Supraexpresia DeltaFosB este asociată cu suprimarea atenuată a consumului de zaharină provocată de cocaină la șoareci. (2009)

STUDIU FULL

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

Sursă

Departamentul de Stiinte Neuronale si Comportamentale, Universitatea de Stat din Pennsylvania, Colegiul de Medicina, Hershey, PA 17033, SUA. [e-mail protejat]

Abstract

Rozătoarele suprimă aportul de zaharină atunci când este asociat cu un medicament de abuz (Goudie, Dickins și Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Din contul autorilor, acest fenomen, denumit comparație de recompensă, se presupune că este mediată de anticiparea proprietăților recompensatoare ale medicamentului (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Deși nu s-au descoperit încă multe lucruri în ceea ce privește baza neurală a recompensei și a dependenței, se știe că supraexprimarea ΔFosB este asociată cu o creștere a sensibilizării și stimulării medicamentului. Având în vedere acest lucru, autorii au susținut că o supraexprimare a ΔFosB ar trebui să susțină, de asemenea, o devalorizare mai mare a unei recompense naturale induse de droguri. Pentru a testa această ipoteză, șoarecii NSE-tTAxTetOp-ΔFosB (Chen și colab., 1998) cu ΔFosB normală sau supraexprimată în striat au fost date accesul la un țesut de zaharină și apoi au fost injectate cu soluție salină, 10 mg / kg de cocaină sau 20 mg / kg de cocaină. Contrar predicției inițiale, supraexprimarea ΔFosB a fost asociată cu suprimarea atenuată a cocainei indusă de aportul de zaharină. Se presupune că ridicarea ΔFosB nu numai că mărește valoarea de recompensă a medicamentului, ci și valoarea recompensă a indicelui de zaharină.

Cuvinte cheie: recompensă comparativă, recompense naturale, șoareci transgenici, CTA, aport

ΔFosB este un membru al familiei Fos de factori de transcripție care a primit o mare atenție ca un posibil switch molecular pentru plasticitatea neuronală pe termen lung observată în dependența de droguri (McClung și colab., 2004; Nestler, Barrot și Self, 2001; Nestler, Kelz și Chen, 1999). ΔFosB poate omodimeriza (Jorissen și colab., 2007) sau heterodimerizează cu JunD (și într-o măsură mai mică, JunB; Hiroi și colab., 1998; Perez-Otano, Mandelzys și Morgan, 1998) pentru a forma complecși proteină-1 activator (Chen și colab., 1995; Curran și Franza, 1988; Nestler și colab., 2001). Proteina activator-1 se leagă atunci la situsul consens protector-1 (TGAC / GTCA) pentru a promova sau inhiba transcripția diferitelor gene incluzând dar fără a se limita la dynorfin, subunitatea receptorului glutamat AMPA GluR2, kinaza dependentă de ciclina 5 , și factorul nuclear kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu și Nestler, 1997; Dobrazanski și colab., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner și Verma, 1991). În nucleul accumbens, creșterea ΔFosB inhibă transcripția dynorfinului (McClung și colab., 2004, dar vezi Andersson, Westin și Cenci, 2003) dar promovează transcripția GluR2 (Kelz și Nestler, 2000), kinaza dependentă de ciclin 5 (McClung & Nestler, 2003) și factorul nuclear kappa B (Ang și colab., 2001). Manipularea multor din aceste gene (și / sau a produselor lor) a fost găsită ca influențând sensibilitatea la medicamentele de abuz. De exemplu, supraexprimarea GluR2 utilizând transferul de gene mediată viral la șobolani sau blocarea dinorfinului de către antagonistul receptorului k nor-BNI la șoareci, crește efectele de recompensă ale cocainei și, respectiv, morfinei (Kelz și colab., 1999; Zachariou și colab., 2006).

Un număr de factori pot ridica ΔFosB în creier, iar altitudinea poate fi specifică regiunii. Stresul cronic, medicamentele antipsihotice și medicamentele de abuz toate ridică ΔFosB în articulația dorsală (caudate-putamen) și striatum ventral (Atkins și colab., 1999; Perrotti și colab., 2004, 2008). În striatumul ventral (adică, nucleul accumbens), totuși, fiecare dintre acești factori ridică diferențiat ΔFosB în anumite tipuri de celule. De exemplu, stresul cronic creează ΔFosB în dynorfin + / substanța P + și enkefalina + subseturi de neuroni dopaminergici medii spinați în striatum ventral (Perrotti și colab., 2004). Medicamentele antipsihotice ridică ΔFosB în neuronii enkefalinei + dopaminei în striatum ventral (Atkins și colab., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996) și medicamente de abuz ridică ΔFosB în neuronii dopaminergici din dynorfin + / substanța P + în striatum ventral (Moratalla, Elibol, Vallejo și Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola și Nestler, 1995; Perrotti și colab., 2008). Acesta este ultimul tipar al exprimării ΔFosB în striatum dorsal și în neuronii dopaminergici din dynorfin + / substanța P + din nucleul accumbens pe care îl numim expresie "striatală" în acest articol (dacă nu se specifică altfel) deoarece acest model de expresie este este cea mai relevantă pentru recompensele naturale, drogurile de abuz și dependența (Colby, Whisler, Steffen, Nestler și Self, 2003; McClung și colab., 2004; Olausson și colab., 2006; Werme și colab., 2002), și acest model de expresie este găsit în șoarecii transgenici utilizați în studiile noastre (Kelz și colab., 1999).

