Jurnalul de Neuroștiințe, 6 septembrie 2006, 26 (36): 9196-9204; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006
Peter Olausson1, J. David Jentsch2, Natalie Tronson1, Rachel L. Neve3, Eric J. Nestler4, și Jane R. Taylor1
1.Corespondența ar trebui să se adreseze Jane R. Taylor, Departamentul de Psihiatrie, Divizia de Psihiatrie Moleculară, Universitatea Yale School of Medicine, Ribicoff Research Facilities, Centrul de Sănătate Mentală Connecticut, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[e-mail protejat]
Abstract
Modificările în motivație au fost implicate în patofiziologia mai multor tulburări psihiatrice, inclusiv abuzul de substanțe și depresia. Expunerea repetată la medicamente de abuz sau stres este cunoscută pentru a induce în mod persistent factorul de transcripție ΔFosB în nucleul accumbens (NAc) și striatum dorsal, efecte ipotezate de a contribui la neuroadaptările în semnalizarea reglementată de dopamină. Se știe puțin despre implicarea specifică a ΔFosB în dysregularea comportamentelor motivaționale apetitului. Arătăm aici că supraexprimarea inductibilă a ΔFosB în NAc și striatumul dorsal al șoarecilor bitransgenici, sau în mod specific în nucleul NAc al șobolanilor prin utilizarea transferului de gene mediate viral, a îmbunătățit performanța instrumentală armată și raportul progresiv al răspunsului progresiv. Efectele comportamentale foarte asemănătoare au fost constatate după expunerea repetată la cocaină, amfetamină, MDMA [(+) - 3,4-metilendioximetamfetamină] sau nicotină la șobolani. Aceste rezultate arată reglarea puternică a proceselor motivaționale de către ΔFosB și oferă dovezi că modificările induse de medicamente în expresia genelor prin inducerea ΔFosB în nucleul NAc pot juca un rol critic în impactul influențelor motivaționale asupra comportamentului instrumental.
Introducere
Expunerea repetată la medicament determină modificări dinamice temporare ale transcripției genetice care produc neuroadaptări de durată în nucleul accumbens (NAc) (Nestler, 2004). Această regiune a creierului joacă un rol critic atât în procesele de întărire a drogurilor, cât și în cele naturale (Kelley și Berridge, 2002), deși puțin se știe despre factorii de transcripție care influențează comportamentul motivat de substanțe nedorite, agenți de stimulare a apariției, cum ar fi alimentele. ΔFosB este un factor de transcripție activat în NAc și striatum dorsal prin expunere cronică la medicament (Konradi și colab., 1994; Nye și colab., 1995; Chen și colab., 1997; Pich și colab., 1997; Shaw-Lutchman și colab., 2003) și compulsiv de rulare (Werme și colab., 2002). De asemenea, este indusă în aceste regiuni prin mai multe forme de stres cronic (Perrotti și colab., 2004). Îmbunătățirea proceselor de întărire a medicamentului asociate cu inducerea ΔFosB striatal este bine stabilită (Kelz și colab., 1999; Colby și colab., 2003; Zachariou și colab., 2006). Consecințele nivelurilor ridicate ale ΔFosB în aceste regiuni asupra comportamentului instrumental motivat de agenți de întărire naturală nu sunt totuși cunoscute.
Performanța răspunsurilor instrumentale este o componentă necesară a comportamentului de asumare a drogurilor, care poate deveni dysregulat sau inflexibil, pe măsură ce progresează trecerea la dependență (Jentsch și Taylor, 1999; Berke și Hyman, 2000; Berridge și Robinson, 2003; Everitt și Robbins, 2005). NAc este implicat în mai multe aspecte ale comportamentului instrumental cu relevanță pentru dependență (Balleine și Killcross, 1994; Corbit și colab., 2001; de Borchgrave și colab., 2002; Di Ciano și Everitt, 2004b; Everitt și Robbins, 2005). Prin urmare, este probabil ca neuroadaptările induse de medicamente în cadrul NAc să afecteze performanța acțiunilor instrumentale. Într-adevăr, expunerea cocaină cronică îmbunătățește performanțele instrumentale întărite prin sucroză (Miles și colab., 2004) și manipulările considerate a bloca neuroplasticitatea în nucleul NAc, incluzând inhibarea PKA (proteinkinaza A) sau sinteza proteinelor, interferează cu răspunsurile instrumentale recompensate cu alimente (Baldwin și colab., 2002a; Hernandez și colab., 2002). Corelația NAc mediază, de asemenea, impactul motivațional al influențelor condiționate asupra comportamentului instrumental (Parkinson și colab., 1999; Corbit și colab., 2001; Hall și colab., 2001; Di Ciano și Everitt, 2004a; Ito și colab., 2004), oferind un substrat neurobiologic prin care inducerea ΔFosB ar putea afecta puternic performanța instrumentală și motivația pentru agenții de aprovizionare cum ar fi alimente, apă sau medicamente de abuz.
Aici, am investigat efectele ΔFosB asupra comportamentului instrumental motivat alimentar folosind două abordări complementare genetice: (1) supraexprimarea inductibilă a ΔFosB în cadrul NAc și striatumul dorsal al șoarecilor bitransgenici (NSE-tTA × TetOp-ΔFosB) și (2) supraexprimarea din ΔFosB în nucleul NAc în mod specific prin utilizarea transferului de gene mediate virale la șobolani. De asemenea, am evaluat dacă expunerea repetată anterior la cocaină, amfetamină, (+) - 3,4-metilendioximetamfetamină (MDMA) sau nicotină, în condiții raportate că mărește ΔFosB, ar spori răspunsul instrumental și / după cum sa arătat pentru autoadministrarea armată de droguri (Horger și colab., 1990, 1992; Piazza și colab., 1990; Vezina și colab., 2002; Miles și colab., 2004). Rezultatele noastre demonstrează efectele persistente ale ΔFosB asupra comportamentului instrumental și sugerează că acest factor de transcripție poate acționa în nucleul NAc ca regulator al funcției motivaționale.
Materiale și metode
Animale și îngrijirea animalelor
Șobolani sprague Dawley experimentali naivi au fost achiziționați de la Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Șoarecele 11A bitransgenic masculin a fost derivat dintr-o cruce între șoareci transgenici homozigoți care exprimă o proteină transactivator de enzilază neuron-specifică (NSE) -tTA (linia A) și șoareci care exprimă TetOp (promotorul sensibil la tetraciclină) -ΔFosB (linia 11); liniile parentale au fost menținute pe un fond mixt (50% ICR și 50% C57BL6 × SJL) (Chen și colab., 1998; Kelz și colab., 1999). Acești șoareci 11A bitransgenici exprimă ΔFosB numai atunci când: (1) ambele transgenuri sunt prezente în aceeași celulă și (2) activarea transcripțională prin tTA nu este inhibată de prezența antibioticelor de tetraciclină cum ar fi doxiciclina. Administrarea doxiciclinei la acești șoareci poate astfel să exercite un control temporal asupra exprimării ΔFosB și să fie folosită pentru a preveni exprimarea în timpul dezvoltării; într-adevăr, administrarea de doxiciclină este asociată cu lipsa unei scurgeri detectabile de scurgere a ΔFosB (Chen și colab., 1998; Kelz și colab., 1999). Mai mult, linia 11A a șoarecilor bitransgenici a fost aleasă pentru prezentele experimente, deoarece ele prezintă un model de expresie care este în primul rând limitat la neuroni striatali care conțin dynorfină (ambii NAc și striatum dorsal), foarte asemănător cu modelul inducției ΔFosB de către medicamentul cronic expunere (Kelz și colab., 1999). Mai mult, cuantificarea acestei exprimări striatale a ΔFosB a fost cuantificată anterior (Chen și colab., 1998; Kelz și colab., 1999). Șoarecii au fost produși la Universitatea din Texas Southwestern și au fost întreținute și testate în instalațiile din Yale. De-a lungul întregii perioade de gestație și dezvoltare, toți șoarecii au fost menținute pe doxiciclină până la vârsta de săptămâni de 8-9 la o concentrație de 100 μg / ml în apa de băut, în condiții cunoscute că mențin transgenele conduse de TetOp în starea "off" săptămâni în afara doxiciclinei atunci când expresia ΔFosB devine maximă (Kelz și colab., 1999). Toate experimentele au implicat compararea șoarecilor bitransgenici de tip littermate cu versus doxiciclină, care, prin ea însăși, nu are niciun efect asupra comportamentului motivat (Kelz și colab., 1999; McClung și Nestler, 2003; Zachariou și colab., 2006).
Toți subiecții experimentali au fost găzduiți în perechi (șobolani) sau în grupuri (șoareci, patru până la cinci pe cușcă) în condiții controlate de temperatură și umiditate sub un ciclu 12 h / lumină întunecată (lumină la 7: 00 AM și oprit la 7: 00 P.M). Li sa permis cel puțin 7 d să se adapteze la instalațiile de locuit înainte de orice studiu. Animalele aveau acces liber la apă în orice moment și acces limitat la alimente, după cum este detaliat mai jos. Toată utilizarea animalelor a fost efectuată în conformitate cu Ghidul național pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator și a fost aprobat de comitetele de îngrijire și utilizare a animalelor de la Universitatea Southwestern din Texas și de la Universitatea Yale.
