Reducerea inhibării și coordonării neuronale a cortexului prefrontal adolescent în timpul comportamentului motivat (2011)

Introducere

Adolescența este un moment de ajustare pe măsură ce se completează tranzițiile fizice și psihosociale până la vârsta adultă (Arnett, 1999). Este, de asemenea, considerată o perioadă de vulnerabilitate deoarece coincide cu apariția simptomelor pentru câteva probleme psihiatrice majore, incluzând tulburările de dispoziție, schizofrenia și abuzul de droguri (Volkmar, 1996; Pin, 2002; Johnston și colab., 2008). În ultimii ani, studiile efectuate la adolescenți și modele animale au descris schimbări legate de vârstă în arhitectura creierului celular și molecular și disparități în efectele farmacologice ale diferitelor medicamente (Spear și frână, 1983; Spear, 2000; Adriani și colab., 2004; Brenhouse și colab., 2008; Paus, 2010). Diferențele comportamentale legate de vârstă au fost, de asemenea, examinate și adesea focalizate, deși comportamentul adolescentului tinde să fie destul de similar cu cel al adulților în majoritatea contextelor, cu modificări modeste ale capacității decizionale de la mijlocul adolescenței (Spear, 2000; Doremus-Fitzwater și colab., 2009; Figner și colab., 2009; Cauffman și colab., 2010). Cu toate acestea, adolescenții pot procesa evenimente diferite în mod diferit față de adulți. De exemplu, un studiu recent a observat o mai mare adolescentă decât expresia proteică c-fos adultă în striat dorsal și nucleul accumbens după expunerea la un indiciu de miros asociat cu recompensa (Friemel și colab. 2010). S-au descris, de asemenea, diferențe în măsurarea activității neuronale și conectivității cortexului prefrontal adolescent (PFC) (Ernst și colab., 2006; Galvan și colab., 2006; Liston și colab., 2006; Geier și colab., 2009; Uhlhaas și colab., 2009a). Cu toate acestea, se știe puțin despre natura exactă a acestor disparități legate de vârstă la nivelul neuronal.

Pentru a compara direct prelucrarea dinamică a neuronilor corticali la adolescenți cu cea a adulților, am înregistrat activitate unică și locală potențial de câmp (LFP) din cortexul orbitofrontal (OFC) al șobolanilor, deoarece aceștia au efectuat un comportament motivat de recompensă. OFC a fost vizată datorită rolului său central în procesarea așteptărilor de valoare și a dovezilor anterioare privind sub-dezvoltarea sa la adolescenți (Schultz și colab., 2000; Galvan și colab., 2006; Schoenbaum și colab., 2009). Sarcina comportamentală implică acționarea asupra unei asociații învățate-rezultat (Sturman și colab., 2010), care este un bloc de construcție fundamental al comportamentului motivat complex. Simplitatea acestei sarcini a permis ca măsurile de comportament să fie foarte asemănătoare între grupuri. Prin urmare, am putea testa ipoteza că, chiar și cu performanțe similare ale sarcinilor, adolescentul OFC codifică informații specifice legate de sarcini diferit decât adulții. Caracterizarea unor astfel de diferențe fundamentale ale activității neuronale - și acest lucru la nivel neuronal - este esențială pentru identificarea proceselor de dezvoltare care pot fi asociate cu riscurile neuropsihiatrice crescânde ale adolescenței și pentru proiectarea viitoare a strategiilor de intervenție pentru a preveni și trata astfel de probleme.

