucleul accumbens îmbunătățit, răspunsuri la stresul cu dopamină și corticosteron plasmatic la șobolanii adulți cu leziuni excitotoxice neonatale la cortexul prefrontal medial. Neuroscience. 2000;96: 687-95. [PubMed]
Brain WG, Zhang TY, Diorio J, Meaney MJ, Gratton A. Influența condițiilor timpurii de creștere postnatală asupra dopaminei mezocorticolimbice și a răspunsurilor comportamentale la psiștimulanți și stresori la șobolanii adulți. Eur J Neurosci. 2004;19: 1863-74. [PubMed]
Bremner JD, Randall P, Vermetten E, Staib L, Bronen RA, Mazure C, Capelli S, McCarthy G, Innis RB, Charney DS. Măsurarea bazată pe imagistica prin rezonanță magnetică a volumului hipocampului în tulburarea de stres posttraumatic legată de abuzul fizic și sexual din copilărie - un raport preliminar. Biol Psihiatrie. 1997;41: 23-32. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Brenhouse H, Sonntag KC, Andersen SL. Supraexpresia tranzitorie a receptorului de dopamină D1 pe neuronii de proiecție a cortexului prefrontal: un mecanism pentru creșterea importanței motivaționale a indicii de droguri în adolescență. Revista de Neuroștiințe. 2008a;28: 2375-2382. [PubMed]
Brenhouse HC, Andersen SL. Întârzierea întârziată și reintroducerea mai puternică a preferințelor locului condiționat de cocaină la șobolanii adolescenți comparativ cu adulții. Behav Neurosci. 2008b;122: 460-5. [PubMed]
Brunson KL, Eghbal-Ahmadi M, Bender R, Chen Y, Baram TZ. Pierderea progresivă și pe termen lung a celulelor hipocampului și disfuncția indusă de administrarea timpurie a hormonului de eliberare a corticotropinei reproduc efectele stresului timpuriu. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2001;98: 8856-61. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Buczek Y, Le AD, Stewart J, Shaham Y. Stresul restabilește căutarea de nicotină, dar nu căutarea de soluție de zaharoză la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 1999;144: 183-8. [PubMed]
Caldji C, Diorio J, Meaney MJ. Variațiile în îngrijirea maternă la sugar reglează dezvoltarea reactivității la stres. Biol Psihiatrie. 2000a;48: 1164-74. [PubMed]
Caldji C, Francis D, Sharma S, Plotsky PM, Meaney MJ. Efectele mediului de creștere timpurie asupra dezvoltării GABAA și a nivelurilor receptorilor centrali de benzodiazepină și frică indusă de noutate la șobolan. Neuropsychopharmacology. 2000b;22: 219-29. [PubMed]
Caldji C, Tannenbaum B, Sharma S, Francis D, Plotsky PM, Meaney MJ. Îngrijirea mamei în timpul copilăriei reglează dezvoltarea sistemelor neuronale care mediază expresia fricii la șobolan. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1998;95: 5335-40. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Carrion VG, Weems CF, Eliez S, Patwardhan A, Brown W, Ray RD, Reiss AL. Atenuarea asimetriei frontale în tulburarea de stres posttraumatic pediatric. Biol Psihiatrie. 2001;50: 943-51. [PubMed]
Caspi A, McClay J, Moffitt TE, Mill J, Martin J, Craig IW, Taylor A, Poulton R. Rolul genotipului în ciclul violenței la copiii maltrați. Știință. 2002;297: 851-4. [PubMed]
Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene . Știință. 2003;301: 386-9. [PubMed]
Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Dezvoltarea neurocircuitării motivației în adolescență: o perioadă critică de vulnerabilitate a dependenței. Am J Psychiatry. 2003;160: 1041-52. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Chapman DP, Whitfield CL, Felitti VJ, Dube SR, Edwards VJ, Anda RF. Experiențele adverse din copilărie și riscul de tulburări depresive la vârsta adultă. J Affect Disord. 2004;82: 217-25. [PubMed]
Chen Y, Bender RA, Brunson KL, Pomper JK, Grigoriadis DE, Wurst W, Baram TZ. Modularea diferențierii dendritice prin factorul de eliberare a corticotropinei în hipocampul în curs de dezvoltare. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2004;101: 15782-7. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Activarea lingvistică în timpul poftei induse de cocaina. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-8. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Crews F, He J, Hodge C. Dezvoltarea corticală adolescentă: o perioadă critică de vulnerabilitate pentru dependență. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 189-99. [PubMed]
