Cum creste cortexul tau? (2011)

Abstract

Introducere

De la apariția lui in-vivo neuroimagistice structurale, anatomia cortexului a intrat sub control deosebit de intens, volumul cortical (CV) fiind principalul indice morfometric de interes. Inițial, studiile transversale au stabilit relații puternice între CV și factori cum ar fi vârsta, sexul, capacitatea cognitivă și boala (Mechelli și colab., 2005). Apoi, studiile longitudinale capabile să măsoare direct schimbarea anatomică au arătat că (i) dezvoltarea CV normal urmează o traiectorie curbilinară "inversată-U" (Giedd și colab., 1999) și (ii) în acest context, variația CV în orice moment este adesea un marker mai sărac al maturării creierului, al dimorfismului sexual și al patologiei decât variația modului în care CV se schimbă în timp (Giedd și Rapoport, 2010). Pe lângă aceste progrese, totuși, mai multe linii de dovezi s-au convertit pentru a demonstra că CV este o mare măsură de "compozit" de anatomie corticală, care integrează (și potențial ascunde informații) mai multe proprietăți morfometrice biologice distincte ale creierului.

Volumul cortical este determinat de două dimensiuni diferite ale foii corticale - suprafața suprafeței (SA) și grosimea corticală (CT). Suprafața este, la rândul său, alcătuită din suprafața corticală expusă sau „zona convexă a corpului” (CHA) și zona cortexului ascunsă în sulci. Gradul de sulcație poate fi cuantificat prin calcularea unui „indice de girificare” (GI) - raportul dintre SA total și CHA (Van Essen și Drury, 1997). Ca CV (Schmitt și colab., 2007) și modificarea CV (Brans și colab., 2008), aceste fenotipuri neuroanatomice diferite, care determină împreună CV, sunt toate foarte ereditare (Panizzon și colab., 2009; Rogers și colab., 2010). Cu toate acestea, diferiți factori determinanți ai capturii CV sunt evoluția distinctă (Rakic, 1995), genetice (Panizzon și colab., 2009; Raznahan și colab., 2010b) și celular (Chenn și Walsh, 2002) procese care sunt toate combinate în măsura unică a CV-ului. De exemplu, stările de boală (Raznahan și colab., 2010a), variante genetice comune (Joyner și colab., 2009) și modificările de mediu (Park HJ, 2009) pot avea consecinte distincte pentru diferite subcomponente CV.

În ciuda CHA, GI, SA și CT, fiecare purtând informații biologice unice, numai CT a fost studiată longitudinal (Shaw și colab., 2008). Rezultă, se știe puțin despre modul în care schimbările în CHA, GI, SA și CT interacționează în timp pentru a modela dezvoltarea tipică a CV-ului (Giedd și colab., 1999) sau diferențe în dezvoltarea CV între grupuri definite prin sex sau boală (Giedd și Rapoport, 2010). Tentativele transversale de dezvoltare fracționată a CV au generat rezultate incoerente (Salat și colab., 2004; Ostby și colab., 2009).

Dacă modificările CT și SA (și în cadrul SA - CHA și GI) aduc contribuții la schimbarea CV care diferă în funcție de stadiul de dezvoltare și sex, atunci fracționarea schimbării CV devine un pas crucial către o mai bună înțelegere a fundamentării biologice a dezvoltării corticale în sănătate și boală (Geschwind și Konopka, 2009). Prin urmare, am folosit cea mai mare bază de date longitudinală cunoscută a dezvoltării tipice a creierului, pentru a caracteriza traiectoriile maturaționale de referință pentru diferitele proprietăți ale creierului care definesc CV și pentru a determina dacă modificările acestor proprietăți ale creierului contribuie la CV într-o manieră care variază odată cu vârsta și sexul.

Materiale și metode

Am inclus un număr total de scanări ale creierului cu rezonanță magnetică 1274, luate din femele sănătoase 647 (scanări 319 / 607) și masculi (328 people / 667 scans) între 3 și 30 ani [Caracteristicile participanților sunt rezumate în Tabelul 1]. Toate scanările sMRI au reprezentat imagini T-1 cu secțiuni axiale 1.5 mm și felii coronale 2.0mm, obținute pe același scanner Signa 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI) utilizând un gradient rasarit 3D recall echo sequence. Fiecare scanare a fost procesată utilizând o tehnică bine validată și complet automatizată pentru analiza RMN (Im și colab., 2008) care estimează numărul total de CV-uri și creează o reconstrucție 3-dimensională a foii corticale complicate, din care rezultă patru valori; înseamnă CT în jurul punctelor 80,0000 (vârfuri) de pe suprafața corticală; total SA; total CHA; și GI.

