Sursă
Departamentul de Farmacologie si Biologie a Cancerului, Centrul Medical al Universitatii Duke, Durham, NC 27710, SUA. [e-mail protejat]
Abstract
Adolescența este epoca dezvoltării în care copiii devin adulți - intelectual, fizic, hormonal și social. Dezvoltarea creierului în zone critice este în curs de desfășurare. Adolescenții sunt în situații de asumare a riscurilor și căutarea de noutăți și cântăresc experiențe pozitive mai multe experiențe grele și mai puțin negative decât adulții. Această prejudecată inerentă a comportamentului poate duce la comportamente riscante, cum ar fi consumul de droguri. Cele mai multe dependențe de droguri încep în timpul adolescenței și consumul de droguri timpuriu este asociat cu o rată crescută de abuz și dependență de droguri. Modificările hormonale ale pubertății contribuie la schimbările fizice, emoționale, intelectuale și sociale în timpul adolescenței. Aceste evenimente hormonale nu determină doar maturarea funcției de reproducere și apariția unor caracteristici sexuale secundare. Ele contribuie la apariția diferențelor de sex în comportamentele non-reproductive. Diferențele sexuale în comportamentul consumului de droguri se numără printre cele din urmă. Predominanța masculină în consumul total de droguri apare până la sfârșitul adolescenței, în timp ce fetele dezvoltă progresia rapidă de la prima utilizare la dependență (telescoping) care reprezintă o vulnerabilitate părintească. Diferențele sexuale în multe comportamente, inclusiv consumul de droguri, au fost atribuite factorilor sociali și culturali. O diferență îngustă a consumului de droguri între băieți și fete adolescente susține această teză. Cu toate acestea, unele diferențe de sex în vulnerabilitatea dependenței reflectă diferențele biologice în circuitele cerebrale implicate în dependență. Scopul acestei revizuiri este de a rezuma contribuția diferențelor de sex în funcția sistemelor de dopamină ascendentă care sunt critice pentru întărire, pentru a rezuma pe scurt modificările comportamentale, neurochimice și anatomice ale funcțiilor dopaminergice cerebrale legate de dependență care apar în timpul adolescenței și de a prezenta noi descoperiri despre apariția diferențelor de sex în funcția dopaminergică în timpul adolescenței.
Drepturi de autor 2009 Elsevier Inc. Toate drepturile rezervate.
Introducere
Adolescența este o epocă critică de dezvoltare pentru boala de dependență. Practic, fiecare utilizator de droguri are experiența sa inițială cu medicamente dependente în timpul adolescenței. Prima utilizare regulată a unui medicament dependență (de obicei, tutun, alcool sau marijuana) apare aproape întotdeauna înainte de vârsta 21, iar începutul abuzului de substanțe începe, cu cât se dezvoltă mai repede și cu cât este mai gravăEstroff și colab. 1989; Myers și Andersen 1991; Clark și colab. 1998; Brown și colab. 2008; Windle și colab. 2008). Adolescența este o perioadă de schimbare extraordinară - copiii se maturizează fizic, emoțional și social. Dezvoltarea creierului trece printr-o etapă crucială, iar schimbările hormonale și fizice ale pubertății sunt în desfășurare. Prezenta recenzie abordează contribuția pubertății la schimbările adolescenților în comportamentele și mecanismele neurobiologice care sunt cele mai importante pentru dezvoltarea dependenței de droguri. Ne-am concentrat pe factorii biologici (dezvoltarea circuitelor neuronale specifice), mai degrabă decât pe factorii sociali precum rolurile de gen și influențele de la egal la egal ca factori care contribuie la abuzul de substanțe. O literatură extensivă despre aceasta din urmă este deja disponibilă (Dakof 2000; Waylen și Wolke 2004), în timp ce factorii biologici care influențează vulnerabilitățile specifice sexului sunt mult mai puțin discutate. Informațiile pe care le analizăm demonstrează că vulnerabilitatea sporită față de dependență în timpul adolescenței reflectă în principal funcțiile creierului adolescent independent de gen și că schimbările hormonale puberciale mediază apariția riscurilor specifice genului pentru diferitele aspecte ale dependenței care apar până la sfârșitul adolescenței.
În următoarele secțiuni vom examina diferențele de sex în vulnerabilitatea la abuzul de droguri, mediatorii endocrini importanți identificați în modelele animale, ontogenia comportamentelor care sporesc riscul de dependență în adolescență, dezvoltarea adolescentă a neuronilor dopaminergici care inervază ganglionii bazali și frontali cortexul care mediază armarea medicamentului și modul în care pubertatea influențează aceste procese. În cele din urmă, vom furniza noi date preliminare despre apariția diferențelor de sex în funcția dopaminergică în timpul adolescenței. Capitolul se încheie cu o scurtă mențiune a mai multor funcții critice neuro-comportamentale, incluzând funcția executivă, reglarea comportamentului emoțional și sensibilitatea la stres, care sunt critice pentru dependența de droguri, dar relativ necharacterizate în timpul pubertății. Acestea reprezintă o țintă importantă pentru cercetarea viitoare.
Partea 1: Sex, steroizi gonadali și dependență la adulți
Diferențele sexuale în vulnerabilitatea dependenței
Diferențele sexuale în consumul de droguri la oameni
Diferențele sexuale privind sensibilitatea la droguri, modelele de consum de droguri și rolul hormonilor reproducători în aceste diferențe au fost revizuite în articolele anterioare din Volum și astfel acestea vor fi rezumate pe scurt aici. Există două diferențe sexuale legate de consumul de droguri în populațiile umane, care sunt raportate în mod constant. În primul rând, mai mulți bărbați adulți utilizează și abuzează de dependență de droguri decât femeile din cele mai multe clase de droguri, inclusiv alcool, psihostimulante și narcotice (NHSDUH 2007; Tetrault și colab. 2008). Cu toate acestea, femeile dezvoltă dependență mai repede, demonstrând un "telescopic" între utilizarea inițială și dependența pentru cele mai multe droguri, inclusiv alcool, psihostimulante și stupefiante, și prezintă o incidență mai mare a bolii psihiatrice, istoricul abuzului fizic sau sexual (Ross și colab. 1988; Brady și colab. 1993; Brady și Randall 1999; Van Etten și colab. 1999; Brecht și colab. 2004; Diala și colab. 2004). Cu toate acestea, aceste diferențe se diminuează rapid, deoarece schimbarea factorilor sociali și culturali influențează puternic comportamentul consumatorului de droguri. Există o dezbatere considerabilă, dar puține informații concrete despre rolul factorilor biologici în oricare dintre aceste fenomene.
Diferențele sexuale în administrarea de autoguvernare în primate non-umane
Diferențele sexuale în ceea ce privește vulnerabilitatea la dependență au fost caracterizate mai amplu la animale. Acestea au fost, de asemenea, sintetizate în articolele precedente din acest volum și astfel numai aspectele principale relevante pentru adolescență vor fi menționate aici. Vom aborda mai întâi literatura succintă despre primatele neumane și apoi literatura mai extinsă care a folosit modele de rozătoare.
Literatura privind diferențele de sex în autoadministrarea de droguri în primatele neumane este redusă și revizuită în altă parte (Lynch și colab. 2002; Carroll și colab. 2004), dar unele detalii vor fi prezentate aici. Constatările diferă în funcție de droguri și de paradigma experimentală. Deși multe studii de auto-administrare efectuate în primate non-umane includ bărbați și femei, puțini folosesc numerele de subiect suficient de mari pentru a detecta diferențele de sex. Constatările pentru etanol sunt deosebit de contradictorii. Diferențele sexuale în ceea ce privește obținerea de administrare etanolică nu au fost observate la primatele neumane (Grant și Johanson 1988). Femelele au raportat că beau mai mult etanol în condiții de băut liber, dar mai puțin etanol în condiții operatorii (Juarez și Barrios de Tomasi 1999; Vivian și colab. 2001). Luarea în considerare a diferențelor de autoadministrare a cocainei în funcție de doza, sexul și ciclul menstrual a arătat că maimuțele cynomolgous de sex feminin vor lucra la puncte de rupere mai mari la un raport progresiv în faza foliculară a ciclului, dar în caz contrar bărbații și femeile răspund în mod similar (Mello și colab. 2007). Maimuțele femele au raportat că consumă mai mult fencyclidină decât bărbații (Carroll și colab. 2005). În general, studiul diferențelor de sex în autoadministrarea medicamentului în primatele neumane nu este adecvat pentru a furniza o caracterizare definitivă.
Diferențele sexuale în vulnerabilitatea dependenței în modelele de rozătoare
Majoritatea studiilor care explorează diferențele de sex folosesc rozătoare, deși există o literatură în creștere cu primate neumane. Modelele animale ale efectelor de întărire ale medicamentelor dependente includ activarea locomotorie și sensibilizarea acesteia, preferința locului condiționat (CPP) și autoadministrarea. Activarea locomotorie estimează sensibilitatea la activarea neuronilor dopaminergici care se proiectează pe brațul prelungit de droguri dependente, dar nu oferă o măsură directă a efectelor de întărire. CPP oferă o evaluare mai directă a efectelor de întărire a medicamentelor, iar autoadministrarea oferă standardul "aur" actual al consumului voluntar de droguri. Toate acestea au oferit o anumită perspectivă asupra apariției diferențelor sexuale în ceea ce privește efectele drogurilor dependente care apar în perioada adolescenței, deoarece există diferențe de sex robuste și consecvente pentru toate aceste măsuri.
Stimularea locomotivă, sensibilizarea locomotorie, CPP și dobândirea autoadministrării de psihostimulante, narcotice, nicotină și etanol apar mai repede, la doze mai mici și / sau sunt mai mari în magnitudine la femei decât la bărbațiDonny și colab. 2000; Carroll și colab. 2004; Hu și colab. 2004; Chaudhri și colab. 2005; Craft 2008; Yararbas și colab. 2009). În timpul accesului scurt, rata fixă a răspunsului, femelele și masculii auto-administrează cantități comparabile de cocaină (Caine și colab. 2004). Cu toate acestea, femelele vor lucra mai mult pentru psihostimulante sub un raport progresiv, vor accelera utilizarea mai repede și barul va apăsa mai mult în timpul extincției decât bărbații (Lynch și colab. 2002; Carroll și colab. 2004; Lynch 2006; Quinones-Jenab 2006; Becker și Hu 2008). Ultimele constatări au fost interpretate pentru a indica faptul că motivația de a lua medicamente este mai puternică la femei. În timpul recidivării la autoadministrarea cocainei, femeile sunt comparabile cu bărbații după cocaină, în timp ce aceștia prezintă o mai mică reintegrare în timpul recidivei induse de tac (Fuchs și colab. 2005). Aceste caracteristici din urmă sunt considerate a fi un model mai bun al caracteristicilor de luare de droguri care sunt relevante pentru dependența umană decât simpla administrare de sine (Vanderschuren și Everitt 2004). Au fost raportate diferențe de sex în mai multe controale nonfarmacologice de autoadministrare. Autoadministrarea nicotinei este mai afectată de stimuli non-medicament la femele decât bărbații și care răspund în timpul perioadelor de expirare și în timpul extincției sunt mai mari la femele decât la bărbați (Chaudhri și colab. 2005). Aceste diferențe ar putea reflecta diferențele sexuale în reglementarea comportamentului operator. Constatarea cu nicotină poate fi deosebit de relevantă pentru oameni, deoarece femeile sunt raportate a fi mai sensibile la indiciile condiționate asociate cu fumatul decât bărbații (Perkins și colab. 1999). În general, femeile prezintă comportamente care pot fi interpretate ca trecerea la faze compulsive ale dependenței mai rapid, așa cum sa observat la om.
Gonadal influențează steroidul asupra dependenței
Gonadal influențează steroizi la oameni și la primatele neumane
Se crede că steroizii ovarieni influențează efectele drogurilor dependente la femei, dar adesea în moduri subtile. O metodă care a fost utilizată pentru a demonstra aceste efecte este de a măsura efectele sau consumul de droguri în ciclul menstrual. Femeile înregistrează efecte subiective mai mari ale multor medicamente dependente în faza foliculară a ciclului menstrual (Terner și de Wit 2006). Cu toate acestea, există câteva excepții notabile, inclusiv etanolul, pentru care nici efectele subiective, nici consumul nu variază în funcție de ciclul menstrual (Sofuoglu și colab. 1999; Holdstock și de Wit 2000; Evans și colab. 2002). Suprimarea efectelor subiective ale cocainei de progesteron a fost raportată în mai multe studii (Sofuoglu și colab. 2002; Sofuoglu și colab. 2004; Evans 2007). Aceste observații au inițiat studii privind o posibilă utilizare terapeutică pentru progesteron, care ar putea media efectele subiective scăzute în timpul fazei luteale a ciclului. Aceste constatări sunt discutate pe larg în altă parte a acestui volum.
Gonadal influențează steroidul asupra comportamentelor dependente în modelele de rozătoare
O literatură mai amplă din studiile efectuate la rozătoare susține un rol de facilitare a estradiolului în administrarea de sine a mai multor medicamente și un rol supresiv al progesteronului. Estrogenul facilitează obținerea, crește răspunsul în proporție progresivă și sporește răspunsul în timpul recidivelor induse de droguri, deși există rapoarte negative (Grimm și vezi 1997). În contrast, progesteronul suprimă aceleași comportamente (Feltenstein și vezi 2007; Feltenstein și colab. 2009). Rolul steroizilor testiculari este mai putin convingator. Castrogenii de șobolani masculi nu schimbă eliberarea dopaminei îmbunătățită de psihostimulant sau comportamentul de rotație după amfetamină (Becker 1999) sau să schimbe autoadministrarea cocainei (Hu și Becker 2003; Hu și colab. 2004). Cu toate acestea, alte studii arată că castrarea șobolanilor masculari determină o creștere tardivă a locomoției stimulată de cocaină (Long et al. 1994; van Luijtelaar și colab. 1996; Walker și colab. 2001). În general, steroizii ovarieni modulează semnificativ comportamentele legate de dependență: estrogenul îmbunătățește constant comportamentele la șobolani relevante pentru dependență, în timp ce progesteronul suprimă aceleași comportamente. Testosteronul este fie inactiv, fie suprimă ușor aceleași comportamente.
Gonadal efecte steroidice asupra funcțiilor dopaminergice relevante pentru dependență
Dopamina și armarea
Efectele gonadale ale steroizilor asupra auto-administrării sunt mediate în parte de efectele asupra neuronilor dopaminergici. Neuronii dopaminergici care provin de la substantia nigra si zona tegmentala ventrala la nucleul caudat, nucleul accumbens (striatum dorsal si ventral) si cortexul frontal joaca un rol important atat in armarea normala cat si in initierea dependentei de droguri la animalele adulte si poate la tranzitia în uz obișnuit (Le Moal și Simon 1991; Kalivas și O'Brien 2008; Carlezon și Thomas 2009; Dalley și Everitt 2009). Toate medicamentele pe care oamenii le administrează în mod automat acționează pe acești neuroni dopaminergici, incluzând nicotină, alcool, opiacee și stimulente psihomotorii cum ar fi cocaina și amfetamina (Di Chiara și colab. 2004). Modificările de evoluție și efectele hormonilor steroizi gonadali asupra neuronilor dopaminergici care se proiectează din substanția nigră și din zona tegmentală ventrală vor fi în centrul revizuirii prezente. Deși steroizii gonadali modulează puternic neuronii dopaminergici hipotalamici care reglează eliberarea hormonilor și comportamentul sexual (Hull și colab. 1999; Ben-Jonathan și Hnasko 2001; Dominguez și Hull 2005), contribuția acestor neuroni la dependența de droguri nu a fost studiată extensiv și nu va fi discutată aici.
Diferențele sexuale în funcția dopaminergică la om și primate non-umane
Diferențele sexuale în funcția dopaminergică există, care contribuie probabil la diferențele de sex în administrarea de droguri (revizuită de Jill Becker în acest volum și vezi șiBecker 1999; Becker și Hu 2008; Morissette și colab. 2008). Se discută mai întâi literatura disponibilă despre oameni și primatele neumane, urmată de informații despre rozătoare.
Deși diferențele de sex în neurochimia și neuroanatomia neuronilor dopaminergici ai creierului nu au fost studiate temeinic la oameni și primate neumane, unele dovezi indică că există diferențe de sex. Datele fundamentale provin din studii privind riscul de boală: femeile sunt semnificativ mai puțin susceptibile de a dezvolta boala Parkinson și fac acest lucru la o vârstă mai târziu (Baldereschi și colab. 2000; Wooten și colab. 2004). Aceste studii sugerează că inervația dopaminergică a ganglionilor bazali poate fi diferită la bărbați și femei. Cu toate acestea, a fost puțin studiu anatomic al acestei întrebări. Studiile imagistice privind eliberarea dopaminei sunt amestecate: unele studii arată că femeile prezintă o eliberare mai mare de dopamină ca răspuns la psihostimulante, iar altele arată că bărbații fac acest lucru (Munro și colab. 2006; Riccardi și colab. 2006). Prin urmare, literatura de specialitate este neconcludentă cu privire la natura diferențelor de sex în funcția dopaminergică la om.
Diferențele sexuale în funcția dopaminergică la rozătoare
Diferențele sexuale atât în funcția presinaptică (eliberarea dopaminei) cât și în funcția postsynaptică (exprimarea și reglarea receptorilor dopaminergici) au fost caracterizate pe larg. Acestea au fost studiate cel mai frecvent la rozătoare. S-a propus că integrarea eliberării bazale a dopaminei, capacitatea de a stimula eliberarea dopaminei și sensibilitatea la receptor contribuie la răspunsul sporit al dopaminei la femei (Castner și Becker 1996) care se traduce într-o reactivitate comportamentală îmbunătățită (Becker și Hu 2008). Eliberarea dopaminei bazale nu diferă în cazul bărbaților și al femeilor: studiile care utilizează microdializa sau stimularea cu frecvență redusă cu voltammetrie ciclică de scanare rapidă arată că bărbații și femeile au niveluri aproximativ comparabile ale dopaminei extracelulare atunci când sunt intacte din punct de vedere gonadicBecker și Ramirez 1981b; Castner și colab. 1993; Walker și colab. 2000; Walker și colab. 2006). În mod similar, numărul receptorilor D1 și D2 în striatum dorsal și ventral este destul de similar la bărbați și femei, iar un studiu chiar arată o densitate mai mare a receptorului D1 la bărbați (Becker și Ramirez 1981b; Festa și colab. 2006). Cu toate acestea, femeile prezintă o eliberare consistentă a dopaminei ca răspuns la stimularea electrică sau psihostimulante în striatul dorsal. Laboratorul nostru a arătat că eliberarea maximă, stimulată electric de dopamină în striatum dorsal la femei este aproape dublă față de cea observată la bărbați (Walker și colab. 2000). Aceste constatări sunt în concordanță cu raportul conform căruia amfetamina provoacă cele mai mari răspunsuri c-fos (un răspuns imediat al genotipului timpuriu, care reflectă suma atât a stimulării pre și post-sinaptice) la femelele prozeroase (Castner și Becker 1996). Sa afirmat că rozătoarele feminine într-o stare estrogenică ridicată prezintă răspunsuri dopaminergice la stimuli farmacologici care depășesc atât bărbații cât și femeile în alte stări endocrine.