Droguri
Clorhidratul de cocaină [furnizat de NIDA), d-amfetamină sulfat (Sigma, St. Louis, MO), clorhidrat de MDMA (furnizat cu amabilitate de NIDA) și hidrogen tartrat de (-) nicotină ) au fost dizolvate în ser fiziologic steril (0.9%) și injectate intraperitoneal la un volum de 5 ml / kg (șoareci) sau 2 ml / kg (șobolani). PH-ul soluției de nicotină a fost ajustat cu bicarbonat de sodiu înainte de injectare.
Vectorii vireni
Transmiterea genică mediată transgenic a fost realizată așa cum s-a descris anterior (Carlezon și colab., 1998; Perrotti și colab., 2004). Pe scurt, cADN-urile care codifică proteinele specifice au fost inserate în virusul herpes simplex virus (HSV) HSV-PrPUC și ambalate în virus folosind ajutorul 5dl1.2. Vectorii care conduc expresia fie a HSV-LacZ, care codifică pentru proteina de control β-galactozidază, fie HSV-ΔFosB, care codifică pentru ΔFosB, au fost apoi perfuzate în nucleul NAc în conformitate cu protocolul experimental.
procedura experimentala
Contur.
Experimentul 1 a examinat efectele expunerii anterioare repetate a medicamentului asupra performanței instrumentale armate cu alimente și a răspunsului progresiv al raportului. Șobolanii au fost împărțiți în mod aleatoriu în cinci grupe experimentale (n = 9-10 / grup). Aceste grupuri au primit injecții de două ori pe zi (intraperitoneal, la 9: 00 AM și 5: 00 PM) cu soluție salină sau unul dintre următoarele medicamente: nicotină, 0.35 mg / kg; MDMA, 2.5 mg / kg; cocaina, 15 mg / kg; sau amfetamină, 2.5 mg / kg pentru zile consecutive 15. Dozele au fost selectate pe baza datelor publicate anterior (Taylor și Jentsch, 2001; Olausson și colab., 2003), iar stimularea locomotorie indusă de medicament a fost monitorizată în zilele de tratament 1 și 15. După 5 d de retragere, animalele au fost instruite cu privire la răspunsul instrumental pentru zilele consecutive 10 și ulterior au fost testate pe un raport progresiv care să răspundă în ziua următoare. Două animale au fost excluse din analiza statistică deoarece nu au obținut răspunsul instrumental, făcând nu mai mult de un răspuns activ la pârghie pe fiecare dintre cele trei sesiuni de formare finală.
Experimentele 2 și 3 au examinat efectele supraexprimării striate inductibile a ΔFosB la șoarecii bitransgenici asupra performanței instrumentale și a răspunsului la un raport progresiv al armării. Supraexpresia inductibilă a ΔFosB la acești șoareci a fost demonstrată anterior pentru a imita efectele expunerii repetate la medicament în activitatea locomotorie și în paradigmele de preferință a locului de condiționare (Kelz și colab., 1999; Zachariou și colab., 2006). Acești șoareci pot furniza informații critice despre contribuția ΔFosB striatal la procesele comportamentale specifice. Șoareci masculi genotipați au fost menținute pe doxiciclină sau au fost trecuți la apa de la robinet la vârsta de 8. Experimentele au fost inițiate după săptămânile 6 de retragere a doxiciclinei, timp în care expresia transgenei este maximă (Kelz și colab., 1999). În experimentul 2, animalele (n = 16) au fost restricționate pentru alimente și au fost instruiți cu privire la procedura instrumentală descrisă mai jos (a se vedea mai jos, Răspunsul instrumental și testarea progresivă a raportului) pentru zile consecutive 10. După terminarea testelor instrumentale, stimularea locomotorie indusă de cocaină a fost evaluată la acești șoareci. În experimentul 3, un grup separat de șoareci (n = 18) au fost instruiți cu privire la răspunsul instrumental pentru zilele consecutive 10 în condiții în care au fost livrate maximum de agenți de întărire 50. În ziua 11, toți șoarecii au fost testați pe un răspuns progresiv. În ziua 12, am determinat efectele devalorizării armatorului prin prefecționare pe răspunsul progresiv al raportului.
Experimentele 4 și 5 au examinat efectele supraexprimării mediate de virusul ΔFosB în mod specific în cadrul NAc. Experimentul 4 a testat efectele supraexprimării ΔFosB asupra performanței instrumentale. Aici, șobolanii au fost perfuzați cu HSV-ΔFosB (n = 8) sau HSV-LacZ (n = 8) în nucleul NAc și instruiți pe procedura instrumentală începând 40 h mai târziu. După sesiunile de formare zilnică 10, nivelele de bază ale activității au fost evaluate pentru toate animalele în echipamentul de monitorizare a activității locomotorii, așa cum este descris mai jos (vezi mai jos, activitatea Locomotor). Experimentul 5 a evaluat efectele supraexprimării NAc ΔFosB în mod specific asupra răspunsului progresiv al raportului. Aici, șobolanii au fost inițial pregătiți pentru zile consecutive 15, alocate grupurilor experimentale și ulterior infuzate cu HSV-ΔFosB (n = 8) sau HSV-LacZ (n = 7) în nucleul NAc. Animalele au fost lăsate netestate și netratate pentru 4 d pentru a permite exprimarea ΔFosB la vârf. În ziua 5 după perfuzie, toate animalele au fost testate pentru apăsarea levierului pe programul progresiv al raportului. După ultima zi de testare, toți șobolanii au fost uciși și plasarea canulelor de perfuzie în nucleul NAc a fost verificată histochemic. Pe baza plasării canulelor de perfuzie, au fost excluși doi șobolani din experimentul 4 și un șobolan din experimentul 5.
Caracterizarea expresiei genei a fost făcută într-un grup separat de animale. Aici, HSV-LacZ a fost infuzat în nucleul NAc și animalele au fost ucise 3 d mai târziu. Expresia β-galactozidazei a fost apoi evaluată imunohistochimic.
Activitate locomotoare.
Activitatea locomotorie a fost măsurată utilizând contoarele de activitate (monitorul activității animale Digiscan, Omnitech Electronics, Columbus, OH). Contoarele de activitate au fost echipate cu două rânduri de fotosenzori cu infraroșu, fiecare rând compus din senzori 16 plasați 2.5 cm distanță. Contoarele de activitate au fost controlate de date și de la contoarele de activitate colectate de un calculator PC folosind software-ul Micropro (Omnitech Electronics).
Animalele experimentale au fost plasate în cutii din plastic transparent (25 × 45 × 20 cm) care au fost introduse în contoarele de activitate. Animalele au fost inițial îngăduite să se obișnuiască cu echipamentul de înregistrare a activității locomotorii pentru 30 min. În unele experimente, animalele au fost ulterior scoase, injectate cu cocaină, amfetamină, nicotină sau vehicul în conformitate cu proiectul experimental și plasate înapoi în cutii. Activitatea locomotorie a fost apoi înregistrată pentru 60 min, începând cu 5 min după injectarea medicamentului pentru a evita hipermotilitatea indusă de injectare nespecifică. Toate experimentele au fost efectuate în timpul fazei ușoare a animalelor (între 9: 00 AM și 6: 00 PM).
Reacția instrumentală și testarea progresivă a raportului.
Răspunsul instrumental a fost evaluat utilizând camere standard de operator pentru șobolani (30 × 20 × 25 cm) sau șoareci (16 × 14 × 13 cm) controlate de software-ul MedPC (Med Associates, St. Albans, VT). Fiecare cameră a fost adăpostită într-o cameră exterioară de atenuare a sunetului echipată cu un generator de zgomot alb și un ventilator pentru a reduce impactul zgomotului exterior. O lumină de case montate pe peretele din spate ilumina camera. Un dozator de peleți a livrat peleți alimentari (20 sau 45 mg; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) ca întăritor în reviste. Intrările în cap au fost detectate de o fotocelula montată deasupra recipientului de întărire. În această revistă a fost o lumină stimulantă. Pentru șobolani, o pârghie a fost plasată pe fiecare parte a revistei. Pentru șoareci, pe peretele din spate al camerelor s-au așezat două deschideri noptice (adică, opuse revistei de întărire).
În timpul studiului 5 d, imediat înainte de începerea antrenamentului, animalele au fost limitate la accesul 90 min la produsele alimentare pe zi și expuse la peletele alimentare pe bază de cereale (șoareci, 20 mg, șobolani, 45 mg) în cuștile lor. În timpul perioadei de testare, peletele de hrană au fost disponibile intermitent în camerele operante conform protocolului comportamental (vezi mai jos), precum și în cantități nelimitate în cutia de origine pentru 90 min, începând cu 30 min după sesiunea de testare zilnică. Acest program de acces la alimente permite fiecărui animal individual să atingă punctul de sațietate individual și reduce variabilitatea cauzată de concurența dintre animalele dominante și animalele subordonate. În mâinile noastre, acest program permite o creștere lentă în greutate după pierderea inițială în greutate ~85-90% din greutățile libere. Greutățile animalelor au fost monitorizate pe tot parcursul experimentului.
