Expunerea concomitenta la metamfetamina si comportamentul sexual imbunatateste ulterior recompensa de droguri si cauzeaza un comportament sexual compulsiv la sobolanii de sex masculin (2011)

J Neurosci. 9 noiembrie 2011;31(45):16473-82. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4013-11.2011.

Frohmader KS , Lehman MN , Laviolette SR , Coolen LM.

Sursa

Departamentul de Anatomie și Biologie Celulară, Scoala de Medicină și Stomatologie Schulich, Universitatea din Western Ontario, Londra, Ontario N6A5C1, Canada.

Abstract

Utilizatorii de metamfetamine (Meth) raportează că au crescut plăcerea sexuală, numeroși parteneri sexuali și că s-au implicat în relații sexuale neprotejate din cauza pierderii controlului inhibitor. Acest comportament sexual compulsiv contribuie la creșterea prevalenței infecțiilor cu transmitere sexuală, dar nu se cunoaște baza neuronală. Am stabilit anterior o paradigmă pentru comportamentul sexual compulsiv la șobolani de sex masculin, în care boala viscerală indusă de clorura de litiu era asociată cu comportamentul sexual (Davis și colab., 2010; Frohmader și colab., 2010a). Studiul actual a examinat efectele administrării repetate de meth asupra performanței sexuale, a comportamentului sexual compulsiv și a sexului sau a recompensei Meth. În primul rând, rezultatele au demonstrat că șapte administrări zilnice de 2 mg / kg, dar nu 1 mg / kg, Meth a crescut latențele pentru a iniția împerecherea. Această deficiență a fost evidentă 30 min după ultima administrare de Met, dar a fost disipată după 1 sau 7 d de abstinență ulterioară a medicamentului. Expunerea repetată de 1 mg / kg Meth a dus la un comportament compulsiv în căutarea sexului 2 săptămâni după ultima administrare de Meth. Acest efect a fost dependent de administrarea Meth concomitent cu experiența sexuală și nu a fost observată la animalele cu experiență sexuală care au primit Meth singur. Mai mult decât atât, metoda concomitentă și experiența sexuală au îmbunătățit preferința condiționată a locului (CPP) pentru Meth, și pentru Meth și concordanța simultană comparativ cu Meth sau împerecherea singură. În schimb, CPP doar pentru împerechere a fost redusă. Împreună, aceste date indică faptul că asocierea între consumul de droguri și împerecherea poate fi necesară pentru exprimarea comportamentului sexual compulsiv și este corelată cu recompensa crescută care caută expunerea simultană la met și împerecherea.

Secțiunea precedentăSecțiunea următoare

Introducere

Bolile legate de sănătatea sexuală în rândul populațiilor dependente au crescut gradul de conștientizare a efectelor drogurilor de abuz asupra comportamentului sexual, deoarece utilizarea cronică a drogurilor este asociată cu practici sexuale nesigure care au ca rezultat o prevalență crescută a infecțiilor cu transmitere sexuală, inclusiv virusul imunodeficienței umaneCrowe și George, 1989; Peugh și Belenko, 2001; Sánchez și colab., 2002; Raj și colab., 2007; Fisher și colab., 2011). Aceste efecte ale drogurilor asupra comportamentului sexual sunt bine documentate pentru metamfetamina psihostimulantă (Meth). Utilizatorii Meth declară adesea o dorință sexuală sporită, excitare și plăcere și identifică acești factori ca o motivație primară pentru consumul de droguri (Semple și colab., 2002; Schilder și colab., 2005; Verde și Halkitis, 2006). Mai mult, abuzul de Meth este asociat de obicei cu pierderea controlului inhibitor asupra comportamentului sexual sau a comportamentului sexual compulsiv (Halkitis și colab., 2001; McKirnan și colab., 2001; Rawson și colab., 2002; Verde și Halkitis, 2006) și creșterea prevalenței HIV (Frosch și colab., 1996; Halkitis și colab., 2001; Parsons și Halkitis, 2002).

Rapoartele umane care demonstrează utilizarea metamfetaminei ca predictor al comportamentelor sexuale cu risc se bazează pe auto-rapoarte ale utilizatorilor cronici de metamfetamină, cărora le lipsește o măsurătoare fiabilă pentru relația dintre utilizarea metamfetaminei și comportamentul sexual ( Frohmader et al., 2010b ). Prin urmare, este necesară o investigație a modificărilor induse de metamfetamină în comportamentul sexual în contexte experimentale controlate, utilizând un model animal, pentru a înțelege asocierea complexă dintre metamfetamină și comportamentul sexual.

Recent, laboratorul nostru a examinat efectele consumului acut de metamfetamină asupra căutării compulsive a sexului la șobolanii masculi ( Frohmader et al., 2010a ). Aceste studii au utilizat o paradigmă de aversiune condiționată față de sex, în care șobolanii masculi au învățat să asocieze împerecherea cu boli viscerale ulterioare ( Peters, 1983 ; Agmo, 2002 ). Odată ce această asociere dintre împerechere și stimulul aversiv a fost stabilită, animalele nu au mai inițiat comportamentul de împerechere ( Davis et al., 2010 ; Frohmader et al., 2010a ). Pretratamentul cu metamfetamină, o singură injecție cu câteva săptămâni înainte de condiționare, a perturbat dobândirea răspunsurilor sexuale inhibate ( Frohmader et al., 2010a ). Astfel, șobolanii masculi pretratați cu metamfetamină căutau un comportament sexual chiar dacă împerecherea era asociată cu un stimul aversiv; aceasta a fost denumită împerechere maladaptativă sau compulsivă.

Deoarece studiile anterioare care testează efectele unei injecții acute de droguri și cercetările care investighează efectele Meth repetate asupra comportamentului sexual al șobolanilor masculi sunt limitate, scopul principal al studiului actual a fost de a investiga efectele administrării repetate de Meth asupra diferitelor aspecte ale comportamentului sexual, performanță, căutarea compulsivă a sexului și recompensa. În primul rând, efectele Meth repetate asupra împerecherii au fost testate după administrarea medicamentului și după perioade de abstinență a medicamentului pentru a distinge între efectele pe termen scurt și pe termen lung ale Meth asupra funcției sexuale. Apoi, s-au investigat efectele administrației Meth repetate asupra comportamentului sexual maladaptiv, implementând paradigma condiționată de aversiune sexuală. În plus, sa stabilit dacă asociațiile învățate dintre expunerea repetată de Meth și comportamentul sexual au fost esențiale pentru efectele lui Meth asupra comportamentului sexual maladaptiv. În cele din urmă, a fost testat dacă expunerea repetată la Meth are ca rezultat o recompensă sporită pentru Meth și / sau împerechere, așa cum este determinat de paradigmele preferențiale de preferință a locului (CPP).

Materiale și metode

Subiecții

Șobolanii Sprague Dawley masculi adulți (210–225 g) au fost obținuți de la Charles River Laboratories și adăpostiți în perechi de același sex în cuști standard din Plexiglas (cuști de uz casnic) care conțineau bucăți de țeavă din PVC pentru îmbogățirea mediului. Animalele au fost adăpostite într-o cameră menținută la un ciclu inversat lumină/întuneric de 12/12 ore (luminile se sting la ora 11:00), cu hrană și apă disponibile ad libitum . Toate testele au fost efectuate în timpul ciclului de întuneric, sub iluminare roșie. Femelele stimul (200–225 g; Charles River Laboratories) utilizate pentru comportament sexual au fost ovariectomizate bilateral și au primit un implant subcutanat care conține 5% benzoat de estradiol și 95% colesterol. Pentru a induce receptivitatea sexuală, femelelor li s-au administrat 0.5 mg de progesteron în 0.1 ml de ulei de susan (sc) cu 4 ore înainte de comportamentul sexual. Procedurile experimentale au fost aprobate de Comitetul pentru Îngrijirea Animalelor de la Universitatea din Western Ontario și de Comitetul pentru Îngrijirea și Utilizarea Animalelor de la Universitatea din Michigan și au fost în conformitate cu liniile directoare stabilite de Consiliul Canadian pentru Îngrijirea Animalelor și Institutele Naționale de Sănătate.

