Memorie și dependență circuite neuronale partajate și mecanisme moleculare. (2004)

Comentarii: După cum afirmă studiul, dependențele implică modificări ale procesului normal al creierului. De aceea, dependența de droguri și comportamentală duce la aceleași schimbări majore în același circuit (pachet medial de creier anterior).


Neuron. 2004 Sep 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

Sursă

Departamentul de Psihiatrie si Neuroscience Programul de instruire, Universitatea din Wisconsin-Madison Medical School, 6001 Research Park Boulevard, Madison, WI 53719, SUA. [e-mail protejat]

Abstract

Un progres conceptual important în ultimul deceniu a fost înțelegerea faptului că procesul de dependență de droguri împărtășește comunitățile cu plasticitatea neuronală asociată învățării naturale și a memoriei. Mecanismele de bază care implică dopamina, glutamatul și obiectivele lor intracelulare și genomice au fost centrul atenției în acest domeniu de cercetare. Aceste două sisteme de neurotransmițători, distribuite pe scară largă în multe regiuni ale cortexului, sistemului limbic și ale ganglionilor bazali, par să joace un rol cheie integrat în motivație, învățare și memorie, modulând astfel comportamentul adaptiv. Cu toate acestea, multe medicamente de abuz exercită efectele lor primare tocmai pe aceste căi și sunt capabile să inducă modificări de durată în rețelele motivaționale, ducând astfel la comportamente maladaptive. Teoriile curente și cercetările pe această temă sunt revizuite dintr-o perspectivă a sistemelor integrative, cu accent special pe aspectele celulare, moleculare și comportamentale ale dopaminei D-1 și ale semnalizării NMDA a glutamatului, învățarea instrumentală și condiționarea medicamentelor

Textul principal

Introducere

La un moment dat în istoria noastră evolutivă, oamenii au început să folosească droguri psihoactive. Utilizarea plantei de coca poate fi urmărită în urmă cu cel puțin 7000 ani și există dovezi arheologice că nuciul betal (care conține iscolina, un agonist muscarinic) a fost mestecat cu 11,000 ani în urmă în Thailanda și 13,000 cu ani în urmă în Timor (Sullivan și Hagen, 2002). Într-adevăr, există o relație evolutivă strânsă între alcaloizii plantelor și neurotransmițătorii creierului; sistemele nervoase ale vertebratelor și ale nevertebratelor conțin transmițătoare chimice și receptori care prezintă o asemănare remarcabilă cu structura substanțelor medicamentoase derivate din plante. Canabinoizii, nicotina, cocaina și opiaceele acționează asupra substraturilor proteice din creier care leagă în mod specific acești compuși; alcoolul afectează indirect și aceste substraturi. La om, aceste și alte medicamente de abuz sunt capabile să inducă sentimente de emoție sau plăcere pozitive și să elibereze stări emoționale negative cum ar fi anxietatea și depresia (Nesse și Berridge, 1997). Cu toate acestea, la persoanele vulnerabile, utilizarea repetată a medicamentelor psihoactive atrage riscul dependenței și al dependenței, caracterizată prin pierderea controlului asupra comportamentului care caută consumul de droguri și consecințele grave grave Koob și colab. 2004 și Volkow și Fowler 2000. Puzzle-ul de dependenta a atras atentia clinicienilor, psihologilor si farmacologilor timp de mai multe decenii - dar numai in ultimii ani avantajele mari in neurostiintele moleculare, cognitive si comportamentale au oferit un cadru integrat pentru abordarea acestei probleme.

Poate că cel mai semnificativ avans conceptual constituie înțelegerea tot mai accentuată a faptului că procesul de acțiune al dependenței atrage asemănări cu plasticitatea neuronală asociată cu învățarea naturală și memoria. În mod specific, mecanismele celulare de bază care implică dopamină, glutamat și obiectivele lor intracelulare și genomice au fost punctul central al cercetării intense în ambele domenii ale învățării legate de recompense și al dependenței. Aceste două sisteme neurotransmițătoare, distribuite pe scară largă în multe regiuni ale cortexului, sistemului limbic și ale ganglionilor bazali, par să joace un rol cheie integrat în motivație, învățare și memorie. Se crede că semnalarea moleculară coordonată a sistemelor dopaminergice și glutamatergice, în special prin dopamina D-1 și glutamatul N-metil-D-aspartat (NMDA) și receptorii acidului α-amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-propionic (AMPA) este un eveniment critic în inducerea cascadelor intracelulare de transcriere și translație. expresia genelor și plasticitatea sinaptică, reconfigurarea rețelelor neuronale și, în cele din urmă, comportamentul. În mod normal, creierul folosește aceste mecanisme pentru a optimiza răspunsurile în organisme care, în final, sporesc supraviețuirea; este în mod clar foarte adaptabil să înveți unde sau în ce condiții se găsește alimentele sau pericolele și să se modifice acțiunile comportamentale în consecință. Multe medicamente de abuz exercită efectele lor primare tocmai pe aceste căi și sunt aparent capabile să inducă modificări foarte lungi, poate chiar permanente, în rețelele motivaționale, conducând astfel la comportamente maladaptive Berke și Hyman 2000, Hyman și Malenka 2001, Kelley și Berridge 2002 și Koob și Le Moal 1997.

În această revizuire, intenționez să mă concentrez în principal asupra rețelelor neuronale dopaminergice și glutamatergice și asupra interacțiunilor acestora. Mai întâi mă refer la problema motivației biologice și a fundamentelor ei neurale într-un context evolutiv, subliniind dezvoltarea timpurie a filogenezei sistemelor moleculare adaptate plasticității. Cercetările curente privind sistemele codate cu dopamină și glutamat în legătură cu plasticitatea sinaptică și învățarea motorie adaptivă sunt apoi revizuite. În cele din urmă, încerc să corectez aceste constatări cu munca înrudită cu drogurile de abuz, trasând paralele cu privire la mecanismele partajate între memorie și dependență. În plus față de iluminarea mecanismelor de bază, lucrul la plasticitate în sistemele de motivație apetitoare are implicații importante pentru sănătatea umană. Utilizarea neadecvată a drogurilor (dependența) și cea mai vitală recompensă naturală, alimentele (obezitatea), în timp ce nu sunt în mod evident legate de etiologie, reprezintă împreună cele mai importante probleme de sănătate publică cu care se confruntă societățile umane dezvoltate în secolul 21.

Un cadru evolutiv pentru plasticitate în sistemele motivaționale

Pentru a înțelege relația dintre memorie și dependență, este mai întâi util să luăm în considerare consumul de droguri și sistemele pe care acționează dintr-o perspectivă evolutivă largă. Așa cum am menționat mai sus, cândva în evoluția evolutivă a Sapiens Homo, indivizii și culturile au început să încorporeze consumul de droguri și alcool în viața de zi cu zi. Aceste comportamente probabil au evoluat de la expunerea incidentală la compușii din plantele sălbatice în timpul hrănirii. De exemplu, dovezile arheologice sugerează că aborigenii din întreaga Australia au folosit plante indigene care conțin nicotină timp de zeci de mii de ani înainte de sosirea coloniștilor (Sullivan și Hagen, 2002), și este bine stabilit că popoarele indigene din regiunea andină a Americii de Sud au exploatat planta de coca cu mult înainte de cultivarea sa cu 7000 în urmă cu câțiva ani (Schultes, 1987). Vertebratele fructiere au consumat milioane de ani de alcool scăzut, fructe coapte consumate de păsări și mamifere, iar alcoolul fermentat a fost cultivat de societățile umane de peste 6000 ani (Dudley, 2002). În mod evident, dacă se întâlnesc prin hrănire sau cultivate în mod intenționat, medicamentele psihoactive sunt, prin definiție, consolidate, deoarece comportamentele vor fi repetate pentru a obține aceste substanțe. Drogurile care servesc ca agenți de întărire nu sunt un fenomen uman unic. Multe specii, cum ar fi șobolani, șoareci și primate neumane, vor administra în mod direct majoritatea medicamentelor folosite sau abuzate de oameni - cum ar fi alcoolul, heroina și alte opiacee, canabinoidele, nicotina, cocaina, amfetamina și cofeina. Animalele vor efectua un răspuns operant - de exemplu, apăsând o pârghie - pentru a obține o perfuzie intravenoasă a acestor compuși, iar în unele cazuri (cum ar fi cocaina) va autoadministra drogul până la punctul de deces, ignorând alte recompense esențiale cum ar fi alimente și apă Aigner și Balster 1978 și Bozarth și Wise 1985. Este remarcabil că puii de șobolan 5 de o zi învață să prefere mirosurile asociate cu morfina (Kehoe și Blass, 1986); chiar și racii prezintă o condiție pozitivă pentru condiționarea psihostimulantelor (Panksepp și Huber, 2004). Rețineți că în toate aceste exemple, învăţare a apărut - organismul prezintă o adaptare în comportament care probabil reflectă un anumit nivel al valorii de recompensă a medicamentului sau, mai exact, valoarea statului pe care îl induce. Aceste constatări comportamentale sugerează nu numai că există substraturi chimice și moleculare comune care recompensează accesul la droguri în întreaga phyla, dar și faptul că o trăsătură critică a interacțiunii medicamento-organism este plasticitatea. De ce este așa?

Înainte de a ne gândi la felul în care recompensarea evenimentelor sau a drogurilor modifică plasticitatea în creier, este util să începeți cu două premise importante. În primul rând, sistemele motivaționale specifice și filogenetic vechi există în creier și au evoluat pe parcursul a milioane de ani de evoluție pentru a asigura adaptarea și supraviețuirea. Rădăcinile primordiale ale motivației pot fi observate chiar și în bacteriile, cea mai veche formă de viață pe pământ. De exemplu, E. coli bacteriile au mecanisme genetice complexe care le impulsioneaza catre nutrienti, cum ar fi zaharul si departe de iritanti si toxine Adler 1966 și Qi și Adler 1989. În al doilea rând, aceste sisteme sunt angajate prin percepția stimulilor de mediu, adică a informațiilor, și atunci când sunt implicați astfel generează stări afective specifice (emoții pozitive sau negative) care sunt șoferi temporari, puternici și / sau susținători ai comportamentului. Emoțiile pozitive servesc, în general, pentru a aduce organismul în contact cu resurse potențial benefice - hrană, apă, teritoriu, împerechere sau alte oportunități sociale. Emoțiile negative au rolul de a proteja organismul împotriva pericolului - în principal, pentru a asigura răspunsuri de luptă sau zbor sau alte strategii de apărare adecvate, cum ar fi comportamentul sau retragerea supus, protecția teritoriului sau a rudelor și evitarea durerii. Sistemele creierului monitorizează lumea externă și internă (corporală) pentru semnale și controlează ebb-ul și fluxul acestor emoții. Mai mult, semnătura chimică și moleculară pentru generarea stărilor motivaționale și inițierea plasticității (de exemplu, monoaminele, receptorii cuplați în proteina G, proteine ​​kinazele, CREB) este în cea mai mare parte extrem de conservată pe tot parcursul evoluției (Kelley, 2004a).

Sisteme motivaționale cu scop special

În ceea ce privește prima premiză, creierul vertebrate conține mai multe sisteme selective adaptate în scopuri specifice, cum ar fi împerecherea, comunicarea socială și ingerarea. Sistemele corespondente există în creierul nevertebrat. Un cadru neuroanatomic pentru organizarea sistemelor motivaționale a fost dezvoltat recent pe larg, concentrându-se asupra a ceea ce se numește "coloane de control comportamental" (Swanson, 2000). Swanson propune ca seturile de nuclee foarte bine definite și foarte interconectate în hipotalamus și extinderile brainstemului să se dedice elaborării și controlului comportamentelor specifice necesare supraviețuirii: comportament și explorare spontană locomotorie și comportamente ingerate, defensive și reproductive. Animalele cu transecții cronice în care este hrănit hipotalamusul pot mânca, bea, reproduce și manifesta comportamente defensive mai mult sau mai puțin - în timp ce în cazul în care creierul este transectat sub hipotalamus, animalul afișează doar fragmente ale acestor comportamente, în brainstem. Multe sisteme complexe neurochimice, anatomice și codate hormonal există pentru a optimiza supraviețuirea individului și a speciilor, de la opiaceele care semnalizează apelurile de primejdie la puii de șobolan separați de mama lor de steroizi sexuali care conduc diferențierea sexuală și comportamentul reproductiv. Astfel, foametea, setea, sexul, agresiunea și nevoia de aer, apă, adăpost sau teritoriu sunt state motivaționale specifice care există pentru a determina organismul să caute stimulii care vor aborda supraviețuirea de bază.

Sistemele motivaționale sunt activate de stimulente importante, care rezultă în state afective

Cu toate acestea, aceste stări nu sunt activate în orice moment (cu excepția respirației); numai ca răspuns la anumite condiții, situații sau nevoi vor fi folosite circuitele motivaționale, ceea ce va conduce la a doua premisă - că aceste căi sunt activate de stimuli specifici (interni sau externi) de mediu sau de senzoriali și sunt amplificați și energizați de afecta or emoţie. Sa presupus că motivația este "potenţial"Pentru comportament care este integrat într-un sistem de control comportamental (Buck, 1999). Emoțiile sau stările afective sunt citi cu voce tare din aceste sisteme cu destinație specială atunci când sunt activate, adică manifestare a potențialului. De exemplu, toate organismele au mecanisme instinctive, construite pentru comportamentul defensiv în fața amenințării sau a pericolului; când există o amenințare, sistemele sunt activate și apare comportamentul defensiv al speciei. Astfel, sistemele neuronale și chimice există pentru ingerare, agresiune și autoapărare, dar acestea se manifestă în mod normal, sau "se îndepărtează" (rădăcina latină a cuvântului emoție), în condiții adecvate. Această premisă este importantă pentru înțelegerea dependenței, deoarece medicamentele de abuz exercită efecte de scurtă durată asupra emoției (de exemplu, euforia care provoacă heroină sau cocaina, alcoolul sau benzodiazepinele care ameliorează anxietatea, nicotina îmbunătățește atenția), dar, în plus, par să aibă efecte neuroadaptive profunde pe termen lung starea de odihnă a sistemelor motivaționale de bază și sensibilitatea acestora la perturbare. O vedere schematică a acestor idei, discutată de asemenea Nesse și Berridge (1997) este afișat în Figura 1.

Imagine de dimensiune completă (36 K)

Figura 1. Un cadru evolutiv pentru înțelegerea funcției sistemelor motivaționale-emoționale, așa cum este discutat în textDrogurile cu potențial de dependență pot acționa asupra stărilor emoționale pozitive și negative și pot induce efecte emoționale subiective acute precum și neuroadaptări pe termen lung în sistemele motivaționale de bază. (Bazat pe ideile discutate în Nesse și Berridge, 1997, cu permisiunea.)

Brain Circuitry implicate în memorie și dependență

Contul anterior sugerează că există rețele specifice ale creierului care susțin motivația și emoțiile și că funcția și adaptarea (plasticitatea) în cadrul acestor rețele sunt activate de semnalizarea moleculară extracelulară și intracelulară. În ultimele decenii, cunoștințele privind aceste rețele au avansat într-un ritm rapid în ceea ce privește înțelegerea detaliată a organizării lor funcționale, conectivității, integrării neurochimice și neurohumorale, biologiei moleculare și rolului în cunoaștere și comportament. Scopul acestei secțiuni este de a oferi o imagine de ansamblu foarte concentrată a elementelor cheie și a organizării de bază a acestor rețele, acordând o atenție deosebită regiunilor cerebrale și căilor care sunt implicate frecvent în învățarea aprigă și dependența de droguri. Există mai multe revizuiri excelente în profunzime ale anatomiei legate de comportamentul motivat, la care cititorul este referit pentru informații mai detaliate, precum și pentru implicațiile teoretice ale neuroarchitecturii cerebrale Risold și colab. 1997 și Swanson 2000. Tema principală este că, prin evoluție, creșterea complexității anatomice și moleculare a circuitelor corticotalamostriatale a permis un control mai mare și interacțiuni mai complexe cu circuitele hipotalamo-brainstem cu cablu dur ("coloanele de control comportamental" sau sisteme cu scop special). Datorită plasticității bogate a cortexului și a ariilor asociate, cum ar fi striatum, mamiferele sunt capabile de un comportament motivațional extraordinar și, ca efect secundar evolutiv, sunt reglate să fie foarte sensibile la medicamentele care activează aceste sisteme. Figura 2 oferă o diagramă a acestor sisteme neuronale relevante.

Imagine de dimensiune completă (73 K)

Figura 2. O vedere schematică a circuitelor cerebrale implicate în învățare, memorie și dependențăCăile codificate de glutamat ca principalul neurotransmițător sunt arătate în albastru, în timp ce căile dopaminei sunt arătate în roșu. Liniile Tan care apar din hipotalamus lateral (LH) indică proiecții directe și indirecte pe scară largă de la hipotalamus la structuri limbice neocortex și forebrain, așa cum sa discutat în Swanson (2000).