Interesant este faptul că înălțarea ΔFosB prin medicamente de abuz necesită expunere cronică mai degrabă decât acută (McClung și colab., 2004; Nye și colab., 1995; Nye și Nestler, 1996). Astfel, deși expunerea acută la medicamente crește rapid multe proteine ​​de familie Fos în striatum, cum ar fi c-Fos și FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman și Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock și Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990), există doar o creștere foarte mică a ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler și colab., 1999). Cu toate acestea, o dată generată, ΔFosB este relativ stabilă și are un timp de înjumătățire in vivo mai mare decât săptămâna 1 comparativ cu 10-12 hr pentru alte proteine ​​Fos (Chen și colab., 1997). Această stabilitate permite acumularea lentă a ΔFosB cu expunere cronică la medicament. Alte proteine ​​Fos, în comparație, demonstrează un răspuns desensibilizat în timp (Hope și colab., 1992, 1994; Moratalla și colab., 1996; Nye și colab., 1995). Expunerea cronică la medicament permite, apoi, ΔFosB să atingă niveluri la care poate afecta expresia genelor și să devină relevant pentru comportament.

Există un număr tot mai mare de literatură care demonstrează că ridicarea ΔFosB mărește valoarea recompensă percepută a medicamentelor de abuz. De exemplu, preferința pentru locațiile asociate medicamentului, modelate de preferința locului condiționat, este crescută la șoareci cu ΔFosB crescut în striatum (Kelz și colab., 1999). Achiziționarea și menținerea comportamentului de asimilare a medicamentelor, precum și motivația de a obține droguri sunt în mod similar crescute la șoareci cu ΔFosB ridicat (Colby și colab., 2003). Deși s-au făcut progrese în înțelegerea efectelor ΔFosB în numeroasele aspecte ale dependenței de droguri, un domeniu care nu a fost investigat este efectul ΔFosB asupra devalorizării induse de droguri a recompenselor naturale. La om, acest fenomen se manifestă prin reducerea motivației pentru muncă, prieteni, familie și câștiguri monetare (de exemplu, Goldstein și colab., 2006, 2008; Jones, Casswell și Zhang, 1995; Nair și colab., 1997; Santolaria-Fernandez și colab., 1995).

Datele noastre sugerează că această consecință devastatoare a dependenței la om poate fi modelată la rozătoare utilizând paradigma comparării recompenselor (Grigson & Twining, 2002). În această paradigmă, accesul la un tacamblu de zaharină, altfel gustos, este urmat de accesul la un drog de abuz, cum ar fi morfina sau cocaina. În aceste condiții, șobolanii și șoarecii vin să evite aportul de gust în așteptarea administrării medicamentului (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Conform ipotezei comparației recompenselor, aportul unei recompense naturale este evitată după împerecherea cu un drog de abuz, cel puțin inițial (vezi Wheeler și colab., 2008), deoarece valoarea stimulului gustativ este în comparație cu proprietățile puternice de recompensare ale medicamentului (Grigson, 1997). Această viziune diferă de conturul atitudinii condiționate pe termen lung (CTA) a datelor - adică punctul de vedere diferă de sugestia că șobolanii evită consumul de gust de gust, deoarece prezice proprietăți aversive ale medicamentelorNachman, Lester și Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Dacă ipoteza comparativă a recompenselor este corectă, orice condiție sau circumstanță care mărește valoarea percepută a recompensei de droguri ar trebui să sporească evitarea reducerii tactului de zaharină. În concordanță, șobolanii Lewis sensibili la medicament prezintă o evitare mai mare a unui tampon de zaharină după asocierea saccharin-cocaină decât șobolanii Fischer mai puțin sensibili (Grigson & Freet, 2000). Șobolanii Sprague-Dawley prezintă, de asemenea, o evitare mai mare a unui indiciu de gust asociat cu cocaină sau zaharoză, după o istorie a tratamentului cu morfină cronică (Grigson, Wheeler, Wheeler și Ballard, 2001). Interesant este faptul că atât șobolanii Lewis, cărora nu li se administrează medicamente, cât și șobolanii Sprague-Dawley cu antecedente de tratament cu morfină cronică, au prezentat o creștere a ΔFosB în nucleul accumbens (Haile, Hiroi, Nestler și Kosten, 2001; Nye și Nestler, 1996). Experimentul 1 examinează în mod mai direct rolul ΔFosB în supresia indusă de consumul de stimuli condiționați (CS), prin evaluarea supresiei induse de cocaină a aportului de țigară de zaharină la șoareci care supraexprimă acest factor de transcripție în striatum.

experimentul 1

Studiile anterioare au demonstrat că șoarecii suprimă aportul de gust de gust atunci când sunt asociate cu un medicament de abuz într-un mod similar cu cel observat la șobolani (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). La fel ca studiile la șobolani, aceste studii au utilizat acces restricționat la apă și o soluție preferată de zaharină 0.15% ca CS (Bachmanov, Tordoff și Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). În aceste experimente, consumul de zaharină a fost suprimat când accesul la zaharină a fost urmat de injectarea de 10 mg / kg de cocaină (la șoareci DBA / 2) sau 20 mg / kg de cocaină (în șoarecii DBA / 2 și C57BL / 6 ) cocaină (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Prin urmare, Experimentul 1 a evaluat suprimarea consumului unei doze de zaharină 0.15% atunci când sa asociat cu soluție salină, 10 mg / kg de cocaină sau 20 mg / kg de cocaină în șoareci NSE-tTA × TetOp-ΔFosB de linie A lipsiți de apă. Aceste șoareci transgenici adulți (fundal SJL × C57BL / 6) demonstrează o supraexprimare selectivă a ΔFosB în striatum pe eliminarea doxiciclinei din apă (Chen și colab., 1998). Pe baza datelor obținute la șobolani, am presupus că ridicarea ΔFosB la acești șoareci ar mări efectul de recompensare al medicamentului și, prin urmare, ar facilita suprimarea indusă de medicament a consumului de țesut de zaharină față de controlul normal al ΔFosB.