Proiecte experimentale

Comportamentul sexual

Experimentul actual a investigat efectele administrării repetate de metamfetamină asupra performanței și motivației sexuale imediat după injectarea drogului și după perioadele de abstinența de la droguri. Treizeci și trei de șobolani masculi au dobândit experiență sexuală în cuști de testare separate (arene de împerechere; 60 × 45 × 50 cm) care conțineau așternut curat, în timpul a cinci sesiuni de împerechere de două ori pe săptămână. În timpul fiecărei sesiuni de împerechere, masculii au fost lăsați să se împerecheze cu o femelă receptivă până la manifestarea unei ejaculări sau timp de 1 oră, oricare dintre acestea a survenit prima. La o săptămână după ultima sesiune de împerechere, masculii au fost obișnuiți cu procedurile experimentale și au primit o injecție subcutanată de 1 ml/kg de soluție salină timp de trei zile consecutive. După fiecare injecție, animalele au fost plasate în camere de activitate locomotorie din plexiglas (40.5 × 40.5 cm; Med Associates) echipate cu rețele de fotofascicul 16 × 16; activitatea locomotorie a fost înregistrată timp de 30 de minute. Pe lângă înregistrarea comportamentului ambulatoriu după injectarea tratamentului, plasarea masculilor în camerele locomotorii a oferit un mediu asociat cu drogurile, distinct de cel al comportamentului de împerechere. Apoi, masculii au primit o injecție zilnică de 1 sau 2 mg/ml/kg metamfetamină sau substanță transportoare (soluție salină, 1 ml/kg; n = 11 fiecare) timp de 7 zile consecutive. După fiecare injecție, masculii au fost plasați în camerele de activitate locomotorie, iar activitatea locomotorie a fost înregistrată timp de 30 de minute, după care s-au întors în cuștile lor de adăpostire. În ultima zi de administrare a metamfetaminei, masculii au fost scoși din camera de activitate locomotorie după 30 de minute și plasați în arena de împerechere pentru a testa efectele metamfetaminei asupra comportamentului sexual. Animalele au fost testate din nou pentru comportamentul sexual în arenele de împerechere după 1 zi sau 1 săptămână de abstinența de la droguri.

În timpul sesiunilor de împerechere, au fost observați și înregistrați parametrii standard pentru comportamentul sexual, inclusiv latențele până la monta (timpul de la introducerea femelei până la prima monta) și intromisiunea (timpul de la introducerea femelei până la prima intromisie), care indică motivația sexuală ( Hull și colab., 2002 ), precum și latența până la ejaculare (timpul de la prima intromisie până la ejaculare), numărul de monta și intromisiuni înainte de ejaculare și intervalul post-ejaculator, care sunt măsuri ale performanței sexuale ( Hull și colab., 2002 ; Pfaus, 2009 ). Diferențele dintre grupuri au fost determinate pentru fiecare parametru al comportamentului sexual folosind analiza nonparametrică Kruskal-Wallis și comparațiile post-hoc Dunn , la niveluri de semnificație de 0.05.

Activitate locomotoare

Activitatea locomotorie după fiecare injecție cu metamfetamină a fost analizată folosind software-ul de analiză Med Associates ca distanță parcursă în intervale de 5 minute. Diferențele între grupuri au fost examinate folosind analiza nonparametrică Kruskal-Wallis și comparații post-hoc Dunn . Pentru a examina sensibilizarea locomotorie indusă de metamfetamină, activitatea indusă de metamfetamină în ultimele 10 minute ale testului a fost comparată între prima și a șaptea zi de injecție în cadrul fiecărui grup de tratament cu doze de medicament folosind teste t pereche . Un nivel de semnificație de 0.05 a fost aplicat tuturor comparațiilor.

Aversiunea sexuală condiționată

Experiment 1.

Mai întâi, 50 de șobolani masculi au fost obișnuiți cu injecții saline timp de trei zile consecutive, iar masculii au dobândit experiență sexuală în timpul a trei sesiuni de împerechere. Înainte de fiecare sesiune de împerechere, animalele au fost injectate fie cu 1 mg/kg metamfetamină, fie cu 1 ml/kg soluție salină (sc), plasate în arene de împerechere și, 30 de minute mai târziu, li s-a permis să se împerecheze cu o femelă receptivă până la ejaculare sau 1 oră. Parametrii comportamentului sexual au fost înregistrați și analizați (vezi Comportamentul sexual, mai sus). Două săptămâni mai târziu, animalele au fost supuse unei paradigme de aversiune sexuală condiționată. Masculii au fost împărțiți în patru grupe experimentale în funcție de pretratament (metamfetamină sau soluție salină) și condiționare [pereche de clorură de litiu (LiCl) sau nepereche]; grupurile au fost nepereche de soluție salină ( n = 12), nepereche de metamfetamină ( n = 12), pereche de soluție salină ( n = 13) și pereche de metamfetamină ( n = 13). Paradigma de aversiune condiționată a constat în opt studii consecutive de condiționare de 2 zile. În prima zi, toți masculii au fost plasați în arena de împerechere pentru o perioadă de acomodare de 10 minute, după care a fost introdusă o femelă receptivă. Femelele au fost parfumate prin tamponarea gâtului și a bazei cozii cu ulei de migdale înainte de împerechere, deoarece s-a demonstrat că indiciile olfactive facilitează comportamentul de apropiere al masculilor și întăresc condiționarea ( Lawrence și Kiefer, 1987 ; Agmo, 2002 ). Masculii au fost lăsați să se împerecheze timp de 30 de minute sau până la o ejaculare. Dacă nu au avut loc intromisiuni în primele 15 minute, împerecherea a fost întreruptă. La un minut după ejaculare sau după terminarea probei, masculilor li s-a administrat o injecție intraperitoneală de 127.2 mg/kg de LiCl 10 ml/kg (masculi împerecheați) sau soluție salină (masculi neîmperecheați). LiCl sau soluție salină au fost administrate indiferent dacă împerecherea a avut loc sau nu. În ziua următoare, masculii neîmperecheați au primit o injecție de 10 ml/kg de LiCl, în timp ce masculii împerecheați au primit soluție salină. Animalele au fost returnate în cușca de origine după injecții.

Experiment 2.

Pentru a testa dacă efectele pretratării cu metamfetamină asupra aversiunii sexuale condiționate depindeau de expunerea simultană la metamfetamină și împerechere sau se datorau metamfetaminei în monoterapie, a fost efectuat un experiment suplimentar. Șobolanii masculi ( n = 20) au avut experiență sexuală în timpul a cinci sesiuni de împerechere, dar fără tratamente cu metamfetamină sau soluție salină ( n = 10 fiecare). În schimb, la o săptămână după experiența sexuală, au primit șapte injecții o dată pe zi cu metamfetamină (1 mg/kg, sc), sau soluție salină, iar 2 săptămâni mai târziu au fost supuși paradigmei aversiunii sexuale condiționate (vezi Experimentul 1, de mai sus).

Pentru ambele experimente și în timpul fiecărui test de condiționare, parametrii comportamentului sexual au fost analizați, iar diferențele dintre grupuri au fost determinate pentru fiecare test de condiționare utilizând o ANOVA bidirecțională (factori: pretratare cu metamfetamină/soluție salină, condiționare). Analiza Pearson χ² a fost utilizată pentru a compara diferențele dintre grupuri în ceea ce privește procentele de masculi care au prezentat montaje, intromisiuni sau ejaculare în cadrul fiecărui test de condiționare.

Condiție preferată de locație

Pentru a testa dacă pretratamentul cu metanfetamină a afectat recompensa pentru metanfetamină sau comportamentul sexual, s-au efectuat experimente CPP. Un aparat cu trei compartimente (Med Associates) conținând două camere exterioare mai mari (28 × 22 × 21 cm) cu indicii vizuale și tactile distincte și separate de un mic compartiment central (13 × 12 × 21 cm), a fost utilizat pentru toate experimentele CPP . Ușile de pe ambele părți ale compartimentului central separau camerele și puteau fi ridicate pentru a permite mișcarea liberă a animalelor în tot aparatul sau coborâte pentru a le limita la o anumită zonă. Aparatul a fost echipat cu raze foto pentru a măsura timpul petrecut în fiecare cameră. În prima zi, a fost efectuată o testare de 15 minute pentru a determina preferința inițială a camerei fiecărui animal, prin care fiecărui animal i s-a permis să circule liber între camerele aparatului CPP. Nu s-au detectat preferințe semnificative pentru ambele camere între grupurile experimentale. Animalele au fost excluse din studiu dacă au afișat o preferință extinsă pentru o cameră specifică (o diferență peste 120 s; prezentată de <10% din subiecți). Condiționarea a fost efectuată în zilele 2 și 3. În timpul condiționării, camera inițial nepreferită (camera asociată) a fost asociată cu o manipulare a recompensei timp de 30 de minute. Camera preferată inițial (camera nepereche) a fost asociată cu o manipulare de control. Ordinea în care animalele au fost expuse camerelor pereche și nepereche a fost contrabalansată în cadrul fiecărui grup experimental. Un test post care a fost identic din punct de vedere procedural cu testul preliminar a fost efectuat în a patra și ultima zi.

Experiment 1.

Mai întâi, 50 de șobolani masculi au fost obișnuiți cu injecții saline timp de trei zile consecutive, iar masculii au dobândit experiență sexuală în timpul a trei sesiuni de împerechere. În timpul fiecărei sesiuni de împerechere, animalelor li s-a injectat fie 1 mg/kg metamfetamină, fie 1 ml/kg soluție salină (sc), au fost plasați în cuști de testare și, 30 de minute mai târziu, li s-a permis să se împerecheze cu o femelă receptivă până la ejaculare sau 1 oră. Parametrii comportamentului sexual au fost înregistrați și analizați (pentru descriere, vezi Comportament sexual, mai sus). O săptămână mai târziu, animalele au fost distribuite în patru grupuri experimentale potrivite pentru tratamentul medicamentos și performanța sexuală pentru testarea CPP. În timpul condiționării, masculii au fost injectați fie cu metamfetamină, fie cu soluție salină (corespunzător tratamentului medicamentos anterior) și 30 de minute mai târziu li s-a permis să se împerecheze până la ejaculare. La un minut după ejaculare, animalul a fost plasat în camera pereche. Camera nepereche a fost asociată fie cu o injecție (metamfetamină sau soluție salină), fie cu împerecherea fără injecție. După post-test, s-au calculat pentru fiecare subiect un scor de preferință (procentul de timp petrecut în camera pereche în timpul pre-testului și post-testului; calculat ca timpul petrecut în camera pereche împărțit la timpul în camera pereche + camera nepereche × 100) și un scor CPP (Experimentul 1; diferența dintre timpul petrecut în camera pereche în timpul post-testului minus pre-testul). Scorurile de preferință au fost comparate în cadrul grupurilor experimentale folosind teste t pentru perechi , iar scorurile CPP au fost comparate între grupurile experimentale folosind o ANOVA cu o singură direcție și testul Fisher pentru cea mai mică diferență semnificativă pentru comparații post-hoc , toate cu niveluri de încredere de 95%.

