OBSERVAȚII: Dovezi că deltafosb lasă urme în urma mult timp după recuperarea de dependență. În mod specific, dependența provoacă modificări epigenetice, care determină o mai rapidă inducere a deltafosbului atunci când apare recădere. Acest lucru explică modul în care recidivarea, chiar și după ani, poate să se accelereze rapid până la o stare complet dependentă de dependență.
J Neurosci. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2013 ianuarie 25.
Abstract
ΔFosB, a Fosb produsul genic, este indus în nucleul accumbens (NAc) și caudate putamen (CPu) prin expunerea repetată la medicamente de abuz, cum ar fi cocaina. Această inducție contribuie la modele aberante de expresie genetică și anomalii comportamentale observate la expunerea repetată la medicament.
Aici, am evaluat dacă un istoric îndepărtat al expunerii la șobolani ar putea modifica inducibilitatea Fosb genă provocată de expunerea ulterioară la cocaină. Arătăm că administrarea cocainei cronice anterioară, urmată de retragerea prelungită, crește inductibilitatea Fosb în NAc, evidențiată prin inducția acută mai puternică a ARNmDFosB și acumularea mai rapidă a proteinei ΔFosB după reexpunerea repetată de cocaină. Nu există astfel de primed Fosb a fost observată inducerea în CPu, de fapt, inducerea ulterioară acută a ARNm de la ΔFosB a fost suprimată în CPu.
Aceste tipare anormale de Fosb expresia sunt asociate cu modificările cromatinei la Fosb promotorul genei. Administrarea cocaină cronică anterioară determină o creștere îndelungată a legării ARN polimerazei II (Pol II) la Fosb promotor în NAc numai, sugerând că Pol II "stalling" primes Fosb pentru inducerea în această regiune după reexpunerea la cocaină. O provocare de cocaină declanșează apoi eliberarea de Pol II de la promotorul genei, permițând o mai rapidă Fosb transcriere. O provocare a cocainei scade, de asemenea, modificările histonei represive la Fosb promotor în NAc, dar crește astfel de semne represive și scade semnele de activare în CPu.
Aceste rezultate oferă o perspectivă nouă asupra dinamicii cromatinei la Fosb promotor și dezvăluie un mecanism nou pentru primare Fosb inducție în NAc la reexpunerea la cocaină.
Introducere
Dependența de droguri se caracterizează prin căutarea și luarea de droguri compulsive, în ciuda consecințelor negative grave (Kalivas și colab., 2005; Hyman și colab., 2006). Expunerea cronică la medicament determină modificări persistente în expresia genelor în striatum ventral (sau nucleul accumbens, NAc) și striatum dorsal (sau caudate putamen, CPu), structuri striatale implicate în recompensa și dependența de droguri (Freeman și colab., 2001; Robinson și Kolb, 2004; Shaham și Hope, 2005; Labirintul și Nestler, 2011). ΔFosB, o proteină trunchiată și stabilă codificată de către gena imediată-devreme, Fosb, este un factor de transcriere bine caracterizat indus în NAc și CPu prin expunerea cronică la practic toate medicamentele de abuz, unde mediază răspunsurile comportamentale sensibilizate la administrarea repetată a medicamentului (Nestler, 2008). Cu toate acestea, dacă expunerea cronică anterioară la un medicament de abuz alterează inducerea ulterioară a ΔFosB rămâne necunoscută.
Am presupus recent că modificările cromatinei ca răspuns la expunerea cronică la medicament ar putea modifica inducibilitatea genelor specifice în regiunile țintă ale creierului (Robison și Nestler, 2011). Dovezile în creștere au arătat că medicamentele de abuz după administrarea cronică modifică structura și accesibilitatea transcripțională a cromatinei prin numeroase tipuri de modificări, incluzând fosforilarea, acetilarea și metilarea cozilor histone. Lucrări mai recente în sistemele de cultură celulară s-au concentrat pe recrutarea ARN polimerazei II (Pol II) la promotorul genelor "inducibile" înainte de exprimarea lor, cu Pol II legat persistent la regiunile promotor proximale și în jurul situsului de pornire a transcrierii ) într-o stare "staționată" (Core și Lis, 2008; Nechaev și Adelman, 2008). Activarea polului II blocat este apoi considerată a fi responsabilă pentru scăparea sa din regiunile promotor și TSS și transcrierea sa a acestor gene "primate" (Zeitlinger și colab., 2007; Saha și colab., 2011; Bataille și colab., 2012).