O literatură extensivă susține un rol important al estrogenului în ameliorarea funcției dopaminergice pre- și postsynaptice. Estrogenul sporește eliberarea dopaminei, crește atât numărul receptorilor D1, cât și cel al receptorilor D2, prin încetinirea ratelor de degradare a receptorilor și prin creșterea producției DAT (Morissette și colab. 1990; Levesque și Di Paolo 1991; Morissette și Di Paolo 1993; Morissette și Di Paolo 1993; Becker și Hu 2008; Morissette și colab. 2008). Au fost propuse mai multe ipoteze pentru a explica modul în care estrogenul mărește funcția dopaminergică. O ipoteză este aceea că estradiolul reduce inhibarea mediată de GABA a terminalelor dopaminergice (Hu și colab. 2006). În contrast, majoritatea studiilor efectuate la bărbați adulți sugerează că testosteronul nu reglează funcția dopaminergică în striatul dorsal sau ventral (Becker 1999; Becker 2009). Cu toate acestea, circuitele dopaminergice ale cortexului frontal care sunt importante pentru funcția executivă și memoria de lucru sunt facilitate de androgen (Adler și colab. 1999; Kritzer 2000; Kritzer și colab. 2001; Kritzer 2003; Kritzer și colab. 2007), iar aceste procese pot contribui semnificativ la vulnerabilitatea dependenței. Acțiunile androgene asupra acestor funcții ale creierului reprezintă un decalaj important în cunoștințele noastre despre efectele steroidului gonadal asupra comportamentelor de dependență.
Efecte steroizi Gonadal asupra anatomiei sistemelor de dopamină
Efecte asupra hormonilor steroizi gonadali asupra anatomiei sistemelor de dopamină la om și primate non-umane
Gonadalii steroizi pot influența morfologia neuronilor dopaminergici, precum și expresia proteinelor dopaminergice cheie și reglarea aferentă a eliberării dopaminei. Dovezi convingătoare care susțin această posibilitate au fost raportul potrivit căruia ovariectomia primatelor de sex feminin a determinat o scădere permanentă a numărului de celule dopamine în substanția nigra care ar putea fi prevenită prin înlocuirea estradioluluiLeranth și colab. 2000). La primate, estradiolul și progesteronul cresc densitatea arborizării terminale a neuronilor dopaminergici în unele zone, inclusiv în zona dorsolaterală (zonele de asociație senzorială) a striatumului dorsal, precum și a cortexului frontal (Kritzer și Kohama 1998; Kritzer și colab. 2003). Estradiolul are, de asemenea, efecte funcționale asupra eliberării dopaminei la maimuțe: înlocuirea cu estradiol a maimuțelor Parkinson poate spori eliberarea dopaminei chiar și după o perioadă prelungită de deprivare a estrogenuluiMorissette și Di Paolo 2009).
Efecte asupra hormonilor steroizi gonadali asupra anatomiei sistemului dopaminergic la rozătoare
Numeroase studii sugerează că estradiolul are un rol trofic în menținerea neuronilor dopaminergici, în special ca răspuns la leziuni neurotoxice (Morissette și colab. 2008). Studii recente din laboratorul propriu au arătat că rozătoarele de sex feminin au mai mulți neuroni dopaminergici atât în substanția nigră, cât și în zona tegmentală ventrală și că estradiolul menține numărul celulelor dopamine atât la șobolani, cât și la șoareci, în primul rând prin acțiuni asupra beta-receptorilor de estrogenJohnson 2009a). Studiile noastre au sugerat, de asemenea, un rol pentru steroizii testiculari în acest fenomen, deoarece castrarea șobolanilor masculi a dus la o creștere neașteptată a numărului de neuroni dopaminergici (Johnson 2009b). Deși alte studii nu au raportat o astfel de diferență (Dewing și colab. 2006; McArthur și colab. 2007), studiile din urmă nu au folosit numărarea stereologică imparțială, care este cel mai riguros standard în domeniu. Aceste diferențe în numărul de neuroni dopaminergici pot contribui la diferențele raportate ale funcției dopaminergice după manipularea nivelurilor de hormon steroid gonadal. În mod surprinzător, diferențele de sex în inervația dopaminergică a striatului dorsal și ventral nu au fost raportate. Cu toate acestea, inervarea dopaminergică a cortexului frontal a fost studiată, iar androgenul poate contribui semnificativ în această regiune. Kritzer a arătat că androgenul reduce densitatea terminală în cortexul rozătoarelor (Adler și colab. 1999; Kritzer 2000; Kritzer 2003).
Existența unei reglementări puternice prin estradiol și reglarea modestă a testosteronului este în concordanță cu expresia raportată a receptorilor gonadali de hormoni steroizi în neuronii dopaminergici. Un procent semnificativ din neuronii dopaminergici din receptorii de androgeni exprima midbrainul, în timp ce doar un mic procent exprimă fie unul dintre cei doi receptori principali ai estradiolului (ERa și ERβ) (Kritzer 1997; Creutz și Kritzer 2002; Creutz și Kritzer 2004; Kritzer și Creutz 2008). Aceste diferențe anatomice reprezintă un important potențial mediator al efectelor hormonale asupra funcției dopaminergice. Acestea ar putea fi deosebit de relevante ca mediatori ai schimbărilor de dezvoltare.
Estrogenul ca mediator al diferențelor de sex în dependență
Îmbunătățirea funcției dopaminergice din precreț de estradiol a generat ipoteza că acest efect contribuie la diferențele sexuale în administrarea de droguri pe speciile de mamifere (Lynch și colab. 2002; Carroll și colab. 2004; Lynch 2006; Becker și Hu 2008). Simplitatea acestei constatări poate reflecta organizarea fundamentală a modului în care motivația este legată de starea reproductivă a bărbaților și a femeilor. Reglarea neuronilor dopaminergici care se proiectează în brațe, prin steroizi ovarieni, dar nu și testiculari, este speculativă pentru a permite bărbaților să caute parteneri sexuali (folosind acest sistem dopaminergic) în orice moment, în timp ce femeile vor căuta parteneri sexuali numai atunci când sunt fertiliBecker și Taylor 2008), deși acest lucru nu reflectă specificitatea comportamentului sexual per se (Paredes și Agmo 2004).
Scăderea bine descrisă a motivației sexuale (printre alte deficite) în boala Parkinson și apariția unui comportament sexual inadecvat în timpul tratamentului cu agoniști dopaminergici sugerează că dopamina contribuie la aceste comportamente la om (Meco și colab. 2008). Cu toate acestea, contribuția relativă a steroizilor gonadali specifici este specifică speciei și studiile recente efectuate la om au arătat că hipogonadismul afectează funcția sexuală atât la bărbați cât și la femei, dar că funcția de testosteron a revenit la bărbați, dar estradiolul nu a făcut acest lucru la femeiCzoty și colab. 2009). În plus, studiile privind eliberarea dopaminei în striatum dorsal și ventral al oamenilor prezintă diferențe de sex inconsecvente. Două studii privind eliberarea de dopamină au fost publicate la oameni care prezintă rapoarte concomitente legate de gen: se menționează că eliberarea a fost mai mare la bărbați, iar un altul a fost mai mare la femele (Munro și colab. 2006; Riccardi și colab. 2006)
Gonadal steroizii reglează, de asemenea, motivația sexuală la primate, deși indicațiile non-hormonale (sociale) joacă un rol semnificativ (Wallen și Zehr 2004). Primatele non-umane de sex feminin coordonează comportamentul sexual cu timpul ciclului menstrual (ciclul mediu) care este asociat cu o fertilitate crescută (Bonsall și colab. 1978). Mai mult, eliberarea dopaminei poate fi reglată de steroizi ovarieni în primate neumane, deoarece un recent studiu PET a arătat că eliberarea bazală a DA poate fi mai scăzută în timpul fazei luteale decât cea foliculară la primatele neumane (Schmidt și colab. 2009).
Partea 2: Adolescența și dependența
Adolescența ca o epocă de dezvoltare critică pentru dependența de oameni
Adolescența este epoca finală de dezvoltare care marchează trecerea la maturitate (Spear 2000; Windle și colab. 2008). În scopul acestei revizuiri, vom folosi intervalele de vârstă descrise în aceste două recenzii. La om, aceasta se întinde aproximativ în anii 10-25. Această gamă de vârstă este mai mare decât cea dată de obicei. Cu toate acestea, studii recente de imagistica a creierului sugereaza ca creierul nu este pe deplin matur pana la mijlocul-twenties (Lenroot și Giedd 2006).
Finalizarea dezvoltării creierului și a dezvoltării somatice interacționează cu schimbările dramatice culturale și sociale care apar odată ce copiii își schimbă sfera de influență de la familie la colegi. Studiile recente au arătat că structura creierului suferă o maturare finală în această perioadă. Densitatea materiei cenușiu scade, poate reflectând o creștere a compensării mielinei, deși traiectoria pentru regiuni ale creierului individual variază (Isralowitz și Rawson 2006; Paus și colab. 2008; Giedd și colab. 2009) și densitatea sinaptică scade încet în timpul adolescenței târzii, cel puțin la primatele neumane (Bourgeois și colab. 1994).
Funcția creierului completează, de asemenea, etapele finale critice ale dezvoltării, în timpul cărora funcțiile executive cum ar fi satisfacția întârziată (Casey și colab. 2000; Steinberg și colab. 2008; Astle și Scerif 2009) și prelucrarea stimulentelor de recompensă și aversivă în cele din urmă mature la sfârșitul adolescenței (Ernst și colab. 2006; Ernst și Mueller 2008; Ernst și Fudge 2009). Imaturitatea procesului de recompensare prin sistemul dopaminergic și a circuitelor corticale care inhibă comportamentul este deosebit de critică pentru vulnerabilitatea în adolescență. Studiile imagistice efectuate la oameni sugerează că adolescenții pot fi mai sensibili la recompensă, mai puțin sensibili la stimulii aversivi și mai puțin capabili să inhibe răspunsurile deoarece circuitele cortexului frontal care reglează comportamentul sunt imature comparativ cu adulții (Echipajele și Boettiger 2009; Geier și Luna 2009). Impulsivitatea și căutarea senzației sunt ridicate în timpul adolescenței (Spear 2000; Steinberg și colab. 2008). O literatură substanțială indică aceste trăsături comportamentale sau construcții psihologice asociate, cum ar fi "dezinhibirea neurobehaviorală" ca factori de risc semnificativi pentru dezvoltarea dependenței de droguri, în special în adolescență (Dawes și colab. 2000; Crews și colab. 2007; Everitt și colab. 2008; Perry și Carroll 2008; Echipajele și Boettiger 2009; Volkow și colab. 2009). În concluzie, starea dezvoltării creierului adolescent poate pune adolescenții la risc pentru abuzul de substanțe din mai multe motive: pot răspunde stimulilor recompensatori mai mult decât stimulii aversivi față de adulți, reduc relativ rezultatele viitoare și sunt senzație de căutare și impulsivă. Există câteva recenzii excelente în acest domeniu (Crews și colab. 2007; Brown și colab. 2008; Windle și colab. 2008).
Adolescența ca epocă de dezvoltare pentru dependență la rozătoare
La rozătoare, adolescența se întinde de la ziua postnatală (PN) 25 până la maturitatea precoce pe PN60 (Spear 2000). Acest interval de timp include, dar nu este limitat la, dezvoltarea pubertală. Ca și în cazul oamenilor, dezvoltarea creierului continuă până la sfârșitul intervalului de timp, iar PN60 ar trebui privit ca fiind cea mai timpurie perioadă în care există funcția creierului adult și este probabil ca cele mai recente funcții de dezvoltare să se maturizeze oarecum după această limită arbitrară (Rice și Barone 2000; McCutcheon și Marinelli 2009).
Deși literatura de specialitate privind evoluția comportamentală este mai puțin abundentă, atunci când este considerată vârsta postnatală adecvată, apare o evoluție comportamentală similară la rozătoare și la oameni în timpul adolescenței. Asumarea riscului și căutarea de senzație sunt ridicate la rozătoare, așa cum sunt la om (Spear 2000; Laviola și colab. 2003). O literatură de animale mai mică, dar emergentă, susține aceeași dominare a recompensării față de efectele aversive ale medicamentelor dependente în timpul adolescenței (Laviola și colab. 2003; Schramm-Sapyta și colab. 2009). Unicitatea acestor procese sugerează că modelele de rozătoare pot oferi un instrument util pentru explorarea mecanismelor creierului care sunt importante pentru dezvoltarea dependenței.
Pe scurt, mai multe comportamente care sunt implicate critic în dezvoltarea dependenței de droguri se schimbă rapid în timpul adolescenței. Circuitele neuronale implicate în procesarea recompenselor, precum și cele care controlează funcțiile executive care inhibă comportamentul, pot fi cele mai relevante pentru vulnerabilitatea adolescentului față de dependență, deoarece adolescenții sunt, probabil, mai sensibili la armare și prezintă o capacitate mai mică de a inhiba răspunsurile pe baza rezultatelor viitoare.
Comportamente legate de dependență în timpul adolescenței
Modelele animale oferă o perspectivă crucială asupra modului în care comportamentele legate de dependență se schimbă în timpul adolescenței, deoarece studiile experimentale la om sunt inadmisibile din punct de vedere etic, iar studiile naturaliste sunt confundate serios de complexitățile socio-economice, de mediu și genetice care necesită o analiză care depășește sfera prezentului revizuire. Majoritatea acestor studii au fost efectuate la rozătoare; aceste studii vor fi examinate mai jos.
Efectele comportamentale caracteristice ale multor medicamente dependente se schimba pe măsură ce adolescenții se maturizează, iar schimbările, în general, tind să fie consecvente în rândul medicamentelor pentru un comportament dat. Singura excepție poate fi activitatea locomotorie, deoarece schimbările în răspunsul locomotor din anii adolescenței sunt oarecum specifice drogurilor. Aceste studii sunt revizuite de Schramm-Sapyta (Schramm-Sapyta și colab. 2009). Amfetamina și metamfetamina stimulează locomoția mai puțin la adolescenții timpurii decât la adulți, în timp ce stimularea locomotorie prin cocaină este mai mare la adolescența timpurie decât la maturitate. Nicotina a fost raportată că descrește sau crește locomoția într-un mod specific dezvoltării, în funcție de doza sau de speciile studiate. Scăderea locomoției este rezultatul tratamentului cu nicotină la șoareci, iar această scădere este mai mică la adolescenți (Lopez și colab. 2003). La șobolani, se observă că nicotina crește locomoția, iar adolescenții sunt mai degrabă decât mai puțin sensibili în acest sens (Faraday și colab. 2001).
Sensibilizarea locomotorie, care se consideră a reflecta evenimentele neuroplastice în timpul expunerii timpurii la medicament, crește treptat în adolescență după tratamentul cu amfetamină, cocaină sau metilfenidat: sensibilizarea este scăzută atunci când tratamentul este inițiat în perioada perinatală, devine mai robust în timpul adolescenței, dar este mai mare în adulți decât în adolescență (Kolta și colab. 1990; McDougall și colab. 1994; Ujike și colab. 1995; Bowman și colab. 1997; Laviola și colab. 1999; Tirelli și colab. 2003; Frantz și colab. 2007). O excepție poate fi sensibilizarea după expunerea la un singur medicament, deoarece laboratorul nostru a observat o sensibilizare crescută a dozei unice la adolescenți comparativ cu adulții (Caster și colab. 2007). Sensibilizarea la nicotină produsă prin tratamentul șobolanilor adolescenți este mai mică decât cea observată după un tratament comparabil al șobolanilor adulți, deși sensibilizarea încrucișată la cocaină și amfetamină a fost atât mai mare la bărbații adolescenți decât la bărbații adulți (Collins și Izenwasser 2004; Collins și colab. 2004; Cruz și colab. 2005; McQuown și colab. 2009).
CPP pentru cele mai multe droguri dependente, inclusiv nicotină, cocaină și amfetamină, este îmbunătățită în timpul adolescenței (Vastola și colab. 2002; Belluzzi și colab. 2004; Badanich și colab. 2006; Kota și colab. 2007; Torres și colab. 2008; Brenhouse și Andersen 2008a; Schramm-Sapyta și colab. 2009; Shram și Le 2009; Zakharova și colab. 2009), deși au fost raportate constatări contradictorii atât pentru cocaină, cât și pentru amfetamină (Adriani și Laviola 2003; Tirelli și colab. 2003; Schramm-Sapyta și colab. 2004). Există date contradictorii privind CPP de etanol la șobolani și șoareci (Philpot și colab. 2003; Dickinson și colab. 2009) și agonistul canabinoid WIN5512-2 determină CPP la doze mai mici la adulți decât adolescenți (Pandolfo și colab. 2009). În concluzie, CPP este sporit la adolescenți în comparație cu adulții, în timp ce sensibilizarea este mai mică la animalele tratate în mod repetat cu psihostimulanți în adolescență decât cei tratați ca adulți. Aceste rezultate divergente sugerează că adolescenții experimentează atât efectele de întărire cât și cele neuroplastice ale medicamentelor de dependență, dar că acestea din urmă pot fi diminuate comparativ cu adulții, în timp ce cei din urmă sunt exagerați. Efectele sporite de întărire a majorității medicamentelor dependente la rozătoarele adolescente sunt compatibile cu răspunsul crescut la recompensa raportată mai sus, care a fost observată atât la oameni, cât și la rozătoare.