Experiment 2.

Pentru a testa dacă efectele pretratării cu metamfetamină asupra CPP pentru metamfetamină sau asupra împerecherii depindeau de expunerea simultană la metamfetamină și împerechere sau erau datorate metamfetaminei singure, a fost efectuat un experiment suplimentar. Șobolanii masculi au primit metamfetamină (1 mg/kg) și împerechere simultan timp de 4 zile consecutive ( n = 10). Două grupuri de control au rămas nevizuale sexual și au primit fie metamfetamină, fie soluție salină ( n = 10 fiecare). O săptămână mai târziu, s-a efectuat CPP pentru metamfetamină. Toți masculii au primit o injecție cu metamfetamină în camera pereche, iar o injecție salină a fost asociată cu camera nepereche. Scorurile de preferință au fost calculate și comparate în cadrul grupurilor experimentale folosind teste t pereche cu un nivel de semnificație de 0.05.

Experiment 3.

Pentru a testa dacă expunerea simultană la metamfetamină și împerechere este esențială pentru alterarea recompensei sexuale, a fost efectuat un studiu CPP (Click-Performing Propansing - Prognostic de Performanță) în timpul împerecherii. Șobolanii masculi au primit fie metamfetamină (1 mg/kg), fie soluție salină simultan cu împerecherea, timp de patru zile consecutive ( n = 10 fiecare). O săptămână mai târziu, a fost testată CPP pentru comportamentul sexual. Toți masculii au fost plasați în camera pereche după împerechere și nicio împerechere nu a fost asociată cu camera nepereche. Scorurile de preferință au fost calculate și comparate în cadrul grupurilor experimentale folosind teste t pereche cu un nivel de semnificație de 0.05.

Aversiunea condiționată a locului

Pentru a testa dacă expunerea la metamfetamină modifică sensibilitatea la bolile induse de LiCl, a fost efectuat un experiment de aversiune condiționată față de locul respectiv (CPA). Testarea CPA a fost efectuată în prima jumătate a perioadei de întuneric, utilizând același aparat ca cel utilizat pentru experimentele CPP (vezi Preferința condiționată față de locul respectiv, mai sus). Timp de trei zile consecutive, șobolanii masculi au dobândit experiență sexuală concomitent cu metamfetamină (1 mg/kg) sau soluție salină ( n = 10 fiecare). O săptămână mai târziu, toți masculii au primit o injecție cu LiCl (10 ml/kg, ip) asociată cu camera preferată inițial, în timp ce o doză echivalentă de soluție salină a fost asociată cu camera inițial nepreferată. În urma post-testului, scorul mediu de preferință (procentul de timp petrecut în camera pereche în timpul pre-testului și post-testului; calculat ca timpul petrecut în camera pereche împărțit la timpul în camera pereche + nepereche × 100) și scorul CPA (diferența dintre timpul petrecut în camera pereche în timpul post-testului minus pre-testul) au fost calculate pentru fiecare subiect. Scorurile de preferință au fost comparate în cadrul grupurilor experimentale folosind teste t pereche , în timp ce scorurile CPA au fost comparate între grupurile experimentale folosind teste t nepereche , toate cu un nivel de semnificație de 0.05.

REZULTATE

Comportamentul sexual

Metamfetamina a afectat semnificativ inițierea comportamentului sexual atunci când împerecherea a fost testată la 30 de minute după ultima injecție cu medicament. Acest efect a fost dependent de doză la 2 mg/kg, dar nu și la 1 mg/kg, metamfetamina. Metamfetamina a crescut semnificativ latențele de montare și intromisiune ( p = 0.001 și respectiv 0.002) comparativ cu grupul de control cu ​​soluție salină ( Fig. 1 A ). Metamfetamina nu a afectat procentele de masculi care au inițiat comportamentul, iar 100% dintre masculi s-au împerecheat în toate cele trei grupuri de tratament. Metamfetamina nu a avut efecte pe termen lung asupra inițierii comportamentului sexual, deoarece masculii pretratați cu metamfetamina nu au prezentat un comportament de împerechere modificat în comparație cu grupul de control pretratați cu soluție salină atunci când împerecherea a fost testată în zilele 1 și 7 de abstinența de la droguri ( Fig. 1 B , C ). În cele din urmă, metamfetamina nu a afectat performanța sexuală în niciun moment, deoarece nu au existat efecte asupra latențelor la ejaculare ( Fig. 1 ) sau asupra numărului de montare și intromisiuni (datele nu sunt prezentate). Astfel, metamfetamina repetată a afectat inițierea împerecherii atunci când a fost testată la scurt timp după administrare, dar nu a avut efecte pe termen lung asupra motivației sau performanței sexuale.

Figura 1. 

Efectele administrării repetate de metamfetamină asupra performanței sexuale. A–C , Latența până la montare (ML), intromisia (IL) și ejacularea (EL) după administrarea a 0, 1 sau 2 mg/kg metamfetamină la 30 de minute după a șaptea și ultima injecție cu drog ( A ) și zilele 1 de abstinența de la droguri ( B ) și 7 ( C ). Datele sunt prezentate ca medie ± SEM. *Diferențe semnificative față de bărbații injectați cu soluție salină ( p < 0.05).

Activitate locomotoare

Metamfetamina, în doze de 1 sau 2 mg/kg, a crescut activitatea locomotorie în comparație cu grupul de control ( p < 0.001, 1 și 2 mg/kg; Fig. 2 A , B ). Administrarea repetată de metamfetamină a dus la un răspuns locomotor sensibilizat - bărbații cărora li s-a administrat 1 mg/kg de metamfetamină au prezentat o activitate locomotorie semnificativ mai mare după ultima injecție cu drog, comparativ cu prima injecție ( p = 0.042; Fig. 2 C ). În schimb, metamfetamina, în doze de 2 mg/kg, a dus la o scădere semnificativă a activității locomotorii în ultima zi, comparativ cu prima zi ( p = 0.009; Fig. 2 C ), ceea ce poate indica o creștere a comportamentelor stereotipice.

Figura 2. 

Efectele administrării repetate de metamfetamină asupra activității locomotorii. A , B , Distanța parcursă de bărbații cărora li s-au administrat 0, 1 sau 2 mg/kg metamfetamină după prima ( A ) și ultima ( B ) injecție cu metamfetamină. Datele sunt prezentate ca medie ± SEM. *Diferențe semnificative față de grupul de control pentru toate grupurile de tratament ( p < 0.05); # diferențe semnificative între 1 mg/kg metamfetamină și doar grupul de control ( p < 0.05). C , Răspuns locomotor sensibilizat indus de metamfetamină. Distanța parcursă de bărbații cărora li s-au administrat 0, 1 sau 2 mg/kg metamfetamină după prima și ultima injecție cu metamfetamină în ultimele 10 minute de înregistrare a activității locomotorii. Datele sunt prezentate ca medie ± SEM. *Diferență semnificativă față de bărbații nepractici sexual din același grup de tratament ( p < 0.05).

Aversiunea sexuală condiționată

Comportamentul sexual

În timpul fazei de pretratare cu metamfetamină din Experimentul 1, comportamentul sexual nu a fost afectat de tratamentul cu 1 mg/kg de metamfetamină în timpul fiecăreia dintre cele trei sesiuni ulterioare, comparativ cu bărbații pretratați cu soluție salină ( Tabelul 1 ). Aceste rezultate confirmă lipsa efectelor acestei doze de metamfetamină asupra comportamentului sexual, chiar și atunci când este administrată în același mediu. Mai mult, pretratamentul cu metamfetamină nu a modificat comportamentul sexual în prima zi a paradigmei de condiționare (înainte de împerecherea cu LiCl; Tabelul 1 ) sau în timpul niciunuia dintre studiile de condiționare din grupurile nepereche cu LiCl. Aceste rezultate confirmă faptul că metamfetamina nu a avut efecte pe termen lung asupra comportamentului sexual.

Tabelul 1. 

Prezentare generală a comportamentului sexual

Comportament sexual compulsiv

Experiment 1.