Aici, arătăm că o expunere cronică anterioară la cocaină, urmată de o perioadă de așteptare prelungită, modifică inducibilitatea Fosb pentru administrarea ulterioară a cocainei, cu NAc fiind inițiată pentru inducție în timp ce CPu nu este. Apoi identificăm semnături distincte de cromatină la Fosb promotorul genei în NAc și CPu care sunt asociate cu o astfel de inductivitate aberantă a Fosb gena, inclusiv recrutarea de Pol II stagnat la Fosb promotor proximal în NAc numai ca și schimbări în mai multe modificări ale histonei activatoare sau represive în ambele regiuni ale creierului. Aceste rezultate oferă o perspectivă nouă asupra dinamicii cromatinei la Fosb promotorul genei și indică pentru prima dată un mecanism prin care se blochează primii Pol II Fosb pentru o mai mare activare în NAc la re-expunerea la cocaină.
Materiale și metode
animale
Șobolanii masculi Sprague Dawley (250-275 g, Charles River Laboratories), utilizați în toate experimentele, au fost adăpostiți într-o cameră cu climat controlat pe un ciclu lumină / întuneric 12 h (lumini de la 7 AM) apă ad libitum. Toate animalele au fost injectate de două ori pe zi timp de zece zile cu cocaină (15 mg / kg, ip) sau cu soluție salină (ip) în cuștile lor. Experimentele pe animale au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale (IACUC) de pe Muntele Sinai.
Măsurători locomotorii
Animalele au fost obișnuite în camera locomotorie în prima zi pentru 1 hr și apoi au fost monitorizate pentru activitatea locomotorie după o injecție salină utilizând sistemul de activitate Photobeam (San Diego Instruments). După obișnuirea 1 hr în camerele locomotorii în fiecare zi, cocaina (15 mg / kg, ip) a fost administrată zilnic pentru zilele 2 și animalele au fost din nou monitorizate pentru activitatea locomotorie pentru 1 hr.
imunohistochimie
Animalele au fost perfuzate 24 hr după ultima lor expunere la medicament. Imunoreactivitatea ΔFosB / FosB a fost detectată așa cum s-a descris (Perrotti și colab., 2004). Testul Western blot a confirmat că toată imunoreactivitatea de tip ΔFosB / FosB a observat 24 hr sau mai mult după ce injectările de cocaină au reflectat ΔFosB, FosB fiind nedetectabil (nu este prezentat).
Izolarea ARN, transcripția inversă și PCR
Dălți binare 12-gauge de NAc și CPu dorsolateral / dorsomedial s-au obținut așa cum s-a descris (Perrotti și colab., 2004), congelate pe gheață uscată și prelucrate în conformitate cu protocoalele publicate (Covington și colab., 2011). ARF-ul ARFosB și FosB a fost măsurat utilizând PCR cantitativ (qPCR) cu primeri DFosB și FosB specifici pentru izoforme (Alibhai și colab., 2007). Nivelurile mRNA ale ΔFosB și FosB au fost normalizate la nivele de ARNm ale GAPDH, care nu au fost afectate de expunerea la cocaină (nu este prezentată).
Western blotting
Punch-urile NAc și CPu au fost colectate ca mai sus și prelucrate pentru Western blot așa cum s-a descris (Covington și colab., 2011), folosind anticorpi împotriva ERK44 / 42 [kinaza-44 / 42] și fosfoerK44 / 42 (pERK), AKT [prototip oncogene virale thymoma] și p-AKT, SRF (factor de răspuns seric) [proteina de legare a elementului de răspuns al cAMP] și pCREB. Cantitatea de proteine blotată pe fiecare bandă a fost normalizată la niveluri de actină sau tubulină, care nu au fost afectate de expunerea la cocaină.