Comunicarea reciprocă între sistemele de scopuri subcorticală și Neocortexul extins

Centralizarea acestui model de bază al comportamentului motivat este aprecierea principalelor intrări la aceste sisteme hipotalamice, a caracteristicilor organizației sale cu privire la alte regiuni ale creierului major și a țintelor sale (a se vedea Figura 2). Așa cum am elaborat mai sus, sistemele motivațional-emoționale sunt declanșate în acțiune prin semnale specifice - deficiențe energetice, dezechilibru osmotic, indici olfactivi, stimuli amenințători - care afectează sistemul și inițiază (ca și terminând) activitatea în căile cerebrale specifice, . La mamiferele superioare, semnalele neuronale și chimice din sistemele senzoriale ajung în coloana de control comportamental în mai multe moduri, atât prin căi anatomice cât și neuroendocrine. Cu toate acestea, o a doua contribuție importantă la coloana de control comportamental este din cortexul cerebral, incluzând aferente masive directe și indirecte din zone precum hipocampus, amigdală, cortex prefrontal, striatum și pallidum. Prin aceste intrări, nucleul motivațional are acces la abilitățile computationale, cognitive și asociative foarte complexe ale cortexului cerebral. De exemplu, hipocampul este o structură a creierului care joacă un rol esențial în rețelele de memorie asociativă, codarea și consolidarea informațiilor de mediu noi și în învățarea informațiilor relaționale între stimulii de mediu (Morris și colab., 2003). Intrările hipocampale din subiculum inervă aspectul caudal al coloanei implicate în hrănire și oferă informații spațiale cheie pentru a controla strategiile de navigație; celulele de plasmă se găsesc în regiunile corpului mamifer, precum și în hipocampus, talamus anterior și striatum Blair și colab. 1998 și Ragozzino și colab. 2001. Rolul amigdalei în evaluarea și învățarea recompenselor Cardinal și colab. 2002 și Schoenbaum și colab. 2000, în special în aspectele sale laterale și bazolaterale (care sunt în strânsă legătură cu cortexul asociației frontotemporale), pot influența hipotalamusul lateral, un nod integrat de excitare și excitație cheie în hipotalamus. Într-adevăr, studii recente au susținut această noțiune; deconectarea căii hipotalamice amigdalo-laterale nu elimină aportul alimentar în sine, ci modifică evaluarea subtilă a valorii comparative a alimentelor pe baza învățării sau a indiciilor senzoriale (Petrovich și colab., 2002). În unele dintre lucrările noastre recente, inactivarea amigdalei împiedică exprimarea comportamentului ingerat mediat de circuitele striatal-hipotalamice (Will și colab., 2004). Cortexul prefrontal este, de asemenea, o parte critică a rețelei motivaționale, care mediază funcțiile executive, memoria de lucru și îndrumarea de răspuns; în plus față de conexiunile reciproce masive cu multe alte regiuni corticale, ea proiectează și pe scară largă hipotalamusul (Floyd și colab., 2001). În plus față de influențarea căilor hipotalamo-brainstem, toate aceste regiuni corticale cheie - hipocampus, amigdală și cortex prefrontal - se extind extensiv la striatum, folosind glutamatul ca neurotransmițător primar (vezi Figura 2). Thalamusul trimite, de asemenea, proiecții dense cu glutamat la toate neocortex și striatum. Toate aceste regiuni au nivele ridicate ale principalelor subtipuri ale receptorilor de glutamat - NMDA, AMPA / kainat și receptorii metabotropici. Deoarece modificarea sinaptică, codificată de către glutamat, dependentă de activitate, este principalul model pentru plasticitatea pe termen lung în sistemul nervos (Malenka și Nicoll, 1999), nu este surprinzător faptul că activitatea glutamatergică în aceste rețele complexe poate modifica fundamental comportamentul rețelei și al organismului, așa cum va fi elaborat mai jos.

O componentă cheie suplimentară a plasticității inerente acestor circuite este dopamina (DA). Neuronii dopaminergici sunt localizați în creierul mediu, în zona tegmentală ventrală și în substanța neagră. Ei își trimit axonii prin mănunchiul anterior de creier și inervează regiuni largi în cadrul sistemelor elaborate mai sus - în primul rând striat, cortex prefrontal, amigdala și hipocamp. Recepția dopaminergică și influența intracelulară a semnalizării DA sunt mediate prin cele două subtipuri majore de receptori DA cuplați la proteina G, familia D-1 (D-1 și D-5) și familia D-2 (D-2/3 și D-4). Alte amine, cum ar fi serotonina și norepinefrina, care inervează aceste regiuni ale creierului anterior, au, de asemenea, un rol important în plasticitatea sinaptică; cu toate acestea, deoarece dezvoltarea teoriilor majore ale dependenței și motivației s-au bazat pe rolul dopaminei, discuția de față se va limita la interacțiunea acestui sistem cu glutamatul. O caracteristică structurală critică suplimentară relevantă pentru prezentul argument este colocalizarea terminalelor dopaminergice și glutamatergice în imediata apropiere pe aceleași coloane dendritice. Sesack și Pickel 1990, Smith și Bolam 1990 și Totterdell și Smith 1989. Un exemplu al acestui aranjament într-un neuron spinal mediu striatal este prezentat în Figura 3.

Imagine de dimensiune completă (80 K)

Figura 3. Axoanele care conțin glutamat și dopamină se convertesc pe tibia dendritică în regiunile coronalem și alte regiuni corticolimbice(A) Un exemplu de neuron spiralar mijlociu striatal din striatum. O celulă tipică are arborizări dendritice și axonale extinse, iar dendritele sunt caracterizate de numeroase proeminențe (spini).(B) Vedere schematică a unui dendrită care primește o contribuție dopaminergică de la miezul mijlociu și o intrare glutamatergică din regiunile cortexului sau talamelor care se sintetizează în apoziția apropiată pe aceeași coloană dendritică. Acest aranjament a fost arătat pentru neuronii spinoși medii, dar se crede că există pentru neuroni în alte regiuni cheie (cum ar fi celulele piramidale ale cortexului prefrontal și neuronii magnocellualar ai amigdalei bazolaterale). (Luat din Smith și Bolam, 1990, cu permisiunea.)(C) convergența celulară a semnalelor dopaminei (DA) și glutamatului (GLU) în neuronii spini medii. Această convergență conduce la activarea mecanismelor de transducție intracelulare, la inducerea factorilor de transcripție regulatori și, în cele din urmă, la schimbările pe termen lung în plasticitatea celulară care implică o multitudine de proteine ​​de densitate postsynaptică, după cum se discută în text. (Luat din Berke și Hyman, 2000, cu permisiunea.)

Potențialul de plasticitate celulară în regiunile corticale și striatale este foarte extins în comparație cu sistemul cerebral și sistemul hipotalamic. Într-adevăr, modelele de exprimare genetică pot dezvălui această expansiune în dezvoltarea evolutivă. Genezele legate de genetică, cum ar fi cele care codifică proteine ​​kinazele, CREB, genele imediat devreme și proteinele de densitate postsynaptică, sunt îmbogățite în circuitele corticostriatale. Un exemplu din materialul nostru, prezentat în Figura 4, arată că cortexul și striatumul, în comparație cu structurile diencefalice, sunt bogate în produsul proteic al genei zif268 (de asemenea cunoscut ca si NGFI-A), un factor de transcripție care poate fi implicat în plasticitatea mediată de glutamat și dopamină Keefe și Gerfen 1996 și Wang și McGinty 1996. Astfel, regiunea creierului cel mai recent dezvoltată și extinsă (neocortex) este în mod complex cu fir, pentru a comunica și a influența coloanele de control comportamental ancestral și este capabilă de plasticitate celulară complexă bazată pe experiență.

Imagine de dimensiune completă (68 K)

Figura 4. Exprimarea genei timpurii imediate zif268 Este înalt în regiunile corticostriataleSecțiuni imunostinate ale creierului de șobolan care prezintă expresia genei imediate zif268 (cunoscută și sub numele de NGFI-A), care a fost implicată în plasticitatea celulară. Zif268 este reglementată de dopamină și glutamat și poate media modificări pe termen lung care stau la baza învățării și memoriei. Fiecare punct negru reprezintă colorarea nucleară într-o celulă. Observați expresia puternică în zonele corticale, hipocampale, striatale și amigdale (A-C) și expresie mult mai slabă în zonele diencefalice (D). Această genă și altele asemănătoare acesteia pot fi exprimate preferențial în circuite corticolimbice și striatale, care participă la plasticitatea comportamentală. (Din materiale nepublicate.)

Așa cum ar sugera originea termenului, motivația trebuie să aibă drept rezultat acțiuni comportamentale. Acțiunile apar atunci când semnalele de ieșire ale acestor sisteme sunt semnalizate - fie prin ieșirea autonomă (ritmul cardiac, tensiunea arterială), producția visceroendocrină (cortizolul, adrenalina, eliberarea hormonilor sexuali) sau producția somatomotorie (de exemplu, locomoție, comportament instrumental, răspunsuri orale, poziții defensive sau de împerechere). În timpul exprimării coordonate a comportamentelor motivaționale dependente de context, se folosesc diferite combinații ale acestor sisteme efectoare. Într-adevăr, toate coloanele de control comportamental se proiectează direct pe aceste rute efectoare de motor (a se vedea Figura 2). Cu toate acestea, la mamifere, controlul conștient, voluntar al acțiunilor este posibil, de asemenea, prin suprapunerea sistemelor corticale asupra rețelelor de bază senzor-reflexive. Mai mult decât atât, există o comunicare reciprocă extinsă între emisferele cerebrale și rețelele cu efect motor. Un principiu major suplimentar pentru organizarea coloanelor de control comportamental este acela că acestea proiectează masiv înapoi la cortexul cerebral / sistemul de control voluntar, direct sau indirect, prin talamusul dorsal, așa cum se arată în Figura 2 Risold și colab. 1997 și Swanson 2000. De exemplu, aproape întregul proiect hipotalamus se îndreaptă către talamusul dorsal, care, la rândul său, proiectează spre zonele neocortexului larg răspândite. Mai mult decât atât, sistemele codificate neuropeptide recent caracterizate au arătat că celulele conținând hormon concentrat de orexină / hipocretin și melanină care conțin concentrația hormonului în hipotalamusul lateral (care are acces intim la regiunile endocrine, energetice și autonome) amigdala, hipocampus și striatum ventral și pot fi foarte importante pentru reglarea și excitarea comportamentală a stării Baldo și colab. 2003, Espana și colab. 2001 și Peyron și colab. 1998. Figura 5 arată exemple de regiuni anterioare ale creierului inervat hipotalamic din activitatea noastră (Baldo și colab., 2003). Această proiecție hipotalamică a emisferei spre emisferele cerebrale este un fapt anatomic extrem de important pentru înțelegerea noțiunilor elaborate mai sus, că accesul intim al zonelor corticale asociative și cognitive la rețelele motivaționale de bază permite generarea de emoții sau manifestarea "potențialului motivațional". Astfel, în creierul primat, această interacțiune reciprocă substanțială între coloanele filogenetice vechi de control comportamental și cortexul mai recent dezvoltat care subordonează procesele de ordin superior, cum ar fi limbajul și cunoașterea, a permis o stradă bidirecțională pentru controlul stărilor motivaționale. Nu numai că circuitele care controlează acțiunile motrice voluntare, luarea deciziilor și funcția executivă influențează și modulează mișcările de bază, dar activitatea în cadrul rețelelor motivaționale de bază poate conferi colorării emoționale proceselor conștiente și le-a prejudiciat în moduri care nu sunt ușor accesibile minții conștiente. Această idee, instanțiată în anumite teorii ale dependenței care accentuează obiceiurile și mecanismele automate (de exemplu, Everitt și colab. 2001 și Tiffany și Conklin 2000), poate fi cheia pentru înțelegerea mecanismelor motivaționale umane, inclusiv a celor asociate dependenței.

Imagine de dimensiune completă (60 K)

Figura 5. Exemplu de comunicare între structurile diencephalic și Neocortex(A) Colorarea pentru două neuropeptide, orexină / ipocretin (maro) și hormon de concentrare a melaninei (albastru), dezvăluie multe grupuri de celule imunopozitive în hipotalamusul lateral al șobolanului. Multe dintre aceste celule se proiectează la regiunile largi ale creierului implicate în plasticitate, cum ar fi cortexul prefrontal medial prezentat în (B). Poziția de câmp întunecat arată numeroase fibre în peretele medial al cortexului. (De la Baldo și colab., 2003).

Dopaminarea și glutamatul inițiat de plasticitate: de la celulă la comportament

Există acum multe dovezi că integrarea semnalelor codificate la nivel celular și molecular cu dopamină și glutamat este un eveniment fundamental care stă la baza plasticității pe termen lung și a învățării legate de recompense în rețelele corticostriatale. Într-adevăr, modelul curent major sugerează că celulele asupra cărora semnalele dopaminergice și glutamatergice influențează (de exemplu, neuronii spinoși medii în striatum sau celulele piramidale din cortex) acționează ca detectori de coincidență în procesele de învățare asociate Berke și Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley și colab. 2003, Reynolds și Wickens 2002 și Sutton și Beninger 1999. Astfel, glutamatul codifică informații senzoriale, motorice și mnemonice relativ specifice în sistemele cortico-corticale, corticostriatale și thalamocortice, în timp ce neuronii dopaminergici sunt considerați că răspund în sens global la evenimente neprevăzute, pline de satisfacții sau semnificative în mediul înconjurător Horvitz 2000 și Schultz 2002. Semnalarea coordonată a ambelor sisteme joacă un rol esențial în modelarea configurațiilor sinaptice și în modificarea activității ansamblurilor neuronale.

Dovezi celulare

În sistemele de model studiate, în primul rând striatul dorsal și ventral și cortexul prefrontal, există dovezi convergente conform cărora intrarea dopaminei, în special stimularea receptorilor D-1, modifică semnificativ excitabilitatea neuronală, oscilațiile potențialului membranei și părtinirea semnalelor de excitație primite. Neuronii piramidali și spini medii prezintă tranziții neobișnuite, neliniare; în mod normal, a avut loc aproape silențios de un potențial foarte negativ al membranei de repaus, condus în principal de K+ curenți ("starea în jos"), trec periodic statul într-o "stare în sus" mai depolarizată, unde pot genera potențiale de acțiune (Wilson și Kawaguchi, 1996). Aceste stări, necesare pentru arderea celulelor și transmisia semnalelor coerente în regiunile de ieșire a motorului, depind de intrarea de la cortexul cerebral și de la talamus O'Donnell și Grace 1995 și Wilson 1995. Aceste tranziții sunt, probabil, critice atât pentru stabilitatea sistemului, cât și pentru eliminarea fluxului de informații; intrarea masivă a excitației de la nivelul cortexului ar fi toxică fără curenții de potasiu puternic rectificatori; totuși, însumarea unor semnale specifice excitative permite selectarea intrărilor particulare care sunt în prezent cele mai relevante. Prin interacțiunea diferențiată cu curenții excitativi AMPA și NMDA, dopamina modulează acest proces de selecție, iar efectele sale postsynaptice depind în mare măsură de potențialul membranei actuale. De exemplu, activarea receptorului D-1 pare să aibă două efecte postsynaptice principale și, de asemenea, pare a fi necesară pentru plasticitatea celulară și în cele din urmă pentru consolidarea ansamblului corticostriatal selectat și promovarea unui nou comportament adaptiv. Cum se întâmplă acest lucru?

În primul rând, activarea receptorului D-1 are interacțiuni importante atât cu K+ canale și Ca tip L2+ canale. Activarea D-1 mărește K+ curenți lângă potențialul de odihnă, promovând suprimarea excitabilității (Pacheco-Cano și colab., 1996). Cu toate acestea, în apropierea mai multor stări depolarizate, stimularea D-1 are efectul opus; aceasta creșteri excitabilitate prin îmbunătățirea Ca-tip L2+ curenți (Hernandez-Lopez și colab., 1997). Un număr de studii în striat și cortex arată că activarea receptorului dopaminei D-1 amplifică excitațiile evocate de NMDA Cepeda și colab. 1993, Cepeda și colab. 1998, Harvey și Lacey 1997 și Wang și O'Donnell 2001. Într-un studiu din cortexul prefrontal (PFC), Seamans și colegii au arătat că agoniștii D-1 sporesc selectiv componentele susținute (mediate de NMDA) ale curentului postsynaptic excitator; ei propun ca acest mecanism de neuromodulare ar putea fi esential in mentinerea tiparelor de activitate care sunt esentiale pentru memoria de lucru (Seamans și colab., 2001). Există dovezi suplimentare că semnalele DA joacă un rol influent în facilitarea și menținerea stărilor. De exemplu, tranzițiile la stările în sus în neuronii prefrontali sunt blocați prin aplicarea unui antagonist D-1 (Lewis și O'Donnell, 2000); un rezultat similar a fost observat la neuronii striatali (West și Grace, 2002).