Toți subiecții au fost inițial obișnuiți cu aparatul de testare pentru 2 d; în timpul acestor sesiuni, peletele alimentare au fost livrate în revista de întărire pe un program de timp fix 15 s (FT-15). Începând de a doua zi, subiecții au primit sesiuni zilnice de antrenament pentru zile consecutive 10. Răspunsul la alimente a fost testat pe baza procedurilor de condiționare instrumentală publicate anterior (Baldwin și colab., 2002b). Răspunsul la pârghia corectă (adică activă) a fost întărit, în timp ce răspunsul asupra celeilalte pârghii (inactive) / nosepoke nu a avut consecințe programate. Poziția nosepopei sau a pârghiei active (stânga / dreapta) a fost echilibrată pentru toate grupurile experimentale. Finalizarea cerinței de răspuns (a se vedea mai jos) a dus la apariția luminii de stimulare a revistei, urmată de 1 s ulterior prin livrarea unei singure pelete alimentare. Două secunde mai târziu, lumina stimulului a fost oprită. Primii agenți de întărire 10 au fost obținuți după finalizarea cu succes a răspunsului, conform unui program cu o rată fixă (FR1), după care au fost disponibile peleți după ce au răspuns la un program de variabilă (VR2). Sesiunea a durat pentru 15 min.
Experimentele 3 (șoareci) și 5 (șobolani) au folosit programe de antrenament alternative pentru a evita impactul potențial al diferențelor de performanță instrumentală în timpul antrenamentului cu răspunsul progresiv ulterior (detaliat mai jos). În experimentul 3, șoarecii au fost instruiți într-un program FR1 pentru 2 d și apoi pe un program FR2 pentru 8 d. Primul 3 d de testare a folosit sesiuni minime 60. În ultimele zile de antrenament 7, sesiunea a fost încheiată când au fost achiziționate întăriri 50. În experimentul 5, șobolanii au fost instruiți cu privire la programul FR1 / VR2 în sesiuni minime 15 așa cum s-a descris mai sus pentru toate celelalte experimente, cu două excepții. În primul rând, a fost livrat un număr maxim de pelete 150 / sesiune. În al doilea rând, aceste animale au primit 5 zile suplimentare de formare (adică un total de 15 d) pentru a permite stabilirea unor performanțe stabile înainte de orice manipulare experimentală.
Animalele au fost, de asemenea, testate în ceea ce privește răspunsul la alimente pe o schemă progresivă a raportului de armare. În acest test, cerința de răspuns pentru obținerea alimentelor a fost inițiată ca o schemă FR1, dar a crescut progresiv cu 2 pentru a obține o întărire ulterioară (1, 3, 5, 7 ..., X + 2). În experimentul de tratament cu medicamente care utilizează șobolani, programul a fost progresiv mărit prin 5, rezultând o schemă finală a 1, 6, 11, 16 ..., X + 5. Toți ceilalți parametri au fost păstrați identici cu procedura de antrenament detaliată mai sus. Testul a fost încheiat atunci când nu a fost făcut un răspuns activ pentru 5 min.
Devalorizare a armamentului.
Efectul devalorizării armăturilor a fost examinat utilizând pre-alimentarea cu întărire specifică. Aici s-au permis șoarecilor să mănânce pelete de alimente pe bază de cereale nelimitate în cuștile lor în timpul 3 h înainte de a testa planificarea progresivă a raportului de armare, așa cum este descris mai sus.
Tehnici chirurgicale.
Animalele au fost anesteziate utilizând Equithesin [un amestec care conține pentobarbital (35 mg / kg) și cloral hidrat (183.6 mg / kg) în etanol (10% v / v) și propilenglicol (39% v / v); administrată la 4.32 ml / kg, ip]. Canulele (Plastics One, Roanoke, VA) au fost implantate chirurgical orientate deasupra nucleului NAc, folosind echipamente stereotactice Kopf. Coordonatele stereotactice utilizate în raport cu bregma au fost următoarele: anterior / posterior, + 1.5 mm; lateral / mediu, ± 1.5 mm; ventral / dorsal, -6.0 mm (Paxinos și Watson, 1986). Canulele au fost ancorate în craniu folosind șuruburi și ciment dentar. Obturatorii au fost plasați în canulele de ghidare pentru a preveni blocarea. După operație, animalele au fost supuse unei îngrijiri postoperatorii standard și au fost lăsate să se recupereze pentru 5 d înainte de începerea oricărui experiment.
Infuzii.
Intrările intracerebrale de vectori virali s-au efectuat bilateral 40 h înainte de debutul formării (vezi mai jos). Seringile de injecție (31 gauge), care au extins 1 mm sub vârful canulelor de ghidaj, au fost coborâte încet simultan în NAc din stânga și din dreapta și 1.0 μl / lateral a fost perfuzat pe o perioadă minimă 4 la o viteză de infuzie de 0.25 μl / min utilizând o pompă de microinfuzie (PHD-5000; Harvard Apparatus, Holliston, MA). Acele de perfuzare au fost lăsate în loc pentru 1 min după ce perfuzia a fost terminată și canalele manechinului au fost înlocuite. Situațiile de plasare a canulelor au fost verificate histologic după terminarea experimentelor comportamentale (vezi figura 6B), și numai animalele cu canule plasate corect au fost incluse în analiza statistică a datelor experimentale.
Analiza histologică și imunozălțarea.
După finalizarea experimentelor, animalele care au primit intervenții chirurgicale ca parte a experimentului au fost anesteziate cu Equithesin și perfuse transcardial cu 0.1 m PBS (5 min) și 10% formalin (10 min) conform procedurilor standard. Creierele au fost postfixate în formalină și ulterior plasate într-o soluție de zaharoză tamponată cu fosfat (30%). Toate creierele au fost apoi tăiate în secțiuni 40 μm pe un microtom și utilizate pentru analize histologice ale plasării canulei și exprimării proteinei.
Plasarea canulelor a fost făcută în secțiuni contrafăcute cu roșu neutru și montate pe diapozitive microscopice în plastifiant distriren și xilen (DPX) după deshidratarea etanolului. Imunohistochimia a fost efectuată așa cum s-a descris anterior (Hommel și colab., 2003). Pe scurt, expresia β-galactozidazei după infuzia HSV-LacZ a fost determinată prin colorare imunofluorescentă folosind un anticorp primar anti-β-galactozidază de capră (1: 5000; Biogenesis, Kingston, NH). După incubarea peste noapte, secțiunile s-au clătit și ulterior s-au incubat cu un anticorp secundar anti-capră fluorescentă conjugat cu Cy2 (1: 200; Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA). Secțiunile au fost spălate din nou, urmate de deshidratare cu etanol și montare în DPX. Secțiunile de control adiacente au fost tratate identic fără includerea anticorpilor primari. Imunofluorescența a fost evaluată la 520 nm utilizând a Zeiss (Oberkochen, Germania) microscop cu filtru FITC și imagini capturate în timpi de expunere identici cu Zeiss Sistem digital de imagini Axiovision.
Statistici
Datele din toate experimentele au fost evaluate utilizând un ANOVA cu una, două sau trei căi, urmat de testul post-hoc al lui Scheffe sau Dunnett, corectând comparații multiple, dacă este cazul, utilizând testul de respingere secvențială a lui Holm. O valoare de p ≤ 0.05 a fost considerată semnificativă statistic.
REZULTATE
Experimentul 1: efectele expunerii repetate la medicament asupra performanței instrumentale și răspunsului progresiv al raportului
Pentru a confirma faptul că paradigma noastră de expunere repetată a medicamentului a produs neuroadaptări semnificative din punct de vedere funcțional, am evaluat mai întâi sensibilizarea locomotoare ca măsură comportamentală prototipică a acțiunii cronice a medicamentului. Șobolanii au primit două ori pe zi injecții de nicotină (0.35 mg / kg), MDMA (5 mg / kg), cocaină (15 mg / kg) sau amfetamină (2.5 mg / kg) și activitatea locomotorie a fost testată după prima injecție zile de tratament 1 și 15 (suplimentar 1A-E, disponibil la www.jneurosci.org ca material suplimentar). Analiza statistică a evidențiat o interacțiune semnificativă a tratamentului pe zi (F(4,42) = 9.335; p ≤ 0.0001). Cu excepția MDMA (p = 0.62), toate medicamentele au indus o activitate locomotorie semnificativ mai mare (de exemplu, sensibilizarea) în ziua 15 comparativ cu ziua 1 (nicotină, p <xNUMX, cocaină, p <xNUMX, amfetamină, p <0.001). Reacțiile injectabile saline nu au avut efect. Niciunul dintre tratamentele medicamentoase nu a modificat activitatea locomotorie inițială măsurată în timpul perioadei de obișnuință în ziua 0.001 (0.01A suplimentară, disponibilă la www.jneurosci.org ca material suplimentar).
La cinci zile după ultima injecție de droguri, am examinat efectele expunerii anterioare a nicotinei, MDMA, cocainei sau amfetaminei asupra comportamentului instrumental armat cu alimente. Datele sunt prezentate pentru fiecare medicament separat în Figura 1A-H utilizând aceeași grupă de control salină pentru comparații. Am constatat că expunerea anterioară la fiecare dintre aceste medicamente a sporit în mod semnificativ și selectiv răspunsul instrumental armat cu alimente (tratamentul cu pârghie în ziua antrenamentului, F(36,378) = 1.683; p ≤ 0.01; analiza post hoc: nicotină, p ≤ 0.01; MDMA, p ≤ 0.05; cocaina, p ≤ 0.01; amfetamină, p ≤ 0.001). Cresterea persistenta a reactiei instrumentale observata la performanta asimptotica a sugerat o posibila crestere a motivatiei, in concordanta cu cresterile raportate anterior dupa expunerea repetata la psihostimulatori (a se vedea Discutii). Prin urmare, am testat dacă motivația anterioară a expunerii la medicamente a fost îmbunătățită utilizând o schemă progresivă a raportului. A existat un efect statistic al expunerii anterioare a medicamentului asupra răspunsului la pârghia activă (tratamentul prin interacțiune cu pârghia, F(4,42) = 3.340; p ≤ 0.05) (Fig. 2A), precum și punctul final de rupere (F(4,42) = 5.560; p ≤ 0.001) (Fig. 2B). Analiza suplimentară a arătat că toate tratamentele au sporit atât numărul răspunsurilor active (nicotină, p <0.001, MDMA, p <0.05, cocaina, p <0.001, amfetamina, p <0.001), cât și punctul de rupere (nicotină, p ≤ 0.001; , p ≤ 0.01, cocaina, p ≤ 0.0001, amfetamina, p ≤ 0.0001) în concordanță cu efectul acestor tratamente asupra motivației. Având în vedere lipsa efectului medicamentelor asupra activității locomotorii inițiale și lipsa efectului asupra preselor de pârghii inactive, este puțin probabil ca reacția crescută pentru alimente în aceste condiții să reflecte creșteri nespecifice ale activității motorii.