Dayan P, Balleine BW. Învățare prin recompensă, motivație și întărire. Neuron. 2002;36: 285-98. [PubMed]
De Bellis MD, Baum AS, Birmaher B, Keshavan MS, Eccard CH, Boring AM, Jenkins FJ, Ryan ND. Premiul de cercetare AE Bennett. Traumatologie de dezvoltare. Partea I: Sisteme de stres biologic. Biol Psihiatrie. 1999a;45: 1259-70. [PubMed]
De Bellis MD, Chrousos GP, Dorn LD, Burke L, Helmers K, Kling MA, Trickett PK, Putnam FW. Dereglarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale la fetele abuzate sexual. J Clin Endocrinol Metab. 1994a;78: 249-55. [PubMed]
De Bellis MD, Clark DB, Beers SR, Soloff PH, Boring AM, Hall J, Kersh A, Keshavan MS. Volumul hipocampului în tulburările de consum de alcool la adolescență. Am J Psychiatry. 2000;157: 737-44. [PubMed]
De Bellis MD, Keshavan MS. Diferențele de sex în maturizarea creierului în tulburarea de stres posttraumatic pediatrică legată de maltratare. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 103-17. [PubMed]
De Bellis MD, Keshavan MS, Clark DB, Casey BJ, Giedd JN, Boring AM, Frustaci K, Ryan ND. Traumatologie de dezvoltare. Partea a II-a: Dezvoltarea creierului. Biol Psihiatrie. 1999b;45: 1271-84. [PubMed]
De Bellis MD, Keshavan MS, Shifflett H, Iyengar S, Beers SR, Hall J, Moritz G. Structuri ale creierului în tulburarea de stres posttraumatic legată de maltratare pediatrică: un studiu asociat sociodemografic. Biol Psihiatrie. 2002;52: 1066-78. [PubMed]
De Bellis MD, Lefter L, Trickett PK, Putnam FW., Jr. Excreția urinară de catecolamine la fetele abuzate sexual. J Am Acad Child Adolesc Psihiatrie. 1994b;33: 320-7. [PubMed]
Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sensibilizarea indusă de stres și glucocorticoizi. I. Sensibilizarea efectelor locomotorii dependente de dopamină ale amfetaminei și morfinei depinde de secreția de corticosteron indusă de stres. J Neurosci. 1995;15: 7181-8. [PubMed]
Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Sensibilizarea indusă de stres la amfetamina și efectele psihomotorii morfinei depind de secreția de corticosteron indusă de stres. Brain Res. 1992a;598: 343-8. [PubMed]
Deroche V, Piazza PV, Le Moal M, Simon H. Îmbunătățirea indusă de izolare socială a efectelor psihomotorii ale morfinei depinde de secreția de corticosteron. Brain Res. 1994;640: 136-9. [PubMed]
Deroche V, Piazza PV, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Administrarea repetată de corticosteron sensibilizează răspunsul locomotor la amfetamină. Brain Res. 1992b;584: 309-13. [PubMed]
Driessen M, Herrmann J, Stahl K, Zwaan M, Meier S, Hill A, Osterheider M, Petersen D. Volumele imagistice prin rezonanță magnetică ale hipocampului și amigdalei la femeile cu tulburare de personalitate limită și traumatizare precoce. Arch Gen Psychiatry. 2000;57: 1115-22. [PubMed]
Dube SR, Felitti VJ, Dong M, Chapman DP, Giles WH, Anda RF. Abuzul în copilărie, neglijarea și disfuncția gospodăriei și riscul consumului ilicit de droguri: studiul experiențelor adverse din copilărie. Pediatrie. 2003;111: 564-72. [PubMed]
Durston S. O revizuire a bazelor biologice ale ADHD: ce am învățat din studiile imagistice? Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2003;9: 184-95. [PubMed]
Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Modele de răspuns diferențiate în cortexul striat și orbitofrontal la recompensa financiară la oameni: un studiu de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională parametrică. J Neurosci. 2003;23: 303-7. [PubMed]
Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. Un rol pentru calea care conține CRF de la nucleul central al amigdalei la nucleul de pat al striei terminale în restabilirea indusă de stres a căutării cocainei la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2001;158: 360-5. [PubMed]
Erb S, Shaham Y, Stewart J. Stresul restabilește comportamentul de căutare a cocainei după extincția prelungită și o perioadă fără droguri. Psihofarmacologie (Berl) 1996;128: 408-12. [PubMed]
Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, McClure EB, Monk CS, Leibenluft E, Blair J, Pine DS. Amygdala și nucleul accumbens în răspunsurile la primirea și omisiunea de câștiguri la adulți și adolescenți. Neuroimage. 2005;25: 1279-91. [PubMed]