Metodă

Subiecții

Subiecții au fost șoareci bitransgenici NSE-tTA x TetOp-ΔFosB de sex masculin 60. Șoarecii au fost generați de către instalația de animale din Centrul Medical al Universității Texas Southwestern din Dallas, Texas și au fost menținute pe doza de 100 μg doxiciclină / ml în apa de băut. Această abordare menține represiunea completă a expresiei transgenice ΔFosB și permite astfel dezvoltarea normală (așa cum este descris în Chen și colab., 1998). Șoarecii au fost apoi expediați la complexul de animale de la Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania din Hershey, Pennsylvania, și lăsați în carantină pentru lunile 2 (toți șoarecii au fost menținute pe doxiciclină în timpul transportului și în timpul carantinei). La eliberarea din carantină, jumătate dintre șoareci (n = 30) a eliminat doxiciclina, iar supraexprimarea ΔFosB a fost lăsată să se desfășoare timp de 8 săptămâni înainte de testare, timpul necesar pentru acțiunea maximă ΔFosB (McClung & Nestler, 2003). Restul șoarecilor (n = 30) a rămas pe doxiciclină pe durata studiilor. Șoarecii au cântărit între 31.2 g și 45.0 g la începutul experimentului și au fost adăpostite individual în cuști standard, clare din plastic transparent, într-o unitate de îngrijire a animalelor cu temperatură controlată (21 ° C), cu un ciclu 12-hr lumină-întuneric la 7: 00 am). Toate manipulările experimentale au fost efectuate 2 hr (9: 00 am) și 7 hr (2: 00 pm) în faza de lumină a ciclului. Șoarecii au fost menținuți cu acces liber la dieta uscată Harlan Teklad (W) 8604 și apă, cu excepția cazurilor în care se menționează altfel.

Aparat

Toate manipulările experimentale au fost efectuate în cuștile de acasă. Modificate pipete de grad Mohr au fost utilizate pentru a furniza dH2O și accesul la zaharină. Pipetele au fost transformate în cilindri de sticlă prin îndepărtarea capetelor conice. Un dop de cauciuc cu un orificiu din oțel inoxidabil introdus prin centru a fost apoi așezat în partea inferioară a cilindrului, iar un dop de cauciuc similar (minus butoiul) a etanșat partea superioară a cilindrului. Admisia dH2O și zaharina au fost înregistrate în 1 / 10 ml.

Procedură

Toți subiecții au fost cântăriți o dată pe parcursul studiului. După eliberarea din carantină și așa cum a fost descris, șoarecii de supraexprimare ΔFosB (n = 30) au fost extrase din doxiciclină 100 μg / ml. Acești șoareci au primit dH neadulat2O pentru restul studiului, iar cealaltă jumătate a șoarecilor (n = 30), grupurile normale ΔFosB, au continuat pe doxiciclină. După săptămânile 8 de supraexprimare a ΔFosB, a fost evaluată aportul de bază al apei. Pentru măsurătorile de bază, toți șoarecii au fost plasați pe o schemă de deprivare a apei care a constat din accesul la dH2O (cu sau fără doxiciclină în funcție de grupul de tratament) pentru 1 hr începând de la 9: 00 am și pentru 2 hr începând cu 2: 00 pm Începutul perioadei de admisie și greutatea corporală au fost înregistrate pentru săptămâna 1. În timpul testării, toți șoarecii au primit 1 hr acces la 0.15% zaharină dimineața urmată imediat de o injecție intraperitoneală de soluție salină (n = 10 / celulă), 10 mg / kg de cocaină (n = 10 / celulă) sau 20 mg / kg de cocaină (n = 10 / celulă). Sindromul de gust-drog a avut loc la fiecare 48 hr pentru cinci studii. Pentru a menține hidratarea, toți subiecții au primit 2 hr acces la dH2O sau 100 μg / ml doxiciclină în fiecare după-amiază și acces 1 hr la dH2O sau 100 μg / ml doxiciclină în fiecare dimineață între studiile de condiționare, așa cum se specifică prin alocarea grupului. Zaharina a fost obținută de la Sigma Chemical Company, St. Louis, MO și HC1 de cocaină a fost furnizată de Institutul Național pentru Abuzul de Droguri. Soluția de zaharină a fost prezentată la temperatura camerei.

Rezultate si discutii

CS de admisie

Admisia și greutatea corporală au fost analizate utilizând 2 × 3 × 5 analize factoriale mixte ale variațiilor (ANOVA), tratamentul variat (normal față de supraexprimarea ΔFosB), medicament (soluție salină, 10 mg / kg cocaină sau 20 mg / kg cocaină); (1-5). Au fost efectuate teste post hoc, după caz, utilizând teste Neuman-Keuls cu o alfa de .05. Observarea Figura 1 arată că supraexprimarea ΔFosB în striatum este asociată cu o reducere mai degrabă decât cu o augmentare a supresiei induse de cocaină a consumului de zahăr de zahăr.

Figura 1 

Intrări medii (± SEM) ale zaharinei 1% după cinci asociere cu injectarea intraperitoneală de soluție salină, 0.15 mg / kg cocaină sau 10 mg / kg cocaină în șoareci NSE-tTA × TetOp-ΔFosB A cu normal (panoul din stânga) sau ridicat ...

