Abstract
Obiectiv
Studiile epidemiologice indică faptul că experimentarea cu medicamente dependente și apariția tulburărilor de dependență este concentrată în primul rând în adolescență și adulți tineri. Autorii descriu datele de baza si clinice care sustin neurodevelopment adolescent ca o perioada biologic critica de vulnerabilitate mai mare pentru experimentarea cu substante si dobandirea tulburarilor de utilizare a substantelor.
Metodă
Autorii au analizat literatura recentă privind neurochirurgia care stă la baza motivației, impulsivității și dependenței, cu accent pe studiile care investighează neurodezvoltarea adolescentului.
REZULTATE
Neurodezvoltarea adolescentă apare în regiunile creierului asociate cu motivația, impulsivitatea și dependența. Stimularea impulsivității și / sau a noutății care caută un comportament de trăsătură tranzitorie poate fi explicată în parte prin modificări maturale în sistemele monoaminergice frontale corticale și subcortice. Aceste procese de dezvoltare pot promova în mod avantajos unitățile de învățare pentru adaptarea la rolurile adulților, dar pot, de asemenea, să ofere o mai mare vulnerabilitate acțiunilor de dependență ale medicamentelor.
Concluzii
O explorare a schimbărilor de dezvoltare în neurocircuitare implicate în controlul impulsurilor are implicații semnificative pentru înțelegerea comportamentului adolescentului, vulnerabilitatea dependenței și prevenirea dependenței în adolescență și maturitate.
Tulburările consumului de substanțe sunt principala cauză a morbidității, mortalității și a cheltuielilor pentru sănătate în Statele Unite (1). Disponibilitatea regională a substanțelor și tendințele sociale influențează prevalența tulburărilor specifice consumului de substanțe (2). Trei observații majore sugerează că perioadele de dezvoltare a adolescenței și a vârstei adulte sunt corelative primare ale consumului de substanțe și tulburărilor de utilizare a substanțelor, care acționează în funcție de tendințele și substanțele culturale. În primul rând, adolescenții și tinerii adulți prezintă, în general, rate mai mari de utilizare experimentală și tulburări de utilizare a substanțelor decât adulții în vârstă, după cum arată studiile populației generale din ultimele două decenii și utilizarea unor criterii de diagnostic alternative3-5). În al doilea rând, tulburările de dependență identificate la adulți cel mai frecvent au început la adolescență sau la vârsta adultă (6, 7). De exemplu, majoritatea fumătorilor adulți din SUA încep să fumeze înainte de vârsta 18 (8), iar debutul fumatului zilnic este mai puțin frecvente după vârsta 25 (9). Peste 40% dintre alcoolicii adulți simt simptome legate de alcoolism între vârstele 15 și 19 și 80% din toate cazurile de alcoolism începe înainte de vârsta 30 (10). Media vârstei raportate de inițiere a consumului ilicit de droguri la adulți cu tulburări de utilizare a substanței este de 16 ani, cu 50% dintre cazuri începând cu vârstele de vârstă 15 și 18 și începutul rar după vârsta 203). În al treilea rând, debutul precoce al consumului de substanțe prezice o severitate și o morbiditate mai mare a dependenței, inclusiv utilizarea și tulburările de utilizare a substanțelor asociate cu substanțe multiple (6, 11, 12). Deși studiile epidemiologice arată, în general, o prevalență mai mare a tulburărilor de utilizare a substanțelor la bărbați decât la subiecții de sex feminin de-a lungul vârstelor, aceste tendințe specifice vârstei sunt observate atât la subgrupuri masculine, cât și la femei, ceea ce sugerează existența unor factori independenți de gen în declanșarea dezvoltării tulburărilor de utilizare a substanțelor (4, 13).
Două variabile cheie în geneza tulburărilor de dependență sunt gradul / cantitatea 1 (consumul de droguri) și 2) vulnerabilitatea inerentă față de dependență, dată fiind o cantitate fixă de consum de droguri (14, 15). Înțelegerea faptului dacă unul sau ambii dintre acești factori sunt mai mari în perioada adolescenței este importantă în explicarea debutului dezvoltării tulburărilor de utilizare a substanțelor. Deși influențele culturale, de la egal la egal și de familie contribuie la disponibilitatea de droguri și la experimentarea cu substanțe (16), mai multe rânduri de dovezi sugerează că aspectele socio-culturale specifice vieții adolescenților nu contribuie pe deplin la un consum mai mare de droguri. Deși marketingul și disponibilitatea medicamentelor legale (alcoolul și nicotina) sunt răspândite în toate grupurile de vârstă din societatea americană și sunt sancționate legal numai pentru adulți, debutul tulburărilor legate de consumul de substanțe asociate cu aceste medicamente este concentrat în adolescență și adulți tineri și nu crește în mod cumulativ, cu vârsta în creștere. În Europa, unde normele culturale adolescente și limitările societale privind substanțele diferă de cele din Statele Unite, incidența și morbiditatea asociate tulburărilor de utilizare a substanțelor apar în mod frecvent frecvent la adolescenți și adulți tineri (17, 18).