Integrarea unei abordări sistemice cu metodologii electrofiziologice, atât în ​​lucrul cu felii, cât și în modelele in vivo, a dezvăluit mult despre plasticitatea rețelelor în căile care susțin motivația și învățarea recompenselor. Există dovezi considerabile din ultimul deceniu că stimularea intrărilor corticale la celulele striate poate induce LTP sau LTD, în funcție de parametrii de stimulare, regiunea striatală și de diferite condiții sinaptice Pennartz și colab. 1993, Centonze și colab. 2003, Lovinger și colab. 2003, Nicola și colab. 2000 și Reynolds și Wickens 2002. De exemplu, LTP în felii striate este dependentă de coincidența temporală a intrării excitației cu activarea dopaminei D-1 Kerr și Wickens 2001 și Wickens și colab. 1996. Stimularea aferențelor hipocampale sau amigdale a striatului ventral induce o plasticitate pe termen lung (Mulder și colab., 1997), și există dovezi de interacțiuni importante sau de intercalare între aceste intrări (Mulder și colab., 1998). Floresco și colegii au arătat că receptorii D-1 și NMDA participă la acest proces Floresco și colab. 2001a și Floresco și colab. 2001b. Lucrarea lui Jay și a colegilor subliniază în continuare rolul semnalizării dependente de D-1 și NMDA și a evenimentelor intracelulare asociate în plasticitatea sistemelor; de exemplu, potențarea pe termen lung în sinapsele hipocampale-prefrontale depinde de coactivarea receptorilor DA D-1 și NMDA, precum și cascade intracelulare care implică PKA Gurden și colab. 1999, Gurden și colab. 2000, Jay și colab. 1995 și Jay și colab. 1998. Într-adevăr, hipocampul poate fi o regiune crucială pentru determinarea integrării sinaptice în striatul ventral, deoarece pare esențial pentru menținerea stărilor (și, prin urmare, a declanșării vârfurilor) în neuronii ventral striatali. Goto și O'Donnell au raportat că se observă activitate sincronă între hipocampul ventral și striatul ventral (Goto și O'Donnell, 2001) și că analiza organizării temporale a convergenței sinaptice între inputurile prefrontale și alte limbi (de exemplu, amigdala, hipocampul, thalamus paraventricular) oferă dovezi pentru selectarea intrării și detectarea coincidenței (Goto și O'Donnell, 2002). Luate împreună, această gamă impresionantă de date neurofiziologice oferă un sprijin puternic pentru ideea că integrarea sinaptică a semnalelor mediate de DA și glutamat, la noduri multiple din rețelele striatale corticotalamice, participă la modelarea tiparelor de activare neuronală care ar putea reflecta învățarea nouă.

Abordări moleculare și genomice

Dacă coordonarea temporală extracelulară a semnelor DA și glutamatului permite reconfigurarea rețelelor neuronale, această semnalizare trebuie să se reflecte în activitatea moleculelor de transducție a semnalului intracelular, cum ar fi AMP ciclic și protein kinazice, în reglarea anumitor gene și în sinteza proteinelor noi la sinapsă. O astfel de activitate este, bineînțeles, bine cunoscută ca bază pentru învățare și memorie, iar în ultimii ani s-au oferit numeroase rezumate excelente (de exemplu, Abel și Lattal 2001, Kandel 2001 și Morris și colab. 2003). Aici, aș dori să mă concentrez în special pe exemple de modificări mediate de DA și glutamat în transcriere și traducere, care pot avea o relevanță specială pentru adaptările din rețelele corticostriatale. Coloanele dendritice ale celulelor piramidale în cortexul și neuronii spinoși în striatum ventral și dorsal se consideră a fi principalul loc al modificării sinaptice (vezi Figura 3). Așa cum am menționat mai devreme, axonii dopaminergici și glutamatergeni se convertesc pe aceleași spini dendritici, în imediata vecinătate a celorlalți Sesack și Pickel 1990, Smith și Bolam 1990 și Totterdell și Smith 1989. Principalele cascade biochimice intracelulare care stau la baza răspunsurilor la stimulare care duc la o plasticitate pe termen lung sunt bine elaborate. Activitatea la sinapse de glutamat implică activarea receptorilor AMPA și a receptorilor NMDA dependenți de tensiune, ceea ce duce la un aflux major de calciu prin canalele NMDA. Dopamina reglează expresia cAMP prin interacțiuni cu receptorii D-1 și D-2 (cuplați în proteina G). Acești diferiți mesageri activează căi multiple de kinază, incluzând kinazele PKA, PKC, CaMK și ERK / MAP / RSK, care interacționează unul cu celălalt, controlează fluxul de calciu și converg către elementele cheie transcripționale, cum ar fi CREB. Fosforilarea CREB are ca rezultat legarea CREB la numeroase elemente de răspuns în multe gene, ceea ce are ca rezultat inducerea exprimării genelor și sinteza multor proteine ​​sinaptice, dintre care unele sunt discutate mai jos. CREB este un candidat interesant pentru un detector de coincidență implicat în învățarea asociativă, deoarece este reglat atât de calciu cât și de PKA, care transduce semnalele de glutamat și dopamină (Silva și colab., 1998). Proteina intracelulară DARPP-32 și una dintre țintele sale majore, proteina fosfatază-1 (PP-1), este, de asemenea, un regulator semnificativ al stării de fosforilare a multor efectoare intracelulare (Greengard și colab., 1998). Un eveniment precoce al plasticității sinaptice este inducerea unei serii de gene imediate imediate și factori de transcripție, care sunt distribuite într-o manieră larg răspândită, dar în mod special îmbogățite în structurile corticostriatale, cum ar fi c-FOS, c-iunie, NGFI-B, homer1A, ania 3, arc, și zif268 (NGFI-A, krox-24). Sa demonstrat că inducția multora dintre aceste gene este dependentă de NMDA și DA D-1. De exemplu, fosforilarea CREB și inducerea genelor de răspuns timpuriu este blocată de antagoniștii NMDA și / sau D-1 Das și colab. 1997, Konradi și colab. 1996, Liste et al. 1997, Steiner și Kitai 2000, Steward și Worley 2001b și Wang și colab. 1994. Astfel, au fost elucidate multe detalii ale căilor biochimice determinate de dopamină și glutamat Figura 3), deși modul în care aceste mecanisme se traduc într-o schimbare sinaptică stabilă și alterarea comportamentului rămâne necunoscută.

Concluzii recente oferă noi direcții de cercetare în combaterea acestor lacune provocatoare. Unele dintre acestea se concentrează asupra noilor interacțiuni dintre receptorii D-1 și glutamat. De exemplu, pe lângă semnalele convergente din interiorul neuronului, se pare că există interacțiuni fizice directe între receptorii D-1 și NMDA. Investigațiile foarte recente din țesutul hipocampal prezintă interacțiuni distincte între proteine ​​și proteine ​​care reglează funcția receptorilor NMDA, cu regiuni specifice din coada carboxilică a receptorului D-1 care interacționează cu subunitățile NR1-1a și NR2A ale receptorului NMDA Lee și colab. 2002 și Pei și colab. 2004. Această interacțiune permite inserarea crescută a membranei plasmatice a receptorilor D-1, oferind o bază potențială pentru creșterea plasticității cu eliberarea DA. Conform acestei idei, se menționează că, în neuronii striatali ai culturii, activarea receptorului NMDA determină o redistribuire a receptorilor D-1 (dar nu D-2) din interiorul celulei la membrana plasmatică a coloanei dendritice, determinând de asemenea o creștere funcțională a activității adenilat ciclazei (Scott și colab., 2002). Remarcabil, conversația poate fi adevărată, cel puțin pentru receptorii AMPA; stimularea receptorilor D1 în neuronii nucleului accumbens de culturi îmbunătățește expresia receptorului de suprafață AMPA (gluR1) (Chao și colab., 2002), un proces dependent de PKA (Mangiavacchi și Wolf, 2004).

O mai bună înțelegere a modificărilor translaționale induse de interacțiunile NMDA-D-1 poate fi furnizată prin lucrul la sinteza proteinelor la situsurile sinaptice dendritice și organizarea proteinelor de densitate postsynaptică. O activitate deosebit de interesantă a fost efectuată pe mARN-uri vizate dendritic, cum ar fi arc (proteină citoscheletică reglementată de activitate) și CaMKII (Steward și Schuman, 2001). Arc este o gena de reacție timpuriu al cărei ARNm este direcționat selectiv către situsuri sinaptice activate recent, unde este tradus și încorporat în complexul de densitate postsynaptică (Steward și Worley, 2001a). Această activare selectivă și țintirea este blocată prin perfuzia locală a antagoniștilor receptorilor NMDA (Steward și Worley, 2001b). Arc, prin urmare, pare să fie una dintre multele proteine ​​(de exemplu, PSD-95, Shank, Homer, pentru a numi doar câteva) care sunt legate fizic de receptorul NMDA și contribuie la funcția și schela sinapselor recent modificate prin controlul coloanei vertebrale dendritice formare (Sheng și Lee, 2000).

Adaptivă Comportament, învățare și recompensă: de la dendriți la luarea deciziilor

Următoarea întrebare se concentrează asupra modului în care astfel de fenomene celulare și moleculare care stau la baza interacțiunilor glutamat-dopamină ar putea avea ca rezultat adaptarea acțiunilor comportamentale care reflectă învățarea. Deși există o literatură largă pe baza celulară a diferitelor tipuri de învățare și memorie, în scopul acestei discuții, mă voi concentra pe învățarea instrumentală orientată spre scopuri. Învățarea instrumentală, în care un organism învață un nou răspuns motor pentru a obține un rezultat pozitiv (achiziția de alimente atunci când este foame, evitarea pericolului sau a durerii), este una dintre formele cele mai elementare de adaptare comportamentală Dickinson și Balleine 1994 și Rescorla 1991. Într-adevăr, chiar Aplysia pot fi instruiți să se angajeze într-un răspuns instrumental învățat; remarcabil, dopamina este implicată în formarea acestui răspuns (Brembs și colab., 2002). Învățarea prin răspuns este mediată de dezvoltarea cunoașterii (sau a unei reprezentări cognitive) a unei situații de urgență între acțiune și rezultatul sau scopul ("recompensa"). O mare parte a lucrărilor empirice susțin ideea că animalele dezvoltă cunoștințe despre situații neprevăzute și sunt sensibile la schimbări în situații neprevăzute, state motivaționale, valori actuale și trecute ale întăritorului și așa mai departe Colwill și Rescorla 1990 și Dickinson și Balleine 1994. Afișările, stimulii, contextele sau contextele care au ajuns să fie asociate cu recompensarea au, de asemenea, un impact puternic asupra învățării instrumentale Cardinal și colab. 2002 și Rescorla 1991. Rescorla propune ca cele trei elemente principale prezente în timpul învățării instrumentale, răspunsul sau acțiunea, rezultatul sau recompensa, precum și stimulul sau contextul care devine asociat cu recompensa, toate împărtășesc asociațiile binare între ele. Asociațiile binare pot fi elaborate în reprezentări ierarhice mai complexe în care stimulul este asociat cu relația răspuns-rezultat (vezi Figura 6).

Imagine de dimensiune completă (27 K)

Figura 6. Învățarea instrumentală implică relații multiple între stimuli, răspunsuri motorii și recompense(A) Asociațiile binare sunt învățate în timpul instruirii instrumentale, între stimul (S) și răspuns (R), între răspuns și rezultat (O) și între stimul și rezultat. (B) Se presupune că asociațiile binare pot fi elaborate în reprezentări ierarhice mai complexe în care stimulul este asociat cu relația răspuns-rezultat. (Bazat pe ideile discutate în Rescorla, 1991.)

O astfel de învățare ar necesita un sistem care să amplifice selectiv comportamentele generate inițial de procesele stochastice; valoarea adaptivă a acțiunilor trebuie să fie instanțiată prin modificări sinaptice în circuitele relevante pentru acele comportamente (sisteme de valori "neuronale" [Friston și colab., 1994]). Teoria rețelei neuronale și modelarea computațională au abordat această problemă a învățării de întărire. Sistemele de învățare a armăturii artificiale (RL) își ajustează comportamentul în scopul maximizării apariției evenimentelor de întărire în timp Barto 1995 și Sutton și Barto 1981. Modelele RL utilizează feedback-ul dependent de răspuns, care evaluează rezultatele și permite cursantului să ajusteze performanța pentru a maximiza „bunătatea” comportamentului. Barto constată că un astfel de sistem ar trebui să evalueze consecințele întârziate, precum și consecințele imediate și „să se ocupe de încurcăturile complexe de acțiune și de consecințele lor care apar în timp”. Aceasta se numește „problema temporară de atribuire a creditelor”. În ceea ce se numește arhitectură „actor-critic” în cadrul rețelei neuronale, „criticul” (care are acces la context și la starea motivațională) furnizează „actorului” feedback cu privire la producția comportamentală și atribuie greutăți acțiuni imediat precedente. În strânsă legătură cu această noțiune sunt modelele matematice care folosesc algoritmul temporal de diferențiere a învățării prin întărire (Sutton și Barto, 1998). În acest model, care este propus pentru a explica comportamentul neuronilor dopaminergici în timpul învățării animalelor Schultz 2002 și Schultz și colab. 1997, învățarea depinde de gradul de imprevizibilitate a elementelor de întărire primare. Rețelele codifică o "eroare de predicție" în timp real, care se bazează pe diferența dintre apariția reală a unui întăritor și predicția acestuia; nu mai există învățare atunci când evenimentul este anticipat în întregime și termenul de eroare este zero. Modelul este aplicat atât învățării Pavlovian, cât și instruirii instrumentale sau comportamentale (Schultz și Dickinson, 2000). În cel de-al doilea caz, acțiunile comportamentale sunt evaluate în raport cu evenimentele neprevăzute (de exemplu, o presă aleatorie a pârghiei și o peletă alimentară neașteptată), iar eroarea de predicție este calculată, care apoi modifică previziunile și performanțele ulterioare. O rețea adecvată învățării prin armare ar trebui, de asemenea, să poată modifica sinapsele în moduri durabile, folosind un mecanism de învățare Hebbian, în care activitatea pre- și postsynaptică se combină pentru a influența schimbările pe termen lung în funcțiile celulare. Mai multe modele computaționale au încorporat inputul presinaptic glutamatergic la neuronii spinală striatală medie, creșterea postsynaptică a calciului și momentul precis al semnalului dopaminei ca bază pentru sinapsele modificabile încorporate într-o rețea corticostriatală Kotter 1994, Pennartz 1997 și Wickens și Kötter 1995.

Rețelele corticostriatale sunt proiectate frumos pentru a face față cerințelor învățării motorii adaptive elaborate mai sus, atât în ​​ceea ce privește arhitectura lor anatomică cât și moleculară. Într-adevăr, există multe dovezi experimentale că sistemele care implică cortexul prefrontal, striatum, amigdala și striatul dorsal și ventral participă la învățarea instrumentală. Am arătat că semnalarea mediată de glutamat și dopamină în multe dintre aceste regiuni este esențială pentru adaptările necesare pentru învățarea motorului nou. În modelul pe care îl folosim, animalele înfometate trebuie să învețe o sarcină simplă de tip pârghie pentru a obține pelete de zaharoză Andrzejewski și colab. 2004 și Pratt și Kelley 2004. Suntem interesați în special de perioada de învățare timpurie, când animalul este implicat într-o explorare intensă într-o cameră operantă (în versiunea curentă a acestei sarcini, aceasta a experimentat deja o anumită experiență în această cameră cu pelete ale sucrozei, aleatorii și neașteptate fiind prezentată). În această perioadă, șobolanul este activat în mod motivațional și motorizat (sniffs, rears, ambulate, nas-pokes, în realitate, "furaje") din cauza stării de deprivare și a efectelor de activare ale recompensei ocazionale. O apăsare aleatorie a presei are ca rezultat prezentarea recompenselor; în urma mai multor aceste legături aleatorii, șobolanii încep să repete presa de pârghie. Deși, pentru un șobolan individual, reprezentarea de urgență se dezvoltă destul de repede (în timp ce acest lucru poate dura câteva zile de formare), viteza și eficacitatea comportamentului sunt dobândite relativ încet; de-a lungul multor zile, animalul își îmbunătățește performanțele și presează la o rată foarte mare (a se vedea Figura 7).

Imagine de dimensiune completă (31 K)

Figura 7. Efectul blocadei receptorilor NMDA asupra achiziției de răspunsuri instrumentaleAchiziționarea învățării instrumentale (apăsarea pârghiei pentru mâncare la șobolanii flămânzi) urmează un model ordonat care este bine descris de o funcție de putere. Antagonistul NMDA AP-5 infuzat în nucleul nucleului accumbens deplasează funcția de învățare spre dreapta. Graficul prezintă răspunsuri cumulative în minutele cumulative pentru doi șobolani (tratat cu soluție salină, cercuri albastre; tratat cu AP-5, cercuri roșii). Funcțiile de putere s-au potrivit cu datele ambelor șobolani (folosind forma generală y = axb). Funcțiile cele mai potrivite sunt trase cu linii solide și sunt afișate în dreptul fiecărei curbe cu variația respectivă. Alte funcții, cum ar fi creșterea exponențială, hiperbolică și patratică, au fost de asemenea potrivite datelor, dar au reprezentat mai puțin varianța. (De la M. Andrzejewski, comunicare personală.)