În schimb, tratamentul repetat cu metamfetamină a amplificat căutarea compulsivă a sexului. La animalele tratate prealabil cu soluție salină, în grupul de control, aversiunea sexuală condiționată a inhibat semnificativ comportamentul sexual. Mai exact, procentele scăzute de masculi pereche cu LiCl care au montat și au avut intromisii, comparativ cu masculii nepereche tratați prealabil cu soluție salină, au fost evidente pentru prima dată în al șaselea test de condiționare ( p = 0.039) și au persistat pe parcursul testului de condiționare 7 ( p = 0.005; date neprezentate) și 8 ( p < 0.001; Fig. 3 B ). O diferență semnificativă în procentul de masculi care au ejaculat a fost evidentă pentru prima dată în al patrulea test de condiționare ( p = 0.041) și a persistat pe tot parcursul condiționării ( p < 0.001; Fig. 3 C ). Cu toate acestea, pretratamentul cu metamfetamină a afectat aversiunea sexuală condiționată, deoarece masculii pretratați cu metamfetamină, pereche cu LiCl, nu au atins o inhibare semnificativă a comportamentului sexual până la ultimul test de condiționare, comparativ cu masculii nepereche tratați prealabil cu metamfetamină. Mai exact, procentele de bărbați perechi de LiCl, pretratați cu metamfetamină și care au prezentat intromisii și ejaculare au scăzut semnificativ doar în timpul studiului de condiționare 8 ( p = 0.03 și respectiv p = 0.011). Astfel, pretratamentul cu metamfetamină cu 2 săptămâni înainte de debutul condiționării a dus la un comportament dezadaptativ sau compulsiv de căutare a sexului.

Figura 3. 

Efectele împerecherii concomitente (sex) și ale pretratării cu metamfetamină asupra aversiunii sexuale condiționate (Experimentul 1). A , Grupurile experimentale au inclus masculi tratați prealabil cu soluție salină (Sal) sau cu metamfetamină care au primit LiCl după împerechere (masculi împerecheați) și masculi tratați prealabil cu soluție salină sau cu metamfetamină care au primit soluție salină după împerechere (masculi nepereche). În a doua zi a fiecărui test de condiționare, masculii împerecheați au primit soluție salină, iar masculii nepereche au primit LiCl. B , C , Procentul de masculi care au montat ( B ) și au ejaculat ( C ) în timpul aversiunii sexuale condiționate după pretratamentul cu metamfetamină administrat simultan cu experiența sexuală. *Diferență semnificativă față de masculii nepereche tratați prealabil cu soluție salină ( p < 0.05); # diferență semnificativă față de masculii nepereche tratați prealabil cu metamfetamină ( p < 0.05).

Experiment 2.

Efectele pretratării cu metamfetamină asupra aversiunii sexuale condiționate au fost dependente de experiența concomitentă cu metamfetamină și de împerechere. Mai exact, aversiunea sexuală condiționată nu a fost afectată la masculii cu experiență sexuală care au primit pretratament cu metamfetamină și experiență de împerechere în momente diferite (neconcomitente). Procentul de masculi perechi cu LiCl pretratați cu metamfetamină care au prezentat monta și ejaculări nu a fost diferit de cel al masculilor perechi pretratați cu soluție salină ( Fig. 4 ). Aceste date sugerează că asocierea inițială dintre metamfetamină și experiența sexuală a fost un factor care a contribuit la efectele metamfetaminei asupra comportamentului sexual compulsiv.

Figura 4. 

Efectele împerecherii neconcomitente (sex) și ale pretratării cu metamfetamină asupra aversiunii față de sexul condiționat (Experimentul 2). Procentul de masculi care au montat ( A ) și au ejaculat ( B ) în timpul aversiunii față de sexul condiționat cu LiCl după pretratarea cu metamfetamină, neasociată cu experiență sexuală. Au fost incluse două grupuri: grup cu perechi de LiCl pretratat cu soluție salină și grup cu perechi de LiCl pretratat cu metamfetamină.

Aversiunea condiționată a locului

Experimente de control suplimentare au arătat că incapacitatea de a inhiba împerecherea după pretratarea cu metamfetamină nu se datorează unei sensibilități reduse la boala viscerală indusă de LiCl, deoarece toți masculii au dezvoltat o aversiune față de cameră asociată cu o singură doză de LiCl. Mai exact, atât masculii pretratați cu soluție salină, cât și cei tratați cu metamfetamină au petrecut semnificativ mai puțin timp în camera pereche cu LiCl în timpul post-testului, comparativ cu pretestul ( p = 0.037 și, respectiv, 0.045; Fig. 5 A ). Mai mult, diferența de timp petrecut în camera pereche cu LiCl după post-test față de pretest a fost identică în grupurile pretratate cu metamfetamină și cu soluție salină ( Fig. 5 B ).

Figura 5. 

Efectele împerecherii concomitente (sex) și pretratării cu metamfetamină asupra CPA indusă cu LiCl. A , B , Scorul de preferință (timpul petrecut în camera pereche împărțit la timpul în camera pereche + nepereche × 100; A ) și scorul CPA (diferența dintre timpul petrecut în camera pereche în timpul post-testului minus pretestul; B ) la masculii împerecheați pretratați cu soluție salină (Sal; sex + soluție salină) sau metamfetamină (sex + metamfetamină). Datele sunt prezentate ca medie ± SEM. *Diferențe semnificative față de pretest în cadrul aceluiași grup experimental ( p < 0.05).

Condiție preferată de locație

experimentul 1

Studiile pe bază de auto-raport arată că utilizarea Meth sporește plăcerea sexuală și este o motivație primară pentru consumul de droguri (Semple și colab., 2002; Schilder și colab., 2005; Verde și Halkitis, 2006). Această îmbunătățire indusă de Meth a plăcerii sexuale nu a fost testată în modelul rozătoarelor. Prin urmare, paradigma CPP a fost utilizată pentru a testa dacă comportamentul sexual cu Meth este mai avantajos decât fie împerecherea, fie administrarea Meth singur. În acord cu studiile anterioare (Agmo și Berenfeld, 1990; Pfaus și Phillips, 1991; Tenk și colab., 2009), împerecherea în cazul bărbaților de control prealabil cu soluție salină a determinat ca bărbații CPP să-și petreacă mai mult timp în camera cu pereche de sex + pereche de pereți decât cea cu pereche salină în timpul posttestării (p = 0.001; Fig. 6C,D). În plus, bărbații de control nu au format o preferință pentru camera + pereche cu pereți salinați peste camera cuplată cu sex, demonstrând că o injecție salină înainte de împerechere nu a afectat recompensa sexuală (Fig. 6C,D). Rezultatele au aratat ca Meth a crescut CPP pentru sex, comparativ cu imperecherea sau numai cu Meth. Bărbații au petrecut mai mult timp în timpul posttestului în camera de sex + pereche de perechi decât în ​​camera de cuplu (p <0.001; Fig. 6C) sau camera metamorfă (p = 0.02; Fig. 6C) sau comparativ cu grupul martor (p = 0.002 și, respectiv, 0.05; Fig. 6D). Prin urmare, comportamentul sexual concomitent cu Meth pare să fie mai plăsmuitor decât comportamentul sexual sau Meth singur în cazul animalelor care au fost pre-tratate cu comportament sexual și Meth în același timp.

Figura 6. 

Efectele împerecherii concomitente (sex) și ale pretratării cu metamfetamină asupra CPP indusă de împerechere și de metamfetamină (Experiment 1). Au fost incluse patru grupuri. A , Două grupuri au primit pretratament cu sex + soluție salină (Sal) și următorul tratament în camera pereche/nepereche: sex + soluție salină/sex, sex + soluție salină/soluție salină. Primul grup a servit drept control negativ, deoarece nu se aștepta ca soluția salină să modifice CPP în funcție de sex. Al doilea grup a servit drept control pozitiv, deoarece se aștepta ca sexul să provoace CPP. B , Celelalte două grupuri au primit pretratament cu sex + metamfetamină și următorul tratament în camerele pereche/nepereche: sex + metamfetamină/sex sau sex + metamfetamină/metamfetamină. Ordinea în care animalele au fost expuse în camerele pereche și nepereche a fost contrabalansată în cadrul fiecărui grup experimental. C , Scorul de preferință (timpul petrecut în camera pereche împărțit la timpul în camera pereche + nepereche × 100). Datele sunt prezentate ca medie ± SEM. *Diferențe semnificative față de pre-test în cadrul aceluiași grup experimental ( p < 0.05). D , scorul CPP (diferența dintre timpul petrecut în camera pereche în timpul posttestului minus pretestul). Datele sunt prezentate ca medie ± SEM. *Diferențe semnificative față de grupul sex + soluție salină/sex ( p < 0.05).

experimentul 2

Apoi, s-a determinat dacă pretratamentul concomitent cu metamfetamină și sexul au influențat CPP pentru metamfetamină singură, comparativ cu tratamentul salin în camera nepereche. Într-adevăr, masculii pretratați cu metamfetamină care s-au împerecheat concomitent cu fiecare injecție de droguri au format o preferință pentru camera pereche cu metamfetamină ( p = 0.01; Fig. 7 ). În schimb, masculii care au primit injecții repetate cu soluție salină sau metamfetamină fără contextul împerecherii nu au arătat o preferință crescută pentru camera pereche cu metamfetamină în timpul post-testului.

Figura 7. 