Ernst M, Pine DS, Hardin M. Model triadic al neurobiologiei comportamentului motivat în adolescență. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Felitti VJ. Relația dintre experiențele adverse din copilărie și sănătatea adulților: Transformarea aurului în plumb. Z Psychosom Med Psychother. 2002;48: 359-69. [PubMed]
Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT. Abuzul sexual în copilărie și tulburarea psihiatrică la vârsta adultă tânără: II. Rezultatele psihiatrice ale abuzului sexual în copilărie. J Am Acad Child Adolesc Psihiatrie. 1996;35: 1365-74. [PubMed]
Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Drogurile de abuz și de stres cresc expresia subunităților GluR1 și NMDAR1 ale receptorilor de glutamat în zona tegmentală ventrală a șobolanului: adaptări comune între agenții de sensibilizare încrucișată. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
Francis DD, Diorio J, Plotsky PM, Meaney MJ. Îmbogățirea mediului inversează efectele separării materne asupra reactivității la stres. J Neurosci. 2002;22: 7840-3. [PubMed]
Franken IH, Stam CJ, Hendriks VM, van den Brink W. Dovezi neurofiziologice pentru procesarea cognitivă anormală a indicii de droguri în dependența de heroină. Psihofarmacologie (Berl) 2003;170: 205-12. [PubMed]
Galvin M, Ten Eyck R, Shekhar A, Stilwell B, Fineberg N, Laite G, Karwisch G. Serum dopamin beta hydroxylase and maltratament la băieții spitalizați psihiatric. Abuzul asupra copilului Negl. 1995;19: 821-32. [PubMed]
Garcia R. Stres, metaplasticitate și antidepresive. Curr Mol Med. 2002;2: 629-38. [PubMed]
Goeders NE. Un rol neuroendocrin în întărirea cocainei. Psychoneuroendocrinology. 1997;22: 237-59. [PubMed]
Gogtay N, Nugent TF, 3rd, Herman DH, Ordonez A, Greenstein D, Hayashi KM, Clasen L, Toga AW, Giedd JN, Rapoport JL, Thompson PM. Hartă dinamică a dezvoltării normale a hipocampului uman. Hipocampus. 2006;16: 664-72. [PubMed]
Goldstein RZ, Volkow ND. Dependența de droguri și baza sa neurobiologică de bază: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. Am J Psychiatry. 2002;159: 1642-52. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Gould E, Tanapat P. Stresul și neurogeneza hipocampului. Biol Psihiatrie. 1999;46: 1472-9. [PubMed]
Goursaud AP, Mendoza SP, Capitanio JP. Leziunile neonatale bilaterale ale acidului ibotenic ale formării hipocampului sau ale amigdalei afectează sensibilitatea și reglarea axei HPA la macacii rhesus sugari (Macaca mulatta)? Brain Res. 2006;1071: 97-104. [PubMed]
Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Reglarea declanșării neuronilor dopaminergici și controlul comportamentelor direcționate către obiective. Tendințe Neurosci. 2007;30: 220-7. [PubMed]
Grant S, Londra ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Activarea circuitelor de memorie în timpul poftei de cocaina. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1996;93: 12040-5. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Gustafsson L, Nylander I. Modificări dependente de timp în aportul de etanol la șobolani wistar masculi expuși la separarea maternă zilnică scurtă și prelungită într-o paradigmă cu 4 sticle cu alegere liberă. Alcool Clin Exp Res. 2006;30: 2008-16. [PubMed]
Sala FS. Privarea socială a șobolanilor neonatali, adolescenți și adulți are consecințe neurochimice și comportamentale distincte. Crit Rev Neurobiol. 1998;12: 129-62. [PubMed]
Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW. Creșterea izolată la șobolani: modificări pre- și postsinaptice în sistemele dopaminergice striatale. Pharmacol Biochem Behav. 1998;59: 859-72. [PubMed]
Harper DG, Stopa EG, McKee AC, Satlin A, Fish D, Volicer L. Severitatea demenței și corpii Lewy afectează ritmurile circadiene în boala Alzheimer. Îmbătrânirea neurobiolului. 2004;25: 771-81. [PubMed]
Haynes LE, Griffiths MR, Hyde RE, Barber DJ, Mitchell IJ. Dexametazona induce apoptoză limitată și leziuni subletale extinse la subregiuni specifice ale striatului și hipocampului: implicații pentru tulburările de dispoziție. Neuroscience. 2001;104: 57-69. [PubMed]
Heim C, Nemeroff CB. Rolul traumei copilăriei în neurobiologia tulburărilor de dispoziție și anxietate: studii preclinice și clinice. Biol Psihiatrie. 2001;49: 1023-39. [PubMed]