Factorii genetici și neurobiologici din cadrul persoanelor fizice se consideră că reduc pragul de expunere la medicament necesar pentru "declanșarea comutării" de la utilizarea experimentală la dependența de droguri (15). Creșterea dovezilor clinice sugerează că adolescența reprezintă o perioadă de vulnerabilitate biologică accentuată la proprietățile de dependență ale substanțelor ilegale și sancționate legal. De exemplu, adolescenții demonstrează o progresie mai accentuată a consumului ilicit de droguri decât adulții (4, 19). În ciuda faptului că fumează mai puține țigări decât adulții, adolescenții prezintă rate de dependență mai mari la niveluri similare de utilizare (20) și, deși ratele consumului de alcool sunt similare pe tot parcursul adolescenței și maturității, ratele de abuz / dependență variază invers proporțional cu vârsta (5). Acest articol analizează dovezile de bază și clinice pentru neurodezvoltarea adolescenților ca o perioadă critică de vulnerabilitate a dependenței. Comportamentele aparent caracterizate prin impulsivitate și luarea deciziilor suboptimale sunt descrise ca trasaturi normative ale adolescenței care corespund dezvoltării circuitelor motivaționale implicate în fiziopatologia dependenței. Evenimentele de dezvoltare care facilitează mișcarea motivantă care promovează învățarea despre experiențele adulte pot crește simultan vulnerabilitatea la efectele neuro-comportamentale ale medicamentelor dependente, ceea ce duce la tulburări de utilizare a substanțelor.
Impulsivitatea și luarea deciziilor
Prevalența tulburărilor de utilizare a substanțelor este crescută la adulții cu schizofrenie, tulburări afective majore, tulburări de personalitate antisociale și limitate, și jocuri de noroc patologice (2, 3, 10, 21, 22). Adolescenții cu versiuni antecedente sau pe deplin exprimate ale acestor tulburări sunt, de asemenea, mai susceptibile de a avea tulburări de utilizare a substanțelor (23-25). Asociațiile acestor boli psihice și adolescență cu tulburări de consum de substanțe sugerează că mecanismele comune ale creierului pot sta la baza vulnerabilității la tulburările de utilizare a substanțelor în aceste contexte diferite. Aceste mecanisme s-ar putea manifesta ca un motiv clinic general sau o trăsătură comportamentală care depășește grupurile de tulburări de adolescent, psihiatric sau de consum de substanțe. Controlul impulsurilor defavorizate reprezintă un astfel de motiv (23, 26, 27). Ca și în cazul altor construcții descriptive din psihiatria clinică, înțelesul exact al impulsivității și relația acesteia cu trăsăturile de noutate sau de căutare de senzație sunt discutabile. S-au propus varietăți de impulsivitate, în funcție de măsura clinică și de funcția regiunilor specifice ale creierului (28). Aici formulăm impulsivitatea ca pe un comportament orientat spre scop, caracterizat printr-o judecată slabă în obținerea de recompense, cum ar fi drogurile dependente, sexul, alimentele, puterea socială (prin violență), banii sau alte resurse27, 28). Prin această definiție, comportamentele impulsive conduc în general la consecințe dezavantajoase sau dăunătoare; comportamentelor caracterizate prin căutarea unei noutăți sporite sau luarea unei decizii necorespunzătoare pot fi considerate impulsive (29).
Tulburările psihice identificate în mod obișnuit cu tulburările de motivație a recompenselor și comorbiditatea tulburărilor de utilizare a substanțelor sunt asociate cu impulsivitatea (3, 27, 28, 30). Instrumentele care măsoară luarea deciziilor identifică impulsivitatea ca fiind o preferință pentru alegeri cu risc ridicat / scăzut de beneficii sau recompense mai puțin directe față de recompense mai mari (discount temporal) (31, 32). Modelele de răspuns impulsiv au fost identificate în asociere cu tulburări de control al impulsului, tulburări de utilizare a substanțelor și diagnostice psihiatrice cu tulburare de control al impulsului și / sau comorbiditate a tulburărilor de utilizare a substanței (26, 33). Deși instrumente similare nu au fost încă aplicate la adolescenți, impulsivitatea și / sau noutatea în general se observă că cresc în adolescență și declin cu vârsta (34, 35).
Înțelegerea relației dintre impulsivitate și tulburările de utilizare a substanțelor poate fi importantă pentru înțelegerea patogenezei tulburărilor de utilizare a substanțelor și a prevalenței lor mai mari în contexte clinice specifice, inclusiv în adolescență. Conceptualizările sindroamelor clinice ale tulburărilor de utilizare a substanțelor și controlul impulsiv sau decizia de luare a deciziilor, au pus în evidență forme similare ale psihopatologiei motivaționale. Persoanele cu un impuls de control sărac arată o tendință tematică de a se angaja în comportamente caracterizate prin rezultate pe termen lung dezavantajoase. În mod similar, substanțele dependente sunt asociate colectiv cu stimularea chimică și modificările neuroplastice în substraturile de motivație a creierului, ceea ce duce la o utilizare ulterioară a drogurilor în detrimentul rezultatelor sociale și ocupaționale (15). Conceptualizările clinice analogice ale impulsivității și dependențelor în termeni de repertorii motivaționale disfuncționale pot reflecta mecanismele neurobiologice comune care implică neurocircuitul motivațional.