Figura 1.
Efectul injectării repetate de nicotină (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), cocaina (15 mg / kg) sau amfetamină (2.5 mg / kg) de două ori pe zi pentru 15 d pe comportamentul instrumental ulterior. Animalele au fost testate împreună, dar pentru claritate efectele fiecărui medicament sunt prezentate separat, utilizând același grup de control tratat cu soluție salină. A (răspunsuri active) și B (răspunsuri inactive) arată efectele expunerii anterioare a nicotinei; C, D, MDMA; E, F, cocaină; G, H, amfetamină. Datele sunt reprezentate ca mijloace ± SEM.
Figura 2.
Efectul tratamentului anterior repetat (de două ori pe zi, 15 zile) cu soluție salină, nicotină (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), cocaină (15 mg / kg) sau amfetamină (2.5 mg / kg) asupra răspunsului instrumental pe un program de raport progresiv de armare. Datele sunt reprezentate ca mijloace ± SEM. *** p <0.001; ** p <0.01; * p <0.05. Sal, Saline; Nic, nicotină; Coc, cocaină; Amf, amfetamină; PR, raport progresiv.
Anterior, expunerea la medicament nu a avut nici un efect asupra greutății corporale înregistrate înainte de restricționarea alimentelor, în prima sau ultima zi a instruirii instrumentale sau imediat înainte de testarea raportului progresiv (suplimentar Fig. 2B, disponibil la www.jneurosci.org ca material suplimentar). Accesul restricționat la alimente pentru 3 d a redus inițial greutatea corporală până la media 91-92% din greutățile libere de hrănire. La sfârșitul testării comportamentale, greutățile au revenit la 97-99% din greutatea corporală prerestrictivă și nu s-au observat diferențe între animalele expuse medicamentului și cele tratate cu soluție salină. Modificările în greutatea corporală și diferențele de foame sau pofta de mâncare nu ar trebui, prin urmare, să contribuie semnificativ la creșterea observată a performanței sau motivației instrumentale.
Experiment 2: supraexprimarea inductibilă a ΔFosB la șoarecii bitransgenici; performanță instrumentală
Apoi am examinat dacă performanța instrumentală a fost de asemenea crescută la șoarecii bitransgenici care supraexprimă inductibil ΔFosB cu selectivitate marcată în NAc și striatum dorsal (Kelz și colab., 1999). În acest experiment, șoarecii suprapuși ai ΔFosB au fost comparați cu martorii littermate care nu supraexprimă ΔFosB deoarece sunt menținute pe doxiciclină (vezi Materiale și metode). Am constatat că o supraexprimare a ΔFosB a crescut semnificativ răspunsul armat la alimente (expresia genei prin pârghie în ziua antrenamentului, F(9,126) = 3.156; p ≤ 0.01) (Fig. 3A). Numărul de răspunsuri nosepietice efectuate în diafragma inactivă nu a fost diferit între cele două grupuri (Fig. 3B). Împreună, aceste date indică faptul că supraexprimarea ΔFosB în NAc și striatul dorsal a crescut selectiv performanța instrumentală
Figura 3
Efectul supraexprimării striate induse de ΔFosB la șoarecii bitransgenici asupra performanței instrumentale. A, răspunsuri active. B, răspunsuri inactive. Datele sunt reprezentate ca mijloace ± SEM.
Pentru a exclude faptul că sporirea performanței instrumentale la animalele supraexprimate cu ΔFosB poate fi explicată prin modificări ale apetitului sau foamei, greutatea corporală a fost înregistrată înainte de restricționarea alimentelor și în prima și ultima zi de formare. ΔFosB nu a avut niciun efect asupra greutății corporale înainte de restricționarea alimentelor și nici nu a existat un efect asupra greutății corporale în timpul testării comportamentale. Aici, accesul restricționat la alimente pentru 3 d a redus greutatea corporală la o medie de 87-89% din greutățile libere de hrănire. La sfârșitul testării comportamentale, greutățile animale au fost 97-99% din greutățile corporale prerestrictionale, cu modificări echivalente observate la ΔFosB și șoarecii de control (suplimentar Fig. 3A, disponibil la www.jneurosci.org ca material suplimentar). Este deci puțin probabil ca efectele potențiale ale supraexprimării ΔFosB asupra foamei sau poftei de mâncare să contribuie la îmbunătățirea răspunsului instrumental observat.
Când testarea performanței instrumentale a fost finalizată, supraexpresia ΔFosB nu a modificat activitatea locomotorie inițială măsurată în timpul unei perioade minime 30 (suplimentar Fig. 3B, disponibil la www.jneurosci.org ca material suplimentar). Această observație susține ideea că modificarea nespecifică a activității nu contribuie la creșterea performanței instrumentale observate la aceste animale. Cu toate acestea, șoarecii bitransgenici supraexprimați cu ΔFosB au raportat că prezintă răspunsuri locomotorii îmbunătățite la cocaina acută și repetată (Kelz și colab., 1999). Pentru că am folosit un program ușor diferit de retragere din doxiciclină pentru a induce expresia genelor (săptămâni 6 cu restricții alimentare), ne-am propus să confirmăm acest fenotip. Într-adevăr, șoarecii supraexprimați cu ΔFosB au demonstrat o creștere semnificativ mai mare a activității locomotorii atunci când au fost injectați cu cocaină în comparație cu controalele lor littermate menținute pe doxiciclină (tratamentul prin expresia genei, F(1,44) = 4.241; p ≤ 0.05) (fișier suplimentar 3C, disponibil la www.jneurosci.org ca material suplimentar).
Experiment 3: supraexprimarea inductibilă a ΔFosB la șoarecii bitransgenici; raport progresiv
Având în vedere că expunerea anterioară a medicamentului induce ΔFosB striatal (Nestler și colab., 2001) și sa găsit aici pentru a crește raportul progresiv, răspunzând, am testat în continuare dacă supraexpresia transgenică striatală a ΔFosB crește, de asemenea, performanța într-un program progresiv al raportului de armare. Un nou grup de șoareci au fost pregătiți să reacționeze instrumental în condiții (a se vedea Materiale și metode) care nu au produs diferențe semnificative în performanța instrumentală înainte de a testa răspunsul progresiv (F(1,16) <1). Cu toate acestea, în testul raportului progresiv am observat o expresie genică semnificativă prin interacțiunea pârghiei (F(1,16) = 5.30; p ≤ 0.05) (Fig. 4A) și a constatat că șoarecii care suferă de supraexprimare cu ΔFosB, comparativ cu șoarecii de control littermate menținuți pe doxiciclină, au făcut un număr mai mare de răspunsuri active (p ≤ 0.05), în timp ce numărul de răspunsuri în levier inactiv nu a fost diferit. S-au prezentat de asemenea șoareci suprapresivi ai ΔFosB la un punct de rupere mai mare (F(1,16) = 5.73; p ≤ 0.05) (Fig. 4B). Aceste date sugerează că, asemenea expunerii psihostimulante anterioare, supraexpresia striatală a ΔFosB crește motivația. Deoarece numărul de răspunsuri inactive nu a fost modificat la șoarecii suprapuși cu ΔFosB, creșterea nespecifică a activității nu este de natură să contribuie la aceste efecte. Această viziune a fost susținută în continuare de evaluările activității locomotorii de bază în care nu a existat nici o diferență între șoarecii care au supraexprimat ΔFosB și șoarecii de control littermate menținut pe doxiciclină. Nu s-au evidențiat diferențe brute în greutatea corporală între animalele suprapuse cu ΔFosB și cele de control, măsurate în ziua testării. Astfel, deși animalele supraexprimate cu DFosB vor emite mai multe răspunsuri instrumentale motivate de hrană, ele nu par să consume mai multe alimente atunci când sunt disponibile în mod liber. Cea mai probabilă explicație pentru această observație este că, deși motivația determină cât de greu un animal va lucra pentru a obține un întăritor, numeroși factori suplimentari (apetitul, sațietatea, starea metabolică etc.) influențează comportamentul alimentar și consumul real de alimente.
Figura 4.
Efectul supraexprimării inductibile a FosB la șoarecii bitransgenici asupra instrumentului care răspunde la un program progresiv de întărire, înainte și după devalorizarea întăritorului indusă de sațietate. A, B, Linia de bază: răspunsurile pârghiei (A), punctul de rupere (B). C, D, după devalorizarea întăritorului: răspunsurile pârghiei (C), punctul de rupere (D). Datele sunt reprezentate ca mijloace ± SEM. * p <0.05.