Heim C, Newport DJ, Bonsall R, Miller AH, Nemeroff CB. Răspunsuri modificate ale axei hipofizo-suprarenale la testele provocatoare de provocare la supraviețuitorii adulți ai abuzului în copilărie. Am J Psychiatry. 2001;158: 575-81. [PubMed]
Heim C, Mletzko T, Purselle D, Musselman DL, Nemeroff CB. Testul factorului de eliberare de dexametazonă/corticotropină la bărbații cu depresie majoră: rolul traumei din copilărie. Biol Psihiatrie. 2008;63: 398-405. [PubMed]
Hill SY, Shen S, Lowers L, Locke J. Factorii care prezic debutul consumului de adolescenți în familii cu risc crescut de dezvoltare a alcoolismului. Biol Psihiatrie. 2000;48: 265-75. [PubMed]
Holmes WC. Asocierea dintre antecedentele de abuz sexual în copilărie și tulburarea ulterioară a consumului de substanțe psihoactive la adolescenți la un eșantion de bărbați seropozitivi cu HIV. J Adolesc Sănătate. 1997;20: 414-9. [PubMed]
Hsu FC, Zhang GJ, Raol YS, Valentino RJ, Coulter DA, Brooks-Kayal AR. Manipularea neonatală repetată cu separarea maternă modifică permanent receptorii GABAA hipocampali și răspunsurile la stres comportamental. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2003;100: 12213-8. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mecanisme neurale de dependență: rolul învățării și memoriei legate de recompense. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-98. [PubMed]
Ito Y, Teicher MH, Glod CA, Harper D, Magnus E, Gelbard HA. Prevalența crescută a anomaliilor electrofiziologice la copiii cu abuz psihologic, fizic și sexual. Jurnal de neuropsihiatrie și neuroștiințe clinice. 1993;5: 401-8. [PubMed]
Jaworski JN, Francis DD, Brommer CL, Morgan ET, Kuhar MJ. Efectele separării materne timpurii asupra aportului de etanol, a receptorilor GABA și a enzimelor de metabolizare la șobolanii adulți. Psihofarmacologie (Berl) 2005;181: 8-15. [PubMed]
Kabbaj M, Norton CS, Kollack-Walker S, Watson SJ, Robinson TE, Akil H. Înfrângerea socială modifică dobândirea de autoadministrare a cocainei la șobolani: rolul diferențelor individuale în comportamentul de consum de cocaină. Psihofarmacologie (Berl) 2001;158: 382-7. [PubMed]
Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J, Sorg BA. Un rol de sensibilizare în dorința și recaderea în dependența de cocaină. J Psychopharmacol. 1998;12: 49-53. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivația necondiționată în dependență: o patologie în transmisia prefrontal-accumbens glutamat. Neuron. 2005;45: 647-50. [PubMed]
Katz LC, Shatz CJ. Activitatea sinaptică și construcția circuitelor corticale. Știință. 1996;274: 1133-8. [PubMed]
Kendler KS, Bulik CM, Silberg J, Hettema JM, Myers J, Prescott CA. Abuzul sexual în copilărie și tulburările psihiatrice ale adulților și consumul de substanțe la femei: o analiză epidemiologică și de control a gemenelor. Arch Gen Psychiatry. 2000;57: 953-9. [PubMed]
King KM, Chassin L. Un studiu prospectiv al efectelor vârstei de inițiere a consumului de alcool și droguri asupra dependenței de substanțe adulților tineri. J Droguri pentru alcool. 2007;68: 256-65. [PubMed]
Koehl M, Lemaire V, Mayo W, Abrous DN, Maccari S, Piazza PV, Le Moal M, Vallee M. Vulnerabilitatea individuală la abuzul de substanțe și tulburările afective: rolul influențelor timpurii ale mediului. Neurotox Res. 2002;4: 281-96. [PubMed]
Koenen KC, Saxe G, Purcell S, Smoller JW, Bartholomew D, Miller A, Hall E, Kaplow J, Bosquet M, Moulton S, Baldwin C. Polimorfismele în FKBP5 sunt asociate cu disocierea peritraumatică la copiii răniți medical. Mol psihiatrie. 2005;10: 1058-9. [PubMed]
Koob GF. Rolul sistemelor striatopalidale și extinse de amigdală în dependența de droguri. Ann NY Acad Sci. 1999;877: 445-60. [PubMed]
Koob GF. Neurobiologia dependenței. Spre dezvoltarea de noi terapii. Ann NY Acad Sci. 2000;909: 170-85. [PubMed]
Koob GF, Swerdlow NR. Ieșirea funcțională a sistemului dopaminergic mezolimbic. Ann NY Acad Sci. 1988;537: 216-27. [PubMed]
Koob GF, Weiss F. Neurofarmacologia dependenței de cocaină și etanol. Recent Dev alcool. 1992;10: 201-33. [PubMed]
Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Stresul cronic de izolare neonatală sporește creșterile induse de cocaină ale nivelurilor de dopamină striatală ventrală la puii de șobolan. Brain Res Dev Brain Res. 2003;141: 109-16.