Neurocircuitarea substraturilor motivaționale
Înțelegerea anatomiei și a funcției sistemelor creierului motivațional poate furniza informații importante despre corespondențele dintre impulsivitate, risc pentru tulburările de consum de substanțe și adolescență. Motivația poate fi conceptualizată ca activitate a creierului care procesează informații "de intrare" despre starea internă a mediului individual și extern și determină "ieșirea" comportamentală (36). În loc să funcționeze ca un sistem simplu reflex care produce comportamente discrete ca răspuns la stimuli discrete, motivația implică procesarea de ordin mai înalt, menită să organizeze comportamentul pentru a maximiza supraviețuirea (37). Comportamentul orientat spre scopuri presupune integrarea informațiilor despre mai multe stări interne în schimbare (de ex. Foame, dorință sexuală sau durere) și condițiile de mediu (inclusiv oportunități de resursă sau reproducere, prezența pericolului) pentru generarea unui răspuns comportamental avantajos31). Complicând această complexitate, obiectivele de supraviețuire multiple pot fi simultan importante, dar pot fi atinse în mod independent în spațiu și timp, și poate exista un număr mare de strategii de comportament cu potențial de succes pentru a atinge unul sau mai multe dintre aceste obiective. Motivational neurocircuitry ar trebui să cuprindă, prin urmare, mecanisme capabile să reprezinte unitățile motivaționale alternative și să evalueze în mod eficient și să selecteze unitățile motivate adecvate pentru adoptare (36, 38).
Neuroștiința translațională începe să genereze dovezi neurobiologice care susțin aceste considerente teoretice. Importanța motivației pentru fitnessul evolutiv ar prevedea că sunt implicate porțiuni substanțiale ale creierului, urmând o organizare ierarhică anatomică și funcțională conservată între specii. Studiile pe animale și la oameni sugerează existența unui circuit de motivație primară care implică cortexul prefrontal și striatumul ventral, care are acces direct și influențează asupra structurilor "ieșite" ale motorului (37). Acest sistem anterior este susținut de un circuit de motivare secundar mai distribuit și posterior situat, care oferă multiple modalități de informare "de intrare" senzorială prin intermediul unor proiecții axonale directe convergente în circuitele motivaționale primareFigura 1) (39-41). De exemplu, hipocampul și amigdala furnizează memorie contextuală și informații afective relevante pentru stimulii motivaționali (31, 39, 42, 43), în timp ce nucleele hipotalamice și septale furnizează informații relevante pentru comportamentele motivaționale primitive sau instinctuale, cum ar fi ingerarea nutrienților, agresivitatea și răspunsurile reproductive (44).
Constatările recente caracterizează circuitele motivaționale primare ca fiind conținând populații de neuroni capabile să genereze modele de tragere care pot codifica mai multe aspecte ale unităților motivaționale sau ale unităților motivaționale alternative (45). Aceste reprezentări apar între ansamblurile neuronale interconectate prin bucle paralele de proiecții axonale seriale de la cortexul prefrontal la striatum ventral (nucleul accumbens la globul pallidus ventral) la talamus și înapoi la cortex (46, 47) (Figura 1 și Figura 2). Buclele cortical-striatal-talamo-corticale sunt descrise ca paralele deoarece subregiunea specifică a cortexului prefrontal (de ex. Regiunile cingulate anterioare, ventromediale și dorsolateral) se proiectează spre compartimente specifice din striatum, care la rândul lor mențin un anumit grad de segregare în proiecții talamus și înapoi la cortex (48). Dovezile anatomice și neurofiziologice sugerează că modelele de ardere a ansamblurilor neuronale din compartimentele funcționale ale striatumului sunt în parte corelate cu modelele de ardere în subregiuni specifice cortexului prefrontal42, 49). La rândul lor, modelele de ardere atât în nucleul accumbens, cât și în cortexul prefrontal sunt influențate de inputurile glutamatergice de la hipocamp și amigdala, sugerând că anomaliile din aceste structuri distale pot produce atât boli mintale, cât și tulburări motivaționale (50). Deoarece populațiile striatale au o influență directă asupra motoarelor premotorilor și a cortexului motor și a brațelor motorizate, activitatea acestora determină mai direct stările motivaționale și comportamentul (39, 44). Colecțiile dense de neuroni inhibitori ai acidului y-aminobutiric (GABA) în striatum comunică prin intermediul inhibării colaterale recurente care sugerează capacitatea mare a rețelelor neuronale locale de a codifica un număr mare de modele de ardere alternative care ar putea servi ca blocuri de calcul a unor mecanisme motivaționale multiple, foarte elaborate (39, 47, 51-67).
Dovezile acumulate sugerează că repertoriile neurocircuitare care codifică unitățile motivaționale alternative sunt supuse unor evenimente neurobiologice care prioritizează și selectează unitățile motivate pentru acțiunea comportamentală. Substraturile neurale speciale au fost asociate cu promovarea (sporirea probabilității de enactment) sau cu inhibarea unităților motivaționale. Distorsiunile repertoriului motivațional, inclusiv varietățile impulsivității și dependențelor, pot astfel să reflecte în mod obișnuit o coordonare slabă sau o funcționare anormală a sistemelor neuronale de promovare sau de inhibiție integrate în circuitele motivaționale primare (41, 52). În concordanță cu această noțiune, studiile neuroimagistice implică regiuni subcortical-striatale comune și cortexul prefrontal în procesele emoționale și cognitive ale luării deciziilor și acțiunea farmacologică a medicamentelor dependente (53). Pentru a explora în continuare această ipoteză, vor fi descrise datele care caracterizează substraturile de motivație promoțională și de inhibare, urmate de o revizuire a schimbărilor în cadrul acestor căi în timpul adolescenței.