Standardul pentru evaluarea răspunderii dependenței de droguri de abuz este autoadministrarea. Studiile la animale în care autoadministrarea începând cu adolescența și maturitatea au fost comparate au determinat constatări consecvente pentru unele medicamente, dar constatări contradictorii pentru alte medicamente. În general, dobândirea autoadministrării etanolului este în mod constant mai rapidă la adolescenți (Bell și colab. 2003; Brunell și Spear 2005; Doremus și colab. 2005; Bell și colab. 2006; Vetter și colab. 2007). Achiziționarea mai rapidă de autoadministrare a nicotinei a fost raportată la adolescenți în comparație cu animalele care încep să se administreze ca adulți (Chen și colab. 2007; Levin și colab. 2007) și șoarecii adolescenți, dar nu adulți, vor bea în mod voluntar soluții care conțin nicotină (Adriani și colab. 2002). Cu toate acestea, adolescenții autoadministrează mai puțin nicotină decât adulții, solicitând programe de întărire și arată o dispariție mai rapidă și o mai mică recidivă decât adulții (Shram și colab. 2008; Shram și colab. 2008). Unele dintre aceste inconsecvențe în rapoartele de autoadministrare a nicotinei la adolescenți și adulți pot reflecta importanța relativă a recompensării și retragerii la vârste diferite. În timp ce adolescenții tind să fie mai sensibili la efectele benefice ale nicotinei (vezi mai sus), ele tind să manifeste o dependență mai puțin pronunțată (O'Dell și colab. 2004; O'Dell și colab. 2006; Wilmouth și Spear 2006; O'Dell și colab. 2007; Shram și colab. 2008). În cele din urmă, constatările cu autoadministrarea cocainei au fost cele mai echivoce. Deși sa obținut o mai rapidă achiziție de autoadministrare cel puțin pentru animalele cu preferință scăzută de zaharină (Perry și colab. 2007), alte câteva studii au arătat că administrarea stabilă de sine nu diferă pe baza faptului că autoadministrarea începe în timpul adolescenței sau al maturității (Frantz și colab. 2007; Kantak și colab. 2007; Kerstetter și Kantak 2007; Li și Frantz 2009). Majoritatea acestor studii utilizează programe tradiționale cu rapoarte fixe care nu testează tranzițiile-cheie la compulsivitate și escaladare care sunt testate prin regimuri de escaladare (Vanderschuren și Everitt 2004). În general, literatura sugerează că adolescenții pot fi mai sensibili la efectele de întărire ale medicamentelor de abuz, dar nu există încă date care să evalueze dacă adolescenții escaladă folosirea și progresează spre utilizarea compulsivă mai repede decât adulții.
Maturarea funcției dopaminergice a frunții în timpul adolescenței
Rolul important al neuronilor dopaminergici în întărirea sexuală și de droguri și evenimentele puberciale importante care inițiază motivația sexuală sugerează că schimbările de dezvoltare ale neuronilor dopaminergici în timpul pubertății pot fi un eveniment cheie pentru vulnerabilitatea la abuzul de droguri. Studiile citate mai sus sugerează că activarea neuronilor dopaminergici de către agenți de întărire, inclusiv medicamente, ar putea fi mai mare în timpul adolescenței comparativ cu adulții. În următoarea secțiune, vom examina ceea ce se cunoaște despre ontogenia neuronilor dopaminergici și vom prezenta noi date despre apariția diferențelor de sex în funcția dopaminergică.
Maturarea funcției dopaminergice a frunții la om
Printre primatele non-umane și sistemele dopaminergice umane se dezvoltă în mod similar. Conținutul de dopamină, hidroxilaza tirozinei și măsurătorile anatomice ale inervației dopaminergice a cortexului frontal cresc până la un vârf chiar înainte de adolescență și cădere în primate neumane (Goldman-Rakic și Brown 1982; Rosenberg și Lewis 1994; Rosenberg și Lewis 1995; Erickson și colab. 1998). Conținutul stricat de dopamină crește prin adolescență la om (Haycock și colab. 2003), deși alți markeri sinaptici incluzând hidroxilaza tirozinei, transportorul vezicular (VMAT2) și transportorul cu membrană plasmatică (DAT) se află la începutul adolescenței (Meng și colab. 1999; Haycock și colab. 2003).
Deși toate "mecanismele" neurochimice pentru transmisia dopaminergică sunt prezente la scurt timp după naștere, un număr de indicatori ai funcției dopaminergice se schimbă semnificativ în timpul adolescenței. Mulți indici ajung la niveluri maxime de exprimare în timpul adolescenței târzii sau la vârsta adultă, urmată de o scădere la nivelurile adulților. Schimbările în receptorii postsynaptici au fost descrise cel mai bine. Supraexpresia receptorilor D1 și D2 la începutul dezvoltării și ulterior scade în timpul adolescenței au fost raportate în mai multe studii (Meng și colab. 1999; Seeman 1999). Un studiu recent efectuat la om arată o pierdere similară de markeri presinaptici în timpul adolescenței timpurii (Haycock și colab. 2003).
Maturarea funcției dopaminergice a frunții la rozătoare
Ontogenia neuronilor dopaminergici care inervază creierul predominant la rozătoare este destul de similară cu cea raportată mai sus pentru primatele și omul neuman. Neuronii dopaminergici, care în cele din urmă inervază striatumul dorsal și ventral și cortexul frontal la șobolani, suferă divizarea lor finală în timpul gestației la mijloc (Lauder și Bloom 1974). Toți markerii moleculari ai neuronilor dopaminergici sunt exprimați la nivele semnificative înainte de naștere, însă creșterea inoperantă a inervației dopaminei a creierului preumbinal apare după naștere la șobolan. De la PN5 la PN40, majoritatea markerilor incluzând conținutul de dopamină, hidroxilaza tirozinei, receptorii D1 și D2 și transportorul de dopamină cresc semnificativ în striatum, n. accumbens și cortexul frontal (Coyle și Axelrod 1972; Porcher și Heller 1972; Nomura și colab. 1976; Kirksey și Slotkin 1979; Giorgi și colab. 1987; Gelbard și colab. 1989; Broaddus și Bennett 1990; Broaddus și Bennett 1990; Rao și colab. 1991; Coulter și colab. 1997; Tarazi și colab. 1999). O creștere dramatică a tuturor acestor markeri dopaminergici are loc între două până la trei săptămâni postnatal, chiar înainte de adolescență, dar maturarea continuă până la cel puțin PN60. Inervarea cortexului frontal la șobolan este puțin mai mică decât cea a mai multor regiuni caudale, aproape toate inervațiile dopaminergice care sosesc postnatal și atingând nivelurile de adulți de către PN60 (Kalsbeek și colab. 1988).
Receptorii dopaminici la rozătoare sunt supuși unei creșteri urmate de tăierea adolescenților, cum ar fi cea raportată la om (Huttenlocher 1979; Giorgi și colab. 1987; Gelbard și colab. 1989; Teicher și colab. 1995; Montague și colab. 1999; Tarazi și colab. 1999; Andersen și colab. 2000; Tarazi și Baldessarini 2000; Andersen și colab. 2002). Deși tăierea marcată a markerilor presinaptici nu a fost observată în cadrul unui studiu de șobolani care folosea ferestre înguste (Tarazi și colab. 1998), radioligandul utilizat în aceste studii (GBR12935) se leagă într-un mod diferit față de DAT decât WIN 35,428, un radioligand care arată o mai bună corelație între inhibiția de legare și absorbție (Xu și colab. 1995). Aceste studii sugerează că tăierea conexiunilor critice de la înțărcare la vârsta adultă ar putea juca un rol în schimbările comportamentale.
Nivelurile extracelulare de dopamină paralele cu creșterea raportată a densității de inervare care apare pe tot parcursul adolescenței. Nivelurile bazale ale dopaminei extracelulare, măsurate prin voltammetrie sau microdializă, sunt mai mici în timpul adolescenței decât la vârsta adultă (Gazzara și colab. 1986; Stamford 1989; Andersen și Gazzara 1993; Laviola și colab. 2001).
Activitatea neuronilor dopaminergici ai fruntii din timpul adolescentei
Descrierea anterioară oferă impresia că inervația dopaminergică a țintelor din creier este deficitară la începutul adolescenței, devine pe deplin funcțională în timpul adolescenței ulterioare, urmată de o anumită "tăiere" înapoi, pe măsură ce animalele devin complet adulte. Cu toate acestea, măsurile de activitate a neuronilor dopaminergici sugerează că acești neuroni sunt extrem de activi în acest interval de timp. Studiile funcționale arată că neuronii dopaminergici ating aproape nivele de adulți în timpul adolescenței timpurii, la momentul în care vârfurile de activare a comportamentului induse de stimulent. Neuronii dopaminergici obțin modele de ardere pentru adulți, incluzând funcția autoreceptor și modelul de spargere a tragerii chiar înainte sau în timpul adolescenței (Pitts și colab. 1990; Tepper și colab. 1990; Lin și Walters 1994; Wang și Pitts 1995; Marinelli și colab. 2006; McCutcheon și Marinelli 2009). Studiile de microdializă și de transfer al neurotransmițătorilor au arătat că transecția axonală, gama hidroxibutirat și stimulentele psihomotorii pot activa neuronii dopaminergici cu mult înainte de înțărcare (Erinoff și Heller 1978; Cheronis și colab. 1979). Studiile unice privind arderea celulelor dopamice arată că rata de ardere este mai mare în timpul adolescenței, poate pentru că este mai puțin restricționată prin inhibarea autoreceptorului (Marinelli și colab. 2006). Laboratorul nostru a arătat că depășirea dopaminei indusă de cocaină este mai mare în striatul dorsal la adolescent decât la șobolanii adulți, chiar dacă eliberarea maximă a dopaminei (care reflectă depozitele terminale) este semnificativ mai mică (Walker și Kuhn 2008). Măsura tradițională a cifrei de afaceri a raportului HVA / DA este, de asemenea, semnificativ mai mare la adolescenți decât la șobolanii adulți (a se vedea Figura 1). Constatări similare au fost raportate într-un studiu care a comparat șobolani 18, 30 și 110 (Teicher și colab. 1993). Toate aceste date sugerează că neuronii dopaminergici care proiectează țintele creierului relevante pentru dependență pot să nu aibă nivele complete de inervație pentru adulți, dar dacă ceva este mai receptiv la inputurile neuronale.
Activarea sporită a neuronilor dopaminergici la adolescența timpurie nu se poate extinde la neuronii dopaminergici care inervază cortexul cerebral. O serie elegantă de studii pe feliile creierului de șobolan a arătat că atât influențele inhibitorilor D1 excitator, cât și D2 asupra funcției interneuron au fost absente în cortex în timpul aceleiași faze de dezvoltare descrise mai sus (Tseng și O'Donnell 2005; Tseng și O'Donnell 2007). Cu toate acestea, aceste studii au folosit un sistem model diferit, iar punctele de referință comparabile nu au fost evaluate în striatum dorsal sau ventral în timpul adolescenței. Este posibil ca intrările corticale dopaminergice să se maturizeze într-un ritm ușor diferit față de intrările striatale.
Partea 3: Sex, steroizi gonadali și dependență în adolescență
Apariția diferențelor de gen în utilizarea drogurilor dependente de către oameni
Diferențele sexuale în consumul de droguri de către oameni apar în timpul adolescenței. Cu toate acestea, efectele de cohortă generațională, influențate de schimbarea rolurilor sociale pentru femei și alți factori, influențează foarte mult aceste constatări. Începutul consumului de droguri a fost aproape egalat la băieți și fete (Johnston și colab. 2007; NHSDUH 2007). Femelele tinere adolescente sunt la fel de susceptibile de a bea alcool, de a consuma marijuana și de alte droguri ilicite și de a folosi droguri multiple ca bărbați adolescenți tineri (Johnston și colab. 2007; NHSDUH 2007; Palmer și colab. 2009). Utilizarea tutunului, a alcoolului, a marijuanei și a altor medicamente ilicite crește liniar în rândul adolescenței în mod paralel la bărbați și femei. Diferențele semnificative apar mai târziu în perioada adolescenței, când bărbații sunt puțin probabil să fie dependenți de alcool și femelele să fumeze (Young și colab. 2002; Cropsey și colab. 2008). Alte studii care includ adolescenți mai în vârstă arată că consumul de marijuana și alte droguri ilicite de către bărbați îl depășește pe cel al femeilor (Terry-McElrath și colab. 2008), deși cohortele variază și în unele studii, utilizarea unor medicamente chiar "tari" cum ar fi heroina și cocaina sunt comparabile la bărbați și femele adolescente (Gerra și colab. 2004). În general, cele două diferențe majore de sex în consumul de droguri (utilizarea mai frecventă a drogurilor de către bărbați și "telescoparea" progresiei de la consum la abuz la femei) apar până la sfârșitul adolescenței (Nolen-Hoeksema 2004; Ridenour și colab. 2006).
Puberta ca o influență asupra vulnerabilității la dependență în adolescență?
Puberta ca aspect critic al dezvoltării creierului adolescent
Puberta este suprapusă și contribuie la dezvoltarea creierului adolescent. Modelele animale sunt atât de concordante cu studiile la om, că acestea vor fi discutate împreună în această secțiune. La oameni, dezvoltarea pubertală are loc pe o gamă largă de vârstă, în funcție de originea etnică, cultura și sănătatea individului, dar în țările dezvoltate fetele ating în general nivelurile de estradiol adulți și progesteron după vârsta 14-15 (când sunt menstruale) să atingă nivelurile de testosteron pentru adulți cu un an mai târziu, după vârsta 16-17 (Styne și Grumbach 2008). În mod similar, la rozătoare, femelele au niveluri hormonale gonadale steroide ciclice adulte cu aproximativ ziua postnatală PN35 atunci când aceștia experimentează primul lor estrus, în timp ce bărbații au o creștere a linerului în testosteron de la PN25 până la aproximativ PN60. La această vârstă, pubertația este în general completă la ambele sexe, iar animalele sunt mature reproductive (Lee și colab. 1975; Korenbrot și colab. 1977; Ojeda și colab. 1980; Ojeda și colab. 1986).
Atât efectele activationale cât și organizaționale ale steroizilor gonadali contribuie semnificativ la modificările structurii și funcției creierului în timpul pubertății. În timpul pubertății, atât bărbații cât și femeile ating nivelurile de hormoni de reproducere pentru adulți, care apoi își reglează țintele în mod continuu: acest proces asigură efectele activării steroizilor gonadali care reglează funcția creierului într-o manieră continuă și reversibilă. Cu toate acestea, există o apreciere crescândă că creșterea steroizilor gonadali în timpul pubertății atât la bărbați, cât și la femei contribuie la finalizarea diferențierii sexuale a creierului prin declanșarea unor procese ireversibile - efectele organizaționale ale steroizilor gonadaliCooke și colab. 1998; Becker și colab. 2005; Schulz și colab. 2009).
De dimorfisme sexuale din structura creierului care apar în timpul pubertății sunt, de asemenea, influențate de steroizi gonadali. De fapt, structura creierului uman este dimorfică sexual chiar la naștere (Gilmore și colab. 2007), iar traiectoria schimbării structurii creierului în anii adolescenței variază în cazul fetelor și băieților cu mult înainte de pubertate. Fetele ating vârful densității de culoare gri 1-2 ani înaintea băieților (Giedd și colab. 2006). Această traiectorie este în continuare influențată de stadiul pubertal (De Bellis și colab. 2001). Schimbările în unele structuri ale creierului, inclusiv amigdala și hipocampul, reflectă stadiul dezvoltării pubertătoare și modificările de substanță cenușie depind de circulația estradiolului la fete și de testosteron la băieți (Peper și colab. 2009). Dimorfismele sexuale din structurile creierului la rozătoare au fost bine descrise și depășesc cu mult domeniul de aplicare al prezentei revizuiri. Există câteva recenzii excelente (MacLusky și Naftolin 1981; Cooke și colab. 1998; Morris și colab. 2004; Ahmed și colab. 2008).
Pubertatea și schimbările comportamentale în timpul adolescenței
Secreția crescută a hormonilor gonadali în timpul pubertății contribuie la maturizarea comportamentului, precum și la structura și funcția creierului. La femei, creșterile pubertale atât în estradiol, cât și în progesteron sunt necesare pentru apariția completă a comportamentului femeilor și la bărbați, atât testosteronul cât și estradiolul format din aromatizarea testosteronului contribuie la efectele activării și organizaționale. Au fost publicate câteva recenzii recente privind modul în care steroizii gonadali contribuie la dezvoltarea funcției de reproducere și a comportamentelor sexuale în timpul pubertății (Romeo și colab. 2002; Romeo 2003; Sisk și colab. 2003; Sisk și Zehr 2005; Schulz și Sisk 2006). Testiculurile sterilice și ovariene permit apariția comportamentului social adecvat, a agresivității și a comportamentului parental, precum și a comportamentelor reproductive. În timp ce majoritatea acestor date au fost colectate la șoareci, șobolani și hamsteri, au fost raportate constatări similare la persoanele care suferă de pubertate precoce (revizuită în (Sisk și Zehr 2005).
Diferențele de gen în comportament care sunt relevante pentru dependență apar, de asemenea, în timpul pubertății (Windle și colab. 2008). Căutarea de senzație se exprimă la rate mai mari și adesea mai puternic asociată cu abuzul de droguri la bărbați decât la femei (Butkovic și Bratko 2003; Nolen-Hoeksema 2004). Căutarea senzației este cea mai mare în timpul pubertății la mijlocul / sfârșitul vârstei, atât la băieți, cât și la fete, comparativ cu copiii de aceeași vârstă la o etapă pubertală mai devremeQuevedo și colab. 2009). Mai mult, nivelul hormonilor puberali contribuie la aceste evenimente. Testosteronul a fost corelat pozitiv cu căutarea senzației la bărbații adulți (Coccaro și colab. 2007) și adolescenți (Martin și colab. 2004), în timp ce estradiolul crescut a fost asociat cu niveluri mai scăzute de senzație (Balada și colab. 1993), deși nu au fost raportate schimbări puberciale. În cele din urmă, nivelurile de testosteron în timpul pubertății sunt corelate pozitiv cu căutarea de senzație și utilizarea concomitentă a drogurilor (Martin și colab. 2002) Deși este probabil ca evenimentele hormonale atât la bărbați cât și la femei să contribuie la apariția diferențelor sexuale în comportamentele critice de dependență, studiul influențelor puberciale asupra acestor evenimente critice de dezvoltare se află la început
Apariția diferențelor de gen în acțiunea drogurilor dependente
Stimularea bine stabilită a funcției dopaminergice prin estradiol analizată mai sus sugerează că creșterea estradiolului care are loc odată cu debutul ciclicității estroase ar trebui să determine declanșarea eliberării dopaminei și răspunsul comportamental la medicamentele dependente. De fapt, diferențele de sex în mai multe comportamente legate de dependență apar în timpul adolescenței la rozătoare și în numărul foarte mic de studii de primate care există. Cu toate acestea, dovezile emergente indică faptul că atât steroizii ovarieni cât și cei testiculari ar putea contribui la aceste schimbări.