Kreek MJ, Koob GF. Dependența de droguri: stresul și dereglarea căilor de recompensă ale creierului. Alcoolul de droguri depinde. 1998;51: 23-47. [PubMed]
Kumar S, Fleming RL, Morrow AL. Reglarea cu etanol a receptorilor acidului gamma-aminobutiric A: mecanisme genomice și nongenomice. Pharmacol Ther. 2004;101: 211-26. [PubMed]
Lauder JM. Influențe hormonale și umorale asupra dezvoltării creierului. Psychoneuroendocrinology. 1983;8: 121-55. [PubMed]
Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Rolul factorului de eliberare a corticotrofinei în recăderea indusă de stres la comportamentul de căutare a alcoolului la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2000;150: 317-24. [PubMed]
Le AD, Quan B, Juzytch W, Fletcher PJ, Joharchi N, Shaham Y. Reintroducerea căutării de alcool prin injectarea amorsării cu alcool și expunerea la stres la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 1998;135: 169-74. [PubMed]
Leslie FM, Loughlin SE, Wang R, Perez L, Lotfipour S, Belluzzia JD. Dezvoltarea adolescentă a reactivității stimulentelor din creierul din creier: date din studii pe animale. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 148-59. [PubMed]
Leussis MP, Andersen SL. Este adolescența o perioadă sensibilă pentru depresie? Constatări comportamentale și neuroanatomice dintr-un model de stres social. Synapse. 2008;62: 22-30. [PubMed]
Leussis MP, Lawson K, Stone K, Andersen SL. Efectele de durată ale unui factor de stres social al adolescenților asupra densității sinaptice, partea II: inversarea poststresului a pierderii sinaptice în cortex de către adinazolam și MK-801. Synapse. 2008;62: 185-192. [PubMed]
Lippmann M, Bress A, Nemeroff CB, Plotsky PM, Monteggia LM. Modificări comportamentale și moleculare pe termen lung asociate cu separarea maternă la șobolani. Eur J Neurosci. 2007;25: 3091-8. [PubMed]
Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, Caldji C, Francis D, Freedman A, Sharma S, Pearson D, Plotsky PM, Meaney MJ. Îngrijirea mamei, receptorii de glucocorticoizi din hipocamp și răspunsurile hipotalamo-hipofizo-suprarenale la stres. Știință. 1997;277: 1659-62. [PubMed]
London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Cortexul orbitofrontal și abuzul de droguri umane: imagistică funcțională. Cereb Cortex. 2000;10: 334-42. [PubMed]
Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Imagistica prin rezonanță magnetică funcțională a activării creierului uman în timpul dorinței de cocaină indusă de tacut. Am J Psychiatry. 1998;155: 124-6. [PubMed]
Mackie S, Shaw P, Lenroot R, Pierson R, Greenstein DK, Nugent TF, al treilea, Sharp WS, Giedd JN, Rapoport JL. Dezvoltarea cerebeloasă și rezultatul clinic în tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție. Am J Psychiatry. 2007;164: 647-55. [PubMed]
Marinelli M, Le Moal M, Piazza PV. Blocarea farmacologică acută a secreției de corticosteron inversează sensibilizarea indusă de restricția alimentară a răspunsului locomotor la cocaină. Brain Res. 1996;724: 251-5. [PubMed]
Marinelli M, Piazza PV. Interacțiunea dintre hormonii glucocorticoizi, stresul și medicamentele psihostimulante. Eur J Neurosci. 2002;16: 387-94. [PubMed]
Matthews K, Robbins TW. Experiența timpurie ca factor determinant al răspunsurilor comportamentale ale adulților la recompensă: efectele separării materne repetate la șobolan. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 45-55. [PubMed]
Matthews K, Wilkinson LS, Robbins TW. Separarea maternă repetată a șobolanilor înainte de înțărcare atenuează răspunsurile comportamentale la stimulentele primare și condiționate la vârsta adultă. Physiol Behav. 1996;59: 99-107. [PubMed]
McEwen BS. Alostază și încărcare alostatică: implicații pentru neuropsihofarmacologie. Neuropsychopharmacology. 2000a;22: 108-24. [PubMed]
McEwen BS. Efectele experiențelor adverse asupra structurii și funcției creierului. Biol Psihiatrie. 2000b;48: 721-31. [PubMed]
McEwen BS, Gould EA, Sakai RR. Vulnerabilitatea hipocampului la efectele protectoare și distructive ale glucocorticoizilor în raport cu stresul. Br J Psychiatry Suppl. 1992: 18-23. [PubMed]
Meaney MJ, Brake W, Gratton A. Reglementarea mediului în dezvoltarea sistemelor de dopamină mezolimbică: un mecanism neurobiologic pentru vulnerabilitatea la abuzul de droguri? Psychoneuroendocrinology. 2002;27: 127-38. [PubMed]
Meaney MJ, Szyf M. Programarea de mediu a răspunsurilor la stres prin metilare ADN: viața la interfața dintre un mediu dinamic și un genom fix. Dialoguri Clin Neurosci. 2005;7: 103-23. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Meyer JS. Adrenalectomia precoce stimulează creșterea și dezvoltarea ulterioară a creierului de șobolan. Exp Neurol. 1983;82: 432-46. [PubMed]
Mirescu C, Gould E. Stresul și neurogeneza adultului. Hipocampus. 2006;16: 233-8. [PubMed]