Imunoprecipitarea cromatinei (ChIP)
Procesoarele NAc și CPu proaspăt disecate au fost preparate pentru ChIP așa cum s-a descris (Maze și colab., 2010). Fiecare condiție experimentală a fost analizată triplicat din grupuri independente de animale. Pentru fiecare eșantion de ChIP, pansamentele NAc și CPu bilaterale au fost colectate de la cinci șobolani (pumnii 10). Anticorpii utilizați pentru modificările histonei specifice sunt aceleași cu cele publicate (Maze și colab., 2010); anticorpii la Pol II fosforilați la Ser5 din regiunea repetată a domeniului terminal carboxilic (CTD) (Pol II-pSer5) a fost obținută de la abcam 5131. Au fost proiectate patru seturi de primeri ChIP Fosb (Lazo și colab., 1992; Mandelzys și colab., 1997): 1F: GTACAGCGGAGGTCTGAAGG, 1R: GAGTGGGATGAGATGCGAGT; 2F: CATCCCACTCGGCCATAG, 2R: CCACCGAAGACAGGTACTGAG; 3F: GCTGCCTTTAGCCAATCAAC, 3R: CCAGGTCCAAAGAAAGTCCTC; 4F: GGGTGTTTGTGTGTGAGTGG, 4R: AGAGGAGGCTGGACAGAACC. Nivelurile de modificări ale cromatinei sunt comparate cu cele pentru ADN-ul de intrare așa cum este descris (Maze și colab., 2010).
analize statistice
Toate valorile raportate sunt medii ± sem. Datele pentru activitatea locomotorie și numărarea celulelor au fost analizate prin ANOVA bidirecționale cu tratament și injecție ca factori. Experimentele qPCR au fost analizate în fiecare moment prin ANOVA unidirecționale, cu tratamentul ca factor. Când s-au observat efecte principale semnificative (p <0.05), s-au efectuat teste post-hoc Bonferroni pentru comparații cu animalele tratate cu ser fiziologic fără naivitate (^ în cifre) și animalele tratate cu cocaină fără naivitate (* în cifre). Testele t Student cu două cozi nepereche au fost folosite pentru Western blotting și date ChIP, cu corecții pentru comparații multiple.
REZULTATE
Mai mare Insticibilitatea Fosb la NAc, dar nu CPu, la șobolanii experimentați cu cocaină
Pentru a examina influența unui precedent cronic al cocainei, urmată de o perioadă prelungită de retragere, privind inductibilitatea Fosb gena ca răspuns la o provocare ulterioară de cocaină, șobolanii care au fost anterior injectați ip de două ori pe zi cu soluție salină sau cocaină (15 mg / kg) pentru zilele 10 au primit doze provocate de medicament după 28 zile de retragere (Fig 1A). Am măsurat mai întâi răspunsurile locomotorii la un grup de animale pentru a confirma inducerea sensibilizării locomotorii prin expunerea anterioară a cocainei, o consecință preconizată de durată a administrării medicamentului. Șobolanii cu șobolani experimentați și prezentați cu cocaina au prezentat o activitate locomotorie echivalentă cu cea inițială, cu o provocare a cocainei la animalele care nu au primit medicamente care mărește locomoția (Fig 1B. Masuratori repetate ANOVA cu doua sensuri, tratament: F1,66 = 30.42, p <0.0001; provocare cocaină: F2,66= 58.39, p <0.0001; tratament x provocare cocaină: F2,66= 8.56, p = 0.0005, post-teste Bonferroni ^p <0.001). Această provocare a cocainei a indus o activitate locomotorie semnificativ mai mare, adică sensibilizare, la șobolanii experimentați cu cocaină (Bonferroni post-teste * p <0.001).