Substraturi de motivare promoționale
Eliberarea dopaminei în striatum este un eveniment principal neuromodulator implicat în traducerea acționărilor motivaționale codificate în acțiune, funcționând ca un semnal general "go" (54). Eliberarea dopaminei în striatum ventral (nucleus accumbens) și striatum dorsal (caudate putamen) este provocată de semnalele excitative din cortex și alte zone care stimulează activitatea neuronilor dopaminergici în zona tegmentală ventrală și respectiv substantia nigra55, 56) (Figura 1). Cu toate acestea, secțiunile ventrale și dorsale sunt asociate cu niveluri diferite de prelucrare premotor. Eliberarea dopaminei în striatum dorsal, compromisă în patogeneza bolii Parkinson, este asociată în primul rând cu inițierea și fluxul de activitate a motoarelor betonice și a comportamentului obișnuit (57). Spre deosebire de aceasta, eliberarea dopaminei în nucleul accumbens este asociată cu stimuli motivaționali, recompensa subiectivă, cunoașterea premotorului (gândirea) și învățarea noilor comportamente (43, 46, 58). Modul exact în care este implicată eliberarea dopaminei în translația gândirii în acțiune nu este cunoscută. Unele lucrări indică faptul că deversarea dopaminei afectează în mod direct modelele de ardere a ansamblurilor neuronale din nucleul accumbens și influențează răspunsurile lor la intrarea glutamatergică din cortex, amigdala și hipocampus (51, 59) (Figura 2B). Această constatare sugerează că informațiile de memorie senzoriale, afective și contextuale, care conduc la generarea de reprezentări ale unităților motivaționale, sunt închise prin eliberarea de dopamină în striatum, astfel încât centrele motrice din aval pot primi și acționa pe baza unor informații motivaționale specifice51, 59, 60). În consecință, leziunile neurotoxice ale repertoriilor comportamentale ale cortexului prefrontal, ale amigdalei sau ale hipocampului au provocat stimularea farmacologică a eliberării dopaminei în nucleul accumbens (61-63).
O varietate largă de stimuli motivaționali au demonstrat că măresc dopamina în nucleul accumbens. Acestea includ acțiunile farmacologice ale medicamentelor dependente (inclusiv nicotină, alcool, cocaină, amfetamină, opiacee, canabis), recompense naturale (alimente, sex sau alte resurse), stimulente și situații legate de recompense (jocuri video) sau stimulente aversive (43, 64-67). Conștientizarea ecologică este vitală pentru obținerea eficientă a resurselor de recompensă, iar dorința de a căuta și de a explora necunoscutul este ea însăși o puternică motivație primară (43). Noutatea mediului provoacă eliberarea de dopamină ventral-striatală (68) și, ca și drogurile dependente, produce comportament locomotor la animalele de laborator (69). Noutatea, prezentată sub formă de contingențe neprevăzute sau stimuli de mediu, în combinație cu droguri dependente, este motivantă în special (70). Recompensele livrate în moduri intermitente, aleatorii sau neașteptate au o capacitate mai mare față de testele repetate pentru a menține arderea celulelor dopamină și comportamentul recompensat (71, 72). În schimb, multe comportamente sau obiceiuri motivate bine însușite, realizate în situații neprevăzute, devin mai puțin dependente de eliberarea dopaminei de nucleu accumbens. Astfel, stimularea farmacologică directă a sistemelor de dopamină mediată de medicamente dependente pare să imite și / sau să acționeze sinergic cu proprietățile naturale motivaționale-codificatoare ale noutății mediului.
O a doua funcție importantă a dopaminei, împreună cu activitatea aferentă glutamatergică în nucleul accumbens și activitatea GABA-ergică intrinsecă a neuronilor nucleului accumbens implică determinarea reprezentărilor viitoare și a preferințelor de selecție a unităților motivaționale. În învățarea bazată pe recompense, comportamentul viitor se conturează în funcție de experiențele trecute asociate cu recompensele prin intermediul modificărilor neuroplastice în neuronii nucleului accumbens (73). Eliberarea provocată de medicament provocată de medicament în nucleul accumbens induce modificări în proteinele celulare implicate în căile de semnalizare a receptorilor intracelulare, expresia genică și arhitectura celulară (15). Transmiterea de dopamină în nucleul accumbens și în regiunile cortexului prefrontal care se proiectează la nucleul accumbens a fost implicată în mecanismele de învățare și plasticitate, incluzând schimbări în potențarea și morfologia pe termen lung a copacilor dendritici neuroni (74-77). Aceste procese neuroplastice pot sta la baza sensibilizării comportamentale, prin urmare motivația motivațională asociată cu o recompensă devine din ce în ce mai puternică pe măsură ce acest context de recompensă este experimentat în mod repetat (78, 79). Sensibilizarea, ca o creștere a priorității motivaționale asociată cu o anumită recompensă contextuală față de alte unități motivaționale codificate, produce un comportament de achiziție specific recompensării care devine din ce în ce mai compulsiv (78). În acest mod, activitatea sistemelor dopaminice poate servi o funcție pe termen lung de îngustare sau concentrare a repertoriului unităților motivaționale ale individului.
Substraturi de motivație inhibitoare
Deficiențele funcției sau structurii sistemelor inhibitoare sunt asociate cu adoptarea unor mecanisme motivaționale considerate suboptimale sau necorespunzătoare. Printre aceștia se numără sistemul neurotransmițător al serotoninei (5-HT) și componentele cortexului prefrontal al circuitelor motivaționale (Figura 1). Măsurile de scădere a activității 5-HT a creierului sunt asociate cu comportamente impulsive, incluzând violența exterioară și auto-direcționată, sinuciderea, pornirea focului și jocurile de noroc patologice (80-82). Leziunile farmacologice ale sistemelor 5-HT la animale au ca rezultat reacția impulsivă în învățarea bazată pe recompense și motivația stimulentelor (83). În schimb, agenții pro-serotoninergici scad agresivitatea și impulsivitatea socială la animale și la oameni (84, 85). Deși mecanismele pentru aceste constatări nu au fost pe deplin elaborate, apar proiecții 5-HT din nucleele rafelor midbrain la circuitele motivaționale, incluzând zona tegmentală ventrală, nucleul accumbens, cortexul prefrontal, amigdala și hipocampul (55, 86).