Am constatat că perfuzarea antagonistului selectiv NMDA AP-5 în anumite situsuri corticolimbice (incluzând nucleul nucleului accumbens, amigdala bazală și cortexul prefrontal medial) în această perioadă de învățare timpurie perturbă sau abolă capacitatea șobolanilor de a învăța contingențele rezultatelor răspunsului Kelley 2004b și Kelley și colab. 2003. În mod remarcabil, astfel de infuzii la aceiași șobolani, odată ce au învățat sarcina (pe care toți o fac atunci când sunt instruiți fără tratament medicamentos), nu au nici un efect asupra comportamentului (în majoritatea locurilor). Comportamentul spațial și învățarea aversivă implică, de asemenea, activarea receptorului de glutamat în nucleul accumbens De Leonibus și colab. 2003, Roullet și colab. 2001 și Smith-Roe și colab. 1999. Achiziționarea comportamentului instrumental depinde, de asemenea, de activarea receptorului DA D-1, iar datele suplimentare sugerează că detectarea coincidentă a activării receptorilor D-1 și NMDA, în nucleul accumbens, cortexul prefrontal și, probabil, alte regiuni, este necesară pentru învățare Baldwin și colab. 2002b și Smith-Roe și Kelley 2000. Medicamentele care interferează cu funcția AMPA și receptorul muscarinic împiedică de asemenea învățarea, sugerând că mai multe semnale complexe interacționează pentru a controla plasticitatea (PJ Hernandez și colab., Prezentate de Pratt și Kelley, 2004a). În ceea ce privește semnalarea intracelulară, datele recente sugerează de asemenea un rol pentru sinteza proteinelor PKA și de novo în nucleul accumbens Baldwin și colab. 2002a și Hernandez și colab. 2002. Este interesant de remarcat faptul că blocarea sintezei proteinelor în cortexul motor nu are niciun efect asupra învățării în situații de urgență, dar afectează îmbunătățirea calității motorului instrumental în timpul sesiunilor (Luft și colab., 2004). Deși acțiunea coordonată a sistemelor de dopamină și glutamat poate juca roluri diferențiale în aceste regiuni diferite ale creierului (de exemplu, amigdala este probabil de procesare a diferitelor tipuri de informații decât nucleul hipocampus sau accumbens), în cercetările recente au fost sugerate informații intrigante. De exemplu, indiciile contextuale Pavlovian care vin să fie asociate cu recompensa au o influență puternică în activarea și reglementarea comportamentului continuu Corbit și colab. 2001, Dayan și Balleine 2002 și Dickinson și Balleine 1994. Blocarea receptorilor NMDA în nucleul nucleului accumbens previne achiziționarea unui comportament de apropiere Pavlovian (Di Ciano și colab., 2001), ceea ce sugerează că activarea receptorului NMDA în această regiune este necesară pentru indicii semnificativi de a obține control asupra răspunsurilor de apropiere. Interesant, în acest studiu, un antagonist DA a perturbat puternic învățarea de abordare, iar un antagonist AMPA a afectat performanța răspunsului învățat. Leziunile și deplețiile de dopamină din cadrul accumbens elimină de asemenea comportamentul abordării învățate Parkinson și colab. 1999 și Parkinson și colab. 2002. Această lucrare sugerează că stimulentele stimulente timpurii (asociații Pavlovian) influențează producerea răspunsurilor instrumentale care pot conduce la rezultate pozitive viitoare și că această influență necesită activitatea DA și glutamat în calea amigdalo-accumbens (Cardinal și colab., 2002).

Analiza noastră proprie a microstructurii comportamentului în camera operantă oferă, de asemenea, o perspectivă asupra mecanismelor comportamentale care stau la baza tulburărilor de învățare induse de antagoniștii de glutamat sau de dopamină (PJ Hernandez și colab., PJ Hernandez și colab., 2003, Soc Neurosci. , abstract, volum 29). În plus față de măsurarea apăsării pârghiilor în timpul învățării instrumentale, înregistrăm și nasul în tava de hrănire - un răspuns necondiționat necesar pentru a obține efectiv alimentele, dar, de asemenea, a crescut foarte mult în condiții de mare excitare sau "recompensă ocazională". Am analizat aceste răspunsuri în primele sesiuni ale sarcinii și am folosit un program de calculator care timbrează ordinea și relația temporală a evenimentelor (nas-poke, presare cu pârghie, livrări de recompense). Deoarece (în experimente mai recente, de exemplu, Pratt și Kelley, 2004) proiectăm sarcina astfel încât toate animalele să obțină pelete "libere", livrate aleatoriu în timpul primelor zile 2 și deoarece majoritatea animalelor nu au învățat încă să lege-presă, aceste sesiuni oferă o oportunitate de a măsura organizarea temporală a comportamentului în jurul livrării de recompense , înainte sau în timpul învățării instrumentale timpurii. Așa cum se poate observa în Figura 8, animalele aflate sub influența AP-5 au prezentat niveluri drastic reduse ale nasului, chiar și atunci când densitatea de întărire este egală între grupurile de droguri și cele de control. Mai mult, dacă se măsoară latența dintre livrarea armăturilor și cea a nasului, precum și probabilitatea unei apariții a nasului, având în vedere faptul că întăritorul a fost doar livrat, se constată diferențe semnificative în comportamentul animalelor cu blocada receptorului NMDA accumbens. Acești șobolani au avut latențe aproape triplete pentru a recupera peleți și a scăzut probabilitatea ca o bătaie a nasului să apară în urma unei livrări de întărire. Cu toate acestea, celelalte studii ale noastre nu au niciun efect asupra activității motorii generale în contextele non-learning, nici asupra aportului alimentar sau asupra oricărui aspect al comportamentului alimentar Kelley și colab. 1997 și Smith-Roe și colab. 1999, iar șobolanii tratați cu medicament consumă întotdeauna peletul odată ce îl găsesc. În consecință, deficiențele motivaționale sau motorii generale nu pot fi luate în considerare pentru acest profil. Antagonistul DA D-1 a redus, de asemenea, reducerea nasului, dar cu mult mai puțin, și nu a avut nici o influență asupra latențelor sau probabilităților (datele nu sunt prezentate). Acest profil sugerează că semnalele de glutamat care acționează asupra receptorilor NMDA în accumbens pot fi critice pentru creșterea randamentului și a vitezei răspunsurilor la hrană în anumite condiții motivaționale și contextuale. Când ieșirea acestor răspunsuri este mare într-o fereastră de timp restricționată, probabilitatea ca apăsarea aleatorie a pârghiei care să ducă la recompensă să apară este mai mare. Sub influența AP-5, șobolanii par să facă mai puține încercări de apăsare a pârghiei sau de bătaie în nas, în ciuda prezenței peletelor alimentare care provoacă excitare. Deși mecanismele precise nu sunt încă clare, cumva AP-5 previne apariția proceselor asociative între livrarea recompensei și acțiunile animalului. S-ar putea ca neuronii spinoși striatali să treacă în starea mediată de NMDA pentru producerea unui nivel critic de răspunsuri de căutare și, prin urmare, perechi recompensă-răspuns. DA (care se eliberează treptat la fiecare recompensă neașteptată) este, de asemenea, implicat, fără îndoială, în această perioadă de achiziție timpurie; în plus față de datele noastre, Wickens și colegii au constatat că achiziționarea unui răspuns de apăsare a pârghiei pentru stimularea electrică a creierului se corelează îndeaproape cu potențarea indusă de stimularea DA a sinapselor cortiocostriatale și propun că un astfel de mecanism este cheia pentru integrarea recompensei cu probabilitățile de răspuns dependente de context și părtinirea acțiunilor comportamentale Reynolds și colab. 2001 și Wickens și colab. 2003.

Imagine de dimensiune completă (87 K)

Figura 8. Instrumentele proceselor de învățare dependente de activarea receptorului NMDA în cadrul Core Nucleus AccumbensSunt prezentate primele 4 zile de instruire instrumentală într-un experiment tipic. Tratamentul intra-accumbens cu antagonistul selectiv NMDA AP-5 (5 nmol bilateral) împiedică învățarea instrumentală (A) și reduce foarte mult numărul de nasuri explorative în aceste sesiuni timpurii (B). În timpul sesiunilor 1 și 2, peștii cu eliberare aleatorie "gratuit" sunt disponibili tuturor șobolanilor. (C) reprezintă latența în secunde între livrarea unui agent de întărire și o înfundare a nasului și (D) reprezintă probabilitatea apariției unei bătăi nastice, dat fiind faptul că ultimul eveniment înregistrat a fost livrarea unui agent de întărire. Medicamentele tratate cu medicamente prezintă răspunsuri dificile pentru căutarea hranei, deși consumă mereu peleta odată ce o găsesc (PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci., Abstract, Vol. 29). (De mai sus) Secțiuni de creier dintr-un experiment de hibridizare in situ în care creierul de la animale a fost prelucrat pentru exprimarea genei răspunsului timpuriu în timpul învățării timpurii (media preselor de pârghie 50-100) sau a animalelor de control cu ​​casă de origine lipsită de hrană. Observați expresia înaltă în regiunile corticolimbice răspândite din arc, homer1A, și zif268, așa cum este discutat în text (PJ Hernandez și colab., 2004, Soc. Neurosci., abstract, Volume 30).

Noi și alții am început recent să explorăm ce genuri de reacție timpurie sau proteine ​​de densitate postsynaptică pot fi implicate în stadiile incipiente ale învățării recompensate. De exemplu, Kelly și Deadwyler au demonstrat asta arc este puternic reglat în rețelele corticolimbice în timpul achiziționării unei sarcini instrumentale similare cu a noastră Kelly și Deadwyler 2002 și Kelly și Deadwyler 2003, și noi găsim și asta arc, homer1A, și zif26 (NGFI-A) sunt crescute în zonele corticale și striate în faza incipientă a învățării instrumentale (PJ Hernandez și alții, 2004, Soc. Neurosci., abstract, Volume 30) (exemple de date prezentate în Figura 8). Dovezi de susținere pentru tipurile de învățare strâns legate sunt furnizate de munca Everitt și colegii, care demonstrează inducerea zif268 în rețelele corticolimbic-striatal în contexte relevante motivante Hall și colab. 2001, Thomas și colab. 2002 și Thomas și colab. 2003. În concordanță cu noțiunea computațională că surpriza, noutatea sau evenimentele neprevăzute au pus bazele unei noi învățări, arc și homer1A se constată că sunt puternic upregulate în hipocampus și în rețelele corticale după explorarea unui mediu nou (Vazdarjanova și colab., 2002), ceea ce ar putea explica de ce găsim aceste gene prin creșterea reglementată chiar și la animalele care nu au învățat încă să lege-press, dar se confruntă cu o prezentare aleatorie a peletelor alimentare și sunt angajate în răspunsuri puternice de explorare. Deoarece expresia indusă de activitate a majorității acestor gene sa dovedit a fi dependentă de activarea NMDA Sato și colab. 2001, Steward și Worley 2001b și Wang și colab. 1994, aceste constatări sugerează că, la fel ca alte tipuri de învățare, formarea memoriei instrumentale necesită expresie genetică imediat dependentă de activitate în regiuni multiple ale creierului, ceea ce poate, la rândul său, să contribuie la modificări sinaptice și de rețea.

Dopaminarea și glutamatul inițiat de plasticitate: Droguri și dependență

Contul de mai sus sugerează că interacțiunile glutamat-dopamină din rețelele corticolimbice-striatale și consecințele intracelulare și moleculare ale acestor interacțiuni joacă un rol esențial în învățarea instrumentală apetită. În ultimul deceniu, s-au acumulat multe dovezi pentru a susține această ipoteză. O extensie a acestei ipoteze în ceea ce privește dependența este aceea că medicamentele cu potențial de dependență își exercită efectele prin aceleași căi și mecanisme aceleași care sunt importante în procesul de învățare normală de întărire și că această proprietate este esențială pentru capacitatea lor de a stabili comportamente dependente. Aceste două domenii de anchetă, neurobiologia învățării și memoriei și neurobiologia dependenței, au beneficiat foarte mult de progresele din fiecare domeniu, informându-l pe celălalt. În ultimii ani, au existat o serie de recenzii excelente privind dependența de acest fenomen (de exemplu, Berke și Hyman 2000, Cardinalul și Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman și Malenka 2001 și Alb 1996). În scopul prezentei revizuiri, doresc să mă concentrez pe exemple de descoperiri relativ recente și să le conectez cu unele dintre ideile propuse mai devreme în lucrare.

Abordări celulare și moleculare

Există dovezi convingătoare că medicamentele de abuz au efecte profunde asupra semnalizării glutamatului și dopaminei. Cea mai mare parte a acestui accent a fost pe nucleul accumbens, cortexul prefrontal și zona tegmentală ventrală, principalele regiuni implicate în schimbările neuronale asociate dependenței, deși și alte domenii sunt investigate, precum amigdala și hipocampul Everitt și colab. 1999 și Vorel și colab. 2001. Există un număr mare de studii care arată că expunerea cronică sau repetată la droguri de abuz modifică semnificativ proteinele sinaptice asociate cu sinapsele dopaminergice și glutamatergice; aici vor fi date doar câteva exemple. Este bine stabilit că drogurile de abuz exercită efecte marcate asupra semnalizării mediate de proteina G și, în acest fel, pot modifica răspunsul neuronului la mulți stimuli extracelulari (Hyman, 1996). Un studiu recent realizat de Bowers et al. demonstreaza ca un activator de semnalizare a proteinei G, AGS3, este in mod constant crescuta in cortexul prefrontal si nucleul accumbens dupa incetarea tratamentului cocainei cronice (Bowers și colab., 2004). Remarcabil, aceste modificări au durat până la 2 luni în cortexul prefrontal după întreruperea tratamentului cu cocaină. Ei, de asemenea, a constatat ca antisens la AGS3 infuzata in PFC blocat primare de cocaina induse de reinstituire a cocainei-cauta comportament. Alte modificări ale unei familii suplimentare de regulatori ai proteinei G, RGS, au fost de asemenea prezentate pentru cocaină Bishop et al. 2002 și Rahman și colab. 2003. Aceste studii sugerează că medicamentele de abuz modifică moleculele în stadiile foarte timpurii ale semnalizării intracelulare sau "gateway-urilor" cascadelor biochimice din aval. Alte efecte de lungă durată ale tratamentului cronic de droguri includ modificări în deltaFosB și ținta din aval CdK5 Bibb și colab. 2001 și Nestler și colab. 1999. S-a arătat în continuare că proteinele Homer1, menționate mai înainte ca fiind importante pentru complexul de densitate postsynaptică în plasticitate, sunt de asemenea modificate de cocaină (Ghasemzadeh și colab., 2003). O idee interesantă este că proteinele Homer sunt propuse să "tuneze" intensitatea semnalizării calciului la receptorii cuplați cu proteină G și să regleze frecvența Ca2+ oscilații prin intermediul proteinelor RGS (Shin și colab., 2003). Un alt studiu elegant a arătat că scăderea susținută a PSD-95, o proteină critică sinaptică a schelelor, a fost găsită la șoarecii tratați cronic cu cocaină - chiar până la 2 luni după încetarea tratamentului (Yao și colab., 2004). La acești șoareci, plasticitatea sinaptică (LTP) la sinapsele glutamatergice prefrontal-accumbens este sporită, ceea ce sugerează că reglarea persistentă a PSD-95 poate contribui la adaptarea de lungă durată observată în dependență. Este extraordinar că chiar și o singură expunere la medicamente poate avea un impact de durată; o singură expunere la cocaină, amfetamină, nicotină, morfină sau etanol (precum și o singură expunere la stres) a determinat potențarea pe termen lung a curenților AMPA în celulele dopaminei Saal și colab. 2003 și Ungless și colab. 2001, în timp ce depresia pe termen lung a fost observată la sinapsele GABAergic în VTA, după o expunere la etanol (Melis și colab., 2002). Accumenții și plasticitatea sinaptică hipocampală au fost modificate printr-o singură expunere la THC (Mato și colab., 2004). Luate împreună, acest grup de studii (reprezentând o mică selecție) sugerează că multe proteine ​​de semnalizare din cadrul densității postsynaptice din regiunile importante pentru motivație și învățare sunt modificate fundamental, într-o manieră pe termen lung, cu expunere cronică (sau chiar acută) la droguri. Multe dintre aceste proteine ​​au fost stabilite ca fiind importante atât în ​​modelele sinaptice cât și în sistemele de memorie, după cum sa menționat anterior.