Laboratorul nostru a arătat că șobolanii tineri adolescenți au prezentat o mai mare locomoție stimulată de cocaină, o mai mare activare a căilor de semnalizare din aval în striatumul dorsal (măsurată prin activarea c-fos) și o mai mare sensibilizare la doză unică a comportamentului locomotor decât adulțiiCaster și colab. 2005; Caster și colab. 2007). Comparația locomoției cu cocaină stimulată la adolescenți și bărbați adulți și femele a arătat că bărbații și femeile adolescente răspund în mod similar la cocaină și că diferența de sex în locomoția stimulată de cocaină apare în timpul adolescenței. Diferența de sex reflectă parțial declinul activității stimulate de cocaină la bărbați, precum și o creștere a locomoției stimulate de cocaină la femei (Parylak și colab. 2008). A fost raportată o modificare similară a evoluției răspunsului locomotor la metilfenidat: în timp ce adolescenții masculi și femele au prezentat o stimulare locomotorie comparabilă, metilfenidatul a stimulat activitate semnificativ mai mult locomotorie la femelele adulte decât la bărbațiWooters și colab. 2006). Stimularea locomotorie indusă de morfină a prezentat un model oarecum diferit: bărbații adolescenți au prezentat o stimulare locomotorie mai mare decât bărbații adulți, însă adolescenții și femelele adulte au fost echivalente cu bărbații adulți - a existat o diferență de sex în timpul adolescenței, dar nu la vârsta adultăWhite și colab. 2008). Sensibilitatea crescută a șoarecilor masculi la inhibarea locomoției de către nicotină în raport cu femeile apare după adolescență (Lopez și colab. 2003) În cele din urmă, stimularea locomotorie asociată cu doze mici de etanol crește pe măsură ce maimuțele adolescente devin adulte (Schwandt și colab. 2007).
Diferențele sexuale în sensibilizare apar, de asemenea, în timpul adolescenței. Sensibilizarea încrucișată între nicotină și psihostimulante cocaină și amfetamină este mai mare la șobolani adolescenți masculi decât femele (Collins și Izenwasser 2004; Collins și colab. 2004). Diferențele sexuale privind sensibilizarea etanolului la șoareci au fost raportate la șoareci adulți, dar nu adolescenți, sugerând că aceste diferențe apar în timpul pubertății (Itzhak și Anderson 2008). Sensibilizarea locomotorie indusă de etanol la primate neumane de sex feminin, dar nu masculin, a fost raportată în timpul adolescenței (Schwandt și colab. 2008).
Diferențele sexuale în efectele de întărire ale medicamentelor dependente apar, de asemenea, în timpul adolescenței. Sensibilitatea mai mare a femeilor la cocaina CPP apare în timpul adolescenței (Zakharova și colab. 2009). Șoarecele adulți, dar nu adolescenți, suferă de CPC mai mare decât cocaina decât bărbații în vârstă (Balda și colab. 2009). Un studiu nu a evidențiat nici o diferență de sex în CPP de morfină sau de cocaină atunci când au fost comparate șobolani adolescenți și adulți, dar numărul de subiecți experimentali a fost suficient de mic încât ar fi puțin probabil să detecteze o astfel de diferență decât dacă a fost extrem de mareCampbell și colab. 2000).
Diferențele sexuale în administrarea de sine a multor medicamente dependente apar în timpul adolescenței. Am arătat că șobolanii adulți, dar nu prepuberali, ingesc mai multă cocaină, iar două laboratoare au raportat apariția unei achiziții mai rapide a autoadministrării de cocaină în timpul adolescenței (Perry și colab. 2007; Carroll și colab. 2008; Lynch 2008; Walker și colab. 2009). În timp ce atât șobolanii adolescenți, cât și cei de sex feminin dobândesc administrarea de nicotină mai rapid decât adulții, nivelurile de autoadministrare cad la bărbați în momentul în care ajung la maturitate, în timp ce femeile mențin nivelurile de aport (Levin și colab. 2003; Levin și colab. 2007). Femelele și masculii prezintă o administrare de nicotină comparabilă în cadrul unui program progresiv în primele zile de adolescență, dar până la sfârșitul adolescenței, femeile iau mai mult nicotină decât bărbații (Lynch 2009). În cele din urmă, șoarecii adolescenți au administrat la sine mai puține doze de oxicodonă decât adulții, dar acest rezultat a fost interpretat ca o sensibilitate mai mare la efectele oxicodonei asupra neurotransmițătorului dopaminergic deoarece au demonstrat o creștere exagerată a dopaminei în striatum ventral la sfârșitul autoadministrăriiZhang și colab. 2009).
Apariția diferențelor sexuale în ingestia de alcool au fost raportate atât la rozătoare, cât și la primatele neumane, deși diferențele de sex specifice depind de specii. Șobolanii femele consumă mai mult alcool decât șobolanii masculi și această diferență de sex apare în timpul adolescenței (Lancaster și Spiegel 1992; Lancaster și colab. 1996). Studiul cu un primat care arată că bărbații și femeile au ingerat cantități egale de etanol în aceste studii (Schwandt și colab. 2008).
Modificările evoluției răspunsurilor la amfetamină diferă de celelalte medicamente care au fost studiate și astfel sunt descrise separat. Șobolanii adolescenți masculi și femele au obținut administrarea amfetaminei mai rapid decât adulții într-un studiu realizat de ShabaziShahbazi și colab. 2008). Bărbații adolescenți din acest studiu au luat mai puțin amfetamină în proporție progresivă decât bărbații adulți, în timp ce femelele adulte tinere au luat mai mult decât femelele adulte mai mari. Într-un alt studiu, femelele adolescente au prezentat o sensibilizare mai mare la amfetamină decât la femelele adulte sau la bărbații de orice vârstă, dar nu s-au observat diferențe sexuale nici în locomoția indusă de amfetamină, nici în CPP în acest studiu, care se deosebește de literaturăMathews și McCormick 2007). O atenție deosebită în interpretarea diferențelor sexuale în administrarea de amfetamine este că metabolismul amfetaminei este sporit de testosteron și, prin urmare, schimbări probabile în adolescență (Meyer și Lytle 1978; Becker și colab. 1982; Milesi-Halle și colab. 2005).
Există unele lacune notabile în informațiile noastre despre diferențele de sex în efectele medicamentelor de adicție la adolescenți. Există puține informații despre efectele de întărire ale canabinoizilor. Higuera-Matas a investigat consecințele adulților de a trata șobolanii masculi și femele cu agonistul CB1 CP55,940 de la PN28-38 și a arătat că femelele au prezentat o autoadministrare îmbunătățită a cocaineiHiguera-Matas și colab. 2008; Higuera-Matas și colab. 2009). Wiley și colegii săi au comparat efectele acute ale THC asupra tetradului canabinoidic: catalepsiei, hipolocomoției, analgeziei și hipotermiei, precum și toleranței și sensibilizării după THC repetate. Ei au descoperit că adolescenții feminini erau mai puțin sensibili decât adulții de sex feminin la catalepsie, antinocicepție și hipotermie și aveau tendința de a manifesta o toleranță mai redusă, în timp ce bărbații adolescenți erau mai sensibili la inhibarea locomoției decât bărbații adulțiWiley și colab. 2007). Cel mai important, nu există studii privind schimbările în acțiunile de medicamente dependente în timpul adolescenței în primate neumane, excluzând cele două raportate pentru etanol.
Rolul gonadal steroid în apariția diferențelor sexuale în efectele drogurilor dependente în adolescență
Studiile privind diferențierea sexuală a comportamentelor reproductive și non-reproductive au arătat că pubertatea reprezintă oa doua "perioadă critică" în care efectele organizaționale ale steroizilor gonadali produc efecte ireversibile asupra structurilor și funcțiilor creierului dimoramic sexual (vezi mai sus). Efectele activității steroizilor gonadali încep, de asemenea, în timpul pubertății, astfel încât ambele procese pot contribui la apariția dimorfismelor sexuale în vulnerabilitate la dependență în timpul adolescenței. Aceste studii indică faptul că o fereastră timpurie de dezvoltare chiar înainte și după naștere contribuie la efectele organizaționale ale steroizilor gonadali asupra acțiunilor de dependență.
Studiile comportamentale susțin un rol pentru steroizii ovarieni și testiculari în diferențierea sexuală a răspunsului comportamental la medicamentele dependente, dar contribuția relativă a efectelor organizaționale și activationale este departe de a fi clară. Mai multe studii susțin un rol pentru efectele organizaționale ale steroizilor gonadali asupra efectelor drogurilor dependente. Ovariectomia sau masculinizarea puilor de șobolan femele prin tratamentul cu androgen imediat după naștere a împiedicat apariția răspunsurilor sporite ale femelelor la efectele stimulante locomotorii ale amfetaminei (Forgie și Stewart 1993; Forgie și Stewart 1994). Un studiu unic al bisfenolului estrogen slab a arătat că chiar și expunerea gestatională ar putea influența ontogenia neuronilor dopaminergici, deoarece expunerea la bisfenol în timpul zilelor prenatale 11-18 a suprimat CPP indusă de amfetamină la descendenții de sex feminin (Laviola și colab. 2005).
Studiile recente din laboratorul nostru sugerează că pubertatea poate reprezenta o fereastră suplimentară în care efectul organizațional al steroizilor gonadali influențează efectele drogurilor dependente. Într-o serie de studii am comparat efectele ovariectomiei și castrației pre- și post-pubertale. Ovariectomia, fie la vârsta adultă, fie înainte de pubertate, a suprimat locomoția stimulată de cocaină. Cu toate acestea, castrarea pre-dar nu postpubertală a crescut semnificativ locomoția stimulată de cocaină la bărbați (Kuhn și colab. 2001; Walker și colab. 2001; Parylak și colab. 2008). Chirurgia pre-pubertală a fost efectuată pe PN25, după perioada descrisă perinatal sensibilă a efectelor hormonului steroid asupra organizării creierului. Aceste date au susținut atât rolul hormonilor ovarieni la femei, cât și sugerat că un efect organizatoric anterior al androgenului nu a contribuit la scăderea normală a dezvoltării comportamentului stimulat de cocaină la bărbați. Aceste constatări sugerează că steroizii gonadali măresc comportamentele legate de dependență la femei și le suprimă la bărbați în timpul adolescenței.
Apariția diferențelor de sex în funcția dopaminergică în timpul adolescenței
Studiile comportamentale analizate mai sus demonstrează că activarea locomotorie, armarea legată de medicament și autoadministrarea medicamentului devin dimorfic sexual la rozătoare în timpul adolescenței. Având în vedere importanța demonstrată a activării induse de medicament a neuronilor dopaminergici în aceste diferențe de sex, este logic să se propună ca diferențierea sexuală a funcției dopaminergice să medieze aceste efecte.
Diferențele sexuale în anatomia proiecțiilor dopaminergice la nivelul creierului anterioară apar în prenatal la rozătoare. Ovtsharoff (Ovtscharoff și colab. 1992) a arătat că femelele au o densitate mai mare de inervație a fibrelor dopaminergice în caudatul prenatal. Sa mai sugerat că sexul genetic, mai degrabă decât nivelul hormonilor circulanți, influențează neuronii dopaminergici în creierul rozătoarelor de sex feminin (Beyer și colab. 1991; Kolbinger și colab. 1991). Demonstrarea faptului că gena determinantă a testelor este exprimată în neuronii dopaminergici în care poate regla expresia hidroxilazei tirozinei independent de nivelurile hormonilor susține în continuare probabilitatea ca reglarea specifică a sexului a neuronilor dopaminergici să existe (Dewing și colab. 2006), deși aceasta este o zonă în curs de dezvoltare cu puține date.
Există încă puține dovezi despre efectul steroidilor gonadali asupra funcției dopaminergice în perioadele critice în timpul dezvoltării timpurii postnatale și pubertaliene. Cu toate acestea, datele comportamentale sugerează că expunerea masculilor la androgen perinatal sau în timpul pubertății și expunerea femelelor la estrogen în timpul pubertății oferă indicii hormonale critice (vezi recenta recenzie făcută de BeckerBecker 2009)). Singurul studiu existent este demonstrarea faptului că steroizii gonadali nu contribuie la tăierea adolescentă a receptorilor D2 (Andersen și colab. 2002).
Contribuția gonadală a steroidului la modificările privind funcția dopaminergică în timpul adolescenței
Laboratorul nostru a început să caracterizeze apariția diferențelor de sex în corpurile celulare dopaminergice din substanția nigră și zona tegmentală ventrală și proiecțiile lor terminale pentru a înțelege contribuția potențială a funcției dopaminergice la vulnerabilitatea în dependență de schimbare în timpul pubertății. Constatările noastre anterioare au arătat că excesul de dopamină crescut în cocaina în striatum dorsal este 3 ori mai mare la adolescenți tineri decât la șobolanii masculi adulți. Această diferență de dezvoltare este selectivă regională, deoarece nu apare în nucleul nucleului accumbens (Walker și Kuhn 2008). Studiile noastre comportamentale au prezis că apariția ciclicității estrogenice la femei în timpul adolescenței ar putea împiedica o scădere similară a dezvoltării excesului de dopamină stimulat de cocaină la femele.
Pentru a investiga această posibilitate, am măsurat depășirea stimulată a dopaminei la diferite momente după administrarea de cocaină (10 mg / kg) la șobolani masculi și femele adulți (zi 28) și adulți (zi 65) utilizând voltammetria ciclică de scanare rapidă așa cum a fost descris anterior la ambii adolescenți și adulții (Walker și colab. 2000; Walker și colab. 2006; Walker și Kuhn 2008). Figura 2 arată creșterea procentuală a dopaminei față de stimularea de bază la 20 Hz. Excesul de dopamină stimulat de cocaină a fost mai mare la șobolanii adolescenți de ambele sexe comparativ cu adulții, iar bărbații și femeile adolescente au fost comparabile una cu alta. Deși debitul de dopamină stimulat de cocaină a fost mai mic la adulți decât la adolescenții de ambele sexe, scăderea de la adolescență la maturitate la femei a fost mai mică decât cea observată la bărbați (Walker și colab. 2000; Walker și colab. 2006). Aceste constatări sugerează că funcția dopaminergică scade în timpul adolescenței într-un mod specific sexului. Cu toate acestea, acest studiu nu a putut determina contribuția efectelor organizatorice sau activationale ale steroizilor gonadali la aceste schimbări în eliberarea dopaminei.
Literatura la adulți sugerează că efectele activării estradiolului sunt influența principală a steroidului gonadal asupra funcției dopaminergice la șobolanii adulți. Cu toate acestea, datele noastre comportamentale (Parylak și colab. 2008) a indicat că efectele organizaționale importante ale steroizilor ovarieni sau testiculari ar putea contribui la schimbările adolescentului în funcția endocrină. Pentru a investiga această posibilitate, am efectuat castrarea sau ovariectomia prepubertală pe PN25 și am evaluat 30 după câteva zile, pentru a se potrivi cu studiile comportamentale anterioare. Rezultatele acestor experimente sunt prezentate în Cifrele 3 și and4.4. După cum era de așteptat, ovariectomia prepubertală a diminuat supracapacitatea stimulată de cocaină (Figura 3). Surprinzător, castrarea prepubertală a determinat o creștere semnificativă a debitului de dopamină stimulat de cocaină (Figura 4). Având în vedere efectele bine descrise ale estradiolului asupra funcției dopaminergice, este dificil de a diferenția contribuția relativă a efectelor activationale și organizaționale la rezultatele la femei. Cu toate acestea, greutatea literaturii care demonstrează lipsa efectelor androgene asupra eliberării dopaminei striate dorsale la animalele adulte sugerează că androgenul poate avea un efect organizatoric nedeclarat anterior asupra funcțiilor dopaminergice în timpul pubertății. Acest rezultat se potrivește cu constatările comportamentale pe care le-am descris mai sus, care au demonstrat o creștere semnificativă a comportamentului stimulat de cocaină după castrarea prepubertală, dar nu și pentru castrarea adultă.
Mecanismele prin care steroizii ovarieni și testiculari nu influențează funcția dopaminergică în anii adolescenței nu sunt cunoscute. Deoarece recent am arătat că estradiolul sporește răspunsurile dopaminergice la psihostimulante, parțial prin menținerea numărului de neuroni dopaminergici, am efectuat un studiu pilot pentru a determina dacă diferențele de sex în numărul neuronilor dopaminergici au apărut în timpul pubertății. Pentru a investiga această posibilitate, am ucis cohorte de șobolani masculi și femele potrivite pe PN21, 28, 42 și 65 și am numărat numărul neuronilor dopaminergici în substantia nigra și zona tegmentală ventrală, nucleele din care provin proiecțiile dopaminei către creierul anterior, .
Animalele au fost profund anesteziate și perfecționate transcardial cu formalină tampon neutră 10%. După perfuzie, creierul a fost extras și post-fixat peste noapte în formalină 10, echilibrată într-o soluție 30% de zaharoză crioprotector și depozitată la 4 ° C. Secțiunile coronale seriale (30 μm) au fost tăiate pe un criostat, montate pe dezghețuri și uscate peste noapte la 37 ° C. Secțiunile au fost clătite în PBS și incubate în 0.3% peroxid de hidrogen-metanol pentru minute 30, clătite și blocate în 0.5% BSA + 0.3% Triton X-100 timp de 15 minute la temperatura camerei. După blocare, secțiunile au fost incubate în anticorp primar diluat în tampon de blocare (1: 10000, Immunostar, Inc., Hudson, WI) peste noapte la 4 ° C. A doua zi, secțiunile au fost clătite și incubate într-un anticorp secundar anti-șoarece biotinilat de cal (1: 1000, Vector Labs, Burlingame, CA) timp de 1 la temperatura camerei. Secțiunile au fost apoi clătite și incubate în complex avidin-biotină timp de 1 la temperatura camerei, clătite și colorate cu DAB (Vector Labs). Secțiunile au fost clătite, deshidratate prin alcooli gradați, contravântuiți cu violet crezil, montați și acoperiți. Aprecierea stereologică imparțială a numărului total de corpuri celulare TH-IR și TH-IN în SNpc și VTA a fost efectuată utilizând metoda de fractionare optică (West și colab. 1991). Un sistem computerizat de numărare care conține un microscop Nikon Optiphot-2, un aparat de fotografiat (Dage) și un stadiu motorizat (Ludl) a fost utilizat pentru a estima numărul total de celule. Corpurile individuale ale celulelor au fost vizualizate cu lentile de imersie 100 × (apertură numerică = 1.3). Au fost numărate suficiente celule pentru a obține un coeficient de eroare ≤ 0.10. Acest studiu a fost realizat fără recuperarea antigenului mediată de căldură, iar numerele de celule au fost mai mici decât pot fi detectate prin ultima tehnică. Cu toate acestea, un model clar și neașteptat a rezultat din acest experiment. Așa cum se arată în Figura 5, o scădere dramatică a numărului de celule DA a apărut în timpul adolescenței. Aceasta toamna parea a fi platou in femelele de zi 65, atunci cand diferenta de sex caracteristic a aparut.