Nair A, Vadodaria KC, Banerjee SB, Benekareddy M, Dias BG, Duman RS, Vaidya VA. Reglarea specifică stresorului a transcripțiilor distincte ale factorilor neurotrofici derivate din creier și expresia proteinei de legare a elementelor de răspuns AMP ciclic în hipocampul de șobolan postnatal și adult. Neuropsychopharmacology. 2006
Navalta CP, Polcari A, Webster DM, Boghossian A, Teicher MH. Efectele abuzului sexual din copilărie asupra funcției neuropsihologice și cognitive la femeile de la facultate. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006;18: 45-53. [PubMed]
Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Circuitul de recompensare a dopaminei mezolimbice în depresie. Biol Psihiatrie. 2006;59: 1151-9. [PubMed]
Nowakowski RS, Hayes NL. Dezvoltarea SNC: o privire de ansamblu. Dev Psychopathol. 1999;11: 395-417. [PubMed]
O'Brien MS, Anthony JC. Riscul de a deveni dependent de cocaină: estimări epidemiologice pentru Statele Unite, 2000-2001. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1006-18. [PubMed]
Orlando M, Tucker JS, Ellickson PL, Klein DJ. Traiectorii de dezvoltare ale fumatului și corelațiile lor de la începutul adolescenței până la vârsta adultă tânără. J Consult Clin Psychol. 2004;72: 400-10. [PubMed]
Ortiz J, Fitzgerald LW, Lane S, Terwilliger R, Nestler EJ. Adaptări biochimice în sistemul dopaminergic mezolimbic ca răspuns la stresul repetat. Neuropsychopharmacology. 1996;14: 443-52. [PubMed]
Perlman WR, Webster MJ, Herman MM, Kleinman JE, Weickert CS. Diferențele legate de vârstă în nivelurile de ARNm ale receptorului glucocorticoizilor din creierul uman. Îmbătrânirea neurobiolului. 2007;28: 447-58. [PubMed]
Peterson BS, Staib L, Scahill L, Zhang H, Anderson C, Leckman JF, Cohen DJ, Gore JC, Albert J, Webster R. Regional brain and ventricular volumes in Tourette syndrome. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 427-40. [PubMed]
Piazza PV, Deminiere JM, le Moal M, Simon H. Sensibilizarea comportamentală indusă de stres și farmacologic crește vulnerabilitatea la dobândirea de autoadministrare a amfetaminei. Brain Res. 1990;514: 22-6. [PubMed]
Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Corticosteronul în gama de niveluri induse de stres posedă proprietăți de întărire: implicații pentru comportamentele de căutare a senzațiilor. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1993;90: 11738-42. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Piazza PV, Rouge-Pont F, Deroche V, Maccari S, Simon H, Le Moal M. Glucocorticoizii au efecte stimulatoare dependente de stare asupra transmiterii dopaminergice mezencefalice. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1996;93: 8716-20. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Pickens CL, Saddoris MP, Setlow B, Gallagher M, Holland PC, Schoenbaum G. Different roles for orbitofrontal cortex and bazolateral amigdala in a reinforcer devaloration task. J Neurosci. 2003;23: 11078-84. [PubMed]
Pryce CR. Ontogenia postnatală a expresiei genelor receptorilor de corticosteroizi în creierul mamiferelor: diferențe între specii și intra-specii. Brain Res Apocalipsa 2007
Radley JJ, Rocher AB, Janssen WG, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Reversibilitatea retracției dendritice apicale în cortexul prefrontal medial de șobolan după stres repetat. Exp Neurol. 2005;196: 199-203. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare-sensibilizare a dependenței. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Navarro M. Rolul sistemului limbic în dependența de droguri. Ann Med. 1998;30: 397-405. [PubMed]
Roman E, Nylander I. Impactul stresului emoțional la începutul vieții asupra aportului voluntar de etanol adulți-rezultatele separării materne la șobolani. Stres. 2005;8: 157-74. [PubMed]
Rouge-Pont F, Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Diferențele individuale în eliberarea de dopamină indusă de stres în nucleul accumbens sunt influențate de corticosteron. Eur J Neurosci. 1998;10: 3903-7. [PubMed]
Rubia K, Overmeyer S, Taylor E, Brammer M, Williams SC, Simmons A, Andrew C, Bullmore ET. Frontalizarea funcțională cu vârsta: cartografierea traiectoriilor de neurodezvoltare cu fMRI. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 13-9. [PubMed]
Ruedi-Bettschen D, Zhang W, Russig H, Ferger B, Weston A, Pedersen EM, Feldon J, Pryce CR. Deprivarea timpurie duce la modificarea răspunsurilor comportamentale, autonome și endocrine la provocarea mediului la șobolanii Fischer adulți. Eur J Neurosci. 2006;24: 2879-93. [PubMed]
SAMHSA Rezumatul constatărilor din sondajul național în gospodării din 1998 privind abuzul de droguri. Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA; Rockville, MD: 1999. p. 128.