Sprijinul pentru această observație a fost furnizat prin analiza post-hoc a unei interacțiuni semnificative a tratamentului × Drug × Trials, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Mai exact, rezultatele testelor post hoc Newman – Keuls au arătat că, deși doza de 10 mg / kg de cocaină a fost ineficientă în reducerea consumului de CS în ambele grupuri de tratament (p > 05), doza de 20 mg / kg a fost mai puțin eficientă la șoareci cu expresie crescută a osFosB (vezi Figura 1, panoul din dreapta). Aceasta înseamnă că, deși tratamentul cu doza 20 mg / kg de cocaină a redus în mod semnificativ aportul de țigară de zaharină raportat la controlul tratat cu soluție salină efectuată de fiecare grupă pe trialurile 2-5 (ps <.05), șoarecii cu expresie crescută a osFosB au consumat semnificativ mai mult din tac de zaharină care a fost asociat cu 20 mg / kg de cocaină decât au făcut controalele de exprimare normale. Acest model de comportament a fost semnificativ în studiile 3-5 ( ps <.05).

Greutate corporala

Nici o supraexprimare a ΔFosB în striatum, nici expunerea la medicament nu modifica semnificativ greutatea corporală. Această concluzie a fost susținută de un efect principal nesemnificativ al tratamentului, F <1 sau medicament, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Efectul principal al studiilor a fost semnificativ, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, indicând faptul că greutatea corporală sa schimbat în urma studiilor succesive. În cele din urmă, deși măsurile repetate 2 × 3 × 6 ANOVA au dezvăluit o interacțiune semnificativă între tratament × medicament × teste, F(10, 265) = 4.35, p <.01, rezultatele testelor post hoc nu au fost remarcabile.

Dimineața aportul de apă

Dimineața consumului de dH2O (ml / h) în zilele dintre studiile de condiționare (valoarea inițială, Trials W1-W4) este prezentată în Figura 2 (panourile din stânga și din dreapta sus).

Figura 2 

Insuficiență medie (± SEM) a dH2O în dimineața (ml / 1 hr, panouri de sus) și după-amiaza (ml / 2 hr, panouri de fund) la șoareci NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linia A cu panouri normale în striatum ...

Un ANOVA factorial mixt 2 × 3 × 5 a arătat că nici o supraexprimare a ΔFosB în striatum, nici expunerea la medicament nu a modificat semnificativ dimineața dH2O aport așa cum este indicat de o interacțiune nonsemnificantă de tratament × Drug × Trials (F <1). În plus, nici efectul principal al tratamentului, F <1 sau medicament, F(2, 53) = 2.55, p = .09, nici interacțiunea cu tratamentul × Medicament, F(8, 212) = 1.57, p = 14, a fost statistic semnificativă.

Apă de după-amiază

Admisia dH2O pentru perioada de acces 2-hr în după-amiaza pentru toate încercările este prezentată în Figura 2 (panourile din stânga și din dreapta de jos). Efectul principal al tratamentului nu a fost semnificativ (F <1), sugerând că supraexprimarea osFosB nu a afectat dH după-amiaza2O aport total. Principalul efect al medicamentului, totuși, a atins semnificația statistică, F(2, 53) = 7.95, p <.001, la fel ca interacțiunea Tratament × Medicament × Procese F(18, 477) = 2.12, p <.005. Testele post hoc ale acestui ANOVA cu trei căi au dezvăluit în acea după-amiază dH2O cantitate de aport din grupul 10 mg / kg de cocaină nu a fost semnificativ diferită de cea a controlului salin (ps> .05). Cu toate acestea, după-amiaza dH2O doza a fost crescută semnificativ în grupul 20 mg / kg comparativ cu controlul salinic, iar acest efect a fost semnificativ în studiile de condiționare în care șoarecii au evitat consumul de zaharină dimineața (de exemplu, studiile 3, 4 și 5 la șoareci cu normale ΔFosB și studii 4 și 5 la șoareci cu ΔFosB ridicat, ps <.05).

experimentul 2

Rezultatele obținute în experimentul 1 sunt opuse celor preconizate pe baza datelor publicate anterior. Șoarecii cu expresie crescută a ΔFosB au prezentat o evitare mai mică, mai degrabă decât o mai mare, a unui tact de zaharină ca urmare a perechilor de zaharină-cocaină repetate. Există o serie de explicații posibile pentru aceste date. Cea mai evidentă, având în vedere literatura de specialitate, este că această paradigmă este sensibilă la proprietăți de droguri aversive, mai degrabă decât de plată (Nachman și colab., 1970; Riley Tuck, 1985). Prin urmare, creșterea ΔFosB poate nu numai să sporească capacitatea de reacție la proprietățile medicamentoase, dar poate și să diminueze reactivitatea față de proprietățile medicamentoase aversive. Dacă este cazul, atunci șoarecii cu ΔFosB crescut pot fi, de asemenea, de așteptat să demonstreze CTA mai mici induse de LiCI decât șoarecii cu exprimare normală a ΔFosB. Pentru a testa această ipoteză, aceiași șoareci s-au desfășurat într-o paradigmă standard aversiunii la gust, pe care au primit accesul 1 hr la o nouă soluție 0.1 M NaCl și, imediat după aceea, au fost injectați intraperitoneal cu soluție salină, 0.018 M LiCI sau 0.036 M LiCI.

Metodă

Subiecții

Subiecții au fost 58 (29 supraexprimat ΔFosB și 29 normală ΔFosB) de sex masculin NSE-tTA × TetOp-ΔFosB șoareci de linie A utilizați în experimentul 1. Șoarecii au fost contrabalansați pentru a distribui în mod egal experiența de zaharină-salină sau de zaharină-cocaină în grup. La momentul testării, șoarecii din grupul experimental au supraexprimat ΔFosB în striatum timp de aproximativ săptămâni 17 și toți șoarecii au cântărit între 31.7 și 50.2 la începutul experimentului. Acestea au fost găzduite individual și întreținute așa cum este descris mai sus.