Efectele împerecherii concomitente (sex) și pretratării cu metamfetamină asupra CPP indusă de metamfetamină (Experimentul 2). Scorul de preferință (timpul petrecut în camera pereche împărțit la timpul petrecut în camera pereche + nepereche × 100) la masculii pretratați cu soluție salină (Sal), metamfetamină sau sex + metamfetamină. Datele sunt prezentate ca medie ± SEM. *Diferență semnificativă față de pretest în cadrul aceluiași grup experimental ( p < 0.05).

experimentul 3

În cele din urmă, s-a testat dacă administrarea concomitentă de metamfetamină și tratamentul prealabil pentru împerechere au afectat CPP doar pentru împerechere. Masculii pretratați cu metamfetamină și împerechere nu au format o preferință pentru comportamentul sexual, evidențiată de lipsa unui timp crescut petrecut în camera pereche de sexe. În schimb, masculii care au fost tratați cu soluție salină și împerechere au format o preferință pentru camera pereche de sexe ( p = 0.003; Fig. 8 ). Împreună, aceste date sugerează că asocierea dintre metamfetamină și împerechere are ca rezultat o creștere a importanței stimulentelor pentru metamfetamină în absența împerecherii și pentru împerecherea concomitentă cu metamfetamină, dar o reducere a importanței stimulentelor pentru împerechere în absența drogului.

Figura 8. 

Efectele de împerechere concomitentă (sex) și tratamentul Meth asupra CPP indusă de împerechere (Experiment 3). Scorul de preferință (timpul petrecut pe camera pereche împărțit în timp în camera + pereche + pereche neparatată × 100) la bărbații pretrenați cu sex + salină (Sal) sau sex + Meth. Datele sunt prezentate ca medie ± SEM.

Discuție

Studiul actual a testat efectele metodei repetate asupra comportamentului sexual cu o atenție specifică asupra performanței sexuale, căutarea sexuală neadaptativă sau compulsivă, precum și împerecherea și / sau recompensa Meth. Principala constatare a acestui studiu a fost că pretratarea Meth nu a afectat exprimarea comportamentului sexual, ci a provocat un comportament sexual compulsiv în săptămânile următoare tratamentului. Acest efect asupra comportamentului sexual compulsiv a fost dependent de experiența concomitentă cu meth și împerecherea. Mai mult decât atât, tratamente simultane de meth și împerechere au îmbunătățit recompensa Meth, dar au redus recompensa sexuală. Împreună, aceste studii arată că o asociere între meth și împerechere este esențială pentru dezvoltarea sau exprimarea comportamentului sexual compulsiv și schimbările în recompensarea sexuală și a drogurilor.

Tratarea prealabilă a metodei, concomitent cu împerecherea, a avut efecte pe termen lung asupra capacității paradigmei de aversiune sexuală condiționată de a inhiba comportamentul sexual. Acest efect nu poate fi explicat cu ușurință printr-un deficit în învățare sau în memorie, deoarece bărbații pre-tratați cu Met nu au arătat nicio dovadă de învățare afectată în timpul paradigmelor de aversiune sexuală indusă de CPP sau LiCl. În plus, este puțin probabil ca administrarea repetată a dozei mici de Meth să fi provocat tulburări cognitive și neurotoxicitate, de obicei, după expunerea cronică la doze mari de Meth la șobolani (Walsh și Wagner, 1992; Friedman și colab., 1998; Chapman și colab., 2001; Schröder și colab., 2003) și oameni (Ornstein și colab., 2000; Simon și colab., 2002; Kalechstein și colab., 2003), deoarece paradigmele Meth bingeing pe o singură zi, utilizând aceeași doză ca și studiul curent, nu au afectat învățarea recunoașterii obiectului și nu au dus la neurotoxicitate (Marshall și colab., 2007). O altă explicație alternativă pentru achiziția sau expresia afectată a aversiunii sexuale condiționate este o pierdere de sensibilitate pentru LiCl. Cu toate acestea, animalele au fost în egală măsură capabile să obțină o aversiune condiționată într-o cameră combinată anterior cu LiCI. Prin urmare, bărbații cu metale prepreate nu aveau memorie asociativă afectată sau sensibilitate redusă la boala indusă de LiCl sau LiCl. Se pare că tratamentul prealabil al Meth a cauzat căutarea de sex maladaptivă sau compulsivă, în ciuda consecințelor negative învățate, care este în concordanță cu rapoartele umane (Frosch și colab., 1996; Halkitis și colab., 2001; McKirnan și colab., 2001; Rawson și colab., 2002; Somlai și colab., 2003; Verde și Halkitis, 2006; Springer și colab., 2007).

Mai mult decât atât, efectul pretratării metilice și împerecherii asupra inhibării reduse a comportamentului sexual inadecvat nu este explicat cu ușurință printr-o recompensă sporită asociată împerecherii. În schimb, la animalele care au primit experiență simultană de meth și împerechere, căutarea recompensei asociate cu împerecherea a fost redusă. Prin urmare, o altă explicație trebuie să fie propusă pentru efectele metodei concurente și pretratarea împerecherii asupra expresiei unui comportament sexual inadaptat. Un studiu neuroanatomic recent din laboratorul nostru a identificat zonele creierului în care Meth poate media efecte asupra comportamentului sexual (Frohmader și colab., 2010c). Aici, activarea neurală indusă de împerechere sau Meth a fost examinată folosind markeri de activitate neuronală, cum ar fi Fos sau, respectiv, fosforilarea MAPK. Metonii și împerecherea neuronilor coactivi din nucleul accumbens, amigdala bazolaterală și zona cingulată anterioară a cortexului medial prefrontal (Frohmader și colab., 2010c) și în cortexul orbitofrontal (Frohmader și Coolen, 2010). Cortexul prefrontal și orbitofrontal prezintă un interes deosebit deoarece contribuie la comportamente dependente (Kalivas și Volkow, 2005; Kalivas și colab., 2005; Lasseter și colab., 2010; Winstanley și colab., 2010). Mai mult, hipoactivitatea acestor zone ale creierului a fost corelată cu mai multe stări psihiatrice asociate cu pierderea controlului inhibitor (Graybiel și Rauch, 2000; Taylor și colab., 2002; London și colab., 2005). Aceste linii de dovezi sugerează că Meth poate acționa în aceste cortici frontale pentru a provoca modificări pe termen lung care, la rândul lor, mediază comportamentul sexual compulsiv. În conformitate cu aceasta, sa arătat că o incidență ridicată a comportamentului sexual compulsiv se suprapune cu alte tulburări psihice, inclusiv dependența de droguri, anxietatea și tulburările de dispoziție (Bancroft, 2008). De asemenea, disfuncțiile induse de medicamente ale cortexului medial prefrontal și orbitofrontal sunt presupuse a fi responsabile pentru controlul impulsului redus (Brewer și Potenza, 2008; Fineberg și colab., 2010) și a crescut comportamentul orientat spre sex, observat la mulți dependenți (Jentsch și Taylor, 1999; Bancroft, 2008). În acord cu aceasta, leziunile cortexului prefrontal medial la șobolani masculi au dus la comportament compulsiv de căutare a sexului în paradigma de aversiune sexuală condiționată folosită în studiile curente (Davis și colab., 2010).

Cercetările anterioare au arătat că administrarea repetată a psihostimulantelor sau opiaceelor ​​sporește recompensa indusă de droguri, măsurată prin CPP ( Lett, 1989 ; Shippenberg și Heidbreder, 1995 ; Shippenberg și colab., 1996 ). În plus, experiența sexuală a cauzat o sensibilizare ulterioară a recompensei induse de d-amfetamină ( Pitchers și colab., 2010 ). În studiul actual, efectele metamfetaminei și/sau ale experienței sexuale asupra CPP indusă de metamfetamină au fost testate în condiții care nu se așteptau să ducă la CPP indusă de droguri: doză mică de metamfetamină, o singură încercare de condiționare și testare în timpul fazei întunecate a zilei, în momentele cu cea mai scăzută CPP ( Webb și colab., 2009a , b ). Regimurile de sensibilizare a metamfetaminei repetate sau a experienței sexuale utilizate în studiul actual nu au cauzat o creștere a CPP indusă de metamfetamină. Cu toate acestea, pretratamentul cu metamfetamină, concomitent cu împerecherea, a sporit recompensa indusă de metamfetamină, indicând faptul că această asociere dintre metamfetamină și împerechere a cauzat o creștere a căutării recompensei pentru metamfetamină. Aceste rezultate par să fie în acord cu rapoartele umane privind creșterea căutării de metamfetamină, identificând plăcerea sexuală în timpul consumului de metamfetamină ca principal impuls pentru consumul de droguri ( Semple și colab., 2002 ; Schilder și colab., 2005 ; Green și Halkitis, 2006 ). În prezent, nu este clar ce componente ale comportamentului sexual sunt critice pentru asocierea dintre metamfetamină și împerechere. În studiul actual, toți masculii s-au împerecheat până la ejaculare. Cu toate acestea, descoperirile noastre anterioare sugerează că interacțiunile sociale pot fi suficiente pentru a induce un comportament maladaptativ de căutare a sexului ( Frohmader și colab., 2010a ).