Șoarecii bitransgenici ΔFosB utilizați aici exprimă ΔFosB pe întreg striatumul. În timp ce striatumul ventral (incluzând NAc) a fost implicat în procese motivaționale, striatumul dorsal este argumentat să fie implicat în dobândirea obiceiurilor instrumentale (Yin și colab., 2004; Faure și colab., 2005). Deși nu am observat diferențele în performanța instrumentală pe parcursul fazei de antrenament, folosind un program cu un raport redus cu limite maxime de armare, condiții relativ rezistente la dezvoltarea obiceiurilor instrumentale (Dickinson, 1985), este posibil ca stabilirea obiceiurilor să poată influența răspunsul în cadrul programului progresiv al raportului. Această posibilitate a fost testată direct prin evaluarea efectului devalorizării armatorului prin pre-alimentarea cu reactiv progresiv. O astfel de pre-alimentare a eliminat efectul ΔFosB asupra răspunsului progresiv, fără a exista diferențe între punctele de răspuns sau de rupere observate între șoarecii de supraexprimare ΔFosB și șoarecii de control (F(1,16) <1) (Fig. 4CD). Împreună, aceste date sugerează că supraexpresia striatală a ΔFosB nu a modificat sensibilitatea la modificările valorii rezultatelor recompensate folosind acest program de testare. Mai degrabă, răspunsul instrumental observat în testul progresiv al raportului pare a fi direcționat către țintă, iar punctul de rupere crescut observat la șoarecii care suferă de supraexprimare cu ΔFosB este probabil datorată motivației augmentate și nu a răspunsului obișnuit.
Experimentul 4: supraexprimarea mediată de virusul ΔFosB în nucleul NAc: performanța instrumentală
Pentru a evalua dacă suprapresiunea ΔFosB selectiv în NAc poate explica comportamentul observat la șoarecii bitransgenici, am infuzat HSV-ΔFosB sau HSV-LacZ ca un control selectiv în nucleul NAc al șobolanilor și am studiat efectul acestei manipulări asupra alimentelor - performanța instrumentală forțată (Fig. 5A, B). După antrenamentul revistei, HSV-ΔFosB sau HSV-LacZ a fost infuzat în nucleul NAc 40 h înainte de inițierea testării comportamentale. Localizarea infuziei și gradul de exprimare a genei mediate virale sunt prezentate în Figura 6, A și B. Infuziile NAc de HSV-ΔFosB au produs o creștere susținută a numărului de răspunsuri active efectuate (expresia genei prin intermediul pârghiei, F(1,12) = 8.534; p ≤ 0.05) (Fig. 5A), care a persistat pe tot parcursul experimentului. Aceste efecte au fost selective, deoarece nu au existat efecte semnificative ale supraexprimării ΔFosB în nucleul NAc asupra numărului de răspunsuri inactive (Fig. 5B) sau la activitatea locomotorie inițială înregistrată în ziua următoare încheierii experimentului (datele nu sunt prezentate). Supraexpresia ΔFosB în NAc a imitat astfel efectele comportamentale ale expunerii anterioare a medicamentului sau supraexprimarea striatală a ΔFosB.
Figura 5.
Efectul infuziilor de HSV-ΔFosB în nucleul NAc înainte de antrenamentul privind răspunsul instrumental. A, răspunsuri active. B, răspunsuri inactive. Datele sunt reprezentate ca mijloace ± SEM.
Figura 6.
A, Plasarea locurilor de perfuzie pentru experimentele cu vectori virali. Sus, cercurile negre umplute corespund locului de perfuzie dorit. Numai perfuzii efectuate în ~0.5 mm din această zonă (adică, în nucleul NAc), după cum este indicat de cerc, au fost considerate acceptabile. Animalele cu perfuzii efectuate în afara acestei zone au fost excluse din analizele statistice. Botul, locul perfuziei din cadrul NAc într-un animal reprezentativ. B, Verificarea imunohistochimică a expresiei proteinei după perfuzarea cu HSV-LacZ. Panourile superioare demonstrează expresia β-galactozidazei în nucleul NAc (2.5 și 10 × mărire). Panourile de fund demonstrează lipsa imunofluorescenței în secțiunile de control adiacente utilizând aceeași procedură imunohistochimică fără includerea anticorpului primar.
Experimentul 5: supraexpresia mediată de virusul ΔFosB în nucleul NAc: raport progresiv
Experimentul final a determinat în mod direct dacă o supraexprimare limitată a ΔFosB în nucleul NAc utilizând abordarea de transfer a genei mediată viral a fost suficientă pentru a intensifica motivația la șobolani. Aici, HSV-ΔFosB a fost infuzat numai după ce instruirea instrumentală a fost finalizată, eliminând orice influență potențială a supraexprimării ΔFosB în timpul antrenamentului pe testul progresiv al raportului progresiv. Un nou grup de șobolani a fost instruit, ca și înainte, și a fost împărțit în grupuri experimentale echilibrate, pe baza performanței lor în zilele finale de antrenament. Animalele au primit ulterior infuzii bilaterale de HSV-ΔFosB sau HSV-LacZ în nucleul NAc și au fost testate pe un raport progresiv care a răspuns după 5 d de supraexprimare. Analiza statistică a evidențiat o expresie genetică semnificativă prin interacțiunea pârghiei (F(1,12) = 14.91; p ≤ 0.01) (Fig. 7A). Șobolanii infuzați cu HSV-ΔFosB au făcut răspunsuri mai active (p ≤ 0.01) în comparație cu cei infuzați cu HSV-LacZ, în timp ce răspunsul la pârghia inactivă nu a fost afectat. În concordanță cu această creștere, șobolanii infuzați cu HSV-ΔFosB au avut de asemenea un punct de rupere mai mare (F(1,12) = 18.849; p ≤ 0.001) (Fig. 7B) decât animalele infuzate cu HSV-LacZ. Nu a existat niciun efect al ΔFosB asupra activității locomotorii inițiale testate 1 h înainte de testul progresiv al raportului (suplimentar Fig. 4A, disponibil la www.jneurosci.org ca material suplimentar). Nu au existat, de asemenea, diferențe în greutatea corporală în ziua testării progresive a raportului (suplimentar Fig. 4B, disponibil la www.jneurosci.org ca material suplimentar). Aceste constatări susțin observațiile noastre cu șoareci transgenici cu ΔFosB supraexpresiv și indică faptul că supraexprimarea selectivă a ΔFosB în NAc este suficientă pentru a intensifica motivația asociată alimentelor.
Figura 7.
Efectul perfuziilor de HSV-ΔFosB cu 5 zile înainte de testare pe instrumental răspunzând la un program progresiv de întărire. A, Răspunsuri de pârghie. B, punct de rupere. Datele sunt reprezentate ca mijloace ± SEM. *** p <0.001; ** p <0.01.
Discuție
Studiul prezent demonstrează că supraexprimarea ΔFosB în cadrul NAc sporește comportamentul instrumental armat cu alimenter. Expunerea precoce la cocaină, amfetamină, MDMA sau nicotină îmbunătățită a produs o creștere durabilă a performanțelor instrumentale ulterioare. Aceste expuneri la medicamente au crescut, de asemenea, comportamentul motivat de alimentație, în conformitate cu un program progresiv de creștere a armării. Aceste efecte ale expunerii anterioare a medicamentului au fost mimate de o supraexprimare limitată a ΔFosB în striatum, folosind șoareci bitransgenici inductibili (NSE-tTAxTetOP-ΔFosB) sau utilizând un nou vector viral pentru a exprima selectiv ΔFosB în NAc. În mod special, supraexprimarea ΔFosB în nucleul NAc, după ce răspunsul instrumental a fost deja dobândit, a îmbunătățit motivația pentru alimente în cadrul programului progresiv al raportului. Împreună, descoperirile noastre identifică ΔFosB în nucleul NAc ca potențial mediator al neuroadaptărilor induse de medicamente care pot promova comportamentul instrumental, extinderea rolului acestui factor de transcripție pentru a include procesele cu relevanță pentru influențele motivaționale asupra performanței comportamentului armat cu alimente. Acestea ridică, de asemenea, posibilitatea ca condițiile care induc expresia ΔFosB în NAc să influențeze proprietățile motivaționale atât ale substanțelor naturale cât și ale substanțelor de întărire a medicamentului.
ΔFosB se acumulează în neuronii spinați, care exprimă dynorfină, atât din NAc, cât și din striatul dorsal după expunerea cronică, dar nu acută, la medicamentele de abuz. Acest model regional de exprimare este reprodus în șoarecii inductibili bitransgenici ΔFosB-supraexprimați utilizați aici. La acești șoareci, niveluri striatale ridicate de osFosB cresc sensibilitatea animalelor la cocaină și morfină, măsurată de preferința condiționată a locului (Kelz și colab., 1999; Zachariou și colab., 2006). De asemenea, se mărește raportul progresiv care răspunde pentru cocaină, sugerând că motivația de autoadministrare a cocainei este îmbunătățită prin supraexpresia striatală a ΔFosB (Colby și colab., 2003). Aici, am constatat că supraexpresia striatală a ΔFosB la acești șoareci a crescut, de asemenea, proporția progresivă care răspunde pentru un întăritor alimentar și că aceste efecte au fost reproduse prin supraexpresia restricționată viral mediată de ΔFosB în nucleul NAc la șobolan. Datele noastre sugerează că ΔFosB poate acționa ca un modulator transcripțional de motivație pentru întărirea primară, fie că este vorba de alimente, droguri sau exerciții fizice, idee conformă cu observațiile preliminare că expresia striatală a ΔFosB crește după alergarea cronică sau consumul de sucrozăMcClung și colab., 2004). Aceste date sugerează că supraexpresia NAc a ΔFosB poate spori impactul motivațional atât al substanțelor naturale cât și al substanțelor de întărire a medicamentului.