Aparat

Aparatul a fost același cu cel descris în experimentul 1.

Procedură

Toți subiecții au fost cântăriți o dată pe parcursul studiului. Pentru măsurătorile de bază, toți șoarecii au fost plasați pe schema de deprivare a apei descrisă mai sus (1 hr am și 2 pm), cu sau fără doxiciclină ca grupare. Admisia liniei de bază și greutatea corporală au fost înregistrate pentru săptămâna 1. În timpul testelor, toți șoarecii au primit 1 hr acces la 0.1 M NaCl dimineața urmată imediat de o injecție intraperitoneală de soluție salină (n = 9 / celulă), 0.018 M LiCI (n = 10 / celulă) sau 0.036 M LiCl (n = 10 / celulă). La șobolani, efectul supresiv al unei doze 0.009 M de LiCl a fost egal cu cel al dozei de 10 mg / kg de cocaină (Grigson, 1997). Cu toate acestea, având în vedere experiența anterioară a șoarecilor în cadrul experimentului 1 și dovezi care arată că o astfel de experiență anterioară poate întârzia dezvoltarea și / sau exprimarea unei asociații de stimulare necondiționată CS (US) ulterioare (Twining și colab., 2005), am folosit doze ușor mai mari de LiCl (0.018 M și 0.036 M). Sindromul de gust-drog a avut loc la fiecare 48 hr pentru cinci studii. Toți subiecții au primit acces 2 hr la dH2O sau 100 μg / ml doxiciclină în fiecare după-amiază și acces 1 hr la dH2O sau 100 μg / ml doxiciclină în fiecare dimineață între studiile de condiționare. NaCI a fost obținut de la Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCI a fost obținut de la Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Soluția de NaCl a fost prezentată la temperatura camerei.

Rezultate si discutii

CS de admisie

Admisia a fost analizată cu ajutorul unui tratament 2 × 3 × 5 cu factori variați combinat ANOVA (normală față de supraexprimarea ΔFosB), medicament (soluție salină, 0.018 M LiCI sau 0.036 M LiCl) și studii (1-5). Au fost efectuate teste post hoc, după caz, utilizând teste Neuman-Keuls cu o alfa de .05. Efectul supraexprimării ΔFosB asupra învățării LiCl CTA este prezentat în Figura 3.

Figura 3 

(1 hr) de 0.1 M NaCl după cinci combinații cu injecția intraperitoneală de soluție salină, 0.018 M LiCI sau 0.036 M LiCI în șoareci NSE-tTA × TetOp-ΔFosB A cu normal (panoul din stânga ) sau înălțată (panoul din dreapta) ...

Rezultatele analizei ANOVA au evidențiat o interacțiune semnificativă cu Drug × Trials, F(8, 204) = 5.08, p <.001, arătând că toți șoarecii, indiferent de expresia osFosB, au evitat consumul de NaCl CS care fusese asociat cu agentul LiCl care induce boala în raport cu subiecții tratați cu soluție salină. Spre deosebire de datele despre cocaină descrise mai sus, ANOVA cu trei căi nu a abordat semnificația statistică (F <1). În plus, nu a existat niciun efect semnificativ al tratamentului (de exemplu, doxy sau apă; F <1), Tratament × Interacțiune de încercare (F <1), sau Tratament × Interacțiunea medicamentoasă (F <1). Chiar și așa, observarea datelor prezentate în Figura 3 sugerează că efectul supresiv al LiCl, precum cel al cocainei, poate fi mai mic la șoarecii ΔFosB supraexprimați. Astfel, am reanalizat grupurile de tratament separat, folosind 3 × 5, combinate cu factori variabili de ANOVA și trialuri. Rezultatele acestor analize ANOVA au confirmat o interacțiune semnificativă a studiului Drug × Trials atât pentru terapia normală, F(8, 100) = 3.48, p <.001 și cei supraexprimați, F(8, 108) = 2.19, p <.033, șoareci ΔFosB. Testele post-hoc au arătat o reducere semnificativă a aportului de CS cu doza mai mare de LiCl la testele 3-5 pentru șoareci normali și la testele 3 și 4 pentru șoarecii supraexprimați (ps <.05).

În ciuda unei dimensiuni relativ ridicate a eșantionului, datele LiCl sunt mai variabile decât datele privind cocaina din Experimentul 1. Variabilitatea prezentată în Figura 3 se referă probabil la istoricul tratamentului cu soluție salină sau cocaină în Experimentul 1. Într-un efort de a testa această ipoteză, am reanalizat datele CTA LiCl utilizând un 2 × 2 × 3 × 5 factorial variat de ANOVA în antecedente variate (salină vs. cocaină), tratament (expunere normală față de supraexprimarea ΔFosB), medicament (soluție salină, 0.018 M LiCl sau 0.036 M LiCl) și studii (1-5). Din motive de simplitate, istoricul de cocaină a reflectat o medie a datelor provenite de la șoareci cu experiență anterioară cu 10 mg / kg și 20 mg / kg de doză de cocaină. Similar cu rezultatele analizei inițiale, interacțiunea cu patru căi nu a reușit, de asemenea, să atingă semnificația statistică, F(8, 180) = 1.34, p = .22. O istorie a legăturilor de zaharină-salină sau de zaharină-cocaină poate contribui probabil la variabilitatea datelor, dar impactul nu este uniform și includerea factorului de istorie nu este utilă pentru a evidenția diferențe semnificative din punct de vedere statistic în mărimea concentrației de LiCl- indusă CTA între șoarecii normali ΔFosB și șoarecii cu o supraexprimare a ΔFosB. În concluzie, LiCl suprimă consumul de NaCl CS și, deși există o tendință pentru un efect ușor diminuat la șoarecii ΔFosB supraexprimați, diferența dintre grupurile de tratament nu a abordat semnificația statistică.