Aceste constatări sugerează că un val semnificativ de moarte celulară dopaminergică apare în timpul adolescenței la șobolani, atât la bărbați, cât și la femei. Două valuri mai devreme de moartea celulelor apoptotice apar imediat după naștere și pe aproximativ PN14 (Jackson-Lewis și colab. 2000; Burke 2003; Burke 2004). Relevanța scăderii în timpul adolescenței față de funcția dopaminergică nu este clară, deoarece apare în același timp în care densitatea de inervare în zonele terminale crește (vezi mai sus). Sa sugerat că celulele care suferă apoptoză au fost cele care nu și-au atins țintă în mod corespunzător și astfel nu au primit intrare trofică de la neuronii țintăOo și colab. 2003; Burke 2004). Apariția diferenței de sex în numărul de neuroni dopaminergici numai după pubertate susține ipoteza noastră inițială conform căreia efectele trofice ale estradiolului ar putea contribui la menținerea neuronilor dopaminergici în viața adultă. Este intrigant faptul că modificările numărului de neuroni dopaminergici sunt paralele cu modificările efectelor cocainei asupra eliberării de dopamină pe care le-am văzut: un declin dramatic în adolescență, doar o parte dintre acestea fiind dimorfă sexual. În prezent, investigăm dacă modificările anatomice ale corpului celulei și / sau zonelor terminale contribuie la reglarea steroizilor gonadici a comportamentelor legate de dependență.
Semnificația schimbărilor adolescentului în funcția dopaminergică a forebrainei pentru dependență
Studiile analizate mai sus arată că funcția dopaminergică în striatul dorsal suferă maturarea finală, urmată de o "tăiere înapoi" a funcției adulte pe măsură ce adolescenții se dezvoltă. Diferențele sexuale în funcția dopaminergică și în comportamentele reglementate de dopamină apar în acest interval de timp. Aceste efecte par să reflecte atât debutul efectelor activării estradiolului în creșterea funcției dopaminergice la femei, cât și eventual un efect organizatoric al androgenului care suprimă funcția dopaminergică la bărbați. Figura 6 rezumă un program potențial care ar putea explica concluziile prezente. De la stânga la dreapta, figura demonstrează trei faze ale dezvoltării neuronilor dopaminergici. Panoul din stânga prezintă neurogeneza dopaminei. Panoul din mijloc descrie perioada de creștere a axonului și inervarea țintelor care apar în timpul vieții postnatale și prin adolescență. Faza finală a dezvoltării neuronilor dopaminergici este prezentată pe panoul din dreapta, în timp ce receptorii "prune" înapoi. Neuronii dopaminergici sunt pierduți în fiecare etapă a procesului, pe baza datelor din studiul prezent și care au fost publicate anterior (Burke 2003; Burke 2004). Am presupus că, în timpul adolescenței, faza finală a morții apoptotice a celulelor neuronilor dopaminergici din miezul miezului este mărită de androgen și compensată de efectele trofice ale estradiolului. Acest lucru este indicat de mai putine celule din panoul din mijloc si de dreapta pentru barbati si un neuron gri in panoul de jos indicand o populatie de neuroni mentinuti de estradiol la femei. Un neuron gri este, de asemenea, inclus în panoul din stânga, deoarece studiile efectuate în cultură au sugerat că femeile pot avea mai mulți neuroni în fazele timpurii ale dezvoltării, deși nu am detectat astfel de diferențe până la începutul adolescențeiBeyer și colab. 1991). Până la sfârșitul adolescenței / pubertății, femelele au mai mulți neuroni dopaminergici, pe care noi ipoteza le contribuie la funcția de dopamină îmbunătățită prin sex, observată la femei. Cu toate acestea, efectele suplimentare dincolo de cele asupra numărului de organisme celulare dopaminergice contribuie probabil la apariția diferențelor de sex în funcția dopaminergică. Potențialii candidați includ apariția efectelor ciclice ale estradiolului asupra DAT și a receptorilor, precum și efectele activării androgenului asupra circuitelor neuronale corticale implicate în funcția executivă. În plus, contribuția aferentă (poate feedback-ul GABAergic asupra neuronilor dopaminergici, indicat în panoul din dreapta jos) poate contribui, de asemenea, la reglarea suplimentară a funcțiilor dopaminergice la femei.
Există o avertizare în interpretarea relevanței acestor constatări pentru dependență. Principalele modificări legate de adolescență în ceea ce privește funcția dopaminergică observate au apărut în striatul dorsal. Neuronii dopaminergici care provin de la VTA la nucleul accumbens pot fi mai importanți pentru fazele inițiale ale armării medicamentului (Koob 1996; McBride și colab. 1999; Di Chiara 2002). Cu toate acestea, creșterile de dopamină din striatul dorsal sunt considerate a fi esențiale pentru tranziția de la consumul voluntar de droguri la învățarea obișnuită, o fază crucială în dezvoltarea dependenței (Vanderschuren și Everitt 2004; Volkow și colab. 2006; Vezi et al. 2007; Dalley și Everitt 2009). O implicație a acestor constatări este că, deși efectele de întărire a medicamentelor nu pot fi uniform mai mari în timpul adolescenței, tranziția spre modele dependente de comportament poate apărea mai repede la persoanele care consumă droguri la adolescență timpurie.
Apariția diferențelor de sex în funcția dopaminergică a fost suprapusă peste influențele normale de dezvoltare. Aceste date sunt din nou în concordanță cu literatura epidemiologică care arată că adolescenții ambelor sexe prezintă un risc mai mare de a experimenta și de a deveni dependenți de drogurile dependente, dar problemele legate de gen apar, de asemenea, ca adolescenți maturi. Semnificația comportamentală a funcției dopaminergice atenuate care se dezvoltă în adolescență la bărbați rămâne o întrebare importantă. Este asociat cu o vulnerabilitate crescută sau scăzută la dependență? Studiile epidemiologice indică faptul că începe consumul anterior de droguri (la adolescenta timpurie, la începutul dezvoltării pubertății la bărbați), cu atât riscul de dependență de droguri viitoare este mai mare. Cum influențează creșterea testosteronului asupra comportamentelor care iau droguri? Studiile intrigante conform cărora testosteronul în sine este autoadministrat prin acțiuni care implică atât androgeni cât și estrogeni sugerează un rol important pentru androgeni care nu a fost încă caracterizat (Lemn 2004; Sato și colab. 2008; Lemn 2008). Studiile la animale care investighează autoadministrarea de droguri la bărbații care au primit castrare prepubertală pot ajuta să răspundă la aceste întrebări.
Influențe endocrine asupra sistemelor non-dopaminergice
Această revizuire sa axat pe un aspect al dependenței care a dovedit relevanța pentru dependență: maturarea neuronilor dopaminergici implicați în reglarea armăturii. Cu toate acestea, alte elemente ale funcției neuronale critice pentru adolescență se schimbă și în timpul adolescenței. Maturarea funcției executive în cortexul frontal, inclusiv influențele noradrenergice și serotoninergice care sunt implicate critic în atenția și inhibarea comportamentului, sunt evenimentele-cheie ale dezvoltării creierului adolescent (Chambers și colab. 2003). Am analizat dovezile de mai sus că androgenul reglează circuitele dopaminergice din cortexul frontal. Creșterea nivelului de testosteron în timpul pubertății ar putea influența funcțiile cortexului frontal cum ar fi inhibarea răspunsului, dar contribuția modificărilor hormonale puberale la aceste funcții critice ale creierului nu a fost studiată la om sau la modele animale.
Rezumat
Vulnerabilitatea dependenței este ridicată în adolescență. O componentă semnificativă a acestei vulnerabilități reflectă stadiul dezvoltării, nu sexul. Studiile la om arată că atât bărbații, cât și femeile care utilizează droguri dependente la începutul adolescenței prezintă un risc mai mare de dependență decât cei care încep ca adulți. Căderea dramatică a eliberării de dopamină indusă de cocaină pe care am observat-o ca adolescenți masculi și femele maturate până la vârsta adultă sugerează că schimbări importante de dezvoltare în sistemele dopaminergice din creierul pre-creier apar în timpul adolescenței într-un mod independent de sex. Totuși, am arătat, de asemenea, că diferențele sexuale bine descrise în funcția dopaminergică apar în timpul adolescenței și ar putea contribui probabil la diferențele de sex în modelele de consum de droguri care apar în timpul adolescenței târzii la om.
recunoasteri
Sprijin acordat prin acordarea de fonduri NIDA DA019114 și 009079 sunt recunoscute cu recunoștință. Toate experimentele pe animale au fost efectuate în conformitate cu protocoalele de animale aprobate de Universitatea Duque IACUC.
Note de subsol
Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.
Referinte
- Adler A, Vescovo P, Robinson JK, Kritzer MF. Gonadectomia în viața adultă crește imunoreactivitatea tirozin hidroxilazei în cortexul prefrontal și scade activitatea de câmp deschis la șobolanii masculi. Neuroscience. 1999;89(3): 939-54. [PubMed]
- Adriani W, Laviola G. Niveluri ridicate de impulsivitate și condiționare redusă a locului cu d-amfetamină: două trăsături comportamentale ale adolescenței la șoareci. Behav Neurosci. 2003;117(4): 695-703. [PubMed]
- Adriani W, Macri S, Pacifici R, Laviola G. Vulpeabilitatea deosebită față de administrarea orală a nicotinei pe șoareci în timpul adolescenței timpurii. Neuropsychopharmacology. 2002;27(2): 212-24. [PubMed]
- Ahmed EI, Zehr JL, Schulz KM, Lorenz BH, DonCarlos LL, Sisk CL. Hormonii pubertali modulează adăugarea de noi celule în regiunile creierului dimoramic sexual. Nat Neurosci. 2008;11(9): 995-7. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Andersen SL, Gazzara RA. Ontogenia modificărilor induse de apomorfină ale eliberării de dopamină neostriatală: efecte asupra eliberării spontane. J Neurochem. 1993;61(6): 2247-55. [PubMed]
- Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Schimbările pubertătoare în hormonii gonadali nu stau la baza supraproducției adolescente a receptorilor de dopamină. Psychoneuroendocrinology. 2002;27(6): 683-91. [PubMed]
- Andersen SL, Thompson AT, Rutstein M, Hostetter JC, Teicher MH. Doparea receptorilor dopaminici în cortexul prefrontal în perioada periadolescentă la șobolani. Synapse. 2000;37(2): 167-9. [PubMed]
- Astle DE, Scerif G. Utilizarea neuroștiinței cognitive de dezvoltare pentru a studia controlul comportamental și atențional. Dev Psychobiol. 2009;51(2): 107-18. [PubMed]
- Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolescenții diferă de adulți în ceea ce privește preferința locului condiționat de cocaină și dopamina indusă de cocaină în nucleul accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550(1-3): 95-106. [PubMed]
- Balada F, Torrubia R, Arque JM. Gonadal hormonul se corelează cu căutarea de senzație și anxietate la femelele sănătoase umane. Neuropsychobiology. 1993;27(2): 91-6. [PubMed]
- Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. Dezvoltarea și persistența sensibilizării comportamentale de lungă durată la cocaină la șoarecii de sex feminin: rolul genei nNOS. Neuropharmacology. 2009;56(3): 709-15. [PubMed]
- Baldereschi M, Di Carlo A, Rocca WA, Vanni P, Maggi S, Perissinotto E, Grigoletto F, Amaducci L, Inzitari D. Boala Parkinson și parkinsonismul într-un studiu longitudinal: incidență de două ori mai mare la bărbați. Grupul de lucru ILSA. Studiu longitudinal italian asupra îmbătrânirii. Neurologie. 2000;55(9): 1358-63. [PubMed]
- Becker JB. Diferențele de gen în funcția dopaminergică în striatum și nucleul accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64(4): 803-12. [PubMed]
- Becker JB. Diferențierea sexuală a motivației: un mecanism nou? Hormonul Behav. 2009;55(5): 646-54. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Becker JB, Arnold AP, Berkley KJ, Blaustein JD, Eckel LA, Hampson E, Herman JP, Marts S, Sadee W, Steiner M, Taylor J, Young E. Strategii și metode pentru cercetarea diferențelor sexuale în creier și comportament. Endocrinologie. 2005;146(4): 1650-73. [PubMed]
- Becker JB, Hu M. Diferențe sexuale în abuzul de droguri. Frontul neuroendocrinol. 2008;29(1): 36-47. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Becker JB, Ramirez VD. Diferențele sexuale în amfetamina au determinat eliberarea catecolaminelor din țesutul striatal de șobolan in vitro. Brain Res. 1981b;204(2): 361-72. [PubMed]
- Becker JB, Robinson TE, Lorenz KA. Diferențele sexuale și variațiile ciclului estrogen în comportamentul rotativ generat de amfetamină. Eur J Pharmacol. 1982;80(1): 65-72. [PubMed]
- Becker JB, Taylor J. Sex Diferențe în motivație. Oxford, Marea Britanie: Oxford University Press; 2008.
- Bell RL, Rodd-Henricks ZA, Kuc KA, Lumeng L, Li TK, Murphy JM, McBride WJ. Efectele accesului concomitent la o singură concentrație sau la concentrații multiple de etanol asupra aportului de etanol de către șobolani masculi și femele periatoare care preferă alcoolul (P). Alcool. 2003;29(3): 137-48. [PubMed]
- Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Formate zilnice de consum de etanol în șobolani peri-adolescenți și adulți care preferă alcool (P). Pharmacol Biochem Behav. 2006;83(1): 35-46. [PubMed]
- Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. Efectele dependentă de vârstă ale nicotinei asupra activității locomotorii și preferării locului condiționat la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2004;174(3): 389-95. [PubMed]
- Ben-Jonathan N, Hnasko R. Dopamina ca inhibitor al prolactinei (PRL). Endocr Rev. 2001;22(6): 724-63. [PubMed]
- Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Conținutul și metabolismul dopaminei în culturile de celule mesencefalice și diencefalice: diferențele sexuale și efectele steroizilor sexuali. J Neurosci. 1991;11(5): 1325-33. [PubMed]
- Bonsall RW, Zumpe D, Michael RP. Ciclul ciclului menstrual influențează comportamentul operant al maimuțelor rhesus de sex feminin. J Comp Physiol Psychol. 1978;92(5): 846-55. [PubMed]
- Bourgeois JP, PS Goldman-Rakic, Rakic P. Synaptogenesis în cortexul prefrontal al maimuțelor rhesus. Cereb Cortex. 1994;4(1): 78-96. [PubMed]
- Bowman BP, Blatt B, Kuhn CM. Ontogenia răspunsului comportamental la agoniștii dopaminergici după cocaină cronică. Psihofarmacologie (Berl) 1997;129(2): 121-7. [PubMed]
- Brady KT, Grice DE, Dustan L, Randall C. Diferențe de gen în tulburările de utilizare a substanțelor. Am J Psychiatry. 1993;150(11): 1707-11. [PubMed]
- Brady KT, Randall CL. Diferențele de gen în tulburările de utilizare a substanțelor. Psychiatr Clin North Am. 1999;22(2): 241-52. [PubMed]
- Brecht ML, O'Brien A, von Mayrhauser C, Anglin MD. Metamfetamina utilizează comportamente și diferențe de gen. Addict Behav. 2004;29(1): 89-106. [PubMed]
- Brenhouse HC, Andersen SL. Întârzierea întârziată și reintroducerea mai puternică a preferințelor locului condiționat de cocaină la șobolanii adolescenți comparativ cu adulții. Behav Neurosci. 2008a;122(2): 460-5. [PubMed]
- Broaddus WC, Bennett JP., Jr Dezvoltarea postnatală a funcției dopaminei striate. I. Examinarea receptorilor D1 și D2, reglarea adenilat ciclazei și markerii dopaminergici presinaptici. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 265-71.
- Broaddus WC, Bennett JP., Jr Dezvoltarea postnatală a funcției dopaminei striate. II. Efectele tratamentelor neonatale cu 6-hidroxidopamină asupra receptorilor D1 și D2, activitatea adenilat ciclazei și funcția presamintică a dopaminei. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 273-7.