Funcția cortexului prefrontal a fost asociată mult timp cu controlul impulsurilor. Documentate încă de la 1848, deteriorarea cortexului prefrontal ventromedial provoacă impulsivitate motivațională pervazivă asociată cu instabilitatea afectivă, proasta luare a deciziilor și planificarea executivă și indiferența față de indiciile sociale (87). Controlul impulsurilor a fost raportat ulterior în numeroase afecțiuni neuropsihiatrice (de exemplu, tulburări de personalitate antisocială, afecțiuni afective, schizofrenie, tulburări de utilizare a substanțelor, demențe și leziuni cerebrale traumatice) caracterizate prin măsuri anormale ale funcției cortexului prefrontal26, 30, 88-90).
Anomaliile anormale ale cortexului prefrontal sunt asociate cu un risc mai mare de a dezvolta tulburări de utilizare a substanțelor, posibil implicând schimbări în răspunsurile motivaționale la medicamentele dependente. Studiile clinice demonstrează o asociere a traumatismului cerebral traumatic, care implică adesea cortexul prefrontal, cu comorbiditate crescută a tulburărilor de utilizare a substanței și sugerează că declanșarea oricăruia dintre acești factori crește singur riscul pentru celălalt (91-93). Anomaliile funcționale sau anatomice ale cortexului prefrontal de etiologie nespecifică sunt, de asemenea, identificate în mod obișnuit la populațiile cu tulburări de utilizare a substanțelor (94-97). Conform acestor observații clinice, leziunile cortexului prefrontal la șobolani pot spori eficacitatea armării cocainei în timpul autoadministrării (98, 99).
Investigațiile privind interacțiunile corticostriatale sugerează un mecanism pentru disfuncția cortexului prefrontal, producând atât impulsivitate, cât și un risc mai mare pentru tulburările de utilizare a substanței. Proiecțiile excitatorii glutamatergice de la cortexul prefrontal până la nucleul accumbens și zona tegmentală ventrală influențează eliberarea dopaminei, arderea neuronală și procesele neuroplastice în nucleul accumbens (39, 100, 101). Aceste legături anatomice și funcționale sugerează că cortexul prefrontal este implicat în reprezentarea, execuția și inhibarea mișcărilor motivaționale prin influențarea modelelor de ardere a ansamblului neural în nucleul accumbens. Compromisul cortexului prefrontal sau al intrărilor sale la nucleul accumbens ar putea modifica varietatea reprezentărilor opțiunilor de antrenare motivațională în nucleul accumbens, 1) modifică tiparele de răspuns în ansamblurile neuronale nucleu accumbens la semnalul "go" furnizat de influxul de dopamină , rezultând o probabilitate mai mare de a adopta unități motivate particulare și / sau 2) afectează procesele neuroplastice din nucleul accumbens care ar scădea în mod normal forța mecanismelor motivate considerate inadecvate de experiența anterioară. Slabă funcție a cortexului prefrontal, indiferent de patologia specifică, ar putea crește probabilitatea producerii unor unități motivate inadecvate vizualizate clinic ca impulsive. În mod similar, disfuncția cortexului prefrontal poate determina reacția motivațională preferențială 3 la recompensele codificate direct furnizate de efectele prodopamine ale medicamentelor și / sau 1) o progresie necontrolată a efectelor neuroadaptive ale medicamentelor care stau la baza sensibilizării motivaționale și a trecerii la o căutare compulsivă de droguri102, 103). Astfel, afectarea relativă a sistemelor motivaționale inhibitoare în stabilirea unei activități robuste de promovare a sistemelor de motivare ar crește frecvent impulsivitatea și riscul de tulburări de utilizare a substanțelor. Modificările neurodezvoltării în timpul adolescenței care duc la aceste condiții ar putea genera o vulnerabilitate sporită a dependenței.
Maturarea neurostimulării motivaționale în timpul adolescenței
O profundă schimbare psihofiziologică apare în timpul adolescenței. Adolescenții dobândesc din ce în ce mai multe stiluri cognitive și emoționale (104, 105) și devin din ce în ce mai motivați de stimulii de mediu adulți (106). În copilărie, motivația de a juca promovează învățarea neparticipantă despre experiențele adulților, un proces care minimizează rezultatele dăunătoare (43). În adolescență, motivația de a juca progresează spre participarea la experiențe noi pentru adulți, fără beneficiile cunoștințelor experimentale contextuale pentru a ghida luarea deciziilor (107). Dintr-o perspectivă a adulților, comportamentul adolescentului condus de noutate poate părea o judecată proastă și impulsivă (34, 35).