Substraturile neurale care pot să medieze efectele de ameliorare ale Meth concurent și pre-tratamentul de împerechere pe Meth recompense includ nucleul accumbens și amigdala bazolaterală. Schimbările de lungă durată în densitatea și morfologia coloanei dendritice din accumbens rezultă din administrarea repetată a medicamentului (Brown și Kolb, 2001; Robinson și colab., 2002; Li și colab., 2003; Robinson și Kolb, 2004) sau experiență sexuală (Meisel și Mullins, 2006; Pitchers și colab., 2010) și sunt ipotezați pentru a media medicația locomotorie și de sensibilizare indusă de medicamente (Pierce și Kalivas, 1997; Vanderschuren și Kalivas, 2000; Li și colab., 2004). Amigdala bazolaterală este critică pentru memoria stimulilor condiționați asociate cu stimulii de droguri (Grace și Rosenkranz, 2002; Laviolette și Grace, 2006) și implicat în sensibilizarea și întărirea recompensei (Everitt și colab., 1999; Cardinal și colab., 2002; Vezi, 2002). Leziunile sau inactivările amigdalei bazolaterale blochează achiziția (Whitelaw și colab., 1996) și expresie (Grimm și vezi, 2000) din restabilirea condiționată a cocainei. Mai mult decât atât, leziunile bazilaterale ale amigdalelor determină o reducere a răspunsului pentru stimulii condiționați în combinație cu alimentele (Everitt și colab., 1989) sau armare sexuală (Everitt și colab., 1989; Everitt, 1990) la șobolani. Prin urmare, este posibil ca schimbările induse de psiostimulant și de împerechere în accumbens și amigdala bazolaterală să conducă la o eficiență potențială a recompensei Meth.

S-a demonstrat că regimurile de sensibilizare cu droguri facilitează comportamentul sexual. Pretratamentele de sensibilizare cu d-amfetamină (10 injecții zilnice de 1.5 mg/kg) facilitează comportamentul sexual ( Fiorino și Phillips, 1999a , b ), precum și comportamentul de apropiere de stimulii sexuali ( Nocjar și Panksepp, 2002 ). Studiile efectuate pe femele de șobolan pretratate cu metamfetamină (trei injecții zilnice de 5 mg/kg) au dus la creșterea comportamentelor receptive ( Holder și colab., 2010 ). În schimb, studiul actual nu a arătat efectele unui regim de sensibilizare cu metamfetamină asupra comportamentului sexual. Posibile explicații pentru această discrepanță includ dozajul mai mic de medicament utilizat în studiul actual, evaluări diferite ale motivației sexuale și diferențele de sex ( Becker și Hu, 2008 ).

Studiile asupra modelelor rozătoare de dependență de metamfetamină s-au concentrat recent pe paradigmele consumului excesiv de droguri pentru a investiga deficiențele comportamentale induse de metamfetamină ( Belcher și colab., 2008 ; Izquierdo și colab., 2010 ; O'Dell și colab., 2011 ), modificările neuroplastice ( Brennan și colab., 2010 ) și neurotoxicitatea ( Moszczynska și colab., 1998 ; Kuczenski și colab., 2007 ; Graham și colab., 2008 ). Obiectivul principal al acestor studii a fost de a atinge niveluri plasmatice ale medicamentului la șobolan apropiate de cele găsite la dependenții umani de metamfetamină. În schimb, studiul actual a demonstrat că administrarea pasivă o dată pe zi a unei doze mici de metamfetamină a fost suficientă pentru a provoca un comportament sexual compulsiv de lungă durată. O paradigmă a consumului excesiv de metamfetamină nu a fost utilizată din motive practice: dozele mari de metamfetamină afectează comportamentul sexual ( Frohmader și colab., 2010a ), iar utilizatorii umani folosesc adesea droguri care îmbunătățesc performanța sexuală pentru a-și menține funcția sexuală ( Semple și colab., 2009 ). Obiectivul setului actual de studii a fost investigarea recompensei sexuale și a împerecherii compulsive la animalele cu comportament de împerechere nealterat. Rezultatele demonstrează că, la rândul lor, comportamentul sexual compulsiv și recompensa sexuală și alterată la droguri pot fi cauzate de o expunere foarte scăzută la droguri odată ce acestea sunt concomitente cu experiența sexuală și nu depind de inducerea nivelurilor de consum excesiv de metamfetamină în creier.

Împreună, setul actual de studii reprezintă un pas important spre o mai bună înțelegere a efectelor lui Meth asupra comportamentului sexual compulsiv și a asocierilor dintre recompensa sexuală și cea sexuală. Mai mult decât atât, aceste date sunt paralele cu cele raportate la dependenții umani; astfel, modelul de șobolan masculin poate fi folosit în continuare pentru a examina mecanismele moleculare și structurale ale efectelor Meth asupra comportamentului sexual și poate contribui potențial la viitoarele terapii de dependență de droguri.

Note de subsol

  • A primit august 4, 2011.
  • Revizuirea a primit 8, 2011 septembrie.
  • A acceptat septembrie 23, 2011.

  • Această lucrare a fost susținută de institutele canadiene de cercetare în domeniul sănătății RN 014705 la LMC

  • Autorii nu declară interese financiare concurente.

  • Corespondența trebuie adresată lui Lique M. Coolen, Universitatea Michigan, Departamentul de Fiziologie Moleculară și Integrativă, Științe Medicale II, Camera 7732B, Strada 1137 E. Catherine, Ann Arbor, MI 48109-5663. [e-mail protejat]

Referinte

  1. ↵
    1. Agmo A

    (2002) Coplarea-condiționarea aversivă contingentă și motivația stimulativă sexuală la șobolani bărbați: dovezi pentru un proces în două etape de comportament sexual. Physiol Behav 77: 425-435.

  2. ↵
    1. Agmo A,
    2. Berenfeld R

    (1990) Proprietățile de consolidare ale ejaculării la șobolanul masculin: rolul opioidelor și dopaminei. Behav Neurosci 104: 177-182.

  3. ↵
    1. Bancroft J

    (2008) Comportament sexual care este „scăpat de control”: o abordare conceptuală teoretică. Psychiatr Clin North Am 31: 593-601.

  4. ↵
    1. Becker JB,
    2. Zumzet

    (2008) Diferențe de sex în consumul de droguri. Frontul neuroendocrinol 29: 36-47.

  5. ↵
    1. Belcher AM,
    2. Feinstein EM,
    3. O'Dell SJ,
    4. Marshall JF

    (2008) Metamfetamina influențează memoria de recunoaștere: compararea regimurilor de dozare crescândă și cu o singură zi. Neuropsychopharmacology 33: 1453-1463.

  6. ↵
    1. Brennan KA,
    2. Colussi-Mas J,
    3. Carati C,
    4. Lea RA,
    5. Fitzmaurice PS,
    6. Schenk S

    (2010) Auto-administrare de metamfetamină și efectul contingenței asupra nivelului de țesut de monoamină și metabolit la șobolan. Brain Res 1317: 137-146.

  7. ↵
    1. Brewer JA,
    2. Potenza MN

    (2008) Neurobiologia și genetica tulburărilor de control al impulsurilor: relații cu dependențele de droguri. Biochem Pharmacol 75: 63-75.

  8. ↵
    1. Brown RW,
    2. Kolb B

    (2001) Sensibilizarea la nicotină crește lungimea dendritică și densitatea coloanei vertebrale în nucleul accumbens și cortexul cingulat. Brain Res 899: 94-100.

  9. ↵
    1. Cardinalul RN,
    2. Parkinson JA,
    3. Hall J,
    4. Everitt BJ

    (2002) Emoție și motivație: rolul amigdalei, striatului ventral și cortexului prefrontal. Neurosci Biobehav Rev 26: 321-352.

  10. ↵
    1. Chapman DE,
    2. Hanson GR,
    3. Kesner RP,
    4. Keefe KA

    (2001) Modificări pe termen lung în funcția ganglionilor bazali după un regim neurotoxic de metamfetamină. J. Pharmacol Exp Ther 296: 520-527.

  11. ↵
    1. Crowe LC,
    2. George WH

    (1989) Alcoolul și sexualitatea umană: revizuire și integrare. Psychol Bull 105: 374-386.

  12. ↵
    1. Davis JF,
    2. Loos M,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Brown JL,
    5. Lehman MN,
    6. Coolen LM

    (2010) Leziunile cortexului prefrontal medial provoacă un comportament sexual inadecvat la șobolanii de sex masculin. Biol Psihiatrie 67: 1199-1204.

  13. ↵
    1. Everitt BJ

    (1990) Motivația sexuală: o analiză neurală și comportamentală a mecanismelor care stau la baza reacțiilor apreciere și copulare ale șobolanilor de sex masculin. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.

  14. ↵
    1. Everitt BJ,
    2. Cador M,
    3. Robbins TW

    (1989) Interacțiuni între amigdala și striat ventral în asociații stimul-recompensă: studii care utilizează un program de ranforsare sexuală de ordinul doi. Neuroştiinţe 30: 63-75.

  15. ↵
    1. Everitt BJ,
    2. Parkinson JA,
    3. Olmstead MC,
    4. Arroyo M,
    5. Robledo P,
    6. Robbins TW

    (1999) Procesele asociative în dependență și răsplătesc rolul subsistemelor amigdala-ventrale striatale. Ann NY Acad Sci 877: 412-438.