Materiale și metode

Comportament

Sobolanii adulți și adolescenți au fost testați într-un aparat de box operant (Coulbourn Instruments, Allentown, PA), care conținea o lumină de casă, o revistă de pelete care putea furniza pelete alimentare (dextroza fortificată, 45 mg; BioServ, Frenchtown, NJ) hrănirea de mâncare și trei găuri de nas-pătrundere așezate orizontal pe peretele opus jgheabului. După zilele de recuperare chirurgicală 5-6, animalele au fost restrânse ușor la hrană, au fost obișnuiți cu aparatul de testare comportamentală și au început formarea privind sarcina comportamentală, caracterizată anterior (Sturman și colab., 2010). Pe scurt, șobolanii au învățat să se hrănească într-o gaură centrală luminată, pentru arderea peletelor alimentare. Încercările au început cu apariția unei lumini în interiorul găurii centrale a nasului. Când șobolanul a intrat în acea gaură, lumina s-a oprit imediat și a fost livrată o singură peletă în jgheabul alimentar, care a fost apoi iluminat. Aripitul în jgheabul alimentar pentru a primi peleta a dezactivat lumina de alimentare și a declanșat un interval inter-proces al lui 5 (Figura 1a). Fiecare sesiune a fost terminată după studiile 100 sau trecerea a 30 min. Activitatea anterioară a demonstrat că această sarcină poate fi rapid învățată atât de adolescenți, cât și de adulți, cu performanțe maxime așteptate până în a treia zi de formare (Sturman și colab., 2010). Principalele măsuri privind performanța sarcinilor au inclus numărul total de încercări efectuate în timpul fiecărei sesiuni, latența de la tac la instrumentele instrumentale și latența de la instrumentele instrumentale până la intrarea produselor alimentare (recuperarea peletelor). Vârsta × ședința repetată a măsurilor ANOVA s-au efectuat asupra tuturor măsurilor rezultate în SPSS (alpha = 0.05). În toate cazurile în care s-a încălcat ipoteza de sfericitate, corecțiile cu limită inferioară au fost utilizate pentru o ajustare maximă conservatoare a gradului de libertate.

Figura 1

Locațiile electrodice, paradigma sarcinilor și performanța comportamentală. A) Șobolanii adolescenți și adulți au fost instruiți pe o simplă paradigmă de învățare instrumentală, în care au asociat un nas-pokes (răspuns instrumental) într-o gaură de lumină cu următoarea ...

Analiza electrofiziologică

Datele electrofiziologice au fost analizate cu scripturi scrise personalizate, executate în Matlab (Mathworks, Natick, MA), împreună cu setul de instrumente chronux (Chronux.org) pentru analizele LFP și funcțiile variabilității ratei de ardere oferite grațios de Churchland și de colegihttp://www.stanford.edu/∼shenoy/GroupCodePacks.htm) (Churchland și colab., 2010). În general, activitatea neuronală a fost temporizată în funcție de evenimentele specifice de sarcină: tac de debut, reacție instrumentală a nasului și alăptării. Semnele LFP brute au fost blocate cu timp în aceste evenimente de sarcină, iar încercările cu artefacte de tăiere au fost excluse înainte de mediere. Sunt prezentate exemple de urme de tensiune LFP pentru adolescenți și adulți brute în timpul perioadei de armare (Figura suplimentară 1). Spectrul de putere mediu al fiecărui subiect în câteva secunde în jurul fiecărui eveniment de activitate a fost calculat de FFT. Acest lucru s-a făcut folosind 13 taperi de vârf, un produs cu lățime de bandă de timp de 7 și o fereastră mobilă de 1 s (în pași de 250 ms). Acești parametri, în comparație cu alții pe care i-am examinat, au permis o rezoluție de frecvență de aproximativ 2 Hz, ceea ce a permis, în general, multiple coșuri de frecvență în fiecare bandă de interes. A fost utilizată o abordare multitaper, deoarece îmbunătățește estimările spectrogramelor atunci când se tratează date de serii temporale non-infinite (Mitra și Pesaran, 1999), deși utilizarea contoriilor 1, 3 și 9 a condus la spectrograme foarte asemănătoare. Fiecare binã de frecvențe (rând) în spectrul de putere a fost scor Z normalizat la puterea spectralã medie pe parcursul perioadei de referințã (o fereastrã a 2 care începe cu 3 s înainte de tac). Spectrele de putere normalizate au fost medii pentru adolescenți și adulți.