Subregiunile NAc s-au argumentat ca să medieze diferențiat influența proceselor de stimulare pavloviană sau instrumentală asupra performanței instrumentale (Corbit și colab., 2001; de Borchgrave și colab., 2002), în timp ce influențele motivaționale mai generale asupra performanței instrumentale pot fi codificate de alte regiuni, cum ar fi nucleul central al amigdalei (Corbit și Balleine, 2005). Totuși, nucleul NAc a fost propus pentru a fi un loc critic pentru achiziționarea de învățare instrumentală orientată spre scopuri (Smith-Roe și Kelley, 2000; Baldwin și colab., 2002a,b; Kelley, 2004). Se observă efecte echivalente ale expunerilor anterioare la medicamente și supraexprimării transgenice striate a ΔFosB asupra creșterii comportamentului instrumental. Infuziunile de HSV-ΔFosB restrânse la nucleul NAc au crescut, de asemenea, răspunsul instrumental armat cu alimente. Deși aceste experimente nu exclud o contribuție a striatumului dorsal în aceste comportamente, ele sugerează că modificările induse de ΔFosB în exprimarea genelor în NAc sunt suficiente pentru a crește răspunsul motivat de alimentație. Deoarece rata progresivă a răspunsului a fost îmbunătățită și atunci când ΔFosB a fost exprimată după ce performanța instrumentală stabilă a fost realizată anterior, un rol pentru influențele motivaționale asupra comportamentului instrumental pare probabil. Posibilitatea ca manipulările noastre să afecteze și procesele de învățare instrumentală nu pot fi totuși excluse complet. În sprijinul concluziilor noastre, creșterea performanței instrumentale observată după expunerea anterioară la cocaină orală (Miles și colab., 2004) a fost susținut să implice modificări motivaționale în concordanță cu capacitatea tratamentului cronic cu nicotină pentru a crește raportul progresiv care răspunde la șoareci (Brunzell și colab., 2006). Mai mult, șoarecii de la dopamina transportativă, în care se măresc nivelurile de dopamină extracelulară, prezintă atât imunoreactivitatea crescută a ΔFosB, cât și motivația armată de alimente, dar fără alterarea învățării (Cagniard și colab., 2006). În plus, am constatat că supraexprimarea ΔFosB striatal la șoareci nu a afectat performanța atunci când alimentele au fost "devalorizate" prin prefecționare. Aceste date indică faptul că animalele au fost sensibile la valoarea motivațională a agentului de întărire și că răspunsul a fost direcționat spre destinație.
Expunerea repetată a medicamentului repetată poate, de asemenea, intensifica controlul comportamental exercitat de stimuli condiționați, asociați cu agenți de întărire naturală, măsurați prin abordarea pavloviană (Harmer și Phillips, 1998; Taylor și Jentsch, 2001; Olausson și colab., 2003), armare condiționată (Taylor și Horger, 1999; Olausson și colab., 2004) și transferul pavlovian-instrumental (Wyvell și Berridge, 2001). Există acum dovezi convingătoare că nucleul NAc, spre deosebire de cochilie, este implicat în controlul comportamentului motivat de droguri de către stimulii condiționat pavlovici (Parkinson și colab., 1999, 2002; Hall și colab., 2001; Dalley și colab., 2002; Ito și colab., 2004). Rezultatele noastre pot sugera că inducerea indusă de medicament a ΔFosB în NAc poate fi un mecanism prin care controlul comportamental este îmbunătățit în aceste proceduri. De asemenea, este posibil ca stimulii condiționat pavlovian, care acționează ca agenți de întărire condiționați, să contribuie la efectele comportamentale actuale. Controlul sporit asupra comportamentului determinat de astfel de stimulente condiționate, mediate de creșteri ale ΔFosB striatale, poate, de asemenea, să contribuie la efectul proteinei asupra preferinței locului condiționat condiționată de medicament (Kelz și colab., 1999; Zachariou și colab., 2006) și raportul progresiv care răspunde pentru cocaină (Colby și colab., 2003). Modificările proceselor motivaționale au fost presupuse a contribui la dezvoltarea și menținerea comportamentului de dependență (Robinson și Berridge, 1993; Jentsch și Taylor, 1999; Robbins și Everitt, 1999; Nestler, 2004). Datele actuale sunt, de asemenea, în concordanță cu alte teorii care evidențiază multiple procese instrumentale și pavloviene în comportamentul de dependență (Everitt și Robbins, 2005). Sunt necesare lucrări suplimentare pentru a defini rolul neuroadaptărilor induse de droguri și ΔFosB în NAc și în alte subregiuni limbic-striatale în ceea ce privește factorii asociativi sau motivaționali specifici care pot facilita performanța instrumentală și pot contribui la comportamentul compulsiv.
Deși mecanismele moleculare precise prin care se schimbă comportamentul influenței NAc motivat de agenți de întărire primari sau condiționați nu sunt cunoscuți (Kelley și Berridge, 2002), neuronii spinoși ai GABAergic din NAc sunt considerați un substrat critic pentru plasticitatea dependentă de droguri și experiență. Aici, intrarea dopaminergică din zona tegmentală ventrală și intrarea glutamatergică a aferenților corticolimbici converg spre dendritele obișnuite și spinele dendritice (Sesack și Pickel, 1990; Smith și Bolam, 1990). Expunere psihostimulantă cronică crește densitatea acestor spini pe neuroni din carcasa și miezul NAc (Robinson și Kolb, 1999; Robinson și colab., 2001; Li și colab., 2003, 2004). Recent, inducerea sensibilizării comportamentale a fost asociată în mod specific cu o creștere a coloanei dendritice din nucleul NAc (Li și colab., 2004). În mod special, creșterile induse de cocaină în densitatea coloanei persistă numai în D1- neuronii pozitivi care coexprimă ΔFosB (Robinson și Kolb, 1999; Lee și colab., 2006). ΔFosB în nucleul NAc poate contribui astfel la o plasticitate sinaptică durabilă care ar putea avea un impact asupra comportamentului instrumental. Într-adevăr, un rol critic pentru neurotransmisia dopamină-glutamat (Smith-Roe și Kelley, 2000), activitatea protein kinazei A (Baldwin și colab., 2002a) și sinteza proteinelor de novo (Hernandez și colab., 2002) în cadrul nucleului NAc privind performanța instrumentală au fost raportate anterior. Identificăm acum ΔFosB ca factor de transcriere care poate intensifica în mod persistent reacția armată la alimente când este supraexprimată în nucleul NAc. Genele sau proteinele specifice implicate în aceste efecte rămân să fie definite precis. ΔFosB reglează expresia proteinelor multiple în NAc implicat în neuroplasticitate (McClung și Nestler, 2003). O analiză recentă cu microarray a caracterizat modelele de expresie genetică în NAc a șoarecilor bitransgenici care exprimă ΔFosB folosită aici și a identificat un subgrup de gene care au fost reglate prin exprimarea relativ scurtă a ΔFosBMcClung și Nestler, 2003). BDNF a fost o astfel de genă, iar BDNF în acest circuit neural este cunoscut că amplifică răspunsul pentru indicii de droguri și alimente asociate (Horger și colab., 1999; Grimm și colab., 2003; Lu și colab., 2004). O gena suplimentară de interes este ciclin-dependentă kinază 5 (Bibb și colab., 2001), care este de asemenea indusă de ΔFosB, și poate reglementa atât plasticitatea structurală indusă de cocaină (Norrholm și colab., 2003) și motivația măsurată prin raportarea progresivă a răspunsului pentru agenți de întărire naturală sau de droguri (JR Taylor, observații nepublicate). Toți candidații suplimentari sunt subunitatea GluR2 a receptorilor AMPA glutamat (Kelz și colab., 1999) și factorul de transcripție NFκB (factor nuclear kB) (Ang și colab., 2001). Ar fi important să se evalueze aceste și alte proteine reglementate în subregiunile NAc drept candidați pentru medierea efectelor comportamentale ale ΔFosB asupra performanței și motivației instrumentale.
prezentele serii de experimente oferă dovezi că supraexprimarea ΔFosB în cadrul NAc poate spori comportamentul motivat alimentar și astfel poate reglementa performanța instrumentală, așa cum sa arătat anterior pentru recompensele medicamentelor. Aceste date oferă noi dovezi că ΔFosB poate acționa ca un întrerupător molecular general asociat cu îmbunătățiri ale aspectelor motivaționale ale întăritorilor asupra comportamentului orientat spre țintă. Constatările noastre duc la posibilitatea ca inducerea de NFcF de la NAc, de exemplu prin medicamente dependente, stres sau, probabil, alimente extrem de satisfăcătoare, poate fi un mecanism critic prin care stările motivaționale disfuncționale determină tulburări psihiatrice asociate comportamentului compulsiv.
Note de subsol
o Primit martie 15, 2006.
o Revizia a fost primită în iunie 23, 2006.
o Acceptat în august 2, 2006.