  16. ↵
    1. Fineberg NA,
    2. Potenza MN,
    3. Chamberlain SR,
    4. Berlin HA,
    5. Menzies L,
    6. Bechara A,
    7. BJ Sahakian,
    8. Robbins TW,
    9. Bullmore ET,
    10. Hollander E

    (2010) Probarea comportamentelor compulsive și impulsive, de la modele animale la endofenotipuri: o recenzie narativă. Neuropsychopharmacology 35: 591-604.

  17. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1999a) Facilitarea comportamentului sexual la șobolani de sex masculin în urma sensibilizării comportamentale indusă de d-amfetamină. Psychopharmacology 142: 200-208.

  18. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1999b) Facilitarea comportamentului sexual și a efectului de dopamină sporit în nucleul obișnuit al șobolanilor de sex masculin după sensibilizarea comportamentală indusă de d-amfetamină. J Neurosci 19: 456-463.

  19. ↵
    1. DG Pescar,
    2. Reynolds GL,
    3. Ware MR,
    4. Napper LE

    (2011) Utilizarea metamfetaminei și viagra: relația cu comportamentele de risc sexual. Arch Sex Behav 40: 273-279.

  20. ↵
    1. Friedman SD,
    2. Castañeda E,
    3. Hodge GK

    (1998) Epuizare pe termen lung a monoaminei, recuperare diferențială și afectare subtilă a comportamentului în urma neurotoxicității induse de metamfetamină. Pharmacol Biochem Behav 61: 35-44.

  21. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Coolen LM

    (2010) Efectele metamfetaminei asupra comportamentului sexual inadecvat și a substraturilor neuronale subiacente. Soc Neurosci Abstr 36: 595-18.

  22. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Bateman KL,
    3. Lehman MN,
    4. Coolen LM

    (2010a) Efectele metamfetaminei pe performanța sexuală și comportamentul sexual compulsiv la șobolani masculi. Psihofarmacologie (Berl) 212: 93-104.

  23. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010b) Amestecul de plăceri: revizuirea efectelor medicamentelor asupra comportamentului sexual la om și la modelele animale. Hormonul Behav 58: 149-162.

  24. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010c) Metamfetamina acționează asupra subpopulațiilor neuronilor care reglează comportamentul sexual la șobolani masculi. Neuroştiinţe 166: 771-784.

  25. ↵
    1. Frosch D,
    2. Shoptaw S,
    3. Huber A,
    4. Rawson RA,
    5. Ling W

    (1996) Riscul de HIV sexual în rândul persoanelor care abuzează de metamfetamină bărbați gay și bisexuali. J Subst Abuse Treat 13: 483-486.

  26. ↵
    1. Grace AA,
    2. Rosenkranz JA

    (2002) Reglarea răspunsurilor condiționate ale neuronilor amigdali bazolaterali. Physiol Behav 77: 489-493.

  27. ↵
    1. Graham DL,
    2. Noailles PA,
    3. Cadet JL

    (2008) Consecințe neurochimice diferențiale ale unui regim crescând de administrare a dozei, urmate de provocări de o singură zi cu metamfetamina. J Neurochem 105: 1873-1885.

  28. ↵
    1. Graybiel AM,
    2. Rauch SL

    (2000) Spre o neurobiologie a tulburării obsesiv-compulsive. Neuron 28: 343-347.

  29. ↵
    1. AI verde,
    2. Halkită PN

    (2006) Metamfetamina cristalină și socialitatea sexuală într-o subcultură homosexuală urbană: o afinitate electivă. Cult Sănătate Sex 8: 317-333.

  30. ↵
    1. Grimm JW,
    2. Vedeți RE

    (2000) Disocierea nucleelor ​​limbice relevante primare și secundare relevante la un model animal de recidivă. Neuropsychopharmacology 22: 473-479.

  31. ↵
    1. Halkită PN,
    2. Parsons JT,
    3. Stirratt MJ

    (2001) O dublă epidemie: consumul de droguri cu metamfetamina în legătură cu transmiterea HIV în rândul bărbaților gay. J Homosex 41: 17-35.

  32. ↵
    1. Titular MK,
    2. Hadjimarkou MM,
    3. Zup SL,
    4. Blutstein T,
    5. Benham RS,
    6. McCarthy MM,
    7. Mong JA

    (2010) Metamfetamina facilitează comportamentul sexual feminin și îmbunătățește activarea neuronală în amigdala medială și nucleul ventromedial al hipotalamusului. Psychoneuroendocrinology 35: 197-208.

  33. ↵
    1. Hull EM,
    2. Meisel RL,
    3. Sachs BD

    (2002) în creierul și comportamentul hormonilor, comportament sexual masculin, eds Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT (Elsevier Science, San Diego), pp 1-138.

  34. ↵
    1. Izquierdo A,
    2. Belcher AM,
    3. Scott L,
    4. Cazares VA,
    5. Chen J,
    6. O'Dell SJ,
    7. Malvaez M,
    8. Wu T,
    9. Marshall JF

    (2010) Tulburări de învățare specifice inversării după un regim de metamfetamină la șobolani: posibila implicare a dopaminei striatale. Neuropsychopharmacology 35: 505-514.

  35. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsivitatea rezultată din disfuncția frontostriatală în consumul de droguri: implicații pentru controlul comportamentului de către stimuli legați de recompensă. Psihofarmacologie (Berl) 146: 373-390.

  36. ↵
    1. Kalechstein AD,
    2. Newton TF,
    3. Green M

    (2003) Dependența de metamfetamină este asociată cu afectarea neurocognitivă în fazele inițiale ale abstinenței. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 15: 215-220.

  37. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și a alegerii. Am J Psihiatrie 162: 1403-1413.

  38. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow N,
    3. Seamans J

    (2005) Motivație nemodificabilă în dependență: o patologie în transmisia pre-frontală-accumbens a glutamatului. Neuron 45: 647-650.

  39. ↵
    1. Kuczenski R,
    2. IP general,
    3. Echipajele L,
    4. Adame A,
    5. Grant I,
    6. Masliah E

    (2007) Expunerea la doză-expunere la metamfetamină cu binge multiplu determină degenerarea neocortexului și a sistemului limbic la șobolan. Exp Neurol 207: 42-51.

  40. ↵
    1. Lasseter HC,
    2. Xie X,
    3. Ramirez DR,
    4. Fuchs RA

    (2010) în Neuroștiința comportamentală a dependenței de droguri, Reglarea corticală prefrontală a căutării medicamentelor în modele animale de recidivă de droguri, eds Self DW, Staley Gottschalk JK (Springer, Berlin), pp 101-117.

  41. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Grație AA

    (2006) Canabinoizii potențează plasticitatea învățării emoționale la neuronii cortexului prefrontal medial prin aporturile amigdale bazolaterale. J Neurosci 26: 6458-6468.

  42. ↵
    1. Lawrence GJ,
    2. Kiefer SW

    (1987) Încetarea comportamentului copulator al șobolanului masculin folosind boala ca pedeapsă: facilitarea cu un miros inedit. Behav Neurosci 101: 289-291.

  43. ↵
    1. Lett BT

    (1989) Expunerile repetate intensifică mai degrabă decât diminuează efectele recompensatoare ale amfetaminei, morfinei și cocainei. Psihofarmacologie (Berl) 98: 357-362.

  44. ↵
    1. Li Y,
    2. Kolb B,
    3. Robinson TE

    (2003) Locația modificărilor persistente induse de amfetamină în densitatea spinilor dendritice pe neuronii spini mijlocii din nucleul accumbens și caudat-putamen. Neuropsychopharmacology 28: 1082-1085.

  45. ↵
    1. Li Y,
    2. Acerbo MJ,
    3. Robinson TE

    (2004) Inducerea sensibilizării comportamentale este asociată cu plasticitatea structurală indusă de cocaină în miezul (dar nu și învelișul) nucleului accumbens. Eur J Neurosci 20: 1647-1654.

  46. ↵
    1. London ED,
    2. Berman SM,
    3. Voytek B,
    4. Simon SL,
    5. Mandelkern MA,
    6. Monterosso J,
    7. Thompson PM,
    8. Brody AL,
    9. Geaga JA,
    10. Hong MS,
    11. Hayashi KM,
    12. Rawson RA,
    13. Ling W

    (2005) Disfuncție metabolică cerebrală și vigilență afectată în cazul abuzătorilor de metamfetamină recent abstinenți. Biol Psihiatrie 58: 770-778.

  47. ↵
    1. Marshall JF,
    2. Belcher AM,
    3. Feinstein EM,
    4. O'Dell SJ

    (2007) Modificări neuronale și cognitive induse de metamfetamină la rozătoare. Dependenta 102: 61-69.

  48. ↵
    1. McKirnan DJ,
    2. PA Vanable,
    3. Ostrow DG,
    4. Speranța B

    (2001) Așteptări de „evadare” sexuală și riscuri sexuale în rândul bărbaților gay și bisexuali implicați în droguri și alcool. J Subst Abuz 13: 137-154.

  49. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Experiența sexuală la rozătoarele feminine: mecanisme celulare și consecințe funcționale. Brain Res 1126: 56-65.