Substraturi de motivare promoționale
Modificările de dezvoltare ale circuitelor motivaționale primare în timpul adolescenței pot promova comportamentul de căutare a noutăților și pot spori procesele motivaționale stimulative. Tulburările neuropsihiatrice care implică funcția centrală a dopaminei urmează modele de dezvoltare compatibile cu această noțiune. Tulburările tic, tratați prin blocarea activității dopaminei, sunt cele mai răspândite în copilăria târzie și adolescentă timpurie și au tendința de a reveni la vârsta adultă (108). În contrast, incidența bolii Parkinson, care implică o funcție deficitară a dopaminei, crește odată cu vârsta înaintată (57). Că aceste observații reflectă temele generale de dezvoltare sunt susținute de studii pe animale care prezintă diferențe în comportamentul peri-adolescent care implică funcția de sistem dopamină (109). Șobolanii adolescenți arată un comportament exploratoriu sporit într-un câmp roman deschis și se angajează mai mult în jocul social decât șobolanii mai tineri și mai în vârstă (110). Șobolanii adolescenți arată hiporesponsivitate motorică la agenții prodopaminergici și hipersensibilitate la blocarea dopaminei, sugerând că sistemul lor de dopamină funcționează la momentul inițial mai aproape de un plafon funcțional înainte de provocarea farmacologică (110). Soarecii de tip "adolescent" arată o preferință mai mare pentru noile medii decât la șoarecii adulți (111). În cazul tratamentului cu amfetamine, adulții prezintă creșteri în preferințele de noutate, iar peri-adolescenții prezintă scăderi, preferând în schimb mediul familial anterior asociat cu administrarea de amfetamine (111). Șobolanii la șobolani au prezentat o sensibilizare comportamentală mai mare și eliberarea de dopamină striatală după injecții psihostimulante repetate decât la șobolanii adulți (112, 113). Împreună, aceste constatări sugerează că experimentarea adolescenților și vulnerabilitatea la medicamentele dependente implică diferențe de dezvoltare în activitatea și sensibilizarea sistemului de dopamină.
Diferentele diferentiale in sistemele de dopamina promotionale si sistemele inhibitoare 5-HT pot contribui la cautare / impulsivitate adolescenta. Concentrațiile de CSF ale metaboliților dopaminei și 5-HT scad în timpul copilariei și scad până la niveluri apropiate de adulți după vârsta 16 (114). Cu toate acestea, raportul dintre acidul homovanilic al metabolitului dopamină și metabolitul 5-HT 5-hidroxindol-acid acetic crește, ceea ce sugerează o rată mai mare de transmitere a dopaminei către 5-HT (114). La maimuțe, densitatea dopaminilor purtând presinaptice în cortexul prefrontal crește de la jumătate din nivelele adulților la vârsta de 6 la vârstele adulte până la adolescența târzie (ani 2), când densitatea intrării axonale a dopaminei este de aproximativ trei ori de 5-HT (115). În contrast, site-urile de producție 5-HT pe neuronii cortexului prefrontal ajung la nivelurile adulților până în a doua săptămână după naștere (115). Împreună, aceste constatări indică faptul că adolescența poate fi caracterizată printr-o activitate mai mare în sistemele de dopamină promovativă decât în sistemele inhibitoare 5-HT.
Modificările hormonale adolescente care afectează circuitele motivaționale secundare pot contribui, de asemenea, la funcționarea promovativă a sistemelor dopaminei. Receptorii steroizi sexuali care mediază efecte neuroplastice profunde sunt foarte exprimați în hipocampus și hipotalamus (116, 117). Revizuirea neuroplastică în timpul pubertății poate modifica reprezentările stimulilor contextuali motivaționali în aceste structuri, schimbând natura unităților motivaționale reprezentate în circuitele motivaționale primare (118, 119). De exemplu, valurile crescute ale hormonilor sexuali contribuie la o mai mare motivație sexuală, sensibilitate la noile stimuli sexuali și sociali, concurență sexuală și agresivitate adolescentă (43, 120, 121).
Funcția hipocampală poate fi importantă pentru modificările legate de hormonul sexual în comportamentul orientat spre noutate. Prin intermediul conectivității largi cu cortexul, hipocampul compară contextele de mediu imediate cu amintirile din trecut pentru a detecta noutatea de mediu (122). Informațiile rezultate pot fi codificate în mecanisme motivaționale prin intermediul reglării hipocampului a amplitudinii sau a impactului deversării dopaminei în nucleul accumbens sau prin influențe directe asupra activității neuronale a nucleului accumbens51, 123, 124). Această noțiune este în concordanță cu datele anatomice și fiziologice care arată că deteriorarea hipocampului modifică eliberarea cantitativă de dopamină în nucleul accumbens și răspunsurile comportamentale la medii noi (69). Împreună, aceste date sugerează un mecanism prin care condițiile hormonale în anumite stadii ale vieții (copilărie, adolescență, vârsta adultă) pot influența sistemele de promovare a dopaminei pentru a orienta comportamentul cel mai adaptat la stadiul de dezvoltare.
Substraturi de motivație inhibitoare
Schimbările în substraturile de motivare promoționale apar simultan cu evenimentele de dezvoltare în cortexul prefrontal. În adolescență, cortexul prefrontal nu a maximizat încă o varietate de funcții cognitive care pot include capacitatea sa de a inhiba impulsurile. Măsurile funcției cortexului prefrontal, inclusiv memoria de lucru, rezolvarea complexă a problemelor, gândirea abstractă și gândirea logică susținută, se îmbunătățesc semnificativ în timpul adolescenței (104, 105, 125). Deși capacitatea de a inhiba răspunsurile psihomotorii se îmbunătățește în copilărie, atingând o vârstă îndelungată în adolescență (126), măsurătorile directe ale impulsivității adolescenților (de exemplu, luarea deciziilor) rămân în mare măsură neexplorate.