Adaptarea în zonele creierului care sunt importante pentru învățare și motivație ar sugera că o trăsătură fundamentală a dependenței este modificată sau o nouă învățare ca răspuns la administrarea repetată a unei substanțe în anumite circumstanțe sau contexte (emoționale și de mediu). Într-adevăr, conturile teoretice majore ale dependenței presupun că sistemele de învățare și de memorie sunt "subminate patologic" și că această modificare provoacă obiceiuri compulsive care sunt greu de controlat (Everitt și colab., 2001) sau că astfel de sisteme sunt sensibilizate anormal, ducând la o importanță excesivă atribuită sau la o importanță motivațională diverselor indicii legate de droguri sau stări emoționale (Robinson și Berridge, 2001). Deși cauza sau explicația dependenței se va dovedi, fără îndoială, foarte complexă și multifactorială, o serie de date recente care utilizează paradigme de căutare a drogurilor sau de condiționare a drogurilor susțin ferm aceste noțiuni generale. Un progres important în acest sens a fost utilizarea modelelor de reintegrare a consumatorilor de droguri, în care indicii asociate consumului de droguri, stresul sau medicamentul în sine este folosit pentru a "reînnoi" răspunsul la animalele în care răspunsul a fost stins din cauza eliminării reinforcer (Shaham și colab., 2003). Această paradigmă este propusă pentru a modela recidiva după o perioadă de abstinență a medicamentului. Eliberarea glutamatului (și a dopaminei) în nucleul accumbens crește în timpul comportamentului de căutare a medicamentului, iar antagoniștii de glutamat perfuzați în această regiune blochează reintroducerea cocainei indusă de recuperare a medicamentului (Cornwall și Kalivas, 2000). Cel puțin o sursă de creștere a glutamatului extracelular accumbens în timpul căutării de droguri este probabil să fie cortexul prefrontal (McFarland și colab., 2003). În plus, cocaina repetată determină niveluri ridicate de glutamat în nucleul accumbens în asociere cu sensibilizarea comportamentală (Pierce și colab., 1996). Wolf și colegii au descoperit că stimulii discreți însoțiți de cocaină (dar nu și de stimulii neparticipați) generează niveluri crescute de glutamat în nucleul accumbens (Hotsenpiller și colab., 2001). Sa sugerat, de asemenea, un rol pentru receptorii dopaminici și în special pentru receptorii D-1. De exemplu, prezentarea indicațiilor asociate consumului de droguri poate determina reactivarea răspunsului (solicitarea de droguri) la animalele care au stins răspunsul; această reacție este dependentă de activarea receptorului D-1 Alleweireldt și colab. 2002, Ciccocioppo și colab. 2001 și Khroyan și colab. 2003. Infuziile de antagoniști în cochilie accumbens sau amigdală bazolaterală reduc sau elimină căutarea cocainei Anderson și colab. 2003 și și colab. 2001, și un studiu foarte recent arată elegant faptul că activarea simultană a receptorilor DA în amigdala bazolaterală și a receptorilor AMPA cu nucleul accumbens este necesară pentru căutarea cocainei sub controlul stimulului asociat medicamentului (Di Ciano și Everitt, 2004). Unele date recente recente folosind o tehnică nouă de scanare rapidă de voltammetrie ciclică care poate determina eliberarea DA la intervale de timp 100 ms prezintă dovezi directe pentru creșterea eliberării dopaminei în timpul căutării de cocaină. Indiciile legate de cocaină au cauzat, de asemenea, creșteri rapide ale DA extracelulară la animale, unde indicii au fost asociate cu administrarea de cocaină, dar nu și la animale unde indicii nu au fost corelați (Phillips și colab., 2003). Acest grup a arătat, de asemenea, un profil foarte similar al eliberării subacidului de dopamină în legătură cu căutarea recompensării naturale (zaharoză); sucurile asociate cu zaharoza au provocat de asemenea o eliberare rapidă (Roitman și colab., 2004). Aceste studii sugerează similitudini suplimentare între modificările plastice care stau la baza recompenselor naturale și medicamentelor. În cele din urmă, lucrul cu modele de sensibilizare arată că expunerea cronică anterioară la stimulente crește disponibilitatea șobolanilor de a lucra pentru auto-injectarea medicamentului (Vezina și colab., 2002), sugerând că modificările moleculare și celulare pe termen lung schimbă într-adevăr motivația pentru droguri și (în unele cazuri) motivația pentru recompense naturale (Fiorino și Phillips, 1999).

În timp ce discuția de mai sus se concentrează pe exemple cu stimulente, este important să rețineți că alte medicamente de abuz, cum ar fi alcoolul, nicotina și opioidele, exercită de asemenea efecte celulare clare asupra sistemelor DA și glutamatergice. Există dovezi că atât sistemele de glutamat, cât și cele ale dopaminei participă atât la efectele acute, cât și la cele pe termen lung ale nicotinei Dani și colab. 2001, Kenny și colab. 2003, Mansvelder și McGehee 2000 și Pontieri și colab. 1996 și alcool Brancucci și colab. 2004, Koob și colab. 1998, Lovinger și colab. 2003 și Maldve și colab. 2002.

Contextual condiționat, memorie de droguri și recompensă

În ultimul deceniu, sa acordat o atenție deosebită modelelor de condiționare a drogurilor și analizei bazei neuronale a proceselor de condiționare Pavlovian care guvernează condiționarea drogurilor. Acest câmp a crescut de la observațiile clinice timpurii pe care recuperatorii de dependenți păreau să reacționeze anormal la indicii contextuale asociate consumului de droguri O'Brien și colab. 1992 și Wikler 1973. Semnele de mediu care au fost asociate anterior cu starea de droguri pot fi factori determinanți în recadere (Stewart și colab., 1984). Într-adevăr, cercetarea cu recuperarea dependenților de opiacee și cocaină sugerează că o stare emoțională modificată cu concomitent fiziologic poate fi provocată de indiciile legate de consumul de droguri. De exemplu, s-a constatat că indicii asociate consumului de droguri (înregistrări video cu echipamente de heroină, ritualuri de "preparare", cumpărare și vânzare) pot determina răspunsuri autonome cum ar fi creșterea ritmului cardiac și tensiunii arteriale, precum și sentimente subiective de poftă Childress și colab. 1986 și Sideroff și Jarvik 1980. Răspunsurile vegetale condiționate au fost, de asemenea, documentate în ceea ce privește dependența de nicotină și alcool Kaplan și colab. 1985, Ludwig și colab. 1974 și Droungas și colab. 1995. În ultimii ani, studiile neuroimagistice au evidențiat modele semnificative de activare a creierului atunci când dependenții sunt expuși la indicii legate de consumul de droguri; majoritatea studiilor sugerează un rol critic pentru cortexul prefrontal și circuitele asociate, cum ar fi amigdala (pentru recenzii, a se vedea Goldstein și Volkow 2002, Jentsch și Taylor 1999 și London și colab. 2000). De exemplu, investigațiile IRM funcționale arată că expunerea la indicii de cocaină la consumatorii de cocaină a provocat poftă și activarea regiunilor corticale amigdale și prefrontale (Bonson și colab., 2002) și un studiu similar utilizând fluxul sanguin cerebral regional a arătat activarea în amigdala și cortexul cingulate Childress și colab. 1999 și Kilts și colab. 2001. Astfel de studii demonstrează că, la om, procesele asociative și activarea indusă de stimulente a stărilor motivaționale specifice care reflectă pofta de droguri sau dorința sunt componentele cheie ale procesului de dependență.

Lucrările recente care utilizează modele animale au abordat, de asemenea, problema modului în care asocierea repetată de medicamente și mediu modifică circuitele creierului care sunt importante pentru motivație și învățare. Robinson și colegii săi au demonstrat efecte modulare puternice ale noutății și contextului de mediu asupra indicelui comportamental și molecular al sensibilizării medicamentului Anagnostaras și Robinson 1996, Badiani și colab. 1997 și Badiani și colab. 1998. Acest grup a arătat recent că induce amfetamina arc expresia în striatum și în cortexul prefrontal într-un grad mai mare într-un mediu relativ nou față de cușca (Klebaur și colab., 2002). Această gena, discutată anterior în legătură cu plasticitatea și modificările în densitatea postsynaptică, poate fi implicată în modificările induse de medicament în formarea coloanei vertebrale în cortexul prefrontal și striatum, care durează peste 3 luni după întreruperea tratamentului cu medicament (Li și colab., 2003).

Activitatea noastră sa concentrat asupra schimbărilor asociate contextului în gene de răspuns rapid și de plasticitate în circuitele corticolimbice. Noi și ceilalți am demonstrat că expunerea șobolanilor la mediile asociate cu medicamente induce c-FOS expresie în aceste regiuni ale creierului. De exemplu, indicațiile asociate morfinei (care determină de asemenea activarea locomotorie condiționată) induc expresia proteinei Fos cel mai puternic în cortexul medial prefrontal, orbital și cingulat ventrolateral; această inducere este specifică contextului prin aceea că animalele cărora li sa administrat un tratament similar cu morfina anterioară și expuse la un context neprudenți nu prezintă o expresie fos Schroeder și colab. 2000 și Schroeder și Kelley 2002. Context specific c-FOS inducerea în regiunile prefrontale a fost demonstrată pentru cocaină, amfetamină, nicotină, bere și alimente gustoase Franklin și Druhan 2000a, Hotsenpiller și colab. 2002, Neisewander și colab. 2000, Schroeder și colab. 2001 și Topple și colab. 1998. Recent, am început să investigăm acest fenomen mai detaliat cu administrarea de nicotină la șobolani, examinând răspunsul genelor cum ar fi arc (CA Schiltz și colab., Prezentate de CA Schiltz și colab., 2003, Soc., Neurosci., Abstract, Volume 29). Toți șobolanii au primit nicotină și soluție salină în medii distincte. Cu toate acestea, în ziua testului, jumătate dintre animale au intrat în mediul lor asociat cu nicotină și jumătate în mediul salin-pereche. Tichetele legate de nicotină au provocat o intensificare puternică arc expresie nu numai în cortexul prefrontal, dar și în regiunile corticale senzorimotor larg răspândite (vezi Figura 9). În concordanță cu ideea că PFC este critică pentru influența indicațiilor legate de consumul de droguri asupra comportamentului, inactivarea locală a PFC medial blochează complet activarea comportamentală condiționată de coceina indusă de cocaină (Franklin și Druhan, 2000b).

Imagine de dimensiune completă (81 K)

Figura 9. ARNm orientat dendritic arc Este uregulat de corespondența cu nicotinăArc ARNm, care se consideră a fi orientat spre sinapsele activate, este indus în numeroase regiuni antebratice, incluzând cortexul prefrontal, după expunerea șobolanilor la mediul asociat nicotinei și hibridizarea in situ. Sub secțiunile creierului este prezentat protocolul de condiționare a comportamentului. Toate animalele primesc același tratament cu nicotină (vezi textul), dar în ziua testului, jumătate sunt plasate în contextul salinei (control) și jumătate în contextul nicotinei. (De la CA Schiltz și colab., Prezentate de CA Schiltz și colab., 2003, Soc., Neurosci., Abstract, Volume 29.)

Acest profil al inducției genei de reacție timpurie sugerează că rețelele corticale care sunt în mod obișnuit importante pentru procesele de plasticitate și de consolidare sunt modificate prin legături repetate de droguri-context. Nu este clar ce reprezintă inducerea genei la animale, dar activarea neuronală în paradigmele experimentale umane este adesea asociată cu pofta sau cu gândurile legate de consumul de droguri. Poate că această activare a genei reprezintă o "nepotrivire", un eveniment neașteptat în care sunt prezenți indicii care prevăd recompensa (drog, mâncare), dar răsplata primară nu urmează. Recidivele se pot produce luni sau chiar ani după încetarea consumului de droguri și perioade lungi de abstinență, sugerând că în creier pot apărea modificări foarte stabile, poate chiar permanente, care pot contribui la această vulnerabilitate. Deoarece cortexul prefrontal este critic pentru multe funcții cognitive care implică controlul inhibitor, luarea deciziilor și reglarea emoțională, mulți au speculat că modificările neuromoleculare în această regiune a creierului pot fi esențiale pentru pierderea controlului care însoțește stările avansate de dependență Jentsch și Taylor 1999, London și colab. 2000 și Volkow și Fowler 2000. În recidivă, indivizii nu reușesc să facă o alegere rațională, în ciuda faptului că au fost deja hotărâți și cunosc aparent rezultatele viitoare negative. Confruntate cu indicii externe care servesc drept "memento-uri de droguri", astfel de indivizi pot experimenta răspunsuri autonome condiționate și pofte puternice. Dacă funcția corticală prefrontală este compromisă de anomaliile globale de semnalizare celulară și moleculară, gradul de control voluntar al subiectului asupra acestor sentimente poate fi mult afectat. Într-adevăr, un model cognitiv important al dependenței prevede că gândurile și comportamentele asociate cu consumul de droguri devin atât de automatizate și de obișnuit ca generarea și performanța lor să fie sub un control puțin voluntar (Tiffany și Conklin, 2000).

Sinteză și concluzii

În cadrul acestei revizuiri, mecanismele de bază care sunt împărtășite de procesele de învățare naturală și de droguri de abuz au fost luate în considerare în cadrul unui sistem neuronal evolutiv și integrat. Circuitele creierului codificate neurochimic au evoluat pentru a servi ca substraturi critice în ghidarea comportamentului adaptiv și în maximizarea capacității fizice și a supraviețuirii. Dezvoltarea sistemelor motivațional-emoționale la mamifere are rădăcinile sale moleculare în comportamentele organismelor cu milioane și chiar cu miliarde de ani în urmă. Aceste sisteme permit animalelor să caute stimuli care să sporească disponibilitatea resurselor (hrană, oportunități de împerechere, siguranță, adăpost) și pentru a evita pericolul sau apăra împotriva prădătorilor. O trăsătură majoră a acestui circuit, cel puțin în creierul mamiferelor, este legăturile reciproce și de alimentare între sistemele motivaționale de bază din structura hipotalamusului și a structurii cerebrale și structurile corticostriatale și limbice de ordin superior. Această discuție încrucișată între rețelele corticale și subcorticale permite comunicarea intimă între regiunile filogenetic noi ale creierului, subordonând cunoașterii complexe, învățării și plasticității, cu sisteme motivaționale de bază care există pentru a promova comportamentele de supraviețuire. Codificarea moleculară neurochimică și intracelulară conferă o cantitate extraordinară de specificitate, flexibilitate și plasticitate în cadrul acestor rețele. Plasticitatea în cadrul acestor circuite este mediată, cel puțin parțial, de detectarea coincidă a semnalizării mediate de glutamat și dopamină și de consecințele sale intracelulare și genomice. Deși sistemele motivațional-emoționale servesc, în general, un rol extrem de funcțional și adaptiv în comportamentul și învățarea, ele pot fi afectate în moduri maladaptive în cazul dependenței. Cercetările viitoare vor genera, fără îndoială, o profunzime mai profundă a naturii chimice, genetice și organizaționale a circuitelor de recompensare a creierului și alterării sale în dependență.

Mulţumiri

Aș dori să recunosc sprijinul acordat prin granturile DA09311 și DA04788 de la Institutul Național pentru Abuzul de Droguri și Carol Dizack pentru opera sa de artă.