- Brown SA, McGue M, Maggs J, Schulenberg J, Hingson R, Swartzwelder S, Martin C, Chung T, Tapert SF, Sher K, Winters KC, Lowman C, Murphy S. O perspectivă de dezvoltare privind alcoolul și tinerii 16 la 20 ani de varsta. Pediatrie. 2008;121 4: S290-310. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Brunell SC, Spear LP. Efectul stresului asupra aportului voluntar al unei soluții de etanol îndulcit în șobolani adulți adulți și adulți. Alcool Clin Exp Res. 2005;29(9): 1641-53. [PubMed]
- Burke RE. Moarte celulară programată de dezvoltare postnatală în neuronii dopaminergici. Ann NY Acad Sci. 2003;991: 69-79. [PubMed]
- Burke RE. Moarte celulară ontogenică în sistemul nigrostriatal. Cell Tissue Res. 2004;318(1): 63-72. [PubMed]
- Butkovic A, Bratko D. Generația și diferențele sexuale în căutarea senzației: rezultatele studiului de familie. Abilitati de perceptie Mot. 2003;97(3 Pt 1): 965-70. [PubMed]
- Caine SB, Bowen CA, Yu G, Zuzga D, Negus SS, Mello NK. Efectul gonadectomiei și al înlocuirii hormonului gonadal asupra autoadministrării cocainei la șobolani de sex feminin și de sex masculin. Neuropsychopharmacology. 2004;29(5): 929-42. [PubMed]
- Campbell JO, Wood RD, Spear LP. Condiționarea locului indusă de cocaină și morfină la șobolani adolescenți și adulți. Physiol Behav. 2000;68(4): 487-93. [PubMed]
- Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Substraturi biologice ale recompensei și aversiunii: o ipoteză a activității nucleului accumbens. Neuropharmacology. 2009;56 1: 122-32. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Carroll ME, Batulis DK, Landry KL, Morgan AD. Diferențele sexuale în escaladarea administrării pe cale orală a fencyclidinei (PCP) în cadrul programelor FR și PR la maimuțele rhesus. Psihofarmacologie (Berl) 2005;180(3): 414-26. [PubMed]
- Carroll ME, Lynch WJ, Roth ME, Morgan AD, Cosgrove KP. Sexul și estrogenul influențează abuzul de droguri. Trends Pharmacol Sci. 2004;25(5): 273-9. [PubMed]
- Carroll ME, Morgan AD, Anker JJ, Perry JL, Dess NK. Creșterea selectivă pentru aportul de zaharină diferențiat ca model animal de abuz de droguri. Behav Pharmacol. 2008;19(5-6): 435-60. [PubMed]
- Casey BJ, Giedd JN, Thomas KM. Dezvoltarea creierului structural și funcțional și relația sa cu dezvoltarea cognitivă. Biol Psychol. 2000;54(1-3): 241-57. [PubMed]
- Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Îmbunătățirea răspunsului comportamental la cocaina cu doze repetate la șobolani adolescenți. Psihofarmacologie (Berl) 2005;183(2): 218-25. [PubMed]
- Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. O singură doză mare de cocaină determină sensibilizarea diferențiată la comportamentele specifice din anii adolescenței. Psihofarmacologie (Berl) 2007;193(2): 247-60. [PubMed]
- Castner SA, Becker JB. Diferențele sexuale în efectul amfetaminei asupra expresiei genetice imediate imediate în striatul dorsal de șobolan. Brain Res. 1996;712(2): 245-57. [PubMed]
- Castner SA, Xiao L, Becker JB. Diferențele sexuale în dopamina striatală: studiile de microdializă in vivo și comportamentale. Brain Res. 1993;610(1): 127-34. [PubMed]
- Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Dezvoltarea neurocircuitării motivației în adolescență: o perioadă critică de vulnerabilitate a dependenței. Am J Psychiatry. 2003;160(6): 1041-52. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Chaudhri N, Caggiula AR, Donny EC, Booth S, Gharib MA, Craven LA, Allen SS, Sved AF, Perkins KA. Diferențele sexuale privind contribuția nicotinei și a stimulilor nefarmacologici la administrarea de nicotină pe șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2005;180(2): 258-66. [PubMed]
- Chen H, Matta SG, Sharp BM. Achiziția de autoadministrare a nicotinei la șobolanii adolescenți a dat acces prelungit la medicament. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 700-9. [PubMed]
- Cheronis JC, Erinoff L, Heller A, Hoffmann PC. Analiza farmacologică a ontogeniei funcționale a neuronilor dopaminergici nigrostriatali. Brain Res. 1979;169(3): 545-60. [PubMed]
- Clark DB, Kirisci L, Tarter RE. Adolescent versus debutul adulților și dezvoltarea tulburărilor de utilizare a substanțelor la bărbați. Alcoolul de droguri depinde. 1998;49(2): 115-21. [PubMed]
- Coccaro EF, Beresford B, Minar P, Kaskow J, Geracioti T. CSF testosteron: relația cu agresivitatea, impulsivitatea și riscul de manifestare a afecțiunii la bărbații adulți cu tulburare de personalitate. J Psychiatr Res. 2007;41(6): 488-92. [PubMed]
- Collins SL, Izenwasser S. Nicotina cronică modifică diferențiat activitatea locomotorie indusă de cocaină la șobolani masculi și femele adulți față de adulți. Neuropharmacology. 2004;46(3): 349-62. [PubMed]
- Collins SL, Montano R, Izenwasser S. Tratamentul cu nicotină produce creșteri persistente în activitatea locomotorie stimulată de amfetamină la șobolani de sex masculin periadolescenți, dar nu de sex feminin sau adulți. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153(2): 175-87.
- Cooke B, CD Hegstrom, Villeneuve LS, Breedlove SM. Diferențierea sexuală a creierului vertebrate: principii și mecanisme. Frontul neuroendocrinol. 1998;19(4): 323-62. [PubMed]
- Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Dezvoltarea transportului dopaminei în striatum de șobolan postnatal: un studiu autoradiografic cu [3H] WIN 35,428. Brain Res Dev Brain Res. 1997;104(1-2): 55-62.
- Coyle JT, Axelrod J. Tyrosine hydroxylase în creierul șobolan: caracteristici de dezvoltare. J Neurochem. 1972;19(4): 1117-23. [PubMed]
- Craft RM. Diferențele sexuale în efectele analgezice, de întărire, discriminație și motorie ale opioidelor. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16(5): 376-85. [PubMed]
- Creutz LM, Kritzer MF. Imunoreactivitatea estrogen receptor-beta la miezul sobolanilor adulți: localizare regională, subregională și celulară în grupurile de celule dopaminergice A10, A9 și A8. J Comp Neurol. 2002;446(3): 288-300. [PubMed]
- Creutz LM, Kritzer MF. Proiecțiile mesostriatale și mezolimbice ale neuronilor midbrain imunoreactive pentru beta-receptorii de estrogen sau receptorii androgeni la șobolani. J Comp Neurol. 2004;476(4): 348-62. [PubMed]
- Crews F, He J, Hodge C. Dezvoltarea corticală adolescentă: o perioadă critică de vulnerabilitate pentru dependență. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86(2): 189-99. [PubMed]
- Echipaje FT, Boettiger CA. Impulsivitate, lobi frontali și risc de dependență. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 237-47. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Cropsey KL, Linker JA, Waite DE. O analiză a diferențelor rasiale și sexuale pentru fumat în rândul adolescenților dintr-un centru corecțional pentru minori. Alcoolul de droguri depinde. 2008;92(1-3): 156-63. [PubMed]
- Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Efectele diferențiate comportamentale și neuroendocrine ale nicotinei repetate la șobolani adolescenți și adulți. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80(3): 411-7. [PubMed]
- Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Efectul fazei ciclului menstrual asupra disponibilității receptorilor de dopamină D2 la maimuțele mamă cynomolgus. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 548-54. [PubMed]
- Dakof GA. Înțelegerea diferențelor de gen în cazul abuzului de droguri adolescent: probleme de comorbiditate și funcționare familială. J Droguri psihoactive. 2000;32(1): 25-32. [PubMed]
- Dalley JW, Everitt BJ. Receptorii dopaminici din circuitele de învățare, de memorie și de recompensă a medicamentelor. Semin Cell Dev Biol. 2009;20(4): 403-10. [PubMed]
- Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. Sursa de evoluție a variației răspunderii față de tulburările consumului de substanțe adolescent. Alcoolul de droguri depinde. 2000;61(1): 3-14. [PubMed]
- De Bellis MD, Keshavan MS, Beers SR, Hall J, Frustaci K, Masalehdan A, Noll J, Boring AM. Diferențele sexuale în maturizarea creierului în timpul copilăriei și adolescenței. Cereb Cortex. 2001;11(6): 552-7. [PubMed]
- Dewing P, Chiang CW, Sinchak K, Sim H, Fernagut PO, Kelly S, Chesselet MF, Micevych PE, Albrecht KH, Harley VR, Vilain E. Reglarea directă a funcției creierului adult de către factorul specific SRY. Curr Biol. 2006;16(4): 415-20. [PubMed]
- Di Chiara G. Nucleus accumbens cochilie și dopamină de bază: rol diferențiat în comportament și dependență. Behav Brain Res. 2002;137(1-2): 75-114. [PubMed]
- Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamina și dependența de droguri: nucleul accumbens shell conexiune. Neuropharmacology. 2004;47 1: 227-41. [PubMed]
- Diala CC, Muntaner C, Walrath C. Gender, ocupații și socio-economice corelează consumul de alcool și droguri în rândul locuitorilor din mediul rural, metropolitane și urban din SUA. Am J Abuz de alcool de droguri. 2004;30(2): 409-28. [PubMed]
- Dickinson SD, Kashawny SK, Thiebes KP, Charles DY. Scăderea sensibilității la recompensa cu etanol la șoarecii adolescenți măsurată prin preferința locului condiționat. Alcool Clin Exp Res. 2009;33(7): 1246-51. [PubMed]
- Dominguez JM, Hull EM. Dopamina, zona preoptică mediană și comportamentul sexual masculin. Physiol Behav. 2005;86(3): 356-68. [PubMed]
- Donny EC, Caggiula AR, Rowell PP, Gharib MA, Maldovan V, Booth S, Mielke MM, Hoffman A, McCallum S. Administrarea de nicotină la șobolani: efectele ciclului estrogen, diferențele de sex și legarea receptorilor nicotinici. Psihofarmacologie (Berl) 2000;151(4): 392-405. [PubMed]
- Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spear LP. Factorii care influențează consumul crescut de etanol la adolescent față de șobolanii adulți. Alcool Clin Exp Res. 2005;29(10): 1796-808. [PubMed]
- Erickson SL, Akil M, Levey AI, Lewis DA. Dezvoltarea postnatală a axonilor tirozin hidroxilază și dopamină-axore imunoreactive în cortexul entorhinal rostral maimuță. Cereb Cortex. 1998;8(5): 415-27. [PubMed]
- Erinoff L, Heller A. Ontogenia funcțională a neuronilor nigrostriatali. Brain Res. 1978;142(3): 566-9. [PubMed]
- Ernst M, Fudge JL. Un model neurobiologic de dezvoltare a comportamentului motivat: anatomie, conectivitate și ontogenie a nodurilor triadice. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33(3): 367-82. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Ernst M, Mueller SC. Creierul adolescent: vederi din cercetarea neuroimagistică funcțională. Dev Neurobiol. 2008;68(6): 729-43. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Ernst M, Pine DS, Hardin M. Model triadic al neurobiologiei comportamentului motivat în adolescență. Psychol Med. 2006;36(3): 299-312. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Estroff TW, Schwartz RH, Hoffmann NG. Adolescent abuz de cocaină. Potențial de dependență, efecte comportamentale și psihiatrice. Clin pediatru (Phila) 1989;28(12): 550-5. [PubMed]
- Evans SM. Rolul estradiolului și progesteronului în modularea efectelor subiective ale stimulanților la om. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(5): 418-26. [PubMed]
- Evans SM, Haney M, Folin RW. Efectele cocainei afumate în timpul fazelor foliculare și luteale ale ciclului menstrual la femei. Psihofarmacologie (Berl) 2002;159(4): 397-406. [PubMed]
- Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Revizuire. Mecanismele neuronale care stau la baza vulnerabilității de a dezvolta obiceiuri compulsive de căutare a drogurilor și dependență. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2008;363(1507): 3125-35. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Faraday MM, Elliott BM, Grunberg NE. Adulții față de adolescenți diferă în răspunsurile biobehaviorale la administrarea cronică de nicotină. Pharmacol Biochem Behav. 2001;70(4): 475-89. [PubMed]
- Feltenstein MW, Byrd EA, AR Henderson, vezi RE. Atenuarea căutării de cocaină prin tratamentul cu progesteron la șobolanii femele. Psychoneuroendocrinology. 2009;34(3): 343-52. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Feltenstein MW, vezi RE. Nivelurile de progesteron plasmatice și căutarea de cocaină în ciclismul de șobolan femele în ciclurile estroase. Alcoolul de droguri depinde. 2007;89(2-3): 183-9. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Festa ED, Jenab S, Weiner J, Nazarian A, Niyomchai T, Russo SJ, Kemen LM, Akhavan A, Wu HB, Quinones-Jenab V. Diferențele de sex induse de cocaină în activarea receptorilor D1 și nivelurile de legare după administrarea acută de cocaină. Brain Res Bull. 2006;68(4): 277-84. [PubMed]
- Forgie ML, Stewart J. Diferențe sexuale în activitatea locomotorie indusă de amfetamină la șobolanii adulți: rolul expunerii la testosteron în perioada neonatală. Pharmacol Biochem Behav. 1993;46(3): 637-45. [PubMed]
- Forgie ML, Stewart J. Efectul ovariectomiei prepubertale asupra activității locomotorii induse de amfetamină la șobolanii adulți de sex feminin. Hormonul Behav. 1994;28(3): 241-60. [PubMed]
- Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Răspunsurile comportamentale și neurochimice la cocaină la șobolanii periat și adulți. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 625-37. [PubMed]
- Fuchs RA, Evans KA, Mehta RH, cauza JM, a se vedea RE. Influența ciclului sexual și a ciclului estrogen asupra restabilirii induse de comportamentul cocainei la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2005;179(3): 662-72. [PubMed]
- Gazzara RA, Fisher RS, Howard SG. Ontogenia eliberării amfetaminei induse de dopamină în caudate-putamen a șobolanului. Brain Res. 1986;393(2): 213-20. [PubMed]
- Geier C, Luna B. Maturarea procesului de stimulare și a controlului cognitiv. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 212-21. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Dezvoltarea postnatală a situsurilor receptorilor de dopamină D1 și D2 în striatum de șobolan. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49(1): 123-30.
- Gerra G, Angioni L, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bertacca S, Santoro G, Gardini S, Caccavari R, Nicoli MA. Utilizarea substanței în rândul elevilor de liceu: relațiile cu temperamentul, trăsăturile de personalitate și percepția privind îngrijirea părinților. Folosirea abuzivă a substraturilor. 2004;39(2): 345-67. [PubMed]
- Giedd JN, Clasen LS, Lenroot R, Greenstein D, Wallace GL, Ordaz S, Molloy EA, Blumenthal JD, Tossell JW, Stayer C, Samango-Sprouse CA, Shen D, Davatzikos C, Merke D, Chrousos GP. Influențe legate de pubertate asupra dezvoltării creierului. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 154-62. [PubMed]
- Giedd JN, Lalonde FM, Celano MJ, White SL, Wallace GL, Lee NR, Lenroot RK. Imagistica anatomică a imaginii de rezonanță magnetică a creierului a copiilor și adolescenților care în mod obișnuit se dezvoltă. J Am Acad Child Adolesc Psihiatrie. 2009;48(5): 465-70. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Gilmore JH, Lin W, Prasawa MW, Looney CB, Vetsa YS, Knickmeyer RC, Evans DD, Smith JK, Hamer RM, Lieberman JA, Gerig G. Creșterea materiei cenușii regionale, dimorfismul sexual și asimetria cerebrală în creierul neonatal. J Neurosci. 2007;27(6): 1255-60. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Giorgi O, De Montis G, Porceddu ML, Mele S, Calderini G, Toffano G, Biggio G. Modificări legate de evoluție și vârstă în receptorii D1-dopamină și conținutul de dopamină în striatum de șobolan. Brain Res. 1987;432(2): 283-90. [PubMed]
- Goldman-Rakic PS, Brown RM. Dezvoltarea postnatală a conținutului de monoamine și sinteza în cortexul cerebral al maimuțelor rhesus. Brain Res. 1982;256(3): 339-49. [PubMed]
- Grant KA, Johanson CE. Administrarea pe cale orală a etanolului în maimuțele rhesus cu hrană liberă. Alcool Clin Exp Res. 1988;12(6): 780-4. [PubMed]
- Grimm JW, vezi RE. Administrarea auto-cocainei la șobolanii ovariectomizați este prezisă prin răspunsul la noutate, atenuat de estradiolul 17-beta și asociat cu citologia vaginală anormală. Physiol Behav. 1997;61(5): 755-61. [PubMed]
- Haycock JW, Becker L, Ang L, Furukawa Y, Hornykiewicz O, Kish SJ. Marcat disparitate între schimbările legate de vârstă în dopamină și alte markeri dopaminergici presinaptice în striatum uman. J Neurochem. 2003;87(3): 574-85. [PubMed]
- Higuera-Matas A, Botreau F, Miguel M, Del Olmo N, Borcel E, Perez-Alvarez L, Garcia-Lecumberri C, Ambrosio E. Tratamentul canabinoid periancolic cronic creste expresia hipocampului adulti PSA-NCAM la șobolani Wistar masculi, efecte asupra anxietății, învățării și memoriei. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(4): 482-90. [PubMed]
- Higuera-Matas A, Soto-Muntenegru ML, del Olmo N, Miguen M, Torres I, Vaquero JJ, Sanchez J, Garcia-Lecumberri C, Desco M, Ambrosio E. adulți, dar nu șobolani masculi expuși la un agonist canabinoid în timpul adolescenței. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 806-13. [PubMed]
- Holdstock L, de Wit H. Efectele etanolului în patru faze ale ciclului menstrual. Psihofarmacologie (Berl) 2000;150(4): 374-82. [PubMed]
- Hu M, Becker JB. Efectele sexului și estrogenului asupra sensibilizării comportamentale la cocaină la șobolani. J Neurosci. 2003;23(2): 693-9. [PubMed]
- Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Baza biologică a diferențelor sexuale în tendința de autoadministrare a cocainei. Neuropsychopharmacology. 2004;29(1): 81-5. [PubMed]
- Hu M, Watson CJ, Kennedy RT, Becker JB. Estradiolul atenuează creșterea indusă de K + în GABA extracelular în striatum de șobolan. Synapse. 2006;59(2): 122-4. [PubMed]
- Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Interacțiuni hormon-neurotransmițător în controlul comportamentului sexual. Behav Brain Res. 1999;105(1): 105-16. [PubMed]
- Huttenlocher PR. Densitatea sinaptică în cortexul frontal uman - modificări de dezvoltare și efecte ale îmbătrânirii. Brain Res. 1979;163(2): 195-205. [PubMed]
- Isralowitz R, Rawson R. Diferențe de gen în prevalența consumului de droguri în rândul adolescenților cu risc sporit în Israel. Addict Behav. 2006;31(2): 355-8. [PubMed]
- Itzhak Y, Anderson KL. Sensibilizarea comportamentală indusă de etanol la șoarecii adolescenți și adulți: rolul genei nNOS. Alcool Clin Exp Res. 2008;32(10): 1839-48. [PubMed]
- Jackson-Lewis V, Vila M, Djaldetti R, Guegan C, Liberatore G, Liu J, O'Malley KL, Burke RE, Przedborski S. Moartea celulelor de dezvoltare în neuroni dopaminergici din substanța neagră a șoarecilor. J Comp Neurol. 2000;424(3): 476-88. [PubMed]
- Johnson M, Ziua A, Ho C, Walker QD, Franks R, Kuhn CM. Androgenul scade supraviețuirea neuronului dopaminei la miezul sobolanului. J Endocrinologie. 2009b Înscris.
- Johnson M, Ho C, Ziua A, Walker QD, Franks R, Kuhn CM. Receptorii estrogenici sporesc supraviețuirea neuronilor dopaminei la miezul sobolanului. J Endocrinologie. 2009a Înscris.