Pentru fiecare unitate au fost produse histograme de rată de declanșare peri-eveniment în fiecare fereastră din jurul evenimentelor de activitate. Rata medie de tragere încrucișată a fiecărei unități a fost Z-scor normalizată la cea a perioadei sale inițiale. Unitățile au fost clasificate ca „activate” sau „inhibate” în cadrul ferestrelor de interes în funcție de faptul dacă activitatea lor normalizată medie conținea trei coșuri consecutive de 50 ms cu Z ≥ 2 sau respectiv Z ≤ -2. Aceste criterii au fost validate folosind o analiză non-parametrică bootstrap pe perioada de bază a fiecărei unități. Pentru fiecare unitate, fereastra de bază a fost eșantionată aleatoriu cu înlocuire de 10,000 de ori. Proporția ferestrelor de 2 s a căror activitate reeșantionată a atins criteriile de semnificație este o măsură a ratei fals pozitive așteptate pentru acea unitate în timpul oricărei ferestre de 2 s. Acest lucru a dus la o rată globală fals pozitivă așteptată de alfa = 0.0034 pentru toate unitățile adolescente și alfa = 0.0038 pentru toate unitățile adulte. Aceste alfa reduse indică faptul că clasificarea falsă a unității ar fi suficient de rară încât să nu aibă un impact nejustificat asupra comparațiilor statistice ale proporțiilor categoriilor dintre adolescenți și adulți. Pentru a compara cursul de timp al răspunsurilor unității, analiza de categorizare a fost efectuată cu o fereastră în mișcare în jurul evenimentelor sarcinii (dimensiunea ferestrei în mișcare 500 ms în pași de 250 ms). Pentru ferestre de timp cu un interes deosebit pentru comparații statistice legate de vârstă (de exemplu, în 1 s după indiciu), s-au efectuat analize Chi-pătrat care au inclus numărul de unități activate, inhibate și nesemnificative pentru adulți și adolescenți. Testele semnificative Chi-pătrat au fost urmate de comparații post-hoc ale proporțiilor pentru fiecare categorie (de exemplu, unități inhibate între adolescenți și adulți) utilizând un test Z pentru două proporții (Tabelul 1). Lucrarea anterioară cu această paradigmă comportamentală a demonstrat că atât adolescenții, cât și adulții efectuează răspunsul instrumental la un maxim stabil prin sesiunea 3Sturman și colab., 2010). Prin urmare, cu excepția cazului în care se menționează altfel, analizele electrofiziologice sunt prezentate pentru sesiunile 3-6, moment în care asocierea acțiune-rezultat este bine învățată de ambele grupuri. Aici și în altă parte, ipoteza nulă a fost respinsă atunci când p <0.05.

Tabelul 1

Compararea activității unităților adolescente și adulților în ferestrele selectate cu temporizări temporare la evenimentele de activitate. Ferestrele de interes sunt închise temporar la tac, instrumentele de joc (Poke) sau intrarea în jgheabul pentru alimente (FT). Proporția de adolescenți (Adol) și de adulți ...

Analizele variabilității vitezei de declanșare au fost calculate ca factori Fano (varianță / medie a numărului vârfului) utilizând o fereastră în mișcare 80 ms în pași 50 ms. Pentru fiecare unitate, s-au calculat variația numărului vârfurilor și numărul mediu de vârfuri la fiecare punct temporal. În fiecare etapă a ferestrei sa stabilit panta varianței și mediei de regresie pentru toate unitățile, furnizând un curs de timp al factorului Fano în jurul evenimentelor de sarcină. Pentru a examina dacă modificările observate în factorul Fano de-a lungul timpului (și diferențele de factori Fano legate de vârstă) s-au datorat mai degrabă schimbărilor ratei medii de tragere decât variației, am realizat o tehnică de potrivire medie concepută de Churchland și colegii (Churchland și colab., 2010). În prima analiză am efectuat separarea medie pentru unitățile adolescente și adulți. Această tehnică a menținut valoarea medie a ratei de distribuție a ratei de declanșare la fiecare punct de timp, prin eliminarea în mod aleatoriu și în mod repetat a unităților. Estimările factorului Fano pentru fiecare punct de timp s-au bazat pe media iterațiilor 10 ale acestui proces. Această procedură a fost validată ca o abordare eficientă pentru evitarea artefactelor datorită schimbărilor ratei de tragere (Churchland și colab., 2010). În plus, a fost efectuată o analiză separată a potrivirii medii, în care cea mai mare histogramă medie a rata medie de ardere a fost utilizată atât în ​​timp în cadrul unui grup de vârstă (ca mai sus), cât și între grupe de vârstă. Observarea unor factori Fano asemănătoare primei și potrivitelor medii ar confirma faptul că cursurile de timp și diferențele legate de vârstă în factorul Fano au reflectat variabilitatea temporizării vârfurilor și nu au fost doar artefacte ale diferențelor în rata medie de ardere. Adolescenții și adulții factori Fano au fost comparați statistic folosind testele sumelor de rang în Matlab.