 

Tabelul 1

Participant Caracteristici

Am folosit modele mixte (Pinheiro și DM, 2000) pentru a estima efectele fixe ale vârstei, sexului și interacțiunilor dintre acești termeni, pe fiecare măsură. Termeni cu efecte aleatorii imbricate modelate în dependența de observații a familiei și a persoanei. Astfel, (folosind creșterea cubică a CT cu vârsta ca exemplu), CT pentru al k-lea timp al celui de-al cincilea individ al familiei a fost modelat astfel:

CT_ijk = Intercept + d_i +d_ij + ß₁(sex) + ß₂(vârstă) + ß₃(vârstă²) + ß₄(vârstă³) ß₅(sex * vârstă) + ß₆(* Vârstă de sex²) + ß₇(* Vârstă de sex³) + e_ijk

Pentru fiecare indice morfometric de interes, un test F a fost folosit pentru a determina dacă un model cubic, cuadrat sau liniar de creștere corespunde cel mai bine datelor. Apoi, a fost utilizat un test de probabilitate pentru a determina dacă un model care include interacțiunile dintre termenii de vârstă și sex a prezis o variație semnificativ mai mare a măsurii de interes comparativ cu un model mai simplu care include numai vârstele și efectul principal al sexului curba "formă" pentru măsura de interes a fost semnificativ diferită între bărbați și femei). Ori de câte ori o diferență semnificativă de sex nu a fost găsită sub forma unei traiectorii de creștere, a fost utilizat un al doilea test Rata probabilității pentru a determina dacă un model care include vârsta și efectul principal al sexului a prezis o variație semnificativ mai mare a măsurii de interes comparativ cu modelul care include numai termenii de vârstă (adică dacă "înălțimea" curbei de creștere a fost semnificativ diferită între masculi și femei pentru măsura de interes). Toate modelele au fost executate folosind termeni de vârstă "în centru", astfel încât coeficientul de termen sexual să se refere la efectul principal al sexului la vârsta medie (13.11 ani), mai degrabă decât vârsta zero. Pentru acei indici morfometrici care au urmat traiectoriile de dezvoltare neliniară, vârsta-la-vârf a fost determinată prin rezolvarea derivatului de ordinul întâi al ecuației traiectoriei de creștere care a fost definită pentru acel indice morfometric folosind modelarea mixtă.

Pentru a cuantifica contribuția relativă a modificării CT și SA la schimbarea CV și a schimbării GI și CHA la schimbarea SA - am transformat traiectoriile de creștere pentru fiecare măsură în traiectorii anuale de schimbare procentuală. Dacă cortexul este considerat o foaie, CV este produsul CT și SA. Având în vedere acest lucru, variația procentuală a CV-ului este suma modificărilor procentuale ale CT și SA. În mod similar, dat fiind faptul că SA este produsul CHA și GI, procentajul schimbării SA este suma modificărilor procentuale în CHA și GI. Aceste relații pot fi exploatate pentru a cuantifica contribuția relativă a modificărilor în CT, SA, CHA și GI la schimbările din CV.

REZULTATE

Prin prima schiță schimbarea CV cu vârsta la bărbați și femei [Fig1], am replicat concluziile noastre anterioare într-un eșantion mai mic (Lenroot și colab., 2007) acea; CV urmărește o traiectorie cubică U inversată (F_2,629 = 64.7, p <0.0001) care atinge vârfurile la sfârșitul copilăriei / adolescenței timpurii și apoi se reduce cu viteza scăzută înainte de stabilizarea în 3^rd deceniu de viață; CV-ul absolut este mai mare la bărbați decât la femei (t = 14, p <0.00005); și traiectoriile CV sunt dimorfice sexual [Likelihood Ratio (LR) = 18, p = 0.0002], atingând un vârf mai târziu la bărbați (9.3 ani) decât la femei (8 ani). Cei doi determinanți ai CV - CT și SA– ambii urmează, de asemenea, o traiectorie cubică U inversată (F_2,629= 12.8, p <0.0001 și F_2,629= 66.8, p <0.0001, respectiv), care ating vârfurile mai devreme pentru CT decât pentru SA la ambele sexe. Formele de traiectorie și valorile vârstei la atingere ale vârfului sunt dimorfice sexual pentru SA (diferența de traiectorie: LR = 32.9, p <0.0001 / vârf = 9.7 ani bărbați față de 8.1 ani femele), dar nu CT (LR = 0.45, p = 0.8 / vârf = 8.6 ani bărbați vs. 8.4 ani femele). Cei doi determinanți ai SA - CHA și GI - urmează, de asemenea, ambii traiectorii cubice U inversate [CHA (F_2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F_2,629= 28.9, p <0.0001)]. Formele de traiectorie au fost dimorfice sexual atât pentru CHA (LR = 27.4, p <0.0001), cât și pentru GI (LR = 11.1, p = 0.01). Zona convexă a cojii crește robust de la vârsta de 3 ani la ambele sexe, dar atinge apogeul mult mai târziu la masculi (15.2 ani) decât la femele (11.8 ani). În contrast, valorile maxime ale GI apar la limita inferioară a intervalului nostru de vârstă la ambele sexe și scad în mod constant după aceea. Atât CHA (t = 15.7, p <0.00005), cât și GI (t = 4.8, p <0.00005) sunt mai mari la bărbați decât la femei. În intervalul de vârstă studiat, traiectoriile medii de grup estimate pentru bărbați și femei nu se intersectează pentru CV, CT, SA, CHA sau GI.