Pentru a evalua efectele acestui regim de pretratare a cocainelor asupra expresiei ΔFosB în NAc și CPu, am măsurat proteina ΔFosB cu metode imunohistochimice 24 hr după ce animalele care au beneficiat anterior de cocaină și de cocaină au fost tratați cu provocări zilnice de cocaină 0, 1, 3 sau 6 injecții (15 mg / kg; Fig 1A). După cum sa stabilit anterior (Nye și colab., 1995), Injecțiile cu XCUMX de cocaină au fost suficiente pentru a induce în mod semnificativ proteina ΔFosB în NAc și CPu ale animalelor care nu au primit medicamente și acumularea lor a rămas semnificativă după zilele 3 de injecții cu cocaină (Fig. 1C. Măsuri repetate cu două căi ANOVA, NAc core, tratament: F1,28= 23.5, p <0.0001; provocare cocaină: F3,28= 49.16, p <0.0001; tratament x provocare cocaină: F3,28= 6.83, p = 0.0014; NAc shell, tratament: F1,28= 18.69, p <0.0001; provocare cocaină: F3,28= 31.52, p <0.0001; tratament x provocare cocaină: F3,28= 3.21, p <0.05; CPu, tratament: F1,28= 9.47, p <0.001; provocare cocaină: F3,28= 19.74, p <0.0001; tratament x provocare cocaină: F3,28= 0.94, p> 0.05. În testele NAc core, shell și CPu, Bonferroni ^p <0.05). La animalele cu experiență în cocaină, nu au existat dovezi ale persistenței inducției ΔFosB în NAc sau CPu după 28 de zile de retragere, în concordanță cu rapoartele anterioare că semnalul osFosB disipează complet până la acest moment (Nye și colab., 1995), motivul pentru care acest punct de timp a fost folosit în acest studiu. În mod surprinzător, totuși, șobolanii experimentați cu cocaină care au primit injecții provocate de 3 sau 6 cu cocaină au prezentat o inducere semnificativ mai mare a proteinei ΔFosB în NAc, un efect aparent în ambele subregiuni de bază și de coajă (Fig. 1C. Bonferroni post-teste * p <0.05). În schimb, nu s-a observat o inducție mai mare a proteinei osFosB în CPu; în schimb, s-a observat inducție echivalentă de ΔFosB în această regiune după 3 sau 6 zile de injecții cu provocare de cocaină la șobolani naivi și fără experiență de cocaină (Fig. 1C).
Pentru a obține o perspectivă asupra modificărilor transcripționale care apar în NAc și CPu ca răspuns la provocarea cu cocaină, am studiat durata de timp (45, 90 și 180 min) a inducibilității transcriptelor ARFc și FosB mRNA la o singură injecție de cocaină sau salină dată la șobolani netratați cu cocaină și după experiența zilei de retragere 28 (a se vedea Fig 1A). În ceea ce privește o provocare salină, o provocare de cocaină a determinat o creștere rapidă a nivelurilor de ARN de FFsB și FosB la toate cele trei momente de timp în ambele NAc și CPu ale animalelor care nu au primit cocaină (Fig 1D. Masuratorile repetate au un punct ANOVA pe punct de timp; Post-teste Bonferroni ^p <0.05). În NAc, am observat o mai mare inducție a ARNm osFosB și FosB la animale experimentate cu cocaină, comparativ cu animalele naive de cocaină după provocarea cocainei, efectul fiind semnificativ la 90 de minute, în timp ce, în contrast, inducibilitatea ARNm osFosB și FosB în CPu a fost semnificativ scăderea la animalele experimentate cu cocaină (Fig 1D. Post-teste Bonferroni %p = 0.08, * p <0.05).
Caracterizarea căilor de semnalizare din amonte în NAc și CPu ale șobolanilor experimentați cu cocaină
O posibilă explicație pentru inductibilitatea modificată a Fosb gena în NAc și CPu după un curs cronic anterior, este că un istoric îndepărtat al expunerii la cocaină ar putea induce modificări de durată în căile de semnalizare care sunt în amonte de Fosb gena de inducție astfel încât o provocare de cocaină atunci induce gena la un grad aberant. Pentru a studia această ipoteză, am analizat cei doi factori de transcripție, SRF și CREB, care s-au dovedit recent a fi necesari pentru inducerea cocainei de ΔFosB în aceste regiuni ale creierului (Vialou și colab., 2012) împreună cu proteine kinazele din amonte, ERK și AKT, implicate, de asemenea, în acțiunea de cocaină (Valjent și colab., 2000; Lu și colab., 2006; Boudreau și colab., 2009). Nu am reușit să detectăm modificări în nivelurile totale sau fosforilate ale acestor proteine diferite care ar putea explica inducibilitatea modificată a Fosb observate, incluzând nici o modificare a SRF, CREB sau AKT (Fig. 2B, C). Lipsa de schimbare a pSRF și pCREB în NAc ca răspuns la provocarea cu cocaină este în concordanță cu un raport recent, care a constatat că ambele induse în mod semnificativ numai de cocaină cronicăVialou și colab., 2012).