REZULTATE

Potențialul câmpului local

Înregistrările electrofiziologice ale LFP, o măsură considerată a reflecta activitatea aferente regionale, au evidențiat oarecum modele similare pentru adolescenți și adulți prin o mare parte a sarcinii, cu diferențe notabile în puterea spectrală imediat după intrarea alimentelor pentru a primi armareaFigura 2a). În acel moment, adulții au prezentat o putere mai mare alfa (8-12 Hz) și beta (13-30 Hz). Puterile XTUMX-4 Hz și gama mică (7-31 Hz) au fost similare între grupuri, în timp ce adolescenții aveau o putere mai mare gamma (75-76 Hz) decât adulții (Figura 2b).

Figura 2

LFP adolescenți și adulți OFC în timpul sesiunilor 3-6. A) Spectrele de putere LFP pentru adolescenți și adulți în ferestre în jurul evenimentelor principale de sarcină au fost normalizate la perioada de referință (3 la 1 secunde înainte de începerea cue) pentru fiecare frecvență. Cursul de timp normalizat ...

Analiza factorului Fano

Diferențele legate de vârstă au fost observate în variabilitatea ratei de declanșare asociată evenimentelor de sarcini specifice. Factorul Fano, care este panta relației dintre variația numărului spike și media numărului vârfurilor (Churchland și colab. 2010), a fost calculată pentru a examina variabilitatea timpului de spike în timpul studiilor (Figura 3). Adolescenții (8 șobolani 265 unități) au avut factori Fano semnificativ mai mari decât adulții (4 șobolani 184 unități) în timpul sesiunilor 3-6 (comparații efectuate cu teste de sumă de rang) în perioada de bază de 2 s Z = 6.90, p <0.01, într-un Fereastra de 1 secunde imediat după testul cu debut Z = 5.48, p <0.01, într-o fereastră de 1 s centrată în jurul răspunsului instrumental Z = 3.12, p <0.01 și în secunda care duce la recuperarea armăturii Z = 3.77 , p <0.01 (Figura 3). Deoarece calculele factorului Fano depind de mărimea și treapta ferestrei, am modificat acești parametri în perioada din jurul pragului instrumental pentru a demonstra că, în timp ce amploarea și netezimea calculelor sunt afectate, diferențele generale de timp și diferențele legate de vârstă rămân (Figura suplimentară 2). Am realizat o tehnică de potrivire medie (Churchland și colab. 2010) pentru a menține rata medie de ardere aproximativ constantă în timp, astfel încât schimbările temporale ale ratei de ardere să nu ascundă interpretarea noastră a factorului Fano ca măsură a variabilității (Figura suplimentară 3a). Am egalat în mod egal distribuțiile ratei de ardere între grupele de vârstă (Figura suplimentară 3b). Factorii Fano brutali au fost foarte asemănători cu cei calculați cu metoda medie de potrivire, care confirmă faptul că timpul de timp al factorului Fano observat reflectă variabilitatea temporizării spike indiferent de dinamica medie a ratei de ardere. O excepție la aceasta a fost după recuperarea armăturii, moment în care adulții au prezentat mai mulți factori Fano brut (Figura 3). Această diferență sa datorat, cel puțin parțial, modificărilor ratei medii de ardere, deoarece nu a existat o diferență semnificativă statistic între factorii Fano cu potrivire medie în această perioadă (Figura suplimentară 3). Aceste constatări indică faptul că evenimentele majore conduc la o reducere a variabilității timpului spike atât pentru adolescenți, cât și pentru adulți și că, interesant, temporizarea adolescentului OFC neural este în general mai variabilă decât cea a adulților pe parcursul unei mari părți a sarcinii. Stimularea reducerii factorului Fano se consideră a fi o proprietate generală a arhitecturii corticale (Churchland și colab. 2010). Astfel, factorii Fano mai mari pot sugera o tendință intrinsecă de a se controla mai puțin riguros în OFC a adolescenților comparativ cu adulții.