 

Figura 1

Traiectorii de dezvoltare pentru volumul cortical și fiecare dintre subcomponentele sale la bărbați și femei

Pentru o mai bună ilustrare a contribuției CT și SA la schimbarea CV și a schimbării CHA și GI la SA, am reprezentat grafic variația procentuală anuală pentru fiecare dintre aceste măsuri față de vârstă [Figura 2]. Figura 2a relevă faptul că, în timp ce expansiunea rapidă a CV în timpul copilariei este determinată în egală măsură de modificările CT și SA la femei, aproximativ 2 / 3 de schimbare a CV-ului la bărbați este reprezentată de SA. De asemenea, pe parcursul intervalului de vârstă studiat, diferențele de sex în schimbarea CV apar datorită diferențelor sexuale în modul în care SA mai degrabă decât CT se schimbă odată cu vârsta. Deoarece ritmul maturării CT diferă foarte puțin între sexe, creșterea mai rapidă și mai susținută a SA la bărbați (urmată de pierderea mai lentă a SA), se traduce într-un vârf CV întârziat față de femele (urmat de pierderea CV mai lentă). Figura 2b arată că factorii care conduc această diferență de sex în maturarea SA variază în funcție de vârstă. Diferențele sexuale în rata expansiunii SA în timpul copilariei contribuie în egală măsură la diferențele de sex în maturizarea CHA și GI, dar în timp, diferențele de sex în maturizarea GI devin o componentă mai mică a diferențelor de sex în schimbarea SA. Astfel, dincolo de vârsta de 12.9 ani (când se schimbă GI traiectoriile la bărbați și femei converg), diferențele de sex în schimbarea SA sunt aproape în totalitate contabilizate de CHA. Cu toate acestea, la ambele sexe, pierderea CHA reprezintă o fracțiune mai mică a pierderii AD adolescentului târziu decât reducerea GI.

 

Figura 2

a) Modificarea procentuală a volumului cortical (CV), a grosimii (CT) și a suprafeței (SA) împărțite împotriva vârstei la bărbați și femei: Contribuțiile relative ale CT și SA la creșterea CV în copilărie sunt dimorfic sexual. Diferențele sexuale în schimbarea volumului cu ...

Discuție

Studiul nostru arată pentru prima dată că schimbările maturaționale și dimorfismele sexuale ale CV apar prin interplayarea complexă a mai multor fațete distincte de anatomie corticală. "Nu toate modificările CV sunt create egale", deoarece modificarea CV este atât de diferit compusă din modificările în CT, CHA și GI, în funcție de sex și faza de dezvoltare în cauză. Cunoașterea acestor disociere permite o nouă restrângere a căutării acelor factori genetici și de mediu care stau la baza variațiilor normative și patologice ale dezvoltării corticale. De exemplu, studiile privind anatomia creierului dimoramic sexual la oamenii sănătoși s-au transformat recent de la compararea secțiunilor transversale ale măsurilor volumetrice, pentru a se concentra mai mult pe diferențele sexuale în ritmul maturării volumetrice a creieruluiLenroot și colab., 2007). Acum demonstrăm că dimorfismul sexual în dinamica maturării CV este în sine foarte mult o proprietate emergentă a diferențelor sexuale de dezvoltare în CHA (care variază în funcție de mărimea creierului radial), mai degrabă decât gradul de pliere corticală (indexată prin GI) sau CT. În mod specific, diferențele de sex în schimbarea CV cu vârsta sunt în mare măsură determinate de vârful întârziat și de scăderea ulterioară a CHA la bărbați comparativ cu femeile. Mai mult decât atât, din moment ce nu reușim să găsim diferențe sexuale semnificative în ritmul schimbării medii totale a CT, studiul nostru sugerează că alți determinanți non-cortici ai dimensiunii creierului radial trebuie să stea la baza dezvoltării CHA și CV dimorfică sexuală. Astfel, pașii esențiali următori în descoperirea diferențelor sexuale în ritmul schimbării CV vor fi (i) să investigheze longitudinal modul în care dimensiunile radiale ale masei țesutului care stă la baza mantalei corticale se schimbă odată cu vârsta și (ii) să stabilească apoi cum diferențele sexuale în această maturare radială rezultă din modificările de dezvoltare a volumului materiei albe cerebrale, a materiei cenușii subcorticală și a lichidului cefalorahidian.