Această lucrare a fost susținută de subvenții de la Institutul Național pentru Abuzul de Droguri, Institutul Național de Sănătate Mintală și Institutul Național de Abuzul de Alcool și Alcoolismul. Recunoștințăm recunoștința asistenței valoroase oferită de Dilja Krueger, Drew Kiraly, Dr. Ralph DiLeone, Robert Sears și de Dr. Jonathan Hommel la Departamentul de Psihiatrie al Universității Yale. Suntem, de asemenea, recunoscători Dr. Jennifer Quinn și Dr. Paul Hitchcott pentru oferirea de comentarii utile asupra acestui manuscris.
Corespondența ar trebui să se adreseze Jane R. Taylor, Departamentul de Psihiatrie, Divizia de Psihiatrie Moleculară, Universitatea Yale School of Medicine, Ribicoff Research Facilities, Centrul de Sănătate Mentală Connecticut, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[e-mail protejat]
Copyright © 2006 Societatea pentru Neuroștiințe 0270-6474 / 06 / 269196-09 $ 15.00 / 0
Referinte
1. ↵
1. Ang E,
2. Chen JS,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
(2001) Inducerea NFκB în nucleul accumbens prin administrarea cocainei cronice. J Neurochem 79: 221-224.
2. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Holahan MR,
4. Kelley AE
(2002a) Învățarea instrumentală a apărării este afectată de inhibarea protein kinazei dependente de cAMP în nucleul accumbens. Neurobiol Aflați Mem 77: 44-62.
3. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002b) Învățarea instrumentală a apetitului necesită activarea coincidă a NMDA și a dopaminei D1 receptorilor din cortexul prefrontal medial. J Neurosci 22: 1063-1071.
Rezumat / Text complet gratuit
4. ↵
1. Balleine B,
2. Killcross S
(1994) Efectele leziunilor de acid ibotenic ale nucleului accumbens asupra acțiunii instrumentale. Behav Brain Res 65: 181-193.
5. ↵
1. Berke JD,
2. Hyman SE
(2000) dependența, dopamina și mecanismele moleculare ale memoriei. Neuron 25: 515-532.
6. ↵
1. Berridge KC,
2. Robinson TE
(2003) Parsarea recompensării. Tendințe Neurosci 26: 507-513.
7. ↵
1. Bibb JA,
2. Chen J,
3. Taylor JR,
4. Svenningsson P,
5. Nishi A,
6. Snyder GL,
7. Yan Z,
8. Sagawa ZK,
9. Ouimet CC,
10. Nairn AC,
11. Nestler EJ,
12. Greengard P
(2001) Efectele expunerii cronice la cocaină sunt reglementate de proteina neuronală Cdk5. Natura 410: 376-380.
8. ↵
1. Brunzell DH,
2. Chang JR,
3. Schneider B,
4. Olausson P,
5. Taylor JR,
6. Picciotto MR
(2006) Receptorii nicotinici ai acetilcolinei beta2-Subunit sunt implicați în creșterile induse de nicotină în armarea condiționată, dar nu și în raportul progresiv al alimentelor la șoareci C57BL / 6. Psihofarmacologie (Berl) 184: 328-338.
9. ↵
1. Cagniard B,
2. Balsam PD,
3. Brunner D,
4. Zhuang X
(2006) Șoarecii cu dopamină cronică ridicată prezintă o motivație sporită, dar nu și învățare, pentru o recompensă alimentară. Neuropsihopharmacologie 31: 1362-1370.
10. ↵
1. Carlezon WA Jr.,
2. Thome J,
3. Olson VG,
4. Lane-Ladd SB,
5. Brodkin ES,
6. Hiroi N,
7. Duman RS,
8. Neve RL,
9. Nestler EJ
(1998) Regulamentul privind recompensarea de cocaină de către CREB. Știință 282: 2272-2275.
Rezumat / Text complet gratuit
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Hope BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
(1997) Antigene legate de Fos cronică: variante stabile de ΔFosB induse în creier prin tratamente cronice. J Neurosci 17: 4933-4941.
Rezumat / Text complet gratuit
12. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Zeng G,
4. Sakai N,
5. Steffen C,
6. Shockett PE,
7. Picciotto MR,
8. Duman RS,
9. Nestler EJ
Animale transgenice cu expresie genică inductibilă, țintită în creier. Mol Pharmacol 54: 495-503.
13. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Auto DW
(2003) Supraexpresia specifică pentru celulele striatale a ΔFosB stimulează stimularea cocainei. J Neurosci 23: 2488-2493.
Rezumat / Text complet gratuit
14. ↵
1. Corbit LH,
2. Balleine BW
(2005) Disocierea dublă a leziunilor bazilaterale și centrale ale amigdalelor asupra formelor generale și ale formelor specifice ale transferului instrumental pavlovian. J Neurosci 25: 962-970.
Rezumat / Text complet gratuit
15. ↵
1. Corbit LH,
2. Muir JL,
3. Balleine BW
(2001) Rolul nucleului accumbens în condiționarea instrumentală: dovada unei disociere funcțională între nucleul accumbens și coajă. J Neurosci 21: 3251-3260.
Rezumat / Text complet gratuit
16. ↵
1. Dalley JW,
2. Chudasama Y,
3. Theobald DE,
4. Pettifer CL,
5. Fletcher CM,
6. Robbins TW
(2002) Nucleus accumbens dopamina și învățarea abordării discriminate: efectele interactive ale leziunilor 6-hidroxidopamină și administrarea sistemică a apomorfinei. Psihofarmacologie (Berl) 161: 425-433.
17. ↵
1. de Borchgrave R,
2. Rawlins JN,
3. Dickinson A,
4. Balleine BW
(2002) Efectele leziunilor nucleului accumbens citotoxic asupra condiționării instrumentale la șobolani. Exp Brain Res 144: 50-68.
18. ↵
1. Di Ciano P,
2. Everitt BJ
(2004a) Interacțiunile directe dintre nucleul amigdală bazolateral și nucleul nucleului accumbens subliniază comportamentul căutării de cocaină de către șobolani. J Neurosci 24: 7167-7173.
Rezumat / Text complet gratuit
19. ↵
1. Di Ciano P,
2. Everitt BJ
(2004b) Proprietăți de stimulare condiționate ale stimulilor asociate cu cocaina, heroina sau sucroza autoinsușată: implicații pentru persistența comportamentului de dependență. Neurofarmacologie 47 ([Suppl 1]) 202-213.
20. ↵
1. Dickinson A
(1985) Acțiuni și obiceiuri: dezvoltarea autonomiei comportamentale. Philos Trans R Londru B Biol Sci 308: 67-78.
21. ↵
1. Everitt BJ,
2. Robbins TW
(2005) Sisteme neurale de întărire a dependenței de droguri: de la acțiuni la obiceiuri la constrângere. Nat Neurosci 8: 1481-1489.
22. ↵
1. Faure A,
2. Haberland U,
3. Conde F,
4. El Massioui N
(2005) Leziunea la sistemul de dopamină nigrostriatal perturbe formarea stimulului-răspuns. J Neurosci 25: 2771-2780.
Rezumat / Text complet gratuit
23. ↵
1. Grimm JW,
2. Lu L,
3. Hayashi T,
4. Hope BT,
5. Su TP,
6. Shaham Y
(2003) Creșterea dependentă de timp a nivelurilor proteinelor factorului neurotrofic derivate din creier în cadrul sistemului mezolimbic de dopamină după retragerea de la cocaină: implicații pentru incubarea poftei de cocaină. J Neurosci 23: 742-747.
Rezumat / Text complet gratuit
24. ↵
1. Hall J,
2. Parkinson JA,
3. Connor TM,
4. Dickinson A,
5. Everitt BJ
(2001) Implicarea nucleului central al nucleului amigdală și nucleului accumbens în medierea influențelor Pavlovian asupra comportamentului instrumental. Eur J Neurosci 13: 1984-1992.
25. ↵
1. Harmer CJ,
2. Phillips GD
(1998) Îmbunătățirea condiționării apetitului după o pre-tratare repetată cu d-amfetamină. Behav Pharmacol 9: 299-308.
26. ↵
1. Hernandez PJ,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002) Consolidarea timpurie a învățării instrumentale necesită sinteza proteinelor în nucleul accumbens. Nat Neurosci 5: 1327-1331.
27. ↵
1. Hommel JD,
2. Sears RM,
3. Georgescu D,
4. Simmons DL,
5. DiLeone RJ
(2003) Distrugerea genei locale în creier utilizând interferența ARN-mediată virale. Nat Med 9: 1539-1544.
28. ↵
1. Horger BA,
2. Shelton K,
3. Schenk S
(1990) Preexpunerea sensibilizează șobolanii la efectele de recompensă ale cocainei. Pharmacol Biochem Behav 37: 707-711.
29. ↵
1. Horger BA,
2. Giles MK,
3. Schenk S
(1992) Preexpunerea la amfetamină și nicotină predispune șobolanii să-și administreze singuri o doză mică de cocaină. Psihofarmacologie (Berl) 107: 271-276.
30. ↵
1. Horger BA,
2. Iyasere CA,
3. Berhow MT,
4. Messer CJ,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
(1999) Îmbunătățirea activității locomotorii și recompensarea condiționată a cocainei prin factorul neurotrofic derivat din creier. J Neurosci 19: 4110-4122.
Rezumat / Text complet gratuit
31. ↵
1. Ito R,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2004) Controlul diferențial asupra comportamentului de căutare a cocainei de către nucleul nucleului accumbens și coajă. Nat Neurosci 7: 389-397.