Figura 3

Analiza factorului Fano care compară variabilitatea ratei de tragere a adolescenților și adulților. Factorul Fano este panta variației numărului spike-count și numărului de vârfuri pentru toate unitățile. Folosind o fereastră glisantă, această estimare a variabilității a fost calculată la punctele de timp ...

Activitatea unității

Analiza activității neuronale unice în timpul sarcinii a evidențiat diferențe semnificative între evenimentele adolescenților și adulților. În timpul sesiunii 1, înainte de a învăța asociațiile de acțiune-rezultat, activitatea unității a schimbat puțin evenimentele de sarcină în ambele grupuri. Odată ce sarcina a fost bine învățată (sesiuni de instruire 3-6), cu toate acestea, evenimentele de activitate au generat modele coerente ale activității neuronaleFigura 4). Ratele de pornire normale de bază ale fiecărei unități de timp blocate la evenimentele de sarcină sunt afișate în Figura 5a, ilustrând gama și amploarea activității neuronale fazice. La adulți (șobolani 4, unități 184), dar nu și adolescenți (șobolani 8, unități 265), activitatea medie a fost redusă la tac și precedă răspunsul instrumental (Figura 5b). După răspuns, activitatea populațională normalizată a celor două grupuri a scăzut în mod similar, adolescenții revenind mai mult decât adulții. În timpul perioadei de întărire a populației, activitatea populației a crescut, adulții ajungând să crească mai devreme și la un nivel mai scăzut decât adolescenții. Activitatea maximă adolescentă a fost atinsă în momentul introducerii produselor alimentare; moment în care activitatea medie adultă era mult mai mică. Deși prea puțini în număr pentru a trage o concluzie puternică, adolescenții (n = 8 unități) și adulții (n = 5 unități) presupuneri de spirală rapidă (FS) au prezentat un model general similar de activitate în jurul evenimentelor de interes ca populația generală de unități în timpul sesiunilor 3 - 6 (Figura suplimentară 4). Comparații ale proporției activității fazice excitatorii și inhibitoare cu evenimentele de sarcină (Figura 5c) au prezentat, în general, răspunsuri inhibitorii reduse și răspunsuri excitative similare sau îmbunătățite la adolescenți. În 1-urile urmărite, adulții au avut o proporție semnificativ mai mare de unități inhibată decât adolescenții cu proporții comparabile de unități activate (Tabelul 1). După răspunsul instrumental, când adolescenții și adulții au avut reduceri similare ale activității populației, au fost observate proporții similare de unități activate și inhibate. O analiză de clasificare a ferestrelor în mișcare, utilizată pentru a vizualiza cursul de timp al recrutării neurale, a demonstrat că, în jurul răspunsului instrumental, unitățile inhibate de adulți au fost inhibate mai devreme și au fost susținute mai mult decât la adolescențiFigura 5c). Acest lucru este confirmat prin examinarea proporțiilor unităților inhibate în ferestre de timp cu 0.5 s înainte și 1 - 1.5 s după răspunsul instrumental (Tabelul 1). În timp ce unitățile activate de adulți par să fie recrutate și înainte de cele ale adolescenților, aceste diferențe nu au fost semnificative statistic. Proporțiile unităților clasificate ca activate și inhibate au diferit substanțial în jurul consolidării, adulții având proporții mai mari de unități inhibate și adolescenții având proporții mai mari de unități activate. La 0.5 - 1 s după întărire, nu au existat diferențe legate de vârstă în clasificarea unităților. Aceste descoperiri demonstrează că, deși proporții similare de unități adolescente și adulți pot deveni activate sau inhibate în momente diferite (de exemplu, poke instrumental), în mare parte din sarcină adolescenții au avut proporții mai mici de unități inhibate.

Figura 4

Rata medie de pornire normală de bază + 1 sem (umbrire) pentru toate unitățile de adulți și adolescenți, care au loc în funcție de timp în fiecare dintre cele șase sesiuni. Rata mediană a sarcinii pentru toate unitățile de adolescenți a fost de 4.66Hz, iar toate unitățile pentru adulți au fost 5.18Hz. ...