Luate impreuna, rezultatele din experimentele 1 si 2 arata ca soarecii cu ΔFosB crescuti consuma in mod semnificativ mai mult de un sac charin CS dupa perechi de saccharin-cocaina si au tendinta de a consuma mai mult de NaCl CS dupa perechi NaCL-LiCl. Tendința de a consuma mai multe CS-uri asociate medicamentului (în special în Experimentul 1) poate fi rezultatul unei creșteri a sensibilității la proprietățile satisfacatoare ale zaharinei și / sau a NaCl CS deoarece nivelurile ridicate de ΔFosB sunt cunoscute a fi asociate cu creșterea răspunsului la alte recompense naturale, cum ar fi peletele alimentare (Olausson și colab., 2006) și rularea roții (Werme și colab. 2002). Experimentul 3 testează dacă acești șoareci cu niveluri crescute ale striatale ale ΔFosB răspund mult mai mult la proprietățile de recompensare ale unui interval de concentrații de zaharoză și sare în testele de admisie în două flacoane cu apă.

experimentul 3

Experimentul 3 a fost conceput pentru a examina ipoteza că supresia redusă a aportului de CS de către șoarecii ΔFosB care au supraexprimat în Experimentul 1 a fost rezultatul creșterii valorii de recompensă percepută nu numai a medicamentului de abuz, ci și a recompensării naturale de zaharină. Pentru a evalua această ipoteză, am folosit testele de admisie cu una și două flacoane pentru a examina efectul supraexprimării ΔFosB asupra aportului unui stimulent plin de satisfacție (zaharoză). În plus, având în vedere tendința ca acești șoareci să supraexprimă NaCl CS după perechi de NaCI-LiCI în Experimentul 2, am folosit de asemenea testele de admisie cu una și două flacoane pentru a examina efectul ΔFosB crescut asupra aportului unei serii de concentrații ale soluții de NaCI mai "neutre". Au fost examinate trei concentrații de NaCl (0.03 M, 0.1 M și 0.3 M) și zaharoză (0.01 M, 0.1 M și 1.0 M). S-a emis ipoteza că, dacă creșterea nivelului ΔFosB mărește valoarea recompensă a recompensei naturale, aportul de zaharoză ar trebui să fie mai mare la șoarecii experimentali comparativ cu martorii.

Metodă

Subiecții

Subiecții au fost 28 (14 supraexprimat ΔFosB și 14 normală ΔFosB) de sex masculin NSE-tTA × TetOp-ΔFosB șoareci de linie A utilizați în experimentul 1. La momentul testării, șoarecii din grupul experimental au supraexprimat ΔFosB în striatum timp de aproximativ 25 săptămâni. In plus, soarecii au avut o experienta anterioara cu perechi de zaharina-sucroza intr-un experiment de succes anticipat de contrast (parametrii care sustin contrastul anticipat la soareci sunt inca in curs de investigare). Șoarecii au cântărit între 31.5 și 54.5 g la începutul experimentului. Acestea au fost adăpostite și întreținute așa cum a fost descris anterior.

Aparat

Aparatul a fost același cu cel descris în experimentul 1.

Procedură

Toți subiecții au fost cântăriți o dată pe zi. Pe parcursul perioadei de obișnuință 4-zi, fiecare șoarece a primit 1 hr acces la dH2O în dimineața și 2 hr acces în după-amiaza. De-a lungul experimentului, șoarecii cu ΔFosB ridicat (n = 14) a primit dH2O pentru rehidratare în fiecare după-amiază și șoareci cu ΔFosB normal (n = 14) a primit 100 μg / ml doxiciclină. Au fost utilizate 3 g concentrații de NaCl (0.03 M, 0.1 M și 0.3 M) și zaharoză (0.01 M, 0.1 M și 1.0 M). Fiecare concentrație a fost prezentată șoarecilor în timpul perioadei de dimineață 1-hr pentru zile consecutive 3. Primele zile 2 au fost prezentări cu o singură sticlă ale degustatorului, iar ziua 3rd a constat într-o prezentare cu două flacoane a degustatorului și dH2O. Poziția sticlelor a fost contrabalansată, la stânga și la dreapta, în cadrul grupurilor și în cadrul sesiunilor de testare cu două flacoane. Soluțiile au fost prezentate într-o ordine ascendentă și aportul de NaCl a fost testat înainte de zaharoză. Două dH2Au fost efectuate doar teste O-a între testele cu NaCl și zaharoză. Admisia a fost măsurată în fiecare zi la cel mai apropiat 1 / 10 ml.

Analiza datelor

Datele au fost analizate folosind t teste cu o alfa de .05.

Rezultate si discutii

Datele din testele cu două flacoane au fost cele mai informative și, prin urmare, sunt prezentate aici (a se vedea Figura 4). Primele doze de apă cu o singură sticlă sunt indicate și ca punct de referință.

Figura 4 

Intrări medii (± SEM) (ml / 1 hr) dintr-o gamă de concentrații de NaCl (panouri de sus) și zaharoză (panouri de fund) versus dH2O în șoarecii NSE-tTA × TetOp-ΔFosB A cu panouri normale (panouri stângi) sau niveluri (panouri din dreapta) ale ΔFosB ...