Referinte

    • Abel și Lattal 2001
    • T. Abel, KM Lattal
    • Mecanisme moleculare de achiziție, consolidare și recuperare a memoriei
    • Curr. Opin. Neurobiol, 11 (2001), pag. 180-187
    • Adler 1966
    • J. Adler
    • Chemotaxis în bacterii
    • Știință, 153 (1966), pag. 708-716
    • Aigner și Balster 1978
    • TG Aigner, RL Balster
    • Comportament de alegere în rhesus monkeyscocaine versus alimente
    • Știință, 201 (1978), pag. 534-535
    • Alleweireldt și colab. 2002
    • AT Alleweireldt, SM Weber, KF Kirschner, BL Bullock, JL Neisewander
    • Blocarea sau stimularea receptorilor de dopamină D1 atenuează reintroducerea comportamentului căutător de cocaină stins în șobolani
    • Psihofarmacologie (Berl.), 159 (2002), pag. 284-293
    • Anagnostaras și Robinson 1996
    • SG Anagnostaras, TE Robinson
    • Sensibilizarea la efectele stimulative psihomotorii ale imbunătățirii amfetaminei prin învățarea asociativă
    • Behav. Neurosci, 110 (1996), pag. 1397-1414
    • Anderson și colab. 2003
    • SM Anderson, AA Bari, RC Pierce
    • Administrarea antagonistului receptorului de dopamină D1 SCH-23390 în carcasa nucleului nucleului accumbens atenuează reintroducerea indusă de cocaină de primare a comportamentului care caută consumul de droguri la șobolani
    • Psihofarmacologie (Berl.), 168 (2003), pag. 132-138
    • Andrzejewski și colab. 2004
    • ME Andrzejewski, K. Sadeghian, AE Kelley
    • Amygdalar central și implicarea receptorilor dorsali striatali ai NMDA în învățarea instrumentală
    • Behav. Neurosci, 118 (2004), pag. 715-729
    • Badiani și colab. 1997
    • A. Badiani, tabăra DM, TE Robinson
    • Îmbunătățirea durabilă a sensibilizării amfetaminei prin stimulentele de mediu asociate consumului de droguri
    • J. Pharmacol. Exp. Ther, 282 (1997), pag. 787-794
    • Badiani și colab. 1998
    • A. Badiani, MM Oates, Ziua Î.H., SJ Watson, H. Akil, TE Robinson
    • Comportamentul indus de amfetamină, eliberarea dopaminei și modularea expresiei cRNA mRNA prin noutatea mediului
    • J. Neurosci, 18 (1998), pag. 10579-10593
    • Baldo și colab. 2003
    • BA Baldo, RA Daniel, CW Berridge, AE Kelley
    • Suprapunerea distribuțiilor de fibre imunoreactive din orexină / ipocretin și dopamină-beta-hidroxilază în regiunile cerebrale de șobolan care mediază excitarea, motivația și stresul
    • J. Comp. Neurol, 464 (2003), pag. 220-237
    • Baldwin și colab. 2002a
    • AE Baldwin, K. Sadeghian, MR Holahan, AE Kelley
    • Aflarea instrumentală a apetitului este afectată de inhibarea protein kinazei dependente de cAMP în nucleul accumbens
    • Neurobiol. Învăța. Mem, 77 (2002), pag. 44-62 a
    • Baldwin și colab. 2002b
    • AE Baldwin, K. Sadeghian, AE Kelley
    • Avantajul instruirii instrumentale necesită coincidență activarea receptorilor NMDA și dopaminergici D1 în cortexul prefrontal medial
    • J. Neurosci, 22 (2002), pag. 1063-1071 b
    • Barto 1995
    • AG Barto
    • Critici adaptivi și ganglioni bazali
    • JC Houk, JL Davis, DG Beiser (Eds.), Prelucrarea informației în ganglionii bazali, MIT Press, Cambridge, MA (1995), pag. 215-232
    • Berke și Hyman 2000
    • JD Berke, SE Hyman
    • Dependența, dopamina și mecanismele moleculare ale memoriei
    • Neuron, 25 (2000), pag. 515-532
    • Bibb și colab. 2001
    • JA Bibb, J. Chen, JR Taylor, P. Svenningsson, A. Nishi, GL Snyder, Z. Yan, ZK Sagawa, CC Ouimet, AC Nairn et al.
    • Efectele expunerii cronice la cocaină sunt reglementate de proteina neuronală Cdk5
    • Natură, 410 (2001), pag. 376-380
    • Bishop et al. 2002
    • GB Episcop, WE Cullinan, E. Curran, HB Gutstein
    • Medicamentele abuzate modulează nivelurile de ARNm ale RGS4 la creier comparat între tratamentul medicamentos acut și o provocare la medicament după tratamentul cronic
    • Neurobiol. Dis, 10 (2002), pag. 334-343
    • Blair și colab. 1998
    • HT Blair, J. Cho, PE Sharp
    • Rolul nucleului mamifer lateral în direcția capului șobolanului combitație combinată de înregistrare a unității unice și studiul leziunii
    • Neuron, 21 (1998), pag. 1387-1397
    • Bonson și colab. 2002
    • KR Bonson, SJ Grant, CS Contoreggi, JM Linkuri, J. Metcalfe, HL Weyl, V. Kurian, M. Ernst, ED Londra
    • Sistemele neurale și pofta indusă de cocaina
    • Neuropsihopharmacology, 26 (2002), pag. 376-386
    • Bowers și colab. 2004
    • MS Bowers, K. McFarland, RW Lake, YK Peterson, CC Lapish, ML Gregory, SM Lanier, PW Kalivas
    • Activatorul proteinei G semnalizează 3A gatekeeper pentru sensibilizarea cocainei și căutarea de droguri
    • Neuron, 42 (2004), pag. 269-281
    • Bozarth și Wise 1985
    • MA Bozarth, RA Wise
    • Toxicitatea asociată cu autoadministrarea heroină intravenoasă pe termen lung și cocaina la șobolan
    • JAMA, 254 (1985), pag. 81-83
    • Brancucci și colab. 2004
    • A. Brancucci, N. Berretta, NB Mercuri, W. Francesconi
    • Gamma-hidroxibutiratul și etanolul deprimă curenții postsynaptici excitatori spontani în neuronii dopaminergici ai substantia nigra
    • Brain Res, 997 (2004), pag. 62-66
    • Brembs și colab. 2002
    • B. Brembs, FD Lorenzetti, FD Reyes, DA Baxter, JH Byrne
    • Operatorul recompensează învățarea în corelațiile și mecanismele Aplysianeuronal
    • Știință, 296 (2002), pag. 1706-1709
    • Buck 1999
    • R. Buck
    • Tipologia biologică afectează
    • Psychol. Rev, 106 (1999), pag. 301-336
    • Cardinalul și Everitt 2004
    • Cardinalul RN, BJ Everitt
    • Mecanisme neurale și psihice care stau la baza învățării legăturilor de învățare către dependența de droguri
    • Curr. Opin. Neurobiol, 14 (2004), pag. 156-162
    • Cardinal și colab. 2002
    • Cardinalul RN, JA Parkinson, J. Hall, BJ Everitt
    • Emoția și motivația rolului amigdalei, striatumului ventral și cortexului prefrontal
    • Neurosci. Biobehav. Rev, 26 (2002), pag. 321-352
    • Centonze și colab. 2003
    • D. Centonze, P. Gubellini, A. Pisani, G. Bernardi, P. Calabresi
    • Sistemele de dopamină, acetilcolină și oxid de azot interacționează pentru a induce plasticitatea sinaptică corticostriatală
    • Rev. Neurosci, 14 (2003), pag. 207-216
    • Cepeda și colab. 1993
    • C. Cepeda, NA Buchwald, MS Levine
    • Acțiunile neuro-modulatoare ale dopaminei în neostriatum sunt dependente de subtipurile receptorilor de aminoacizi excitatori activi
    • Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, 90 (1993), pag. 9576-9580
    • Cepeda și colab. 1998
    • C. Cepeda, CS Colwell, JN Itri, SH Chandler, MS Levine
    • Modularea dopaminergică a curenților celulelor întregi induse de NMDA în neuronii neostriatali în fracțiuni de distribuție a conductivităților de calciu
    • J. Neurophysiol, 79 (1998), pag. 82-94
    • Chao și colab. 2002
    • SZ Chao, MA Ariano, DA Peterson, ME Wolf
    • Stimularea receptorului de dopamină D1 mărește exprimarea suprafeței GluR1 în neuronii nucleului accumbens
    • J. Neurochem, 83 (2002), pag. 704-712
    • Childress și colab. 1986
    • AR Childress, AT McLelland, CP O'Brien
    • Abstinenții abuzați de opiacee manifestă poftă condiționată, retrageri condiționate și reduceri în ambele prin extincție
    • Br. J. Addict, 81 (1986), pag. 655-660
    • Childress și colab. 1999
    • AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich, CP O'Brien
    • Activarea lingvistică în timpul poftei induse de cocaina
    • A.m. J. Psihiatrie, 156 (1999), pag. 11-18
    • Ciccocioppo și colab. 2001
    • R. Ciccocioppo, PP Sanna, F. Weiss
    • Stimularea predictivă a cocainei induce comportamentul căutării de droguri și activarea neuronală în regiunile limbice ale creierului după câteva luni de abstinență reversală de către antagoniștii D (1)
    • Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, 98 (2001), pag. 1976-1981
    • Colwill și Rescorla 1990
    • RM Colwill, RA Rescorla
    • Efectul devalorizării armatorului asupra controlului discriminatoriu al comportamentului instrumental
    • J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Proces, 16 (1990), pag. 40-47
    • Corbit și colab. 2001
    • LH Corbit, JL Muir, BW Balleine
    • Rolul nucleului accumbens în condiționarea instrumentală. Evidența unei disociere funcțională între nucleul accumbens și cochilie
    • J. Neurosci, 21 (2001), pag. 3251-3260
    • Cornwall și Kalivas 2000
    • JL Cornish, PW Kalivas
    • Transferul glutamatului în nucleul accumbens mediază recaderea în dependența de cocaină
    • J. Neurosci, 20 (2000), p. RC89
    • Dani și colab. 2001
    • JA Dani, D. Ji, FM Zhou
    • Plasticitate sinaptică și dependență de nicotină
    • Neuron, 31 (2001), pag. 349-352
    • Das și colab. 1997
    • S. Das, M. Grunert, L. Williams, SR Vincent
    • Receptorii NMDA și D1 reglează fosforilarea CREB și inducerea c-fos în neuronii striatali în cultura primară
    • Synapse, 25 (1997), pag. 227-233
    • Dayan și Balleine 2002
    • P. Dayan, BW Balleine
    • Recompensă, motivație și învățare prin întărire
    • Neuron, 36 (2002), pag. 285-298
    • De Leonibus și colab. 2003
    • E. De Leonibus, VJ Costantini, C. Castellano, V. Ferretti, A. Oliverio, A. Mele
    • Role distincte ale diferiților receptori de glutamat ionotrop în nucleul accumbens în învățarea pasivă de evitare și memorie la șoareci
    • Euro. J. Neurosci, 18 (2003), pag. 2365-2373
    • Di Ciano și colab. 2001
    • P. Di Ciano, Cardinalul RN, RA Cowell, SJ Little, BJ Everitt
    • Implicarea diferențială a receptorilor NMDA, AMPA / kainate și dopaminergici în nucleul nucleului accumbens în obținerea și performanța comportamentului de abordare pavloviană
    • J. Neurosci, 21 (2001), pag. 9471-9477
    • Di Ciano și Everitt 2004
    • P. Di Ciano, BJ Everitt
    • Interacțiunile directe dintre nucleul amigdală bazolateral și nucleul nucleului accumbens stau la baza comportamentului care caută cocaina șobolanii
    • J. Neurosci, 24 (2004), pag. 7167-7173
    • Di Chiara 1998
    • G. Di Chiara
    • O ipoteză de învățare motivațională a rolului dopaminei mezolimbice în consumul compulsiv de droguri
    • J. Psychopharmacol, 12 (1998), pag. 54-67
    • Dickinson și Balleine 1994
    • A. Dickinson, B. Balleine
    • Controlul motivațional al acțiunii direcționate spre obiectiv
    • Anim. Învăța. Behav, 22 (1994), pag. 1-18
    • Droungas și colab. 1995
    • A. Droungas, RN Ehrman, AR Childress, CP O'Brien
    • Efectul indicațiilor de fumat și disponibilitatea țigărilor asupra comportamentului de furie și furie
    • Addict. Behav, 20 (1995), pag. 657-673
    • Dudley 2002
    • R. Dudley
    • Fermentarea fructelor și ecologia istorică a alcoolismului în ingestia etanolului în omul modern este o mahmureală evolutivă?
    • Addiction, 97 (2002), pag. 381-388
    • Espana și colab. 2001
    • RA Espana, BA Baldo, AE Kelley, CW Berridge
    • Activități de stimulare a acțiunii de stimulare a somnului și a locurilor de acțiune ale ipocretinului (orexinei) din creierul bazal
    • Neuroștiință, 106 (2001), pag. 699-715
    • Everitt și colab. 1999
    • BJ Everitt, JA Parkinson, MC Olmstead, M. Arroyo, P. Robledo, TW Robbins
    • Procese asociative în dependență și recompensă. Rolul subsistemelor striatale amigdala-ventrale
    • Ann. NY Acad. Sci, 877 (1999), pag. 412-438
    • Everitt și colab. 2001
    • BJ Everitt, A. Dickinson, TW Robbins
    • Baza neuropsihologică a comportamentului de dependență
    • Brain Res. Brain Res. Rev, 36 (2001), pag. 129-138
    • Fiorino și Phillips 1999
    • DF Fiorino, AG Phillips
    • Facilitarea comportamentului sexual și efluxul de dopamină îmbunătățit în nucleul accumbens al șobolanilor masculi după sensibilizarea comportamentală indusă de D-amfetamină
    • J. Neurosci, 19 (1999), pag. 456-463
    • Floresco și colab. 2001a
    • SB Floresco, CD Blaha, CR Yang, AG Phillips
    • Receptorii dopaminici D1 și NMDA mediază potențarea arderii bazolaterale evocate de amygdala a neuronilor nucleului accumbens
    • J. Neurosci, 21 (2001), pag. 6370-6376 a
    • Floresco și colab. 2001b
    • SB Floresco, CD Blaha, CR Yang, AG Phillips
    • Modularea activității evocate de hipocamp și amygdalar a neuronilor nucleului accumbens prin mecanismele celulare dopamine ale selecției de intrare
    • J. Neurosci, 21 (2001), pag. 2851-2860 b
    • Floyd și colab. 2001
    • NS Floyd, prețul JL, AT Ferry, KA Keay, R. Bandler
    • Probe orbitomediale prefrontale corticale la hipotalamus la șobolan
    • J. Comp. Neurol, 432 (2001), pag. 307-328
    • Franklin și Druhan 2000a
    • TR Franklin, JP Druhan
    • Exprimarea antigenelor legate de Fos în nucleul accumbens și regiunile asociate după expunerea la mediul asociat cu cocaină
    • Euro. J. Neurosci, 12 (2000), pag. 2097-2106 a
    • Franklin și Druhan 2000b
    • TR Franklin, JP Druhan
    • Implicarea nucleului accumbens și a cortexului prefrontal medial în exprimarea hiperactivității condiționate la un mediu asociat cocainei la șobolani
    • Neuropsihopharmacology, 23 (2000), pag. 633-644 b
    • Friston și colab. 1994
    • KJ Friston, G. Tononi, GN Reeke Jr., O. Sporns, GM Edelman
    • Selecția dependentă de valoare în simularea creierului într-un model neural sintetic
    • Neuroștiință, 59 (1994), pag. 229-243
    • Ghasemzadeh și colab. 2003
    • MB Ghasemzadeh, LK Permenter, R. Lac, PF Worley, PW Kalivas
    • Proteinele Homer1 și receptorii AMPA modulează plasticitatea comportamentală indusă de cocaină
    • Euro. J. Neurosci, 18 (2003), pag. 1645-1651
    • Goldstein și Volkow 2002
    • RZ Goldstein, ND Volkow
    • Dependența de droguri și bazele sale neurobiologice bazate pe dovezi nefavorabile pentru implicarea cortexului frontal
    • A.m. J. Psihiatrie, 159 (2002), pag. 1642-1652
    • Goto și O'Donnell 2001
    • Y. Goto, P. O'Donnell
    • Activitatea sincronă în hipocamp și nucleul accumbens in vivo
    • J. Neurosci, 21 (2001), p. RC131
    • Goto și O'Donnell 2002
    • Y. Goto, P. O'Donnell
    • Integrarea sinaptică a motorului limbic-dependent în timing în nucleul accumbens
    • Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, 99 (2002), pag. 13189-13193
    • Greengard și colab. 1998
    • P. Greengard, AC Nairn, JA Girault, CC Ouimet, GL Snyder, G. Fisone, PB Allen, A. Fienberg, A. Nishi
    • Modelul DARPP-32 / proteină fosfatază-1 cascadea pentru integrarea semnalului
    • Brain Res. Brain Res. Rev, 26 (1998), pag. 274-284
    • Gurden și colab. 1999
    • H. Gurden, JP Tassin, TM Jay