32. ↵
1. Jentsch JD,
2. Taylor JR
(1999) Impulsivitatea care rezultă din disfuncția frontală în cazul abuzului de droguri: implicații pentru controlul comportamentului prin stimulente legate de recompensă. Psihofarmacologie (Berl) 146: 373-390.
33. ↵
1. Kelley AE
(2004) Controlul striatal ventral al motivației apetisante: rolul în comportamentul ingerat și învățarea bazată pe recompense. Neurosci Biobehav Rev 27: 765-776.
34. ↵
1. Kelley AE,
2. Berridge KC
(2002) Neuroștiința recompenselor naturale: relevanța pentru drogurile dependente. J Neurosci 22: 3306-3311.
35. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Auto DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) Exprimarea factorului de transcripție ΔFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natura 401: 272-276.
36. ↵
1. Konradi C,
2. Cole RL,
3. Heckers S,
4. Hyman SE
(1994) Amfetamina reglează expresia genelor în striatum de șobolan prin intermediul factorului de transcripție CREB. J Neurosci 14: 5623-5634.
37. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim A,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
(2006) Formarea coloanei dendritice induse de cocaină în neuronii spina neuroni cu conținut de D1 și D2 ai receptorilor de dopamină din nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 103: 3399-3404.
Rezumat / Text complet gratuit
38. ↵
1. Li Y,
2. Kolb B,
3. Robinson TE
(2003) Localizarea modificărilor induse de amfetamină persistente în densitatea dorsurilor dendritice pe neuronii spini medii în nucleul accumbens și caudate-putamen. Neuropsihopharmacologie 28: 1082-1085.
39. ↵
1. Li Y,
2. Acerbo MJ,
3. Robinson TE
(2004) Inducerea sensibilizării comportamentale este asociată cu plasticitatea structurală indusă de cocaină în miezul (dar nu în coajă) al nucleului accumbens. Eur J Neurosci 20: 1647-1654.
40. ↵
1. Lu L,
2. Dempsey J,
3. Liu SY,
4. Bossert JM,
5. Shaham Y
(2004) O singură perfuzie a factorului neurotrofic derivat din creier în zona tegmentală ventrală induce o potențare de lungă durată a căutării de cocaină după retragere. J Neurosci 24: 1604-1611.
Rezumat / Text complet gratuit
41. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
(2003) Reglementarea expresiei genelor și recompensării cocainei de către CREB și ΔFosB. Nat Neurosci 6: 1208-1215.
42. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
(2004) ΔFosB: un comutator molecular pentru adaptarea pe termen lung în creier. Brain Res Mol creier Res 132: 146-154.
43. ↵
1. Miles FJ,
2. Everitt BJ,
3. Dalley JW,
4. Dickinson A
(2004) Activitate condiționată și armare instrumentală în urma consumului orală de cocaină pe termen lung de către șobolani. Behav Neurosci 118: 1331-1339.
44. ↵
1. Nestler EJ
(2004) Mecanisme moleculare ale dependenței de droguri. Neurofarmacologie 47 ([Suppl 1]) 24-32.
45. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Auto DW
(2001) ΔFosB: un comutator molecular susținut pentru dependență. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 98: 11042-11046.
Rezumat / Text complet gratuit
46. ↵
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
(2003) Proliferarea indusă de cocaină a coloanei dendritice în nucleul accumbens depinde de activitatea kinazei dependentă de ciclin-5. Neuroștiință 116: 19-22.
47. ↵
1. Nye HE,
2. Hope BT,
3. Kelz MB,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
(1995) Studii farmacologice privind reglarea inducției cronice de FOS legate de cocină în striatum și nucleul accumbens. J Farmacol Expr. 275: 1671-1680.
Rezumat / Text complet gratuit
48. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Taylor JR
(2003) Expunerea repetată la nicotină sporește învățarea legată de recompensă la șobolan. Neuropsihopharmacologie 28: 1264-1271.
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Taylor JR
(2004) Expunerea repetată a nicotinei sporește răspunsul cu armare condiționată. Psihofarmacologie (Berl) 173: 98-104.
50. ↵
1. Parkinson JA,
2. Olmstead MC,
3. Burns LH,
4. Robbins TW,
5. Everitt BJ
(1999) Disocierea în efectele leziunilor nucleului nucleului accumbens și a cochiliei asupra comportamentului de abordare pavlovian apetit și potențarea armării condiționate și a activității locomotorii de d-amfetamină. J Neurosci 19: 2401-2411.
Rezumat / Text complet gratuit
51. ↵
1. Parkinson JA,
2. Dalley JW,
3. Cardinalul RN,
4. Bamford A,
5. Fehnert B,
6. Lachenal G,
7. Rudarakanchana N,
8. Halkerston KM,
9. Robbins TW,
10. Everitt BJ
(2002) Nucleus accumbens epuizarea dopaminei afectează atât dobândirea, cât și performanța comportamentului apreciabil al abordării Pavlovian: implicații pentru funcția de dopamină mesoaccumbens. Behav Brain Res 137: 149-163.
52. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1986) Creierul de șobolan în coordonate stereotaxice (Academic, Sydney).
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Inducerea ΔFosB în structurile cerebrale legate de recompense după stresul cronic. J Neurosci 24: 10594-10602.
Rezumat / Text complet gratuit
54. ↵
1. Piazza PV,
2. Deminiere JM,
3. le Moal M,
4. Simon H
(1990) Sensibilizarea comportamentală indusă de stres și farmacologia crește vulnerabilitatea la achiziția de auto-administrare a amfetaminei. Brain Res 514: 22-26.
55. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. Hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
(1997) Substraturi neurale comune pentru proprietățile de dependență ale nicotinei și cocainei. Știință 275: 83-86.
Rezumat / Text complet gratuit
56. ↵
1. Robbins TW,
2. Everitt BJ
(1999) Dependența de droguri: obiceiurile proaste se adaugă. Natura 398: 567-570.
57. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(1993) Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare-sensibilizare a dependenței. Brain Res Brain Res Rev 18: 247-291.
58. ↵
1. Robinson TE,
2. Kolb B
(1999) Modificări ale morfologiei dendritelor și a coloanei dendritice în nucleul accumbens și cortexul prefrontal după tratamentul repetat cu amfetamină sau cocaină. Eur J Neurosci 11: 1598-1604.
59. ↵
1. Robinson TE,
2. Gorny G,
3. Mitton E,
4. Kolb B
(2001) Administrarea de cocaină autoadministrează modificarea morfologiei dendritelor și a coloanei dendritice în nucleul accumbens și neocortex. Synapse 39: 257-266.
60. ↵
1. Sesack SR,
2. Pickel VM
(1990) În nucleul medial al șobolanului accumbens, terminalele hipocampale și catecholaminergice se convertesc pe neuronii spinoși și se află în apoziție unul la celălalt. Brain Res 527: 266-279.
61. ↵
1. Shaw-Lutchman TZ,
2. Impey S,
3. Storm D,
4. Nestler EJ
(2003) Reglementarea transcripției mediate de CRE în creierul de șoarece de către amfetamină. Synapse 48: 10-17.
62. ↵
1. Smith AD,
2. Bolam JP
(1990) Rețeaua neuronală a ganglionilor bazali, așa cum reiese din studiul conexiunilor sinaptice ale neuronilor identificați. Tendințe Neurosci 13: 259-265.
63. ↵
1. Smith-Roe SL,
2. Kelley AE
(2000) Activarea coincidenta a NMDA si a dopaminei D1 receptorii din nucleul nucleului accumbens sunt necesari pentru învățarea instrumentală apetită. J Neurosci 20: 7737-7742.
Rezumat / Text complet gratuit
64. ↵
1. Taylor JR,
2. Horger BA
(1999) Îmbunătățirea răspunsului pentru recompensa condiționată produsă de amfetamina intra-accumbens este potențată după sensibilizarea cocainei. Psihofarmacologie (Berl) 142: 31-40.
65. ↵
1. Taylor JR,
2. Jentsch JD
(2001) Administrarea repetată intermitentă a medicamentelor stimulente psihomotorii modifică dobândirea comportamentului de apropiere pavloviană la șobolani: efectele diferențiale ale cocainei, d-amfetaminei și 3,4-metilendioxiximetamfetaminei ("Ecstasy") Biol Psihiatrie 50: 137-143.
66. ↵
1. Vezina P,
2. Lorrain DS,
3. Arnold GM,
4. Austin JD,
5. Suto N
(2002) Sensibilizarea reactivității neuronului dopaminei midbrain promovează urmărirea amfetaminei. J Neurosci 22: 4654-4662.
Rezumat / Text complet gratuit
67. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thoren P,
6. Nestler EJ,
7. Brene S.
(2002) ΔFosB reglează funcționarea roții. J Neurosci 22: 8133-8138.
Rezumat / Text complet gratuit
68. ↵
1. Wyvell CL,
2. Berridge KC
(2001) Sensibilizare stimulativă datorată expunerii anterioare a amfetaminei: creșterea "dorită" a consumului de zaharoză declanșată de tac. J Neurosci 21: 7831-7840.
Rezumat / Text complet gratuit
69. ↵
1. Yin HH,
2. Knowlton BJ,
3. Balleine BW
(2004) Leziunile striaturii dorsolaterale păstrează speranța rezultată, dar perturbe formarea obiceiurilor în învățarea instrumentală. Eur J Neurosci 19: 181-189.
70. ↵
1. Zachariou V,
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. Cassidy MP,
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9. Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) Un rol esențial pentru ΔFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat Neurosci 9: 205-211.
;