Preferința NaCl

În ansamblu, istoricul studierii CTA a soluției 0.1 M NaCl după împerechere cu dozele relativ mici de LiCl nu a împiedicat exprimarea funcțiilor de aversiune a preferințelor la creșterea concentrațiilor de NaCl atunci când a fost examinată în testul de admisie. La șoareci cu ΔFosB normal (panoul din stânga sus), aportul celor două concentrații cele mai scăzute de NaCl (0.03 M și 0.1 M) nu diferă de aportul de dH2O în testele cu două flacoane (ps> .05). Cu toate acestea, cea mai mare concentrație de NaCI (0.3 M) a fost semnificativ mai puțin preferată decât dH2O (p <.0001), în concordanță cu natura aversivă a acestei concentrații (Bachmanov, Beauchamp și Tordoff, 2002). La șoarecii cu ΔFosB ridicat (panoul din dreapta sus), un model similar a fost evident cu concentrația 0.3 M de NaCI (p <.01), indicând faptul că creșterea ΔFosB nu a modificat semnificativ răspunsul la acest stimul aversiv. Un model diferit, de câte ori, a apărut cu concentrațiile mai mici de NaCl. În mod specific, șobolanii cu expresie crescută a osFosB au demonstrat o preferință pentru concentrațiile mai mici de 0.03 M și 0.1 M de NaCl față de dH2O în testele cu două flacoane (ps <.03). Creșterea ΔFosB, atunci, poate schimba preferința pentru concentrații mai mici de NaCI de la neutru la preferat.

Preferința de zahăr

Analize folosind t testele pentru eșantioanele dependente au indicat că la șoareci cu ΔFosB normal, aportul celei mai scăzute concentrații de zaharoză (0.01 M) nu a fost semnificativ diferit de dH2O (p = .82). În contrast, concentrațiile de zaharoză 0.1 M și 1.0 M au fost în mod semnificativ preferate față de dH2O (ps <.0001). La șoarecii cu ΔFosB crescut, zaharoza a fost semnificativ preferată dH2O în toate concentrațiile testate (ps <.02). Această constatare oferă sprijin pentru concluzia că creșterea ΔFosB crește preferința pentru recompense naturale.

discutie generala

Datele din acest articol demonstrează că creșterea ΔFosB în striatum este asociată cu suprimarea atenuată a cocainei indusă de aportul de zaharină. Această constatare contravine preconcepției noastre inițiale conform căreia astfel de creșteri ar trebui să faciliteze efectele supresive ale cocainei. În mod specific, creșterea nivelului ΔFosB mărește valoarea recompensă a medicamentelor de abuz (Colby și colab., 2003; Kelz și colab. 1999) și animalele cu un fenotip predispus la dependență sau cu antecedente de tratament cu morfină cronică (ambele producând creșteri ale ΔFosB) demonstrează o supresie mai mare a consumului de zaharină indusă de medicament față de martori (Grigson & Freet, 2000; Grigson și colab., 2001). Este important de reținut totuși că subiecții din experimentele anterioare nu posedau numai ΔFosB ridicat, dar și nenumăratele adaptări neuronale care rezultă din expunerea la medicamente de abuz sau la fenotipul predispus la dependență (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Aceste adaptări suplimentare au contribuit, fără îndoială, la comportament și prezintă o posibilă confuzie atunci când încearcă să interpreteze rolul ΔFosB, ca atare, în supresia indusă de consumul de CS. Această confuzie a fost controlată pentru aceste experimente (adică toți subiecții au fost aceiași cu excepția creșterilor în ΔFosB), permițând o interpretare mai directă a rolului ΔFosB în fenomen. După cum s-a menționat mai sus, datele actuale demonstrează că supresia indusă de cocaină a aportului de zaharină are loc în prezența ΔFosB striatal crescut, dar efectul este atenuat față de martori. Ridicarea ΔFosB în striatum, apoi, servește la reducerea mai degrabă decât la ameliorarea supresiei induse de cocaină a aportului de zaharină.

Există mai multe interpretări ale efectului atenuat care poate fi exclus destul de repede. În primul rând, este posibil ca creșterile în ΔFosB să scadă valoarea de recompensă a cocainei. Aceasta pare a fi o explicație puțin probabilă, având în vedere literatura extensivă care leagă ΔFosB crescute de o creștere a valorii de recompensă percepută a cocainei și a altor droguri de abuz (Colby și colab., 2003; Kelz și colab., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung și colab., 2004; Nestler și colab., 2001, 1999). În al doilea rând, atenuarea poate reflecta diferențele de specii în supresia indusă de medicament și efectele comportamentale ale ΔFosB. Din nou, literatura de specialitate nu susține această posibilitate, deoarece șobolanii și șoarecii demonstrează tendințe similare în supresia indusă de consumul de CS (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) și sensibilizarea comportamentală de către ΔFosB (Kelz și colab., 1999; Olausson și colab., 2006; Werme și colab., 2002; Zachariou și colab., 2006). În cele din urmă, este posibil ca creșterea ΔFosB să creeze un deficit asociativ general care ar atenua suprimarea indusă de cocaină a aportului de zaharină. De asemenea, această posibilitate pare improbabilă deoarece întreruperile de această natură nu sunt văzute în învățarea sau performanța comportamentului operator (Colby și colab., 2003) și achiziția CTA indusă de LiCl nu a fost semnificativ diferită, în funcție de exprimarea ΔFosB în Experimentul 2. Soarecii suprapresivi ai ΔFosB se comportă normal și în labirintul de apă Morris și în preferința locului condiționat (Kelz și colab., 1999).