Figura 5

Populația OFC fazică și activitatea cu o singură unitate în timpul sesiunilor 3-6. A) Graficele termice reprezintă rata de tragere normalizată de bază pentru fiecare unitate de adolescent (n = 265; parcele superioare) și adult (n = 184; parcele inferioare). Fiecare rând este activitatea unei unități individuale ...

Discuție

Atât la nivelul populației, cât și la nivelul unităților unice, OFC adolescenta a comportat un comportament motivat cu recompense diferit față de cel al adulților, cea mai proeminentă distincție fiind reducerile adolescente mai puțin pronunțate în activitatea neuronală în timpul recompensei și al altor evenimente importante. Adolescenții au prezentat, de asemenea, o mai mare variabilitate a vârfurilor vârfurilor pe toată durata sarcinii. În timpul întăririi, în plus față de reducerea redusă a activității, a existat o proporție mai mare de unități adolescente care și-au sporit activitatea, precum și diferențele în puterea LFP alfa, beta și gamma comparativ cu adulții. Este important ca aceste diferențe de procesare neurală legate de vârstă să fi fost observate chiar dacă performanța sarcinii a fost similară, ceea ce indică faptul că astfel de diferențe nu reflectă pur și simplu o confuzie comportamentalăSchlaggar și colab., 2002; Yurgelun-Todd, 2007). Chiar dacă adăugarea de subiecți suplimentari a fost de a dezvălui diferențe comportamentale în timpul antrenamentului timpuriu, atât adolescenți, cât și adulți au efectuat sarcina la un nivel maxim de la cea de-a treia sesiune. Analizele noastre de electrofiziologie s-au axat pe aceste sesiuni ulterioare, când asociația de acțiune-rezultat a fost bine învățată de ambele grupuri. Am ales o sarcină comportamentală care, deși suficient de simplă pentru a fi învățată în perioada scurtă de timp a adolescenței șobolanilor, ar putea fi considerată un bloc de bază al unui comportament motivat mai complex. Astfel, aceste constatări indică faptul că, chiar dacă adolescenții efectuează același comportament motivat ca adulții, codificarea neuronală a evenimentelor semnificative și eficiența aparentă a procesării (deoarece se referă la variabilitatea temporizării vârfurilor) diferă fundamental.

Neuronii adolescenți au avut tendința de a avea o activitate mai puțin redusă decât adulții în timpul unor evenimente comportamentale importante, cum ar fi tactul inițial al procesului, înainte de răspunsul instrumental și înainte și în timpul recompensării. Astfel de diferențe legate de vârstă s-ar putea datora inhibării neuronale a OFC mai puțin în aceste momente. Inhibarea neuronală joacă un rol critic în sincronizarea activității oscilatorii (Fries și colab., 2007; Cardin și colab., 2009; Sohal și colab., 2009), controlul timpului precis al vârfurilor și îmbunătățirea eficienței comunicării neuronale (Buzsaki și Chrobak, 1995). Astfel de oscilații, măsurate cu EEG și LFP, sunt fluctuațiile ritmice ale excitabilității neuronale, considerate a reflecta interacțiunile proprietăților intrinseci celulare și ale circuitului (Buzsaki și Draguhn, 2004), care reglează finisarea timpului de ieșire spike (Prăjitură, 2005). Sincronizarea oscilațiilor poate furniza o conductă pentru comunicarea grupurilor neuronale (Prăjitură, 2005) și poate fi esențială pentru legarea perceptivă și pentru alte procese (Uhlhaas și colab., 2009b). Măsurile de sincronizare neuronală în benzile de frecvență specifice se corelează cu performanța cognitivă în numeroase contexte (Basar și colab., 2000; Hutcheon și Yarom, 2000) și sunt reduse în mai multe stări patologice, cum ar fi schizofrenia (Uhlhaas și Singer, 2010). Uhlhaas și colegii au descoperit diferențe în oscilațiile EEG legate de sarcină între adolescenții umani și adulți (Uhlhaas și colab., 2009a). În concordanță cu aceste constatări, am constatat o creștere mai mică a puterii alfa și beta în OFC a adolescenților în timpul întăririi. Aceste benzi de frecvență sunt considerate a fi importante pentru comunicarea neurală pe distanțe mai mari (Pfurtscheller și colab., 2000; Brovelli și colab., 2004; Klimesch și colab., 2007), care ar putea fi mai puțin eficientă la adolescenți. Această interpretare este în concordanță cu studiile care arată că conectivitatea funcțională se schimbă de la a fi mai locală la mai distribuită prin dezvoltare (Fair et al., 2009; Somerville și Casey, 2010).