  50. ↵
    1. Moszczynska A,
    2. Turenne S,
    3. Kish SJ

    (1998) Nivelurile striatale de șobolan ale glutationului antioxidant sunt scăzute după administrarea de metamfetamină. Neurosci Lett 255: 49-52.

  51. ↵
    1. Nocjar C,
    2. Panksepp J

    (2002) Pre-tratarea cronică a amfetaminei intermitente îmbunătățește comportamentul apetitiv viitor pentru recompensarea medicamentelor și naturale: interacțiunea cu variabilele de mediu. Behav Brain Res 128: 189-203.

  52. ↵
    1. O'Dell SJ,
    2. Feinberg LM,
    3. Marshall JF

    (2011) Un regim neurotoxic de metamfetamină afectează recunoașterea noutății măsurată de o sarcină socială bazată pe miros. Behav Brain Res 216: 396-401.

  53. ↵
    1. Ornstein TJ,
    2. Iddon JL,
    3. Baldacchino AM,
    4. BJ Sahakian,
    5. Londra M,
    6. Everitt BJ,
    7. Robbins TW

    (2000) Profilele disfuncției cognitive la amfetamina cronică și consumatorii de eroină. Neuropsychopharmacology 23: 113-126.

  54. ↵
    1. Parsons JT,
    2. Halkită PN

    (2002) Practici sexuale și de consum de droguri ale bărbaților HIV pozitivi care frecventează mediile sexuale publice și comerciale. SIDA Îngrijire 14: 815-826.

  55. ↵
    1. Peters RH

    (1983) Aversiuni învățate la comportamentele copulatorii la șobolani masculi. Behav Neurosci 97: 140-145.

  56. ↵
    1. Peugh J,
    2. Belenko S

    (2001) Alcoolul, drogurile și funcția sexuală: o recenzie. J Droguri psihoactive 33: 223-232.

  57. ↵
    1. Pfaus JG

    (2009) Căi ale dorinței sexuale. J Sex Med 6: 1506-1533.

  58. ↵
    1. Pfaus JG,
    2. Phillips AG

    (1991) Rolul dopaminei în aspectele anticipative și consumatoare ale comportamentului sexual la șobolanii masculi. Behav Neurosci 105: 727-743.

  59. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997) Un model de circuit al expresiei sensibilizării comportamentale la psihostimulatori de tip amfetamină. Brain Res Rev 25: 192-216.

  60. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010) Neuroplasticitate în sistemul mezolimbic indusă de recompensa naturală și abstinența ulterioară a recompensei. Biol Psihiatrie 67: 872-879.

  61. ↵
    1. Raj A,
    2. Saitz R,
    3. Cheng DM,
    4. Iarna M,
    5. Samet JH

    (2007) Asocieri între consumul de alcool, heroină și cocaină și comportamente sexuale cu risc ridicat în rândul pacienților de detoxifiere. Am J Abuz de alcool de droguri 33: 169-178.

  62. ↵
    1. Rawson RA,
    2. Washton A,
    3. CP Domier,
    4. Reiber C

    (2002) Droguri și efecte sexuale: rolul tipului de drog și sex. J Subst Abuse Treat 22: 103-108.

  63. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Kolb B

    (2004) Plasticitate structurală asociată cu expunerea la droguri de abuz. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 33-46.

  64. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Gorny G,
    3. Savage VR,
    4. Kolb B

    (2002) Efectele răspândite, dar regionale, specifice ale experimentatorului - morfină auto-administrată pe coloanele vertebrale dendritice din nucleul accumbens, hipocamp și neocortex la șobolani adulți. Synapse 46: 271-279.

  65. ↵
    1. Sánchez J,
    2. Comerford M,
    3. Chitwood DD,
    4. Fernandez MI,
    5. McCoy CB

    (2002) Comportamente sexuale cu risc ridicat în rândul fumătorilor de heroină care nu au istoric de consum de droguri injectabile: implicații pentru reducerea riscului HIV. SIDA Îngrijire 14: 391-398.

  66. ↵
    1. Schilder AJ,
    2. Lampinen TM,
    3. Miller ML,
    4. Hogg RS

    (2005) Metamfetamina cristalină și extazul diferă în raport cu sexul nesigur în rândul tinerilor homosexuali. Pot J Sănătate publică 96: 340-343.

  67. ↵
    1. Schröder N,
    2. O'Dell SJ,
    3. Marshall JF

    (2003) Regimul de metamfetamină neurotoxică afectează grav memoria de recunoaștere la șobolani. Synapse 49: 89-96.

  68. ↵
    1. Vedeți RE

    (2002) Substraturi neuronale ale unei recidive condiționate la un comportament care solicită droguri. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529.

  69. ↵
    1. Semple SJ,
    2. Patterson TL,
    3. Grant I

    (2002) Motivațiile asociate utilizării metamfetaminei în rândul bărbaților HIV care au relații sexuale cu bărbații. J Subst Abuse Treat 22: 149-156.

  70. ↵
    1. Semple SJ,
    2. Strathdee SA,
    3. Zians J,
    4. Patterson TL

    (2009) Comportament de risc sexual asociat cu administrarea concomitentă de metamfetamină și alte medicamente într-un eșantion de bărbați HIV pozitivi care au relații sexuale cu bărbați. Am J Addict 18: 65-72.

  71. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Heidbreder C

    (1995) Sensibilizarea la efectele satisfăcătoare condiționate ale cocainei: caracteristici farmacologice și temporale. J. Pharmacol Exp Ther 273: 808-815.

  72. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Heidbreder C,
    3. Lefevour A

    (1996) Sensibilizarea la efectele satisfăcătoare condiționate ale morfinei: farmacologie și caracteristici temporale. Eur J Pharmacol 299: 33-39.

  73. ↵
    1. Simon SL,
    2. CP Domier,
    3. Sim T,
    4. Richardson K,
    5. Rawson RA,
    6. Ling W

    (2002) Performanța cognitivă a consumatorilor actuali de metamfetamină și cocaină. J Addict Dis 21: 61-74.

  74. ↵
    1. Somlai AM,
    2. Kelly JA,
    3. McAuliffe TL,
    4. Ksobiech K,
    5. Hackl KL

    (2003) Predictorii comportamentelor cu risc sexual HIV într-un eșantion comunitar de consum de droguri injectabile care consumă bărbați și femei. SIDA Behav 7: 383-393.

  75. ↵
    1. Springer AE,
    2. Peters RJ,
    3. Shegog R,
    4. DL alb,
    5. Kelder SH

    (2007) Utilizarea metamfetaminei și comportamentele de risc sexual la elevii din liceul din SUA: constatări ale unui sondaj național privind comportamentul la risc Prev Sci 8: 103-113.

  76. ↵
    1. Taylor SF,
    2. Liberzon I,
    3. Decker LR,
    4. Koeppe RA

    (2002) Studiu anatomic funcțional al emoției în schizofrenie. Schizophr Res 58: 159-172.

  77. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Răsplata sexuală la șobolanii masculi: efectele experienței sexuale asupra preferințelor locului condiționat asociate cu ejacularea și intromisele. Hormonul Behav 55: 93-97.

  78. ↵
    1. Vanderschuren LJ,
    2. Kalivas PW

    (2000) Modificări în transmisia dopaminergică și glutamatergică în inducerea și exprimarea sensibilizării comportamentale: o revizuire critică a studiilor preclinice. Psihofarmacologie (Berl) 151: 99-120.

  79. ↵
    1. Walsh SL,
    2. Wagner GC

    (1992) Insuficiențe motorii după neurotoxicitatea indusă de metamfetamină la șobolan. J. Pharmacol Exp Ther 263: 617-626.

  80. ↵
    1. Webb IC,
    2. Baltazar RM,
    3. Lehman MN,
    4. Coolen LM

    (2009a) Interacțiunile bidirecționale între sistemele circadiene și cele de recompensare: accesul alimentar restricționat este un zeitgeber unic? Eur J Neurosci 30: 1739-1748.

  81. ↵
    1. Webb IC,
    2. Baltazar RM,
    3. Wang X,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM,
    6. Lehman MN

    (2009b) Variații diurne în recompensa naturală și medicamentoasă, hidroxilază de tirozină mesolimbică și expresie a genei de ceas la șobolan masculin. J Ritmuri Biol 24: 465-476.

  82. ↵
    1. Whitelaw RB,
    2. Markou A,
    3. Robbins TW,
    4. Everitt BJ

    (1996) Leziunile excitotoxice ale amigdalei bazolaterale afectează dobândirea comportamentului căutător de cocaină în cadrul unui program de ranforsare de ordinul doi. Psychopharmacology 127: 213-224.

  83. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. Olausson P,
    3. Taylor JR,
    4. Jentsch JD

    (2010) Perspectivă privind relația dintre impulsivitate și abuzul de substanțe din studiile care folosesc modele animale. Alcool Clin Exp Res 34: 1306-1318.

Articolul înrudit

articole care citeaza acest articol

  • Răspunsul neuronal la indicii sexuali vizuali în hipersexualitatea legată de tratamentul dopaminei în boala Parkinson Brain, 1 februarie 2013, 136 (2): 400-411