Sanchez MM, Ladd CO, Plotsky PM. Experiența adversă timpurie ca factor de risc de dezvoltare pentru psihopatologie ulterioară: dovezi de la modele de rozătoare și primate. Dev Psychopathol. 2001;13: 419-49. [PubMed]
Sapolsky RM. Un mecanism pentru toxicitatea glucocorticoizilor în hipocamp: vulnerabilitate neuronală crescută la insultele metabolice. J Neurosci. 1985;5: 1228-32. [PubMed]
Schapiro S. Influențe hormonale și de mediu asupra creierului și comportamentului șobolanului. În: Sterman MB, McGinty DJ, editori. Dezvoltarea creierului și comportamentul. Presa Academică; NY: 1971. p. 307–34.
Schiffer F, Teicher MH, Anderson C, Tomoda A, Polcari A, Navalta CP, Andersen SL. Determinarea valenței emoționale emisferice la subiecții individuali: O nouă abordare cu implicații de cercetare și terapeutice. Behav Brain Funct. 2007;3: 1-22. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Schiffer F, Teicher MH, Papanicolaou AC. A evocat dovezi potențiale pentru activitatea creierului drept în timpul rememorării amintirilor traumatice. Jurnal de neuropsihiatrie și neuroștiințe clinice. 1995;7: 169-75. [PubMed]
Seamans JK, Yang CR. Principalele caracteristici și mecanisme ale modulării dopaminei în cortexul prefrontal. Prog Neurobiol. 2004;74: 1-58. [PubMed]
Seckl JR. Programarea fiziologică a fătului. Clin Perinatol. 1998;25:939–62. vii. [PubMed]
Vezi RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Dependenta de droguri, recidiva si amigdala. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 294-307. [PubMed]
Sine DW. Substraturile neuronale ale poftei de droguri și ale recidivei în dependența de droguri. Ann Med. 1998;30: 379-89. [PubMed]
Shaham Y, Erb S, Stewart J. Recidiva indusă de stres la căutarea de heroină și cocaină la șobolani: o revizuire. Brain Res Brain Res Rev. 2000;33: 13-33. [PubMed]
Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Recădere la căutarea de heroină la șobolani sub întreținere cu opioide: efectele stresului, amorsării heroinei și sevrajului. J Neurosci. 1996;16: 1957-63. [PubMed]
Shaham Y, Stewart J. Stresul reinstaurează căutarea de heroină la animalele fără droguri: un efect care mimează heroina, nu sevrajul. Psihofarmacologie (Berl) 1995;119: 334-41. [PubMed]
Shaham Y, Stewart J. Efectele antagoniștilor receptorilor opioizi și dopaminergici asupra recăderii induse de stres și reexpunere la heroină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 1996;125: 385-91. [PubMed]
Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologia recidivei la heroină și cocaină: o revizuire. Pharmacol Rev. 2002;54: 1-42. [PubMed]
Shalev U, Morales M, Hope B, Yap J, Shaham Y. Modificări dependente de timp în comportamentul de extincție și restabilirea indusă de stres a căutării de droguri după retragerea de la heroină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2001;156: 98-107. [PubMed]
Sinha R. Cum stresul creste riscul de abuz de droguri si recadere? Psihofarmacologie (Berl) 2001;158: 343-59. [PubMed]
Sinha R, Catapano D, O'Malley S. Pofta indusă de stres și răspunsul la stres la indivizii dependenți de cocaină. Psihofarmacologie (Berl) 1999;142: 343-51. [PubMed]
Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Stresul psihologic, indicii legate de droguri și pofta de cocaină. Psihofarmacologie (Berl) 2000;152: 140-8. [PubMed]
Sowell ER, Thompson, Toga AW. Maparea schimbărilor în cortexul uman pe toată durata vieții. Neurolog. 2004;10: 372-92. [PubMed]
Spear L. Creierul adolescentului și manifestările comportamentale legate de vârstă. Neuroscience și analize biocomportamentale. 2000;24: 417-463.
Stein MB. Volumul hipocampului la femeile victimizate de abuz sexual în copilărie. Psychol Med. 1997;27: 951-9. [PubMed]
Stewart J. Căi de recadere: neurobiologia recidivei induse de consumul de stupefiante și de stres la consumul de droguri. J Psychiatry Neurosci. 2000;25: 125-36. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Stewart SH, Karp J, Pihl RO, Peterson RA. Sensibilitatea la anxietate și motivele auto-raportate pentru consumul de droguri. J Subst Abuz. 1997;9: 223-40. [PubMed]
Profesorul MH. Abuz precoce, disfuncție a sistemului limbic și tulburare de personalitate limită. În: Silk K, editor. Studii biologice și neurocomportamentale ale tulburării de personalitate borderline. Asociația Americană de Psihiatrie. Presa; Washington DC: 1994. p. 177–207.