    • Integritatea sistemului dopaminergic mezocortic este necesară pentru exprimarea completă a potențării pe termen lung a cortexului hipocampal-prefrontal pe termen lung
    • Neuroștiință, 94 (1999), pag. 1019-1027
    • Gurden și colab. 2000
    • H. Gurden, M. Takita, TM Jay
    • Rolul esențial al receptorilor D1 dar nu D2 în potențarea pe termen lung dependentă de receptorul NMDA la sinapsele cortexului hipocampal-prefrontal in vivo
    • J. Neurosci, 20 (2000), p. RC106
    • Hall și colab. 2001
    • J. Hall, KL Thomas, BJ Everitt
    • Imagistica celulară a expresiei zif268 în hipocampus și amigdală în timpul memoriei de frică contextuală și cugetată de recuperare a activării selective a neuronilor hipocampali CA1 în timpul rechemării amintirilor contextuale
    • J. Neurosci, 21 (2001), pag. 2186-2193
    • Harvey și Lacey 1997
    • J. Harvey, MG Lacey
    • O interacțiune postsynaptică între receptorii dopaminergici D1 și NMDA promovează inhibiția presinaptică în nucleul accumbens de șobolan prin eliberarea de adenozină
    • J. Neurosci, 17 (1997), pag. 5271-5280
    • Hernandez și colab. 2002
    • PJ Hernandez, K. Sadeghian, AE Kelley
    • Consolidarea timpurie a învățării instrumentale necesită sinteza proteinelor în nucleul accumbens
    • Nat. Neurosci, 5 (2002), pag. 1327-1331
    • Hernandez-Lopez și colab. 1997
    • S. Hernandez-Lopez, J. Bargas, DJ Surmeier, A. Reyes, E. Galarraga
    • Activarea receptorului D1 sporește evacuarea evocată în neuronii spinoși ai neostriatului mediu prin modularea unei conductivități Ca2 + de tip L
    • J. Neurosci, 17 (1997), pag. 3334-3342
    • Horvitz 2000
    • JC Horvitz
    • Mesolimbocortic și nigrostriatal răspunsuri la dopamină la evenimente neobișnuite non-recompensă
    • Neuroștiință, 96 (2000), pag. 651-656
    • Horvitz 2002
    • JC Horvitz
    • Dopamina de închidere a senzorimotor glutamatergic și stimulente motivaționale semnale de intrare la striatum
    • Behav. Brain Res, 137 (2002), pag. 65-74
    • Hotsenpiller și colab. 2001
    • G. Hotsenpiller, M. Giorgetti, ME Wolf
    • Modificări ale comportamentului și ale transmiterii glutamatului după prezentarea stimulilor asociați anterior cu expunerea la cocaină
    • Euro. J. Neurosci, 14 (2001), pag. 1843-1855
    • Hotsenpiller și colab. 2002
    • G. Hotsenpiller, BT Horak, ME Wolf
    • Disocierea locomoției condiționate și inducerea Fos ca răspuns la stimuli anterior combinați cu cocaină
    • Behav. Neurosci, 116 (2002), pag. 634-645
    • Hyman 1996
    • SE Hyman
    • Dependența de cocaină și amfetamină
    • Neuron, 16 (1996), pag. 901-904
    • Hyman și Malenka 2001
    • SE Hyman, RC Malenka
    • Dependența și neurobiologia comportamentului și persistența lui
    • Nat. Rev. Neurosci, 2 (2001), pag. 695-703
    • Jay și colab. 1995
    • TM Jay, F. Burette, S. Laroche
    • Capacitatea de lungă durată dependentă de receptorul NMDA în sistemul fibros aferent hipocampal la cortexul prefrontal la șobolan
    • Euro. J. Neurosci, 7 (1995), pag. 247-250
    • Jay și colab. 1998
    • TM Jay, H. Gurden, T. Yamaguchi
    • Creșterea rapidă a activității PKA în timpul potențării pe termen lung în sistemul fibros aferent hipocampal la cortexul prefrontal in vivo
    • Euro. J. Neurosci, 10 (1998), pag. 3302-3306
    • Jentsch și Taylor 1999
    • JD Jentsch, JR Taylor
    • Impulsivitatea care rezultă din disfuncțiile frontale în caz de abuz de droguri, pentru controlul comportamentului prin stimulente legate de recompensă
    • Psihofarmacologie (Berl.), 146 (1999), pag. 373-390
    • Kandel 2001
    • ER Kandel
    • Biologia moleculară a dialogului de stocare a memoriei între gene și sinapse
    • Știință, 294 (2001), pag. 1030-1038
    • Kaplan și colab. 1985
    • RF Kaplan, NL Cooney, LH Baker, RA Gillespie, RE Meyer, Pomerleau
    • Reactivitate la răspunsurile cuesphysiological și subiective legate de alcool la alcoolici și alcoolici fără probleme
    • J. Stud. Alcool, 46 (1985), pag. 267-272
    • Keefe și Gerfen 1996
    • KA Keefe, CR Gerfen
    • Inducția mediată de receptorul dopaminic D1 a zif268 și c-fos în regulamentul difaterițial scaderea dopaminei și independența față de receptorii NMDA
    • J. Comp. Neurol, 367 (1996), pag. 165-176
    • Kehoe și Blass 1986
    • P. Kehoe, EM Blass
    • Sistemele opioide funcționale comportamentale la șobolanii infectați. Dovezi pentru condiționarea clasică olfactivă și gustativă
    • Behav. Neurosci, 100 (1986), pag. 359-367
    • Kelley 2004a
    • AE Kelley
    • Rețea neurochimică care codifică emoția și perspectiva evolutivă a motivației
    • JM Fellous, MA Arbib (Ed.), Cine are nevoie de emotii? Brainul întâlnește robotul, Oxford University Press, New York (2004) a
    • Kelley 2004b
    • AE Kelley
    • Controlul striatal ventral al motivăriirolei apetisante în comportamentul ingerat și învățarea bazată pe recompense
    • Neurosci. Biobehav. Rev, 27 (2004), pag. 765-776 b
    • Kelley și Berridge 2002
    • AE Kelley, KC Berridge
    • Neuroștiința recompensării naturale la droguri dependente
    • J. Neurosci, 22 (2002), pag. 3306-3311
    • Kelley și colab. 1997
    • AE Kelley, SL Smith-Roe, MR Holahan
    • Învățarea de întărire a răspunsului depinde de activarea receptorului N-metil-D-aspartat în nucleul nucleus accumbens
    • Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, 94 (1997), pag. 12174-12179
    • Kelley și colab. 2003
    • AE Kelley, ME Andrzejewski, AE Baldwin, PJ Hernandez, WE Pratt
    • Glutamat mediată de plasticitate în rețelele corticostriatale în învățarea motorie adaptivă
    • Ann. NY Acad. Sci, 1003 (2003), pag. 159-168
    • Kelly și Deadwyler 2002
    • MP Kelly, SA Deadwyler
    • Achiziționarea unui comportament nou induce niveluri mai ridicate de ARNm de Arc decât performanța supra-trasată
    • Neuroștiință, 110 (2002), pag. 617-626
    • Kelly și Deadwyler 2003
    • MP Kelly, SA Deadwyler
    • Reglementarea dependentă de experiență a arcului genetic imediat-diferă între regiunile creierului
    • J. Neurosci, 23 (2003), pag. 6443-6451
    • Kenny și colab. 2003
    • PJ Kenny, NE Paterson, B. Boutrel, S. Semenova, AA Harrison, F. Gasparini, GF Koob, PD Skoubis, A. Markou
    • Antagonistul receptorului glutamat glutamat MUTP glutamat 5 a scăzut administrarea de nicotină și cocaină, dar nu a facilitat nicotina și cocaina facilitarea funcției de recompensare a creierului la șobolani
    • Ann. NY Acad. Sci, 1003 (2003), pag. 415-418
    • Kerr și Wickens 2001
    • JN Kerr, JR Wickens
    • Dopamina D-1 / D-5 activarea receptorului este necesară pentru potențarea pe termen lung la neostriat de șobolan in vitro
    • J. Neurophysiol, 85 (2001), pag. 117-124
    • Khroyan și colab. 2003
    • TV Khroyan, DM Platt, JK Rowlett, RD Spealman
    • Atenuarea recidivei la căutarea de cocaină de către agoniștii și antagoniștii dopaminergici ai receptorilor D1 în primatele neumane
    • Psihofarmacologie (Berl.), 168 (2003), pag. 124-131
    • Kilts și colab. 2001
    • CD Kilts, JB Schweitzer, CK Quinn, RE Gross, TL Faber, F. Muhammad, TD Ely, JM Hoffman, KP Drexler
    • Activitatea neuronală legată de pofta de droguri în dependența de cocaină
    • Arc. Gen. Psihiatrie, 58 (2001), pag. 334-341
    • Klebaur și colab. 2002
    • JE Klebaur, MM Ostrander, CS Norton, SJ Watson, H. Akil, TE Robinson
    • Abilitatea amfetaminei de a evoca expresia ARN (Arg 3.1) mRNA în caudate, nucleul accumbens și neocortex este modulată de contextul de mediu
    • Brain Res, 930 (2002), pag. 30-36
    • Konradi și colab. 1996
    • C. Konradi, JC Leveque, SE Hyman
    • Amfetamina și dopamina indusă de expresie genetică imediată imediată în neuronii striatali depinde de receptorii postsynaptici NMDA și de calciu
    • J. Neurosci, 16 (1996), pag. 4231-4239
    • Koob și Le Moal 1997
    • GF Koob, M. Le Moal
    • Distrugerea homeostatică a drogurilor abuzive
    • Știință, 278 (1997), pag. 52-58
    • Koob și colab. 1998
    • GF Koob, AJ Roberts, G. Schulteis, LH Parsons, CJ Heyser, P. Hyytia, E. Merlo-Pich, F. Weiss
    • Obiectivele neurochirurgiei în răsplata și dependența de etanol
    • Alcool. Clin. Exp. Res, 22 (1998), pag. 3-9
    • Koob și colab. 2004
    • GF Koob, SH Ahmed, B. Boutrel, SA Chen, PJ Kenny, A. Markou, LE O'Dell, LH Parsons, PP Sanna
    • Mecanisme neurobiologice în tranziția de la consumul de droguri la dependența de droguri
    • Neurosci. Biobehav. Rev, 27 (2004), pag. 739-749
    • Kotter 1994
    • R. Kotter
    • Integrarea postsynaptică a semnalelor glutamatergice și dopaminergice în striatum
    • Prog. Neurobiol, 44 (1994), pag. 163-196
    • Lee și colab. 2002
    • FJ Lee, S. Xue, L. Pei, B. Vukusic, N. Chery, Y. Wang, YT Wang, HB Niznik, XM Yu, F. Liu
    • Reglarea duală a funcțiilor receptorului NMDA prin interacțiuni directe între proteine ​​și proteine ​​cu receptorul dopaminic D1
    • Cell, 111 (2002), pag. 219-230
    • Ludwig și colab. 1974
    • AM Ludwig, A. Wikler, LH Stark
    • Prima băutură. Aspectele psiobiologice ale poftei
    • Arc. Gen. Psihiatrie, 30 (1974), pag. 539-547
    • Luft și colab. 2004
    • AR Luft, MM Buitrago, T. Ringer, J. Dichgans, JB Schulz
    • Învățarea cu abilități motor depinde de sinteza proteinelor în cortexul motor după antrenament
    • J. Neurosci, 24 (2004), pag. 6515-6520
    • Maldve și colab. 2002
    • RE Maldve, TA Zhang, K. Ferrani-Kile, SS Schreiber, MJ Lippmann, GL Snyder, AA Fienberg, SW Leslie, RA Gonzales, RA Morrisett
    • DARPP-32 și reglarea sensibilității la etanol a receptorilor NMDA în nucleul accumbens
    • Nat. Neurosci, 5 (2002), pag. 641-648
    • Malenka și Nicoll 1999
    • RC Malenka, RA Nicoll
    • Potențialul pe termen lung - un deceniu de progres?
    • Știință, 285 (1999), pag. 1870-1874
    • Mangiavacchi și Wolf 2004
    • S. Mangiavacchi, ME Wolf
    • Stimularea receptorului de dopamină D1 crește rata de inserție a receptorului AMPA pe suprafața neuronilor de nucleu accumbens cultivat printr-o cale dependentă de protein kinaza A
    • J. Neurochem, 88 (2004), pag. 1261-1271
    • Mansvelder și McGehee 2000
    • HD Mansvelder, DS McGehee
    • Potențarea pe termen lung a intrărilor excitatorii în zonele de recompensare a creierului de către nicotină
    • Neuron, 27 (2000), pag. 349-357
    • Mato și colab. 2004
    • S. Mato, V. Chevaleyre, D. Robbe, A. Pazos, PE Castillo, OJ Manzoni
    • O singură expunere in-vivo la delta 9THC blochează plasticitatea sinaptică mediată de endocannabinoid
    • Nat. Neurosci, 7 (2004), pag. 585-586
    • McFarland și colab. 2003
    • K. McFarland, CC Lapish, PW Kalivas
    • Transferul glutamat prefrontal în nucleul nucleului accumbens mediază restabilirea indusă de cocaină a comportamentului care caută consumul de droguri
    • J. Neurosci, 23 (2003), pag. 3531-3537
    • Melis și colab. 2002
    • M. Melis, R. Camarini, MA Ungless, A. Bonci
    • Potențarea pe termen lung a sinapselor GABAergice în neuronii dopaminergici după o singură expunere in vitro la etanol
    • J. Neurosci, 22 (2002), pag. 2074-2082
    • Morris și colab. 2003
    • RG Morris, EI Moser, G. Riedel, SJ Martin, J. Sandin, M. Day, C. O'Carroll
    • Elemente ale teoriei neurobiologice a rolului hipocampustului al plasticității sinaptice dependente de activitate în memorie
    • Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci, 358 (2003), pag. 773-786
    • Mulder și colab. 1997
    • AB Mulder, MP Arte, FH Lopes da Silva
    • Pe termen scurt și lung, plasticitatea hipocampului la nucleul accumbens și căile cortexului prefrontal la șobolan, in vivo
    • Euro. J. Neurosci, 9 (1997), pag. 1603-1611
    • Mulder și colab. 1998
    • AB Mulder, MG Hodenpijl, FH Lopes da Silva
    • Electrofiziologia proiecțiilor hipocampale și amigdaloide la nucleul accumbens al convergenței, segregării și interacțiunii intrărilor
    • J. Neurosci, 18 (1998), pag. 5095-5102
    • Neisewander și colab. 2000
    • JL Neisewander, DA Baker, RA Fuchs, LT Tran-Nguyen, A. Palmer, JF Marshall
    • Exprimarea proteinei Fos și comportamentul căutător de cocaină la șobolani după expunerea la un mediu de autoadministrare a cocainei
    • J. Neurosci, 20 (2000), pag. 798-805
    • Nesse și Berridge 1997
    • RM Nesse, KC Berridge
    • Utilizarea drogurilor psihoactive în perspectivă evolutivă
    • Știință, 278 (1997), pag. 63-66
    • Nestler și colab. 1999
    • EJ Nestler, MB Kelz, J. Chen
    • Mediatorul molecular DeltaFosBa al plasticității neuronale și comportamentale pe termen lung
    • Brain Res, 835 (1999), pag. 10-17
    • Nicola și colab. 2000
    • SM Nicola, J. Surmeier, RC Malenka
    • Modularea dopaminergică a excitabilității neuronale în striatum și nucleul accumbens
    • Annu. Rev. Neurosci, 23 (2000), pag. 185-215
    • O'Brien și colab. 1992
    • CP O'Brien, AR Childress, T. McLellan, R. Ehrman
    • Un model de învățare al dependenței
    • CP O'Brien, J. Jaffe (Eds.), Addictive States, Raven Press, New York (1992), pp. 157–177
    • O'Donnell și Grace 1995
    • P. O'Donnell, AA Grace
    • Interacțiuni sinaptice dintre aferențele excitatorii la nucleul accumbens neuronshippocampal de intrare a cortexului prefrontal
    • J. Neurosci, 15 (1995), pag. 3622-3639
    • Pacheco-Cano și colab. 1996
    • MT Pacheco-Cano, J. Bargas, S. Hernandez-Lopez, D. Tapia, E. Galarraga
    • Acțiunea inhibitoare a dopaminei implică o subthreshold Cs (+) - conductanță sensibilă în neuronii neostriatali
    • Exp. Brain Res, 110 (1996), pag. 205-211
    • Panksepp și Huber 2004
    • JB Panksepp, R. Huber
    • Analiza etologică a comportamentului racului nou de nevertebrate pentru măsurarea proprietăților recompensatoare ale psihostimulanților
    • Behav. Brain Res, 153 (2004), pag. 171-180
    • Parkinson și colab. 1999
    • JA Parkinson, MC Olmstead, LH Burns, TW Robbins, BJ Everitt
    • Disocierea efectelor leziunilor nucleului nucleului accumbens și a cochiliei în comportamentul aprovizionării Pavlovian și potențarea armării condiționate și a activității locomotorii de d-amfetamină
    • J. Neurosci, 19 (1999), pag. 2401-2411
    • Parkinson și colab. 2002
    • JA Parkinson, JW Dalley, cardinalul RN, A. Bamford, B. Fehnert, G. Lachenal, N. Rudarakanchana, KM Halkerston, TW Robbins, BJ Everitt
    • Nucleus accumbens epuizarea dopaminei afectează atât dobândirea, cât și performanța abordării apreciative Pavlovian, comportament de comportament pentru dopamina mesoaccumbens
    • Behav. Brain Res, 137 (2002), pag. 149-163
    • Pei și colab. 2004
    • L. Pei, FJ Lee, A. Moszczynska, B. Vukusic, F. Liu