Schimbările în anatomia și funcția creierului corespund temporal modificărilor funcției cognitive. De-a lungul adolescenței, se observă modificări ale măsurilor EEG ale activității corticale și răspunsurile la stimulii senzoriali (104, 127). De la vârstele de la 6 la 12, raportul dintre ventriculul lateral și volumul creierului rămâne constant; apoi crește constant de la vârstele 12 la 18 (128). De la vârstele de la 4 la 17, există o creștere progresivă a densității materiei albe în cortexul frontal, probabil datorită mielinizării crescute a neuronilor și a diametrelor axonale și contribuind la creșterea eficienței propagării potențialului de acțiune (129). Modificările în metabolismul creierului care reflectă neuroplasticitatea modificată și prelucrarea informației sunt de asemenea observate. La nivel global, creierul crește consumul de energie, ajustează nivelurile adulților după vârsta 2, crescând la două ori mai mari decât nivelurile adulților după vârsta de 9 și scăzând până la nivelul adulților până la sfârșitul adolescenței (130, 131). În comparație cu regiunile subcorticală, zonele corticale suferă fluctuații temporale similare, dar mai pronunțate, ale ratelor metabolice și prezintă aceste modificări mai târziu, regiunile frontale corticale trecând ultima (131).
Modificările bruște ale dezvoltării în cortexul prefrontal sunt paralele cu modificările neuroplastice, după cum arată densitățile proceselor dendritice, sinapselor și mielinizării, rata sintezei membranelor neuronale și apariția stilurilor cognitive adulte (129, 132-134). Declinul activității metabolice în regiunile frontale și în celelalte regiuni corticale poate reflecta tăierea sinaptică, prin care se realizează reduceri ale conexiunilor neuronale consumatoare de energie care nu transmit în mod eficient informații referitoare la experiența acumulatoare. În cortexul prefrontal uman, densitatea sinaptică în zonele principale de primire axonală crește la 17 × 108 per mm3 între vârstele de 1 și 5 și scade la nivelurile adulților de 11 × 108 per mm3 de adolescență târziu (135). Tăierea sinaptică în maimuțele peri-adolescenți apare în componentele microarhitecturii corticale care indică efectele specifice asupra procesării informației (134). Reducerile sinapsei cortexului prefrontal sunt mai mari pentru cele ale axonilor provenind din regiunile corticale locale, nu în cazul cortexului de asociere îndepărtat, și sunt propuse să reflecte o creștere relativă a dependenței circuitelor cortexului prefrontal local de informațiile multimodale puternic procesate (125). Această caracteristică poate permite procesarea de sus în jos, prin care un repertoriu mai mare și mai sofisticat al experienței anterioare stocate în structuri îndepărtate are o influență computațională mai mare (134). Periuirea sinaptică în timpul perioadei adolescente scade atât intrările excitatorii cât și inhibitorii (136). Aceste reduceri contrabalansate pot crește stabilitatea modelelor de ardere a neuronilor corticali (137) și să sporească capacitatea ansamblurilor neuronilor cortexului prefrontal de a trage într-o manieră susținută și concertată (134, 138), facilitând stocarea pe termen scurt a unei cantități tot mai mari de informații. În concordanță cu această noțiune, performanța îmbunătățită a memoriei de lucru la maimuțele adolescente corespunde pozitiv cu procentul de neuroni cortex prefrontal care prezintă activitate susținută în timpul perioadei de întârziere a sarcinii (139).
Simulările rețelei neurale sugerează că creșterea interconectivității corticale în copilărie, urmată de un declin la adulți față de adolescență, reflectă optimizarea potențialului de învățare, corespunzător scăderii ratelor de schimbare neuroplastică (125, 140). Aceste procese determină un compromis între capacitatea de a învăța informații noi față de cea de a utiliza și de a dezvolta informațiile învățate anterior (140). Dat fiind că informațiile acumulate sunt stocate în conexiunile din cadrul rețelelor neuronale, ratele de învățare sau capacitățile de neuroplasticitate reprezentate de numărul conexiunilor sinaptice ar trebui să scadă, rezultând un sistem care funcționează pentru a preveni pierderea informațiilor învățate anterior140). Tăierea sinaptică și alte procese de dezvoltare în cortexul prefrontal, concomitent cu o mai mare forță motivantă spre experiențele adulte noi, pot funcționa în combinație pentru a facilita dobândirea de către adolescenți a unei înțelegeri cognitive și perceptuale din ce în ce mai sofisticate a mediului. Prin urmare, maturarea cortexului prefrontal este facilitată de motivația de a participa la experiențe asemănătoare adulților, ceea ce conduce în cele din urmă la o motivație bazată pe experiență, care orientează adoptarea unei decizii mai "adecvate".
Concluzii
Neurodezvoltarea adolescentă implică schimbări în organizarea și funcția creierului caracterizată prin influența relativ mai mare a substraturilor de motivație promoțională în stabilirea substraturilor inhibitoare imature. Unitățile de stimulare mai puternice pentru experiențe noi, asociate cu un sistem de control inhibitor imatur, ar putea predispune la performanța acțiunilor impulsive și comportamentelor riscante, inclusiv experimentarea și utilizarea abuzivă a medicamentelor dependente. În mod similar, bolile psihiatrice comorbide în mod obișnuit cu tulburările de utilizare a substanței implică adesea disconfort de impuls care reflectă putativ mecanismele de promovare inhibitorii cronici și / sau hiperactivi ai neurocircuitului motivațional. În adolescența normală, neurocircuitul motivațional suferă o fază de tranziție asemănătoare acestor condiții. Efectele farmacologice-motivaționale directe ale medicamentelor dependente asupra sistemelor dopaminei pot fi accelerate în timpul acestor epoci de dezvoltare, mărind progresia sau permanența schimbărilor neuronale care stau la baza dependenței.