În NAc și CPu ale animalelor care nu au primit medicamente, 20 min după o expunere inițială la medicament (Fig 2A), o singură provocare de cocaină a scăzut nivelurile de pERK42 / 44 (Fig. 2B, C. Test cu două teste Student: * p <0.05). Există rapoarte anterioare privind creșterea nivelului de PERK în aceste regiuni după administrarea acută de cocaină (Valjent și colab., 2000). Acest lucru este dificil de comparat cu alte lucrări care examinează fosforylarea ERK în NAc în timpul retragerii din injecțiile repetate de cocaină (Boudreau și colab., 2007; Shen și colab., 2009), ca în studiul nostru, pERK a fost cuantificat după zilele 28 de retragere și după o provocare de cocaină sau soluție salină. În ceea ce privește animalele care nu au primit medicamente care au prezentat pentru prima dată cocaină, reexpunerea la cocaină la șobolanii experimentați cu cocaină, după 28 zile de retragere, a determinat o creștere semnificativă a nivelurilor pERK42 / 44 în CPu (Fig. 2B, C. Testul t pentru doi studenți: * p <0.05).
Peisajul cromatinei la Promotorul genei Fosb în NAc și CPu de șobolani experimentați cu cocaină
Apoi am investigat dacă modificările din Fosb inductibilitatea genelor sunt asociate cu alterarea structurii cromatinei. ChIP a fost efectuat pe NAc și CPu folosind anticorpi îndreptați împotriva a trei forme bine caracterizate de modificări histone: trimetilarea Lys4 a histonei H3 (H3K4me3) asociată cu activarea genei și H3K27me3 și H3K9me2 asociate cu represiunea genelor. Am analizat șobolanii care nu au primit cocaina și au experimentat după zilele de retragere 28, fie fără injecție cu cocaină, fie cu injectare provocată, iar animalele au fost examinate mai târziu 1 (Fig 3A). În NAc, nu am găsit modificări semnificative în legarea oricăror dintre aceste trei modificări ale histonei la Fosb gena în absența unei provocări de cocaină, deși a existat o tendință pentru scăderea nivelurilor de H3K9me2 (Fig. 3B-D. Două teste de test Student. #p = 0.2 în comparație cu controlul respectiv cu medicamente naive). Acest efect a devenit semnificativ după o provocare de cocaină și a fost specific pentru regiunea promotor proximală a genei (Fig. 3C. * p <0.05). În timp ce nivelurile de H3K9me2 sunt foarte scăzute la unele gene, Fosb promotorul genic prezintă nivele apreciabile ale acestui semn în NAc în condiții de control (Maze și colab., 2010, datele nu sunt prezentate). În schimb, în CPu, am constatat scăderi mici dar semnificative în legarea H3K4me3 și creșterea legării H3K27me3, la Fosb promotor în absența unei provocări de cocaină, efectele pierdute după provocare (Fig 3D. * p <0.05).
Am investigat în continuare Pol II obligatoriu la Fosb gena, bazată pe recentele descoperiri din cultura celulară, care afectează Pol II la TSS, care se caracterizează prin fosforilarea sa la Ser 5 în regiunea repetată de CTD, este asociată cu amortizarea genelor (vezi Introducere). Am analizat astfel legarea Pol II-pSer5 la Fosb la patru regiuni distincte ale genei (Fig 3B). Această analiză a evidențiat o îmbogățire semnificativă a lui Pol II-pSer5 la Fosb gena la regiunea promotorului proximal și în jurul TSS în NAc a animalelor experimentate cu cocaină, după retragerea prelungită, în absența unei provocări de cocaină comparativ cu martorii (Fig 3E. * p <0.05). Această îmbogățire nu a fost evidentă la două regiuni ale corpului genetic Fosb, în concordanță cu Pol II stalling descrise în sisteme experimentale mai simple. Interesant, după o provocare de cocaină, legarea lui Pol II-pSer5 a arătat încă semne de îmbogățire, deși nu mai sunt semnificative, la Fosb regiunea promotor proximală (Fig 3E. %p = 0.1), dar a revenit la nivelurile de control la TSS. Constatările în CPu au fost mai variabile, fără a se observa un model clar de legare Pol II-pSer5.