    • Reglarea funcției receptorului D1 al dopaminei prin interacțiunea fizică cu receptorii NMDA
    • J. Neurosci, 24 (2004), pag. 1149-1158
    • Pennartz 1997
    • CM Pennartz
    • Consolidarea învățării prin sinapse Hebbian cu praguri adaptive
    • Neuroștiință, 81 (1997), pag. 303-319
    • Pennartz și colab. 1993
    • CM Pennartz, RF Ameerun, HJ Groenewegen, FH Lopes da Silva
    • Plasticitate sinaptică într-o preparare in vitro a felii de nucleu accumbens de șobolan
    • Euro. J. Neurosci, 5 (1993), pag. 107-117
    • Petrovich și colab. 2002
    • GD Petrovich, B. Setlow, PC Olanda, M. Gallagher
    • Circuitul amigdalo-hipotalamic permite indicațiilor învățate să suprasudească sațietatea și să promoveze consumul
    • J. Neurosci, 22 (2002), pag. 8748-8753
    • Peyron și colab. 1998
    • C. Peyron, DK Tighe, AN van den Pol, L. de Lecea, HC Heller, JG Sutcliffe, TS Kilduff
    • Neuronii care conțin ipocretin (orexin) proiect pentru mai multe sisteme neuronale
    • J. Neurosci, 18 (1998), pag. 9996-10015
    • Phillips și colab. 2003
    • PE Phillips, GD Stuber, ML Heien, RM Wightman, RM Carelli
    • Eliberarea de dopamină secundară promovează căutarea cocainei
    • Natură, 422 (2003), pag. 614-618
    • Pierce și colab. 1996
    • RC Pierce, K. Bell, P. Duffy, PW Kalivas
    • Cocaina repetată amplifică transmisia de aminoacizi excitatori în nucleul accumbens numai la șobolani care au dezvoltat sensibilizare comportamentală
    • J. Neurosci, 16 (1996), pag. 1550-1560
    • Pontieri și colab. 1996
    • FE Pontieri, G. Tanda, F. Orzi, G. Chi Chiara
    • Efectele nicotinei asupra nucleului accumbens și similitudinea cu cele ale medicamentelor dependente
    • Natură, 382 (1996), pag. 255-257
    • Pratt și Kelley 2004
    • WE Pratt, AE Kelley
    • Nucleus accumbens acetilcolină reglează învățarea în apetit și motivația pentru alimente prin activarea receptorilor muscarinici
    • Behav. Neurosci, 118 (2004), pag. 730-739
    • Qi și Adler 1989
    • YL Qi, J. Adler
    • Taxi de sare în bacteriile Escherichia coli și lipsa lor de mutanți
    • Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, 86 (1989), pag. 8358-8362
    • Ragozzino și colab. 2001
    • KE Ragozzino, S. Leutgeb, SJ Mizumori
    • Direcția șirului striatar dorsal și reprezentările locului hippocampal în timpul navigației spațiale
    • Exp. Brain Res, 139 (2001), pag. 372-376
    • Rahman și colab. 2003
    • Z. Rahman, J. Schwarz, SJ Gold, V. Zachariou, MN Wein, KH Choi, A. Kovoor, CK Chen, RJ DiLeone, SC Schwarz et al.
    • RGS9 modulează semnalizarea dopaminei în ganglionii bazali
    • Neuron, 38 (2003), pag. 941-952
    • Rescorla 1991
    • RA Rescorla
    • Relațiile asociative în învățarea instrumentală a 18-aa întâlnire memorială Bartlett
    • Qu. J. Exp. Psychol, 43B (1991), pag. 1-23
    • Reynolds și Wickens 2002
    • JN Reynolds, JR Wickens
    • De plasticitate dependentă de dopamină a sinapselor corticostriatale
    • Neural Netw, 15 (2002), pag. 507-521
    • Reynolds și colab. 2001
    • JN Reynolds, BI Hyland, JR Wickens
    • Un mecanism celular al învățării legate de recompense
    • Natură, 413 (2001), pag. 67-70
    • Risold și colab. 1997
    • PY Risold, RH Thompson, LW Swanson
    • Organizarea structurală a legăturilor dintre hipotalamus și cortexul cerebral
    • Brain Res. Brain Res. Rev, 24 (1997), pag. 197-254
    • Robinson și Berridge 2001
    • TE Robinson, KC Berridge
    • Stimularea sensibilizării și dependența
    • Addiction, 96 (2001), pag. 103-114
    • Roitman și colab. 2004
    • MF Roitman, GD Stuber, PE Phillips, RM Wightman, RM Carelli
    • Dopamina funcționează ca un modulator secundar de căutare a alimentelor
    • J. Neurosci, 24 (2004), pag. 1265-1271
    • Roullet și colab. 2001
    • P. Roullet, F. Sargolini, A. Oliverio, A. Mele
    • Infuzările de antagoniști NMDA și AMPA în striatum ventral afectează diferite etape ale procesării informației spațiale într-o sarcină neasociativă la șoareci
    • J. Neurosci, 21 (2001), pag. 2143-2149
    • Saal și colab. 2003
    • D. Saal, Y. Dong, A. Bonci, RC Malenka
    • Drogurile de abuz și stres declanșează o adaptare sinaptică comună în neuronii dopaminergici
    • Neuron, 37 (2003), pag. 577-582
    • Schultes 1987
    • RE Schultes
    • Coca și alte plante psihoactive roluri maggioligioase în societățile primitive ale lumii noi
    • S. Fisher, S. Raskin, A. Raskin (Eds.), Cocaine Aspecte clinice și biobehaviorale, Oxford, New York (1987), pag. 212-249
    • Schultz 2002
    • W. Schultz
    • Obținerea formală cu dopamină și recompensă
    • Neuron, 36 (2002), pag. 241-263
    • Schultz și Dickinson 2000
    • W. Schultz, A. Dickinson
    • Codarea neuronală a erorilor de predicție
    • Annu. Rev. Neurosci, 23 (2000), pag. 473-500
    • Schultz și colab. 1997
    • W. Schultz, P. Dayan, PR Montague
    • Un substrat neural de predicție și recompensă
    • Știință, 275 (1997), pag. 1593-1598
    • Scott și colab. 2002
    • L. Scott, MS Kruse, H. Forssberg, H. Brismar, P. Greengard, A. Aperia
    • Reglarea selectivă a receptorilor dopaminei D1 la nivelul coloanei vertebrale dendritice prin activarea receptorului NMDA
    • Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, 99 (2002), pag. 1661-1664
    • Seamans și colab. 2001
    • JK Seamans, D. Durstewitz, BR Christie, CF Stevens, TJ Sejnowski
    • Modulația receptorului Dopamine D1 / D5 a intrărilor sinaptice excitante la neuronii cortexului prefrontal strat V
    • Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, 98 (2001), pag. 301-306
    • și colab. 2001
    • RE A se vedea, PJ Kruzich, JW Grimm
    • Blocarea receptorului de dopamină, dar nu de glutamat, în amigdala bazolaterală atenuează recompensarea condiționată într-un model de șobolan de recidivă în comportamentul căutător de cocaină
    • Psihofarmacologie (Berl.), 154 (2001), pag. 301-310
    • Sesack și Pickel 1990
    • SR Sesack, VM Pickel
    • În nucleul median al șobolanului, terminalele hipocampale și catecolaminergice converg asupra neuronilor spinoși și se află în așteptare unul față de celălalt
    • Brain Res, 527 (1990), pag. 266-279
    • Shaham și colab. 2003
    • Y. Shaham, U. Shalev, L. Lu, H. De Wit, J. Stewart
    • Modelul de reintegrare a recidiveistoriei, metodologiei și descoperirilor majore
    • Psihofarmacologie (Berl.), 168 (2003), pag. 3-20
    • Sheng și Lee 2000
    • M. Sheng, SH Lee
    • Creșterea complexului industrial al receptorilor NMDA
    • Nat. Neurosci, 3 (2000), pag. 633-635
    • Shin și colab. 2003
    • DM Shin, M. Dehoff, X. Luo, SH Kang, J. Tu, SK Nayak, EM Ross, PF Worley, S. Muallem
    • Homer 2 tonifică intensitatea stimulilor receptorilor cuplati de proteine ​​G prin reglarea proteinelor RGS și a activităților GAP PLCbeta
    • J. Cell Biol, 162 (2003), pp. 293 – 303
    • Sideroff și Jarvik 1980
    • SI Sideroff, ME Jarvik
    • Răspunsuri condiționate la un videoclip care prezintă stimuli legați de heroină
    • Int. J. Addict, 15 (1980), pp. 529 – 536
    • Silva și colab. 1998
    • AJ Silva, JH Kogan, PW Frankland, S. Kida
    • CREB și memorie
    • Annu. Rev. Neurosci, 21 (1998), pag. 127-148
    • Smith și Bolam 1990
    • AD Smith, JP Bolam
    • Rețeaua neurală a ganglionilor bazali, așa cum a fost dezvăluită de studiul conexiunilor sinaptice ale neuronilor identificați
    • Tendințe Neurosci, 13 (1990), pp. 259 – 265
    • Smith-Roe și Kelley 2000
    • SL Smith-Roe, AE Kelley
    • Activarea coincidentă a receptorilor NMDA și dopaminei D1 din nucleul accumbens este necesară pentru învățarea instrumentală apetitivă
    • J. Neurosci, 20 (2000), pag. 7737-7742
    • Smith-Roe și colab. 1999
    • SL Smith-Roe, K. Sadeghian, AE Kelley
    • Învățarea spațială și performanța în labirintul brațului radial este afectată după blocarea receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA) în subregiunile striatale
    • Behav. Neurosci, 113 (1999), pag. 703-717
    • Steiner și Kitai 2000
    • H. Steiner, ST Kitai
    • Reglarea funcției cortexului de șobolan de către receptorii D1 dopamina din striat
    • J. Neurosci, 20 (2000), pag. 5449-5460
    • Steward și Schuman 2001
    • O. Steward, EM Schuman
    • Sinteza proteinelor în siturile sinaptice de pe dendrite
    • Annu. Rev. Neurosci, 24 (2001), pag. 299-325
    • Steward și Worley 2001a
    • O. Steward, PF Worley
    • Un mecanism celular pentru direcționarea mRNA-urilor nou sintetizate către site-urile sinaptice din dendrite
    • Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, 98 (2001), pp. 7062 – 7068 a
    • Steward și Worley 2001b
    • O. Steward, PF Worley
    • Direcționarea selectivă a mRNA Arc nou sintetizat către sinapsele active necesită activarea receptorului NMDA
    • Neuron, 30 (2001), pp. 227 – 240 b
    • Stewart și colab. 1984
    • J. Stewart, H. de Wit, R. Eikelboom
    • Rolul efectelor medicamentoase necondiționate și condiționate în auto-administrarea de opiacee și stimulenți
    • Psychol. Rev, 91 (1984), pag. 251-268
    • Sullivan și Hagen 2002
    • RJ Sullivan, EH Hagen
    • Patologie psihotropă care caută evoluție sau patologie evolutivă?
    • Addiction, 97 (2002), pag. 389-400
    • Sutton și Barto 1981
    • RS Sutton, AG Barto
    • Spre o teorie modernă a expunerii și predicției rețelei adaptive
    • Psychol. Rev, 88 (1981), pag. 135-170
    • Sutton și Beninger 1999
    • MA Sutton, RJ Beninger
    • Psihofarmacologia riscului de recompensare condiționat pentru un semnal satisfăcător la receptorii dopaminei asemănătoare D1
    • Psychopharmacology, 144 (1999), pag. 95-110
    • Swanson 2000
    • LW Swanson
    • Reglarea emisferei cerebrale a comportamentului motivat
    • Brain Res, 886 (2000), pag. 113-164
    • Thomas și colab. 2002
    • KL Thomas, J. Hall, BJ Everitt
    • Imagistica celulară cu expresia zif268 în nucleul de șobolan acumbens și cortexul frontal disociază în continuare căile neuronale activate după retragerea memoriei contextuale și a fricii
    • Euro. J. Neurosci, 16 (2002), pag. 1789-1796
    • Thomas și colab. 2003
    • KL Thomas, M. Arroyo, BJ Everitt
    • Inducerea genei Zif268 de învățare și plasticitate în urma expunerii la un stimulent discret asociat cu cocaină
    • Euro. J. Neurosci, 17 (2003), pag. 1964-1972
    • Tiffany și Conklin 2000
    • ST Tiffany, CA Conklin
    • Un model cognitiv de procesare a poftei de alcool și consum compulsiv de alcool
    • Addiction Suppl, 95 (2000), pp. S145 – S153
    • Topple și colab. 1998
    • UN Topple, GE Hunt, IS McGregor
    • Posibile substraturi neuronale ale poftei de bere la șobolani
    • Neurosci. Lett, 252 (1998), pp. 99 – 102
    • Totterdell și Smith 1989
    • S. Totterdell, AS Smith
    • Convergența aportului hipocampal și DA ergic la neuronii identificați în nucleul obișnuit al șobolanului
    • J. Chem. Neuroanat, 2 (1989), pp. 285 – 298
    • Ungless și colab. 2001
    • MA Ungless, JL Whistler, RC Malenka, A. Bonci
    • Expunerea unică a cocainei in vivo induce potențarea pe termen lung a neuronilor dopaminici
    • Natură, 411 (2001), pag. 583-587
    • Vazdarjanova și colab. 2002
    • A. Vazdarjanova, BL McNaughton, CA Barnes, PF Worley, JF Guzowski
    • Expresie coincidentă dependentă de experiență a genelor efector arc-de-devreme și Homer 1a în rețelele neuronale hipocampale și neocorticale
    • J. Neurosci, 22 (2002), pag. 10067-10071
    • Vezina și colab. 2002
    • P. Vezina, DS Lorrain, GM Arnold, JD Austin, N. Suto
    • Sensibilizarea reactivității neuronilor dopaminei creierului promovează urmărirea amfetaminei
    • J. Neurosci, 22 (2002), pag. 4654-4662
    • Volkow și Fowler 2000
    • ND Volkow, JS Fowler
    • Dependența, o boală de compulsie și implicare a cortexului orbitofrontal
    • Cereb. Cortex, 10 (2000), pag. 318-325
    • Vorel și colab. 2001
    • SR Vorel, X. Liu, RJ Hayes, JA Spector, EL Gardner
    • Recidiva la căutarea cocainei după hipocampal theta stimulare
    • Știință, 292 (2001), pag. 1175-1178
    • Wang și McGinty 1996
    • JQ Wang, JF McGinty
    • Expresia acută indusă de metamfetamină zif / 268, preprodinorfină și ARNARN profinephalină în ARM striatum depinde de activarea NMDA și a receptorilor kainat / AMPA
    • Rez. Creier Bull, 39 (1996), pp. 349 – 357
    • Wang și O'Donnell 2001
    • J. Wang, P. O'Donnell
    • Receptorii dopaminei D (1) potențează creșterea excitabilității mediate de nmda în neuronii piramidali corticali prefrontali de strat V
    • Cereb. Cortex, 11 (2001), pag. 452-462
    • Wang și colab. 1994
    • JQ Wang, JB Daunais, JF McGinty
    • Receptorii NMDA mediază reglarea indusă de amfetamină a expresiei zif / 268 și a expresiei ARNm preprodinorfinei în striatum de șobolan
    • Synapse, 18 (1994), pag. 343-353
    • Vest și Grație 2002
    • AR West, AA Grace
    • Influențele opuse ale dopaminei endogene D1 și activării receptorilor D2 asupra stărilor de activitate și proprietăților electrofiziologice ale neuroniștilor striatali care combină inregistrări intracelulare in vivo și microdiazieză inversă
    • J. Neurosci, 22 (2002), pag. 294-304
    • Alb 1996
    • NM Alb
    • Medicamentele dependente ca întăritori pot acțiuni parțiale multiple asupra sistemelor de memorie
    • Addiction, 91 (1996), pag. 921-949
    • Wickens și Kötter 1995
    • J. Wickens, R. Kötter
    • Modele celulare de armare
    • JC Houk, JL Davis, DG Beiser (Eds.), Prelucrarea informației în ganglionii bazali, MIT Press, Cambridge, MA (1995), pag. 187-214
    • Wickens și colab. 1996
    • JR Wickens, AJ Begg, GW Arbuthnott
    • Dopamina inversează depresia sinapselor corticostriatale de șobolan, care urmează în mod normal stimularea de înaltă frecvență a cortexului in vitro
    • Neuroștiință, 70 (1996), pag. 1-5
    • Wickens și colab. 2003
    • JR Wickens, JN Reynolds, BI Hyland
    • Mecanisme neuronale ale învățării motorii legate de recompense
    • Curr. Opin. Neurobiol, 13 (2003), pag. 685-690
    • Wikler 1973
    • A. Willer
    • Dinamica dependenței de droguri
    • Arc. Gen. Psihiatrie, 28 (1973), pag. 611-616
    • Wilson 1995
    • CJ Wilson
    • Contribuția neuronilor corticali la modelul de ardere al neuronilor spinali striatali
    • JC Houk, JL Davis, DG Beiser (Eds.), Prelucrarea informației în ganglionii bazali, MIT Press, Cambridge, MA (1995), pag. 29-50
Informații de contact ale autorului corespondente
Corespondență: Ann E. Kelley, (608) 262-1123 (telefon), (608) 265-3050 (fax)