O implicare majoră a acestui model este că tulburările de utilizare a substanțelor constituie tulburări neurodevelopmentale. Ca atare, cercetarea și tratamentul care vizează adolescenții și tinerii adulți pot aduce beneficii tuturor grupurilor de vârstă cu tulburări de utilizare a substanțelor. Caracterizarea suplimentară a componentelor specifice neurocircuitului motivațional care suferă neurodezvoltare adolescentă (inclusiv dopamina subcorticală și cortexul prefrontal și alte substraturi asociate) poate dezvălui mecanisme discrete implicate în diferențele legate de gen sau de boala mintală în ceea ce privește vulnerabilitatea față de tulburările de utilizare a substanțelor. Impactul practicilor în psihofarmacologia copilului și adolescentului asupra dezvoltării neurocircuitului motivațional și a riscului de tulburări de utilizare a substanțelor este practic neexplansat. Datele limitate există, majoritatea informațiilor derivate din rapoartele privind utilizarea psihostimulanților pentru tulburarea de hiperactivitate a deficitului de atenție. Constatările sugerează efecte protectoare împotriva tulburărilor de utilizare a substanțelor în grupuri sau subgrupe de diagnosticare specifice și, eventual, nici una sau efecte negative în alte cazuri (141-144).
Sunt necesare investigații suplimentare pentru a testa mecanismele și implicațiile propuse ale acestui model. Dovezile privind o asociere între impulsivitate și riscul tulburărilor de utilizare a substanțelor în contextele clinice, inclusiv în ceea ce privește adolescența și / sau tulburările psihiatrice, sunt puternice, dar în cea mai mare parte corelative. Cercetarea coordonată cu o varietate de abordări este necesară pentru a examina direct relațiile de cauzalitate sugerate. Modelele animale de impulsivitate și comportament de dependență în administrarea de auto-administrare trebuie testate la subiecți cu abordări atât transversale cât și longitudinale. Metodele genetice, moleculare, neurochimice și neurofiziologice trebuie aplicate acestor modele pentru a identifica aspecte comune și unice ale circuitelor motivaționale care predispun atât la impulsivitate, cât și la dependență. Simulările simulatoare ale circuitelor motivaționale primare, care încorporează mai multe linii de date biologice, pot fi necesare pentru a examina fenomenele pe un nivel al sistemelor neuronale care nu sunt ușor studiate în investigațiile biologice unimodale.
Având în vedere existența propusă a mecanismelor creierului care produc în mod obișnuit impulsivitate și risc pentru tulburările consumului de substanțe în cazul bolilor mintale care apar frecvent la adulții tineri, rămâne să se stabilească în ce măsură vulnerabilitatea adolescentului la tulburările de utilizare a substanței 1) reflectă manifestarea timpurie a adulților sindroame psihiatrice care conferă un risc mai mare pentru tulburările de utilizare a substanțelor și / sau 2) reprezintă un risc mai mare pentru toate subgrupele adolescente. Eventual ambele opțiuni apar, producând o vulnerabilitate mai mare pentru tulburările de utilizare a substanțelor la toți adolescenții, dar într-o măsură mai mare în rândul tinerilor psihiatric compromise. O astfel de interpretare ar fi în concordanță cu existența riscului unic individual de risc genetic și de mediu și a factorilor de protecție care lucrează împreună cu schimbările temporare ale dezvoltării funcției cerebrale pentru a genera un nivel specific de vulnerabilitate a dependenței. Pentru a evalua contribuțiile relative ale acestor posibilități, va fi importantă modelarea pe animale a tulburărilor de utilizare a substanțelor la subiecții în diferite stadii de dezvoltare, cu schemele alternative de expunere la medicamente peri-adolescentă, inclusiv utilizarea modelelor animale de boală și substanță psihică la domiciliu tulburări de utilizare. Studiile clinice longitudinale, în special cele care folosesc măsuri obiective de impulsivitate și luare a deciziilor și care utilizează tehnologii neuroimagistice genetice și funcționale, vor avea o valoare semnificativă în înțelegerea vulnerabilității dependenței în rândul grupurilor de vârstă la adolescenții sănătoși și bolnavi psihiatric31). Identificarea subgrupurilor adolescente cu vulnerabilitate crescută la tulburările de utilizare a substanțelor, dezvoltarea de strategii preventive bazate pe dovezi și perfecționarea tratamentelor farmacoterapeutice și psihosociale sunt domenii importante de urmat pentru a reduce impactul mare al tulburărilor de utilizare a substanțelor asupra societății.
recunoasteri
Sprijinit de o Administratie Veteranilor Special Granturi de Cercetare in Neuroscience si Granturi din partea Aliantei Nationale de Cercetare pentru Schizofrenie si Depresie (Young Investigator Award), Institutul National pentru Combaterea Drogurilor (DA-11717, DA-00167), Asociatia Americana de Psihiatrie -00366) și Centrul Național pentru Joc Responsabil.
Autorii mulțumesc lui George Heninger pentru comentariile privind manuscrisul.