Rezultatele noastre au, de asemenea, implicații semnificative pentru studiile viitoare privind dezvoltarea creierului atipic. De exemplu, este bine stabilit că bărbații prezintă un risc mai mare decât femeile pentru autismul copilariei și că apariția acestei tulburări în copilăria timpurie este puternic asociată cu supraaglomerarea CV (Raznahan și Bolton, 2008). Fracționarea noastră de maturitate a CV arată acum modul în care aceste două aspecte esențiale ale fenotipului ASD ar putea fi concomitent conturate de ipoteza nouă (dar verificabilă) că factorii de risc ASD funcționează prin maturizarea derailării SA (mai degrabă decât CT). Figura 2a ilustrează de ce ar fi de așteptat ca maturitatea aberantă a SA să aibă impactul maxim asupra dezvoltării CV-ului în timpul copilăriei timpurii și la bărbați, mai degrabă decât la femei. Asemenea idei reprezintă conduceri urgente în studiul biologic al condițiilor de neurodezvoltare extrem de ereditare precum autismul, având în vedere că influențele genetice asupra CT și SA sunt cunoscute a fi în mare măsură non-suprapuse (Panizzon și colab., 2009) și diferențiate diferențiat prin variația alelică în cadrul genelor de risc stabilite pentru tulburarea de dezvoltare (Joyner și colab., 2009). Constatarile noastre, de asemenea, furniza cele mai puternice dovezi pana in prezent ca identificarea modificari disociate ale diferitelor componente CV-ul in statele de boala poate ajuta la data de insulte de dezvoltare. De exemplu, deoarece descoperim că GI de vârf este atinsă în timpul sau înainte de copilărie (care se converge cu studii in-utero ale altor primateKochunov și colab., 2010)), variația gyrificării corticale apare ca un marker potențial util al acestei ferestre de dezvoltare timpurie crucială.

Constatările pe care le prezentăm ar trebui să fie luate în considerare în lumina anumitor avertismente. În primul rând, în timpul recrutării participanților au fost aplicate criterii de excludere (detaliate înGiedd și colab., 1996)) pentru a limita factorii de confuzie potențiali, cum ar fi antecedentele personale sau familiale ale bolilor mintale sau ale dizabilităților de dezvoltare. Beneficiile rezultate din întărirea valabilității interne a eșantionului nostru longitudinal mare trebuie să fie echilibrate în raport cu potențialele neajunsuri ale părtinii de selecție inadecvate pentru alte atribute care pot fi, de asemenea, asociate cu diferențele în dezvoltarea creierului, cum ar fi IQ. În al doilea rând, în timp ce studiul nostru este primul care caracterizează longitudinal traiectoriile de dezvoltare pentru mai mulți factori CV diferiți în paralel, nu am putut examina modul în care diferențele genetice și de mediu ar putea acționa și interacționa în timpul dezvoltării pentru a da naștere fiecărei traiectorii anatomice descrise. În al treilea rând, pentru a ne adresa întrebarea cu privire la modul în care schimbările în CT, CHA și GI contribuie la schimbarea CV, estimările privind schimbările anatomice absolute pentru fiecare dintre aceste măsuri diferite trebuiau transformate într-o măsură comună și comparabilă a variației procentuale. Schimbarea absolută poate fi, totuși, un fenotip mai potrivit decât schimbarea procentuală în scopul abordării diferitelor întrebări privind modificările de dezvoltare în anatomia creierului. În al patrulea rând, multe dintre subcomponentele CV examinate în studiul nostru ar putea fi, în principiu, fracționate în continuare (de exemplu schimbări de grosime în diferite straturi corticale care contribuie la CT, schimbări în adâncimea sulcalului față de lungimea sulcalului ca contributori la GI) pentru munca viitoare ca metode pentru achiziția și procesarea sMRI continuă să avanseze.

In ciuda acestor limitari, studiul nostru arata pentru prima data modul in care factorii biologici distinctivi ai CV-ului contribuie la schimbarea CV-ului intr-o maniera care variaza dramatic in functie de sex si stadiul de dezvoltare. Cunoașterea acestor disociere permite ca întrebările viitoare despre cauzele și consecințele maturizării corticale să fie puse într-un mod mai eficient.

recunoasteri

Note de subsol

Referinte