De asemenea, am observat diferențe legate de vârstă în variabilitatea ratei de ardere pe parcursul studiilor, evaluate folosind o analiză a factorului Fano. Lucrările recente au demonstrat că în multe regiuni corticale, activitatea de spionare a neuronilor este stabilizată de stimuli sau de comportamentul instrumental, așa cum se reflectă în factorii Fano redus (Churchland și colab., 2010). Într-adevăr, am observat că în OFC, comportamentul instrumental, abordarea / anticiparea recompensării și întărirea (la adulți) au condus la reduceri ale măsurii noastre de variabilitate a ratei de ardere. Cele mai mari reduceri ale variabilității au apărut odată ce șobolanii au efectuat răspunsul instrumental și în perioada anterioară întăririi. O mai mare variabilitate a ratei de declanșare ar fi de așteptat dacă calendarul activității neuronale fazice a fost mai puțin controlat, așa cum se poate întâmpla în cazul OFC a adolescenților. Adolescenții au avut mai mulți factori Fano decât adulții printr-o mare parte a sarcinii, cu excepția perioadei 1 care a urmat imediat după intrarea în alimente. Aceste rezultate indică faptul că adolescenții au tendința de a avea o variabilitate mai mare a ratei de ardere, ceea ce poate sugera o eficiență redusă în codificarea neuronală. Așadar, factorii Fano mai mari indică faptul că neuronii OFC adolescenți codifică aceleași evenimente majore cu variabilitate mai mare, de la studiu la proces, ceea ce ar putea însemna, în schimb, raportul semnal-zgomot mai mic în codul ratei corespunzătoare comparativ cu cel al adulților. Acest lucru este în concordanță cu constatarea că potențialele legate de evenimentul copiilor și adolescenților au raporturi semnal-zgomot mai reduse decât adulții, care ar putea fi datorate "instabilității intra-individuale" a regiunilor creierului care produc aceste semnale (Segalowitz și colab., 2010). Așa cum inhibarea neuronală este critică pentru oscilațiile antrenate, rețelele inhibitorii asigură calendarul de precizie pentru spiritarea celulelor principale (Buzsaki și Chrobak, 1995). Astfel, poate exista o legătură între tendința unităților adolescente de a manifesta o inhibare mai puțin fazică a evenimentelor importante și o mai mare variabilitate a ratelor de ardere a unităților adolescente. Cu toate acestea, trebuie să ne exprimăm cu prudență faptul că o astfel de conexiune nu este directă, deoarece momentul celor mai mari disparități ale factorilor Fano nu a fost, de asemenea, momentul celor mai mari diferențe de inhibiție fazică.

În timpul adolescenței apar modificări neurodevelopmentale. Există o reducere a materiei cenușii și o mărire a materiei albe în această perioadă (Benes și colab., 1994; Paus și colab., 1999; Paus și colab., 2001; Sowell și colab., 2001; Sowell și colab., 2002; Sowell și colab., 2003; Gogtay și colab., 2004). Receptorii pentru mai multe neuromodulatoare cum ar fi dopamina sunt exprimați la nivele mai mari la adolescenți decât la adulți în PFC și ganglioni bazali (Gelbard și colab., 1989; Lidow și Rakic, 1992; Teicher și colab., 1995; Tarazi și colab., 1999; Tarazi și Baldessarini, 2000). La șobolanii anesteziați, activitatea neuronală spontană a neuronilor dopaminergici este mai mare la adolescenți decât la adulți sau adulți (McCutcheon și Marinelli, 2009). În cazul fecalelor corticale, efectele de activare ale unui agonist al receptorilor de dopamină D2 sunt prezente doar după adolescență târzie sau la maturitate precoce, moment în care se observă o schimbare bruscă (Tseng și O'Donnell, 2007). Expresia receptorilor NMDA pe neuronii rapid-spiking (FS), de asemenea, se schimba dramatic in PFC de adolescenti. Majoritatea intervineonilor FS adolescenți nu prezintă curenți sinaptici ai receptorilor NMDA mediate. Acele celule care le prezintă prezintă un raport NMDA: AMPA redus (Wang și Gao, 2009). Aceste studii demonstrează diferențe fundamentale în arhitectura și fiziologia regiunilor creierului adolescent și ale transmițătorilor asociate cu comportamentul motivat și vulnerabilitatea psihiatrică. Studiul prezent, care, după cunoștințele noastre, este primul care folosește înregistrarea electrofiziologică extracelulară în animalele adolescente care trec și se comportă, avansează relevanța funcțională a acestor rezultate celulare și moleculare, demonstrând că activitatea neurală legată de sarcină este fundamental diferită la adolescenți în timpul procesării evenimente.