Discuție
Prezentul studiu oferă o nouă perspectivă asupra reglementării susținute a Fosb săptămâni după întreruperea expunerii repetate la cocaină. Arătăm că administrarea cocainei cronice dă înainte Fosb gena mai inductibilă în NAc, ducând la acumularea mai rapidă a ΔFosB la reexpunerea la medicament. Având în vedere preponderența dovezilor că inducerea ΔFosB în NAc mediază răspunsurile comportamentale sensibilizate la cocaină (Nestler, 2008), concluziile noastre relevă un mecanism nou pentru repornirea mai rapidă a unor astfel de răspunsuri sensibilizate după retragerea prelungită.
Noi demonstrăm că inducerea îmbunătățită a ΔFosB în NAc este asociată cu modificările cromatinei la Fosb gena care ar fi de așteptat să o primească pentru o mai mare inducție. Astfel, vom arăta legarea crescută a Pol II la promotorul proximal și regiunile TSS ale genei care sunt prezente după săptămâni de 4 de retragere din administrarea cocainei cronice anterioare. O astfel de îmbogățire Pol II la TSS se pierde rapid după provocarea cu cocaină și Fosb inducție, în concordanță cu un model în cultura celulară în care Pol II este blocat din TSS după activarea genei (vezi Introducere). O provocare a cocainei induce, de asemenea, o scădere rapidă a legării H3K9me2 - o marcă a represiunii genelor - la Fosb promotor. În contrast, nu am detectat o inducție de durată a câtorva factori de transcripție sau a kinazelor lor din amonte, despre care se știe că mediază Fosb inducție de cocaină. Aceste rezultate susțin ipoteza noastră că inducerea îmbunătățită a ΔFosB în NAc este mediată prin amorsarea epigenetică a Fosb gena și nu prin upregularea evenimentelor din amonte.
Au fost obținute rezultate foarte diferite pentru CPu. Nu au existat dovezi ca Pol II să se oprească Fosb la șobolanii experimentați cu cocaină înainte de provocarea cu cocaină, deși au existat modificări ale histonei mici, dar semnificative, în concordanță cu reprimarea genei: creșterea legării H3K27me3 și scăderea legării H3K4me3. Nu au existat, de asemenea, schimbări în factorii de transcripție în amonte sau kinazele în concordanță cu reducerea Fosb inducţie. Aceste constatări sugerează că, după administrarea cocaină cronică, modificările epigenetice servesc la atenuarea Fosb inductibilitatea genelor în CPu, spre deosebire de amorsarea observată în NAc. Cu toate acestea, în timp ce aceste efecte reprimă inducerea ARNm de ARF la re-expunerea la cocaină, nu există nici o pierdere în acumularea de proteine ΔFosB. Mecanismul care stă la baza acestui paradox necesită acum o investigație suplimentară.
Mai general, rezultatele noastre susțin un model în care modificările în peisajul cromatinei la gene specifice, ca răspuns la administrarea cocaină cronică, servesc la primirea sau bluntarea acestor gene pentru inducerea ulterioară la reexpunerea la medicament. Astfel de modificări ale cromatinei, care pot fi văzute ca "cicatrici epigenetice", ar fi ratate în analiza nivelurilor ARN de gene la starea de echilibru. În acest fel, caracterizarea epigenomei dependenței promite să dezvăluie informații proaspete despre patogeneza moleculară a tulburării, care poate fi extrasă pentru dezvoltarea unor noi tratamente.
Mulţumiri
Această lucrare a fost susținută de subvenții de la Institutul Național privind abuzul de droguri.