- Johnston LD, Bachman JG, O'Malley PM. Monitorizarea viitorului: un studiu continuu al stilurilor de viață și valorilor tinerilor 2007
- Juarez J, Barrios de Tomasi E. Diferențe sexuale în modelele de consum alcool în timpul consumului forțat și voluntar la șobolani. Alcool. 1999;19(1): 15-22. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Dependența de droguri ca o patologie a neuroplasticității etapizate. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1): 166-80. [PubMed]
- Kalsbeek A, Voorn P, Buijs RM, Pool CW, Uylings HB. Dezvoltarea inervării dopaminergice în cortexul prefrontal al șobolanului. J Comp Neurol. 1988;269(1): 58-72. [PubMed]
- Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. Influența sexului, a ciclului estrogen și a vârstei de apariție a medicamentului la administrarea de cocaină la șobolani (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(1): 37-47. [PubMed]
- Kerstetter KA, Kantak KM. Efectele diferențiate ale cocainei autoadministrate la șobolani adolescenți și adulți pe învățarea cu stimulare-recompensă. Psihofarmacologie (Berl) 2007;194(3): 403-11. [PubMed]
- Kirksey DF, Slotkin TA. Dezvoltarea concomitentă a sistemelor de absorbție [3H] -dopamină și [3H] -5-hidroxitriptamină în regiunile cerebrale de șobolan. Br J Pharmacol. 1979;67(3): 387-91. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Kolbinger W, Trepel M, Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Influența sexului genetic asupra diferențierii sexuale a neuronilor dopaminergici diencefalici in vitro și in vivo. Brain Res. 1991;544(2): 349-52. [PubMed]
- Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Ontogenia răspunsului comportamental sporit la amfetamină la șobolanii pre-tratați cu amfetamină. Psihofarmacologie (Berl) 1990;100(3): 377-82. [PubMed]
- Koob GF. Haină venoasă, dopamină și motivație. Mol psihiatrie. 1996;1(3): 186-9. [PubMed]
- Korenbrot CC, Huhtaniemi IT, Weiner RI. Separarea prepuțială ca semn extern de dezvoltare pubertală la șobolanul mascul. Biol Reprod. 1977;17(2): 298-303. [PubMed]
- Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. Dependența de nicotină și răsplata diferă între șoarecii adolescenți și adulți masculi. J Pharmacol Exp Acolo. 2007;322(1): 399-407. [PubMed]
- Kritzer MF. Colocalizarea selectivă a imunoreactivității pentru receptorii hormonului gonadal intracelular și hidroxilaza tirozinei în zona tegmentală ventrală, substantia nigra și câmpurile retrorubrale la șobolan. J Comp Neurol. 1997;379(2): 247-60. [PubMed]
- Kritzer MF. Efectele gonadectomiei acute și cronice asupra inervației catecolaminelor a cortexului cerebral la șobolanii masculi adulți: insensibilitatea axonilor imunoreactivi pentru dopamina-beta-hidroxilaza la steroizi gonadali și sensibilitatea diferențială a axonilor imunoreactivi pentru hidroxilaza tirozinei la hormonii ovarieni și testiculari. J Comp Neurol. 2000;427(4): 617-33. [PubMed]
- Kritzer MF. Gonadectomia pe termen lung afectează densitatea hidroxilazei tirozin-dar nu a dopaminei-beta-hidroxilază-, axonilor de colină acetiltransferază sau serotonin-imunoreactivi în cortexul prefrontal medial al șobolanilor masculi adulți. Cereb Cortex. 2003;13(3): 282-96. [PubMed]
- Kritzer MF, Adler A, Bethea CL. Hormonul ovarian influențează densitatea imunoreactivității pentru tirozină hidroxilază și serotonină în corpul striat primat. Neuroscience. 2003;122(3): 757-72. [PubMed]
- Kritzer MF, Brewer A, Montalmant F, Davenport M, Robinson JK. Efectele gonadectomiei asupra performanței în sarcini operante care măsoară funcția corticală prefrontală la șobolanii masculi adulți. Hormonul Behav. 2007;51(2): 183-94. [PubMed]
- Kritzer MF, Creutz LM. Regiunea și diferențele sexuale în neuronii constituenți ai dopaminei și imunoreactivitatea pentru receptorii de estrogen intracelular și receptorii androgeni în proiecțiile mezocortice la șobolani. J Neurosci. 2008;28(38): 9525-35. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Kritzer MF, Kohama SG. Hormonii ovarieni influențează morfologia, distribuția și densitatea axonilor imunoreactivi tirozin hidroxilaza în cortexul prefrontal dorsolateral al maimuțelor rhesus adulte. J Comp Neurol. 1998;395(1): 1-17. [PubMed]
- Kritzer MF, McLaughlin PJ, Smirlis T, Robinson JK. Gonadectomia afectează achiziția labirintului T la șobolanii masculi adulți. Hormonul Behav. 2001;39(2): 167-74. [PubMed]
- Kuhn CM, Walker QD, Kaplan KA, Li ST. Sex, steroizi și sensibilitate stimulantă. Ann NY Acad Sci. 2001;937: 188-201. [PubMed]
- Lancaster FE, Brown TD, Coker KL, Elliott JA, Wren SB. Diferențele sexuale în preferințele de alcool și modelele de băutură apar în perioada postpubertală timpurie. Alcool Clin Exp Res. 1996;20(6): 1043-9. [PubMed]
- Lancaster FE, Spiegel KS. Diferențele sexuale în modul de băut. Alcool. 1992;9(5): 415-20. [PubMed]
- Lauder JM, Bloom FE. Ontogenia neuronilor monoaminici în locus coeruleus, nucleele Raphe și substantia nigra a șobolanului. I. Diferențierea celulelor. J Comp Neurol. 1974;155(4): 469-81. [PubMed]
- Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Factori psiobiologici de risc pentru vulnerabilitatea la psihostimulanți la adolescenții umani și la modelele animale. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23(7): 993-1010. [PubMed]
- Laviola G, Gioiosa L, Adriani W, Palanza P. Efectele armamentului legate de D-amfetamină sunt reduse la șoarecii expuși prenatal la disruptorii endocrini estrogenici. Brain Res Bull. 2005;65(3): 235-40. [PubMed]
- Laviola G, Macri S, Morley-Fletcher S, Adriani W. Comportamentul de asumare a riscului la șoarecii adolescenți: factori psiobiologici și influența epigenetică timpurie. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 19-31. [PubMed]
- Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Sensibilizarea striatală a dopaminei la D-amfetamină la șobolani periadolescenți, dar nu la șobolani adulți. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68(1): 115-24. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Rețeaua dopaminergică mesocorticolimbică: roluri funcționale și de reglementare. Physiol Rev. 1991;71(1): 155-234. [PubMed]
- Lee VW, de Kretser DM, Hudson B, Wang C. Variații ale concentrațiilor serice ale FSH, LH și testosteron la șobolanii masculi de la naștere până la maturitatea sexuală. J Reprod Fertil. 1975;42(1): 121-6. [PubMed]
- Lenroot RK, Giedd JN. Dezvoltarea creierului la copii și adolescenți: informații despre imagistica prin rezonanță magnetică anatomică. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30(6): 718-29. [PubMed]
- Leranth C, Roth RH, Elsworth JD, Naftolin F, Horvath TL, Redmond DE., Jr Estrogenul este esențial pentru menținerea neuronilor dopaminergici nigrostriatali la primate: implicații pentru boala Parkinson și memorie. J Neurosci. 2000;20(23): 8604-9. [PubMed]
- Levesque D, Di Paolo T. Reapariția receptorului de dopamină după blocarea receptorilor ireversibili: efectul tratamentului cronic cu estradiol asupra șobolanilor ovariectomizați. Mol Pharmacol. 1991;39(5): 659-65. [PubMed]
- Levin ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, Rezvani AH, Seidler FJ, Slotkin TA. Adolescenta vs. adulți cu administrare de nicotină la adulți la șobolani masculi: durata efectului și receptorul diferențiat al nicotinicului se corelează. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(4): 458-65. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rose JE, Swartzwelder HS. Adolescenta cu administrare de nicotină autoadministrată la șobolani de sex feminin. Psihofarmacologie (Berl) 2003;169(2): 141-9. [PubMed]
- Li C, Franz KJ. Atenuata incubare a cocainei care cauta la sobolanii de sex masculin instruiti sa auto-administreze cocaina in timpul periadolescentei. Psihofarmacologie (Berl) 2009;204(4): 725-33. [PubMed]
- Lin MY, Walters DE. Dopaminele autoreceptorii D2 la șobolani sunt funcționali la 21 dar nu 10. Psihofarmacologie (Berl) 1994;114(2): 262-8. [PubMed]
- Long SF, Dennis LA, Russell RK, Benson KA, Wilson MC. Implantarea testosteronului reduce efectele motorii cocainei. Behav Pharmacol. 1994;5(1): 103-106. [PubMed]
- Lopez M, Simpson D, White N, Randall C. Diferențe legate de vârsta și sexul în efectele alcoolului și nicotinei la șoarecii C57BL / 6J. Addict Biol. 2003;8(4): 419-27. [PubMed]
- Lynch WJ. Diferențele sexuale în vulnerabilitatea față de administrarea de droguri. Exp Clin Psychopharmacol. 2006;14(1): 34-41. [PubMed]
- Lynch WJ. Achiziționarea și menținerea autoadministrării cocainei la șobolanii adolescenți: efectele sexului și ale hormonilor gonadali. Psihofarmacologie (Berl) 2008;197(2): 237-46. [PubMed]
- Lynch WJ. Sexul și hormonii ovarieni influențează vulnerabilitatea și motivația pentru nicotină în timpul adolescenței la șobolani. Pharmacol Biochem Behav 2009
- Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME. Baza biologică a diferențelor de sex în consumul de droguri: studii preclinice și clinice. Psihofarmacologie (Berl) 2002;164(2): 121-37. [PubMed]
- MacLusky NJ, Naftolin F. Diferențierea sexuală a sistemului nervos central. Știință. 1981;211(4488): 1294-302. [PubMed]
- Marinelli M, Rudick CN, Hu XT, White FJ. Excitabilitatea neuronilor dopaminergici: modularea și consecințele fiziologice. SNC Neurol Disord Targets pentru consumul de stupefiante. 2006;5(1): 79-97. [PubMed]
- Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli B, Himelreich K, Brenzel A, Bingcang CM, Omar H. Căutarea senzației și simptomele unei tulburări perturbatoare: asocierea cu consumul de nicotină, alcool și marijuana la adolescența timpurie și mijlocie. Psihol Rep. 2004;94(3 Pt 1): 1075-82. [PubMed]
- Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli BR, Brenzel A, Smith WJ, Omar HA. Căutarea senzației, pubertatea și utilizarea nicotinei, alcoolului și marijuanei în adolescență. J Am Acad Child Adolesc Psihiatrie. 2002;41(12): 1495-502. [PubMed]
- Mathews IZ, McCormick CM. Șobolanii femele și masculi la adolescența târzie diferă de adulți în activitatea locomotorie indusă de amfetamină, dar nu în preferința locului condiționat pentru amfetamină. Behav Pharmacol. 2007;18(7): 641-50. [PubMed]
- McArthur S, McHale E, Gillies GE. Mărimea și distribuția populațiilor dopaminergice midbrain sunt modificate permanent prin expunerea la glucocorticoizi perinatali într-o manieră specifică regiunii sexuale și timpului. Neuropsychopharmacology. 2007;32(7): 1462-76. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Localizarea mecanismelor de întărire a creierului: studii de auto-administrare intracraniană și studii de condiție intracraniană. Behav Brain Res. 1999;101(2): 129-52. [PubMed]
- McCutcheon JE, Marinelli M. Vârsta contează. Eur J Neurosci. 2009;29(5): 997-1014. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. Ontogenia sensibilizării comportamentale la șobolan: efectele agoniștilor direcți și indirecți ai dopaminei. Psihofarmacologie (Berl) 1994;116(4): 483-90. [PubMed]
- McQuown SC, Dao JM, Belluzzi JD, Leslie FM. Efectele dependente de vârstă ale tratamentului cu doze mici de nicotină asupra plasticității comportamentale induse de cocaină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2009
- Meco G, Rubino A, Caravona N, Valente M. Disfuncție sexuală în boala Parkinson. Parkinsonismul Relat Disord. 2008;14(6): 451-6. [PubMed]
- Mello NK, Knudson IM, Mendelson JH. Efectele ciclului menstrual și sexual asupra măsurătorilor treptate ale raportului de autoadministrare a cocainei la maimuțele cynomolgus. Neuropsychopharmacology. 2007;32(9): 1956-66. [PubMed]
- Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. Modificări legate de evoluție și de vârstă ale transportorului de dopamină și a receptorilor dopaminergici D1 și D2 în ganglioni bazali umani. Brain Res. 1999;843(1-2): 136-44. [PubMed]
- Meyer EM, Jr, Lytle LD. Diferențele legate de sex în dispoziția fiziologică a amfetaminei și a metaboliților săi la șobolan. Proc West Pharmacol Soc. 1978;21: 313-6. [PubMed]
- Milesi-Halle A, Hendrickson HP, Laurenzana EM, Gentry WB, Owens SM. Dependența de sex și de doză în farmacocinetică și farmacodinamică a (+) - metamfetaminei și a metabolitului (+) - amfetaminei sale la șobolani. Toxicol Appl Pharmacol. 2005;209(3): 203-13. [PubMed]
- Montague DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. Reglarea dezvoltării receptorului dopaminic D1 în caudatul și putamenul uman. Neuropsychopharmacology. 1999;21(5): 641-9. [PubMed]
- Morissette M, Biron D, Di Paolo T. Efectul estradiolului și progesteronului asupra situsurilor de absorbție a dopaminei striatale de șobolan. Brain Res Bull. 1990;25(3): 419-22. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Efectul tratamentelor cronice de estradiol și progesteron asupra șobolanilor ovariectomizați asupra siturilor de absorbție a dopaminei din creier. J Neurochem. 1993;60(5): 1876-83. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Variațiile de cicluri sexuale și estroase ale siturilor de absorbție a dopaminei striatale de șobolan. Neuroendocrinologie. 1993;58(1): 16-22. [PubMed]
- Morissette M, Di Paolo T. Efectul estradiolului asupra activității dopaminei striatale a maimuțelor hemiparkinsonice de sex feminin. J Neurosci Res. 2009;87(7): 1634-44. [PubMed]
- Morissette M, Le Saux M, D'Astous M, Jourdain S, Al Sweidi S, Morin N, Estrada-Camarena E, Mendez P, Garcia-Segura LM, Di Paolo T. Contribuția receptorilor de estrogen alfa și beta la efectele estradiol în creier. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;108(3-5): 327-38. [PubMed]
- Morris JA, Iordania CL, Breedlove SM. Diferențierea sexuală a sistemului nervos vertebrate. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1034-9. [PubMed]
- Munro CA, McCaul ME, Oswald LM, Wong DF, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Eliberarea staminei dopaminei și istoricul familial al alcoolismului. Alcool Clin Exp Res. 2006;30(7): 1143-51. [PubMed]
- Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Diferențele sexuale în eliberarea dopaminei striate la adulții sănătoși. Biol Psihiatrie. 2006;59(10): 966-74. [PubMed]
- Myers DP, Andersen AR. Adolescență. Evaluare și identificare. J Pediatr Health Care. 1991;5(2): 86-93. [PubMed]
- NHSDUH. Departamentul american de Sănătate și Servicii Umane. Abuzul de substanțe și administrarea serviciilor de sănătate mintală. Oficiul de Studii Aplicate. Studiul național privind consumul de stupefiante și sănătatea, 2007 2007
- Nolen-Hoeksema S. Diferențe de gen în factorii de risc și consecințele pentru consumul de alcool și probleme. Clin Psychol Rev. 2004;24(8): 981-1010. [PubMed]
- Nomura Y, Naitoh F, Segawa T. Schimbări regionale în conținutul de monoamine și absorbția creierului de șobolan în timpul dezvoltării postnatale. Brain Res. 1976;101(2): 305-15. [PubMed]
- O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Ghozland S, Markou A, Koob GF. Retragerea nicotinei la șobolani adolescenți și adulți. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 167-74. [PubMed]
- O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Retragerea nicotinei diminuată la șobolani adolescenți: implicații pentru vulnerabilitatea la dependență. Psihofarmacologie (Berl) 2006;186(4): 612-9. [PubMed]
- O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. Expunerea adolescentului la nicotină produce măsuri mai puțin afective de retragere în raport cu expunerea la nicotină la adulți la șobolanii masculi. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(1): 17-22. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Ojeda SR, Andrews WW, Consilier JP, White SS. Evoluții recente în endocrinologia pubertății. Endocr Rev. 1980;1(3): 228-57. [PubMed]
- Ojeda SR, Urbanski HF, Ahmed CE. Debutul pubertății feminine: studii la șobolan. Recent Prog Horm Res. 1986;42: 385-442. [PubMed]
- Oo TF, Kholodilov N, Burke RE. Reglarea morții celulare naturale în neuronii dopaminergici ai substanței nigra de către factorul neurotrofic derivat din linia celulară a gliului striatal in vivo. J Neurosci. 2003;23(12): 5141-8. [PubMed]
- Ovscharoff W, Eusterschulte B, Zienecker R, Reisert I, Pilgrim C. Diferențele sexuale în densitățile fibrelor dopaminergice și neuronilor GABAergici în striatum de șobolan prenatal. J Comp Neurol. 1992;323(2): 299-304. [PubMed]
- Palmer RH, Young SE, Hopfer CJ, Corley RP, Stallings MC, Crowley TJ, Hewitt JK. Epidemiologia epidemiologică a consumului și abuzului de droguri la adolescență și adulți tineri: dovada riscului generalizat. Alcoolul de droguri depinde. 2009;102(1-3): 78-87. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Pandolfo P, Vendruscolo LF, Sordi R, Takahashi RN. Cannabinoidul indus de preferința locului condiționat la șobolanul hipertensiv spontan - un model animal al tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție. Psihofarmacologie (Berl) 2009;205(2): 319-26. [PubMed]
- Paredes RG, Agmo A. Are dopamina un rol fiziologic în controlul comportamentului sexual? O analiză critică a probelor. Prog Neurobiol. 2004;73(3): 179-226. [PubMed]
- Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Gonadal steroizii mediază schimbările opuse în locomoția indusă de cocaină la adolescență la șobolani masculi și femele. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(3): 314-23. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Paus T, Keshavan M, Giedd JN. De ce apar multe tulburări psihiatrice în timpul adolescenței? Nat Rev Neurosci. 2008;9(12): 947-57. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Peper JS, Brouwer RM, Schnack HG, Van Baal GC, van Leeuwen M, Van den Berg SM, Delemarre-Van de Waal HA, Boomsma DI, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. Sex steroizi și structura creierului la băieți și fete pubertătoare. Psychoneuroendocrinology. 2009;34(3): 332-42. [PubMed]
- Perkins KA, Donny E, Caggiula AR. Diferențele sexuale în efectele nicotinei și autoadministrarea: revizuirea dovezilor umane și animale. Nicotine Tob Res. 1999;1(4): 301-15. [PubMed]
- Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. Achiziția de administrare iv a cocainei la șobolani adolescenți și adulți masculi crescuți selectiv pentru aportul de zaharină ridicat și scăzut. Physiol Behav. 2007;91(1): 126-33. [PubMed]
- Perry JL, Carroll ME. Rolul comportamentului impulsiv în abuzul de droguri. Psihofarmacologie (Berl) 2008;200(1): 1-26. [PubMed]
- Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Reglarea locului: schimbări legate de vârstă în ceea ce privește efectele aversive și aversive ale alcoolului. Alcool Clin Exp Res. 2003;27(4): 593-9. [PubMed]
- Pitts DK, Freeman AS, Chiodo LA. Ontogeniile neuronilor dopaminei: studii electrofiziologice. Synapse. 1990;6(4): 309-20. [PubMed]
- Porcher W, Heller A. Dezvoltarea regională a biosintezei catecolaminelor în creierul de șobolan. J Neurochem. 1972;19(8): 1917-30. [PubMed]
- Quevedo KM, Benning SD, Gunnar MR, Dahl RE. Debutul pubertății: efectele asupra psihofiziologiei motivației defensive și apetitoare. Dev Psychopathol. 2009;21(1): 27-45. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Quinones-Jenab V. De ce sunt femei de la Venus și bărbați de pe Marte când abuzează de cocaină? Brain Res. 2006;1126(1): 200-3. [PubMed]
- Rao PA, Molinoff PB, Joyce JN. Ontogena subtipurilor de receptor D1 și D2 ale dopaminei în ganglioni bazali de șobolan: un studiu autoradiografic cantitativ. Brain Res Dev Brain Res. 1991;60(2): 161-77.
- Ricardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Diferențele de gen în deplasarea indusă de amfetamină a [(18) F] și regiuni extrascolare: un studiu PET. Am J Psychiatry. 2006;163(9): 1639-41. [PubMed]
- Rice D, Barone S., Jr Perioade critice de vulnerabilitate pentru sistemul nervos în dezvoltare: dovezi de la oameni și modele animale. Environ Health Perspect. 2000;108 3: 511-33. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Ridenour TA, Lanza ST, Donny EC, Clark DB. Diferite perioade de timp pentru progresia intervenției adolescentului. Addict Behav. 2006;31(6): 962-83. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Romeo RD. Pubertatea: o perioadă atât a efectelor organizaționale, cât și a celor de activare a hormonilor steroizi asupra dezvoltării neurobehaviorale. J Neuroendocrinol. 2003;15(12): 1185-92. [PubMed]
- Romeo RD, Richardson HN, Sisk CL. Pubertatul și maturarea creierului masculin și a comportamentului sexual: reformarea unui potențial de comportament. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26(3): 381-91. [PubMed]
- Rosenberg DR, Lewis DA. Modificări ale inervării dopaminergice a cortexului prefrontal de maimuță în timpul dezvoltării târzii postnatale: un studiu imunohistochimic cu tirozină hidroxilază. Biol Psihiatrie. 1994;36(4): 272-7. [PubMed]
- Rosenberg DR, Lewis DA. Maturarea postnatală a inervației dopaminergice a corticalelor prefrontale și motorii de maimuță: o analiză imunohistochimică a hidroxilazei tirozinei. J Comp Neurol. 1995;358(3): 383-400. [PubMed]
- Ross HE, Glasser FB, Stiasny S. Diferențe sexuale în prevalența tulburărilor psihiatrice la pacienții cu probleme de alcool și droguri. Br J Addict. 1988;83(10): 1179-92. [PubMed]
- Sato SM, Schulz KM, Sisk CL, Wood RI. Adolescenți și androgeni, receptori și recompense. Hormonul Behav. 2008;53(5): 647-58. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Schmidt PJ, Steinberg EM, Negro PP, Haq N, Gibson C, Rubinow DR. Hipogonadism indus de farmacologie și funcție sexuală la femei și bărbați sănătoși. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 565-76. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. Efectele expunerii cocainei periacolescente față de adulți asupra preferințelor locului condiționat de cocaină și sensibilizării motorii la șoareci. Psihofarmacologie (Berl) 2004;173(1-2): 41-8. [PubMed]
- Schramm-Sapyta NL, Walker QD, Caster JM, Levin ED, Kuhn CM. Adolescenții sunt mai vulnerabili la dependența de droguri decât adulții? Dovezi din modele animale. Psihofarmacologie (Berl) 2009
- Schulz KM, Molenda-Figueira HA, Sisk CL. Înapoi spre viitor: Ipoteza organizațional-activă adaptată la pubertate și adolescență. Hormonul Behav. 2009;55(5): 597-604. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Schulz KM, Sisk CL. Hormonii pubertali, creierul adolescent și maturarea comportamentelor sociale: Lecții de la hamsterul sirian. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 120-6. [PubMed]
- Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. Variație dependentă de vârstă în comportamentul după administrarea etanolului acut la macacii rhesus adolescenți masculi și femele (Macaca mulatta) Alcool Clin Exp Res. 2007;31(2): 228-37. [PubMed]
- Schwandt ML, Higley JD, Suomi SJ, Heilig M, Barr CS. Toleranța rapidă și sensibilizarea locomotorie la macacii rhesus adolescenți nativi cu etanol. Alcool Clin Exp Res. 2008;32(7): 1217-28. [PubMed]
- Vezi RE, Elliott JC, Feltenstein MW. Rolul căilor dorsale vs striatale ventrale în comportamentul cocainei după o abstinență prelungită la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2007;194(3): 321-31. [PubMed]
- Seeman P. Imagini în neuroștiință. Dezvoltarea creierului, X: tăierea în timpul dezvoltării. Am J Psychiatry. 1999;156(2): 168. [PubMed]
- Shahbazi M, Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ. Vârsta și sexul dependente de administrarea de amfetamină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 2008;196(1): 71-81. [PubMed]
- Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Administrarea de autoadministrare cu nicotină, reacția și reintegrarea la șobolani masculi adulți și adulți: dovezi împotriva unei vulnerabilități biologice față de dependența de nicotină în timpul adolescenței. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 739-48. [PubMed]
- Shram MJ, Le AD. Șobolani adolescenți masculi Wistar sunt mai receptivi decât șobolanii adulți la efectele condiționate condiționate ale nicotinei administrate intravenos în procedeul de condiționare a locului. Behav Brain Res 2009
- Shram MJ, Li Z, Le AD. Diferențele de vârstă în achiziția spontană de autoadministrare a nicotinei la șobolani masculi Wistar și Long-Evans. Psihofarmacologie (Berl) 2008;197(1): 45-58. [PubMed]
- Shram MJ, Siu EC, Li Z, Tyndale RF, Le AD. Interacțiunile dintre vârstă și efectele aversive ale retragerii de nicotină în condiții de precipitare și spontanitate cu mecamylamină la șobolani masculi Wistar. Psihofarmacologie (Berl) 2008;198(2): 181-90. [PubMed]
- Sisk CL, Schulz KM, Zehr JL. Pubertate: o școală finală pentru comportamentul social al bărbaților. Ann NY Acad Sci. 2003;1007: 189-98. [PubMed]
- Sisk CL, Zehr JL. Hormonii pubertali organizează creierul și comportamentul adolescentului. Frontul neuroendocrinol. 2005;26(3-4): 163-74. [PubMed]
- Sofuoglu M, Babb DA, Hatsukami DK. Efectele tratamentului cu progesteron asupra răspunsului la consumul de cocaină afumat la femei. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72(1-2): 431-5. [PubMed]
- Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK. Sexul și diferențele ciclului menstrual în efectele subiective ale cocainei afumate la om. Exp Clin Psychopharmacol. 1999;7(3): 274-83. [PubMed]
- Sofuoglu M, Mitchell E, Kosten TR. Efectele tratamentului cu progesteron asupra răspunsurilor la cocaină la utilizatorii de cocaină masculi și femele. Pharmacol Biochem Behav. 2004;78(4): 699-705. [PubMed]
- Spear LP. Creierul adolescent și manifestările comportamentale legate de vârstă. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(4): 417-63. [PubMed]
- Stamford JA. Dezvoltarea și îmbătrânirea sistemului de dopamină nigrostriatal la șobolan studiat cu voltametrie ciclică rapidă. J Neurochem. 1989;52(5): 1582-9. [PubMed]
- Steinberg L, Albert D, Cauffman E, Banich M., Graham S, Woolard J. Diferențe de vârstă în căutarea senzației și impulsivitate indexate prin comportament și auto-raport: dovezi pentru un model dual sistem. Dev Psychol. 2008;44(6): 1764-78. [PubMed]
- Styne DM, Grumbach MM. Pubertate: Ontogeniile, Neuroendocrinologia, Fiziologia și Tulburările din Williams Manual de Endocrinologie. Saunders; 2008.
- Tarazi FI, Baldessarini RJ. Dezvoltarea postnatală comparativă a receptorilor dopaminici D (1), D (2) și D (4) la nivelul creierului de șobolan. Int J Dev Neurosci. 2000;18(1): 29-37. [PubMed]
- Tarazi FI, Tomasini CE, Baldessarini RJ. Dezvoltarea postnatală a transportatorilor de dopamină și serotonină la caudate-putamen de șobolan și nucleul accumbens septi. Neurosci Lett. 1998;254(1): 21-4. [PubMed]
- Tarazi FI, Tomasini CE, Baldessarini RJ. Dezvoltarea postnatală a receptorilor dopaminici D1 în regiunile cerebrale corticale și striatolimbice de șobolan: un studiu autoradiografic. Dev Neurosci. 1999;21(1): 43-9. [PubMed]
- Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr Evidențierea tăierii receptorilor dopaminergici între adolescență și maturitate în striatum, dar nu nucleul accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89(2): 167-72.
- Teicher MH, Barber NI, Gelbard HA, Gallitano AL, Campbell A, Marsh E, Baldessarini RJ. Diferențe de dezvoltare în răspunsul sistemic acut nigrostriatal și mezocorticolimbic la haloperidol. Neuropsychopharmacology. 1993;9(2): 147-56. [PubMed]
- Tepper JM, Trent F, Nakamura S. Dezvoltarea postnatală a activității electrice a neuronilor dopaminergici nigrostriatali de șobolan. Brain Res Dev Brain Res. 1990;54(1): 21-33.
- Terner JM, de Wit H. Stadiul ciclului menstrual și răspunsurile la medicamentele de abuz la om. Alcoolul de droguri depinde. 2006;84(1): 1-13. [PubMed]
- Terry-McElrath YM, O'Malley PM, Johnston LD. Spunând nu marijuanei: de ce tinerii americani declară că au renunțat sau s-au abținut. J Droguri pentru alcool. 2008;69(6): 796-805. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Tetrault JM, Desai RA, Becker WC, Fiellin DA, Concato J, Sullivan LE. Utilizarea de sex și non-medicale de opiacee cu prescripție medicală: rezultate dintr-un sondaj național din SUA. Dependenta. 2008;103(2): 258-68. [PubMed]
- Tirelli E, Laviola G, Adriani W. Ontogeneza sensibilizării comportamentale și a preferinței locului condiționat, indusă de psiștimulanți în rozătoarele de laborator. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 163-78. [PubMed]
- Torres OV, Tejeda HA, Natividad LA, O'Dell LE. Creșterea vulnerabilității față de efectele benefice ale nicotinei în perioada de dezvoltare a adolescenților. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90(4): 658-63. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Tseng KY, O'Donnell P. Apariția post-pubertară a stărilor corticale prefrontale sus induse de co-activarea D1-NMDA. Cereb Cortex. 2005;15(1): 49-57. [PubMed]
- Tseng KY, O'Donnell P. Modularea dopaminei a modificărilor interneuronilor cortico-prefrontali în timpul adolescenței. Cereb Cortex. 2007;17(5): 1235-40. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. Ontogenia sensibilizării comportamentale la cocaină. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50(4): 613-7. [PubMed]
- Van Etten ML, Neumark YD, Anthony JC. Diferențe bărbați-femei în primele etape de implicare a drogurilor. Dependenta. 1999;94(9): 1413-9. [PubMed]
- van Luijtelaar EL, Dirksen R, Vree TB, van Haaren F. Efectele administrării cocainei acute și cronice asupra EEG și a comportamentului la șobolani intacți și castrați castrați și intact și ovariectomizat. Brain Res Bull. 1996;40(1): 43-50. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Căutarea de droguri devine compulsivă după administrarea prelungită de cocaină. Știință. 2004;305(5686): 1017-9. [PubMed]
- Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Nicotina indusă de preferința locului condiționat la șobolani adolescenți și adulți. Physiol Behav. 2002;77(1): 107-14. [PubMed]
- Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Spear LP. Curs de timp al consumului crescut de etanol în adolescent față de șobolanii adulți în condiții de acces permanent, voluntar. Alcool Clin Exp Res. 2007;31(7): 1159-68. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Vivian JA, Green HL, Young JE, Majerksy LS, Thomas BW, Shively CA, Tobin JR, Nader MA, Grant KA. Inducerea și menținerea autoadministrării etanolului la maimuțele cynomolgus (Macaca fascicularis): caracterizarea pe termen lung a sexului și a diferențelor individuale. Alcool Clin Exp Res. 2001;25(8): 1087-97. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Imagingul rolului dopaminei în consumul de droguri și dependență. Neuropharmacology. 2009;56 1: 3-8. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Indici de cocaină și dopamină în striat dorsal: mecanism de poftă în dependența de cocaină. J Neurosci. 2006;26(24): 6583-8. [PubMed]
- Walker QD, Cabassa J, Kaplan KA, Li ST, Haroon J, Spohr HA, Kuhn CM. Diferențele sexuale în comportamentul motorului stimulat de cocaină: efectele disparate ale gonadectomiei. Neuropsychopharmacology. 2001;25(1): 118-30. [PubMed]
- Walker QD, Kuhn CM. Cocaina sporește eliberarea dopaminei stimulată mai mult la șobolani periadolescenți decât la adulți. Neurotoxicol Teratol. 2008;30(5): 412-8. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Walker QD, Ray R, Kuhn CM. Diferențele sexuale în efectele neurochimice ale medicamentelor dopaminergice în striatum de șobolan. Neuropsychopharmacology. 2006;31(6): 1193-202. [PubMed]
- Walker QD, Rooney MB, Wightman RM, Kuhn CM. Eliberarea și absorbția de dopamină sunt mai mari la striatum de șobolan femele decât mascul, măsurată prin voltametrie ciclică rapidă. Neuroscience. 2000;95(4): 1061-70. [PubMed]
- Walker QD, Schramm-Sapyta NL, Caster JM, Waller ST, Brooks MP, Kuhn CM. Locomoția indusă de noutate este asociată pozitiv cu ingestia de cocaină la șobolanii adolescenți; anxietatea este corelată la adulți. Pharmacol Biochem Behav. 2009;91(3): 398-408. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Wallen K, Zehr JL. Hormoni și istorie: evoluția și dezvoltarea sexualității primate feminine. J Sex Res. 2004;41(1): 101-12. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Wang L, Pitts DK. Ontogena autoreceptorilor neuronului dopaminergic nigrostriat: studii ionoforetice. J Pharmacol Exp Acolo. 1995;272(1): 164-76. [PubMed]
- Waylen A, Wolke D. Sex n 'drugs' n 'rock' n 'roll: sensul și consecințele sociale ale timpului pubertal. Eur J Endocrinol. 2004;151 3: U151-9. [PubMed]
- West MJ, Slomianka L, Gundersen HJ. Apreciere stereologică imparțială a numărului total de neuroni din subdiviziunile hipocampului de șobolan utilizând fracționatorul optic. Anat Rec. 1991;231(4): 482-97. [PubMed]
- White DA, Michaels CC, Holtzman SG. Oamenii de șobolani masculi, dar nu femele, au o activitate motrică mai mare ca răspuns la morfină decât la șobolanii adulți. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(2): 188-99. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Wiley JL, O'Connell MM, Tokarz ME, Wright MJ., Jr. Efecte farmacologice ale administrării acute și repetate de Delta (9) -tetrahidrocanabinol la șobolani adolescenți și adulți. J Pharmacol Exp Acolo. 2007;320(3): 1097-105. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Wilmouth CE, Spear LP. Retragerea de la nicotină cronică la șobolani adolescenți și adulți. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85(3): 648-57. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Windle M, Spear LP, Fuligni AJ, Angold A, Brown JD, Pine D, Smith GT, Giedd J, Dahl RE. Tranziții în băuturi minore și problematice: procese și mecanisme de dezvoltare între vârstele 10 și 15. Pediatrie. 2008;121 4: S273-89. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Lemn RI. Asigurarea aspectelor de androgeni. Physiol Behav. 2004;83(2): 279-89. [PubMed]
- Lemn RI. Anabolismul și dependența de steroizi androgenici? Perspective de la animale și de la oameni. Frontul neuroendocrinol. 2008;29(4): 490-506. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Wooten GF, Currie LJ, Bovbjerg VE, Lee JK, Patrie J. Sunt bărbații cu un risc mai mare de boală Parkinson decât femeile? J Neurol Neurosurg Psihiatrie. 2004;75(4): 637-9. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Wooters TE, Dwoskin LP, Bardo MT. Diferențe de vârstă și sex în efectul locomotor al metilfenidatului repetat la șobolani clasificați ca respondenți cu noutate ridicate sau scăzute. Psihofarmacologie (Berl) 2006;188(1): 18-27. [PubMed]
- Xu C, Coffey LL, Reith ME. Translocarea dopaminei și legarea 2 beta-carbometoxi-3 beta- (4-fluorfenil) tropan (WIN 35,428) măsurată în condiții identice în preparatele sinaptozomale striatale de șobolan. Inhibarea prin diferite blocante. Biochem Pharmacol. 1995;49(3): 339-50. [PubMed]
- Yararbas G, Keser A, Kanit L, Pogun S. Preferința locului condiționat condiționată de nicotină la șobolani: diferențele de gen și rolul receptorilor mGluR5. Neuropharmacology 2009
- Young SE, Corley RP, Stallings MC, Rhee SH, Crowley TJ, Hewitt JK. Utilizarea substanței, abuzul și dependența de adolescență: prevalența, profilurile simptomelor și corelațiile. Alcoolul de droguri depinde. 2002;68(3): 309-22. [PubMed]
- Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Sensibilitatea la recompensa condiționată de cocaină depinde de sex și de vârstă. Pharmacol Biochem Behav. 2009;92(1): 131-4. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Modificările comportamentale și neurochimice induse de oxicodonă diferă între șoarecii adolescenți și cei adulți. Neuropsychopharmacology. 2009;34(4): 912-22. [PubMed]
;