Studiile efectuate de fMRI la om au descoperit că adolescenții procesează recompensarea și anticiparea recompenselor în mod diferit față de adulți la un nivel regional la scară mai largă (Ernst și colab., 2005; Galvan și colab., 2006; Geier și colab., 2009; Van Leijenhorst și colab., 2009). Explicațiile actuale pentru unele vulnerabilități comportamentale ale adolescenților includ ideea că PFC este "subdezvoltată" în ceea ce privește activitatea sa și / sau conectivitatea sa funcțională și modularea structurilor subcortice (Ernst și colab., 2006; Casey și colab., 2008; Steinberg, 2008). Studiul de față constată că diferențele de dezvoltare sunt observabile chiar și în timpul comportamentului motivat foarte răsplătit și se manifestă în mod fundamental la nivelul unității unice printr-o tendință redusă pentru activitatea neuronală redusă la OFC adolescentă la cele mai multe, dar nu toate, evenimente importante. Deși sunt necesare lucrări viitoare pentru a stabili o astfel de conexiune, diferențele la nivel de unitate unică în proporțiile răspunsurilor inhibitorii pot fi sursa unor diferențe adolescentale observate în variația puterii oscilatorii și variației timpului vârfului. Datorită importanței inhibării în controlarea precisă a timpului de înclinare, prin antrenarea oscilațiilor, facilitând astfel comunicarea eficientă a grupurilor neuronale (Buzsaki și Chrobak, 1995; Fries și colab., 2007), inhibarea PFC adolescentă redusă este în concordanță cu observarea diferențelor pe scară largă în procesele corticale observate în acest studiu și altele. Cu toate acestea, tendința adolescenților de a avea mai puține reduceri ale activității unitare în jurul unor evenimente semnificative poate rezulta din reducerea redusă a activității aferentelor de excitație, precum și de reducerea inhibării.

Activitatea inhibitoare corticală modificată poate influența inhibarea comportamentală (Chudasama și colab., 2003; Narayanan și Laubach, 2006) și a fost asociată cu unele stări patologice (Chamberlain și colab., 2005; Lewis și colab., 2005; Behrens și Sejnowski, 2009; Lewis, 2009). De exemplu, persoanele cu schizofrenie au redus expresia GAD67 mRNA, o enzimă implicată în sinteza neurotransmițătorului inhibitor GABA (Akbarian și colab., 1995). Pacienții cu schizofrenie au, de asemenea, reduși cartușele cu axon transportor cu membrană GABA (GAT-1) -amunooreactive în PFC (Woo și colab., 1998). Acest lucru este relevant pentru cercetarea la adolescenți, deoarece cartușele imunoreactive GAT-1 (care sunt, de asemenea, imunoreactive pentru parvalbumină) ating vârful chiar înainte de adolescență și apoi suferă o reducere dramatică prin adolescenta târzie (Cruz și colab., 2003), timpul de debut tipic pentru schizofrenie. Activitatea viitoare care delimitează sursa exactă a activității fazice legate de vârstă în timpul dezvoltării normale poate fi direct relevantă pentru fiziopatologia și evoluția simptomatică a bolilor psihiatrice care apar în timpul adolescenței.

Material suplimentar

recunoasteri

Referinte