Referinte
- Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Reglarea expresiei mRNA fosB și DeltafosB: studii in vivo și in vitro. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Bataille AR, Jeronimo C, Jacques PE, Laramee L, Fortin ME, Forest A, Bergeron M, Hanes SD, Robert F. Un ciclu universitar de polimerizare ARN universală II este orchestrat prin interacțiuni complexe între enzime kinază, fosfatază și izomerază de-a lungul genelor. Mol Cell. 2012;45: 158-170. [PubMed]
- Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Receptorii receptorului AMPA la nivelul nucleului accumbens de șobolan cresc în timpul retragerii cocainei, dar se internalizează după provocarea cu cocaină în asociere cu activarea modificată a protein kinazelor activate de mitogen. J Neurosci. 2007;27: 10621-10635. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Boudreau AC, Ferrario CR, Glucksman MJ, Wolf ME. Modificări ale căii de semnalizare și substraturi de protein kinază A noi legate de sensibilizarea comportamentală la cocaină. J Neurochem. 2009;110: 363-377. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Core LJ, Lis JT. Reglarea transcripției prin întreruperea promotor-proximală a ARN polimerazei II. Știință. 2008;319: 1791-1792. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Covington HE, 3rd, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. Un rol de metilare a histonei represive în vulnerabilitatea la stres indusă de cocaină. Neuron. 2011;71: 656-670. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Freeman WM, Nader MA, Nader SH, Robertson DJ, Gioia L, Mitchell SM, Daunais JB, Porrino LJ, Friedman DP, Vrana KE. Modificări cronice mediate de cocaină în expresia genei nucleului primat nucleu accumbens. J Neurochem. 2001;77: 542-549. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mecanisme neurale de dependență: rolul învățării și memoriei legate de recompense. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivația necondiționată în dependență: o patologie în transmisia prefrontal-accumbens glutamat. Neuron. 2005;45: 647-650. [PubMed]
- Lazo PS, Dorfman K, Noguchi T, Mattei MG, Bravo R. Structura și cartografierea genei fosB. FosB downreglează activitatea promotorului fosB. Nucleic Acids Res. 1992;20: 343-350. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Lu L, Koya E, Zhai H, Hope BT, Shaham Y. Rolul ERK în dependența de cocaină. Tendințe Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- Mandelzys A, Gruda MA, Bravo R, Morgan JI. Absența unui antigen cu 37 kDa asociat fos fosforic crescut și a activității de legare a ADN-ului ca AP-1 în creierul șoarecilor fosB null tratați cu acid kainic. J Neurosci. 1997;17: 5407-5415. [PubMed]
- Labirintul eu, Nestler EJ. Peisajul epigenetic al dependenței. Ann NY Acad Sci. 2011;1216: 99-113. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Rental W, Russo SJ, Mecanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Rolul esențial al histonmetiltransferazei G9a în plasticitatea indusă de cocaină. Știință. 2010;327: 213-216. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Nechaev S, Adelman K. Promotor-proximal Pol II: când încetinește viteza lucrurilor. Ciclul celulei. 2008;7: 1539-1544. [PubMed]
- Nestler EJ. Revizuire. Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul DeltaFosB. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Studii farmacologice privind reglarea inducției cronice asociate cu FOS cu cocină în striatum și nucleul accumbens. J Pharmacol Exp Acolo. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Inducția deltaFosB în structurile cerebrale legate de recompense după stresul cronic. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Robinson TE, Kolb B. Plasticitate structurală asociată expunerii la medicamente de abuz. Neuropharmacology 47 Suppl. 2004;1: 33-46. [PubMed]
- Robison AJ, Nestler EJ. Mecanisme transcripționale și epigenetice ale dependenței. Nat Rev Neurosci. 2011;12: 623-637. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Saha RN, Wissink EM, Bailey ER, Zhao M, Fargo DC, Hwang JY, Daigle KR, Fenn JD, Adelman K, Dudek SM. Transcripția indusă de activitate rapidă a Arc și a altor IEG-uri se bazează pe polimeraza II polarizată. Nat Neurosci. 2011;14: 848-856. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Shaham Y, Hope BT. Rolul neuroadaptărilor în recidiva la căutarea de droguri. Nat Neurosci. 2005;8: 1437-1439. [PubMed]
- Shen HW, Toda S, Moussawi K, Bouknight A, Zahm DS, Kalivas PW. Plasticitatea coloanei vertebrale dendritice modificată la șobolanii retrași de cocaină. J Neurosci. 2009;29: 2876-2884. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Valjent E, Corvol JC, Pagini C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Implicarea cascadei kinazei reglată de semnal extracelular pentru proprietățile de recompensare a cocainei. J Neurosci. 2000;20: 8701-8709. [PubMed]
- Zeitlinger J, Stark A, Kellis M, Hong JW, Nechaev S, Adelman K, Levine M, Young RA. ARN polimeraza stinging la genele de control de dezvoltare in embrionul Drosophila melanogaster. Nat Genet. 2007;39: 1512-1516. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
- Vialou VF, Feng J, Robison AJ, Ferguson D, Scobie KN, Mazei-Robison M, Mouzon E, Nestler EJ. Factorul de răspuns al serului și proteina de legare a elementului de răspuns cAMP sunt ambele necesare pentru inducerea cocainei a ΔFosB. J Neurosci. 2012 admis. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
;