Teicher MH, Andersen SL, Polcari A, Anderson CM, Navalta CP. Neurobiologia dezvoltării stresului și traumei copilăriei. Psychiatr Clin North Am. 2002;25: 397-426. [PubMed]
Teicher MH, Andersen SL, Polcari A, Anderson CM, Navalta CP, Kim DM. Consecințele neurobiologice ale stresului timpuriu și ale maltratării în copilărie. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 33-44. [PubMed]
Teicher MH, Dumont NL, Ito Y, Vaituzis C, Giedd JN, Andersen SL. Neglijarea copilăriei este asociată cu o zonă redusă a corpului calos. Biol Psihiatrie. 2004;56: 80-5. [PubMed]
Teicher MH, Tomoda A, Andersen SL. Consecințele neurobiologice ale stresului timpuriu și ale maltratării în copilărie: sunt comparabile rezultatele din studiile pe oameni și pe animale? Ann NY Acad Sci. 2006;1071: 313-23. [PubMed]
Teicher M, Samson J, Polcari A, Andersen S. Perioada de timp dintre debutul abuzului sexual în copilărie și apariția eepresiei într-un eșantion de adulți tineri. Jurnalul Clinic de Psihiatrie. in presa.
Triffleman EG, Marmar CR, Delucchi KL, Ronfeldt H. Trauma din copilărie și tulburarea de stres posttraumatic la pacienții internați cu abuz de substanțe. J Nerv Ment Dis. 1995;183: 172-6. [PubMed]
Tsuneishi S, Takada S, Motoike T, Ohashi T, Sano K, Nakamura H. Efectele dexametazonei asupra expresiei proteinei de bază a mielinei, proteinei proteolipide și a genelor proteinei acide fibrilare gliale în dezvoltarea creierului de șobolan. Brain Res Dev Brain Res. 1991;61: 117-23.
Tupler LA, De Bellis MD. Volumul hipocampal segmentat la copii și adolescenți cu tulburare de stres posttraumatic. Biol Psihiatrie. 2006;59: 523-9. [PubMed]
Tzschentke TM. Cortexul prefrontal medial ca parte a sistemului de recompensă a creierului. Aminoacizi. 2000;19: 211-9. [PubMed]
Vermetten E, Schmahl C, Lindner S, Loewenstein RJ, Bremner JD. Volumele hipocampale și amigdalare în tulburarea de identitate disociativă. Am J Psychiatry. 2006;163: 630-6. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Vezina P, Stewart J. Condiționarea și sensibilizarea specifică locului a creșterilor activității induse de morfină în VTA. Pharmacol Biochem Behav. 1984;20: 925-34. [PubMed]
Vincent SL, Pabreza L, Benes FM. Maturarea postnatală a neuronilor imunoreactivi GABA ai cortexului prefrontal medial de șobolan. J Comp Neurol. 1995;355: 81-92. [PubMed]
Volkow ND. Ce știm despre dependența de droguri? Am J Psychiatry. 2005;162: 1401-2. [PubMed]
Vythilingam M, Heim C, Newport J, Miller AH, Anderson E, Bronen R, Brummer M, Staib L, Vermetten E, Charney DS, Nemeroff CB, Bremner JD. Traumă din copilărie asociată cu un volum mai mic al hipocampului la femeile cu depresie majoră. Am J Psychiatry. 2002;159: 2072-80. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Wagner FA, Anthony JC. De la primul consum de droguri la dependența de droguri; perioadele de dezvoltare cu risc de dependență de marijuana, cocaină și alcool. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 479-88. [PubMed]
Wang B, Luo F, Zhang WT, Han JS. Stresul sau amorsarea cu medicamente induce restabilirea preferinței de loc condiționat stins. Neuroreport. 2000;11: 2781-4. [PubMed]
Waylen A, Wolke D. Sex n 'drugs' n 'rock' n 'roll: sensul și consecințele sociale ale timpului pubertal. Eur J Endocrinol. 2004;151(Supliment 3): U151–9. [PubMed]
Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szyf M, Meaney MJ. Programarea epigenetică prin comportamentul matern. Nat Neurosci. 2004;7: 847-54. [PubMed]
Weaver IC, Meaney MJ, Szyf M. Efecte de îngrijire maternă asupra transcriptomului hipocampal și comportamente mediate de anxietate la descendenți care sunt reversibile la vârsta adultă. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2006;103: 3480-5. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
Weinberger DR. Implicațiile dezvoltării normale a creierului pentru patogeneza schizofreniei. Arch Gen Psychiatry. 1987;44: 660-9. [PubMed]
Weiss F. Neurobiologia poftei, a recompensei condiționate și a recidivei. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 9-19. [PubMed]
Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Comportament compulsiv de căutare a drogurilor și recidivă. Neuroadaptare, stres și factori de condiționare. Ann NY Acad Sci. 2001;937: 1-26. [PubMed]
Welberg LA, Seckl JR. Stresul prenatal, glucocorticoizii și programarea creierului. J Neuroendocrinol. 2001;13: 113-28. [PubMed]
Westermeyer J. Rolul factorilor culturali și sociali în cauza tulburărilor de dependență. Psychiatr Clin North Am. 1999;22: 253-73. [PubMed]
Tânărul JB. Programarea funcției simpatoadrenale. Tendințe Endocrinol Metab. 2002;13: 381-5. [PubMed]