O altă posibilitate este ridicată de o interpretare tradițională CTA a datelor din Experimentul 1. Adică, dacă suprimarea indusă de cocaină a consumului de zahăr de zahăr a fost determinată de proprietăți medicamentoase aversive, se poate concluziona că ΔFosB crescut a redus, cel puțin parțial, impactul acestor proprietăți aversive ale medicamentului. De fapt, există dovezi că medicamentele de abuz au proprietăți aversive. Cocaina sa dovedit a potența răspunsurile de zbor cum ar fi panica (Blanchard, Kaawaloa, Hebert și Blanchard, 1999) și comportamente defensive (Blanchard și Blanchard, 1999) la șoareci. Chiar și așa, cele mai multe dovezi au sugerat că medicamentele de abuz suprimă aportul de CS prin intermediul proprietăților de medicamente recompense (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler și Geddes, 2008). De exemplu, leziunile thalamusului gustativ (Grigson, Lyuboslavsky și Tanase, 2000; Reilly și Pritchard, 1996; Scalera, Grigson și Norgren, 1997; Schroy și colab., 2005), bucla gastronomică thalamocorticol (Geddes, Han și Grigson, 2007) și cortexul insular (Geddes, Han, Baldwin, Norgren și Grigson, 2008; Mackey, Keller și van der Kooy, 1986) perturba supresia unui tampon de zaharină prin sucroză și medicamente de abuz, dar nu prin LiCl. În mod similar, tulpinile selective de șobolan demonstrează supresia diferențială pentru un medicament de abuz sau zaharoză US, dar nu pentru un LiCl US (Glowa, Shaw și Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Disocierea similară a fost demonstrată prin manipularea stării de deprivare (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase și Wheeler, 1999) și la șobolani cu istoric de morfină cronică (Grigson și colab., 2001). In plus, in experimentele 3 si 2, cresterea ΔFosB nu a avut nici un efect asupra raspunsului neconditionat sau conditionat la stimulii aversivi, respectiv. Astfel, comparativ cu șoarecii normali, șoarecii cu ΔFosB crescut au prezentat o aversiune similară cu soluția puternică 0.3 M NaCl din Experimentul 3 și o aversiune similară statistic cu CS asociat cu LiCl în Experimentul 2.

Această dovadă în afară, într-un studiu recent, am obținut dovezi că suprimarea indusă de cocaină a consumului de zahăr din țesutină este asociată cu debutul unei stări condiționate aversive (Wheeler și colab., 2008). Se presupune că starea aversivă este mediată, în mare parte, de dezvoltarea retragerii induse de tac (Grigson și colab., 2008; Wheeler și colab., 2008). Apoi, posibilitatea ar putea fi considerată că creșterea ΔFosB în striatum duce la o mai mică evitare a tacului asociat consumului de droguri, deoarece medicamentul susține dezvoltarea unei retrageri mai puțin induse de tac. Deși este posibil, această concluzie pare, de asemenea, dificil de acceptat deoarece, la șobolani, mai multă aversiune față de CS (măsurată prin creșterea comportamentului reactivității gustului aversiv) este asociată cu o creștere a răspunsului la medicament (Wheeler și colab., 2008). Astfel, folosind această logică, am fi forțați să concluzionăm că șoarecii cu ΔFosB crescuți sunt mai receptivi la proprietățile recompensatoare ale medicamentului, așa cum sa arătat, dar prezintă, de asemenea, poftă sau retragere mai puțin indusă de tac. Acest lucru pare puțin probabil.

O explicație mai euristică a efectului atenuat în datele actuale este că, deși creșterea nivelului ΔFosB a sporit efectul de recompensare al cocainei asupra acestor șoareci, a crescut și valoarea de recompensă percepută a zaharinei. În cazul în care ΔFosB a majorat valoarea recompensă absolută a zaharinei și a cocainei în mod similar, creșterea percepută a valorii de recompensă a zaharinei ar fi mai mare (comparativ cu cocaina), așa cum este stabilită de Legea lui Weber (sensibilitatea la o schimbare percepută inversă depinde de puterea absolută a stimulilor ; Weber, 1846). O astfel de creștere a relativă a palatabilității CS ar reduce diferența relativă dintre recompense și ar atenua efectul comparării recompensei (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky și Krauss, 1994). Această interpretare este susținută în continuare de literatura de specialitate, care arată că creșterile ΔFosB cresc, răspunzând pentru recompensele naturale. De exemplu, rularea roților (Werme și colab., 2002) și motivația pentru peletele alimentare (Olausson și colab., 2006) sunt amândouă crescute cu înălțimea ΔFosB. În plus, datele obținute în experimentul 3 demonstrează, de asemenea, că o creștere a ΔFosB crește preferința pentru zaharoză (0.03 M, 0.1 M și 0.3 M) și pentru concentrații mai scăzute de NaCl (0.01 și 0.1 M) în teste în două flacoane cu apă.

Scopul acestui experiment a fost de a evalua efectul ΔFosB ridicat în paradigma comparației recompenselor, o procedură care se gândea la modelul devalorizării induse de droguri a recompenselor naturale ale persoanelor dependente (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson și colab., 2008). Dependența are un fenotip complex de comportament și mulți factori sunt implicați în exprimarea comportamentală a dependenței. Cu toate acestea, pe baza literaturii actuale, apariția ΔFosB indusă de expunerea cronică la medicamentele de abuz pare să joace un rol în sensibilizarea efectelor de recompensare ale medicamentului (Colby și colab., 2003; Kelz și colab., 1999) și în răspunsuri mai mari pentru recompensele naturale (Olausson și colab., 2006; Werme și colab. 2002). Acest articol aruncă o lumină asupra efectului ΔFosB în interacțiunea acestor recompense. Cresterea ΔFosB nu pare necesara pentru devalorizarea induse de droguri a tau-ului de zaharina. De fapt, șoarecii de control au suprimat în mod corespunzător aportul de zaharină. Mai degrabă, datele noastre sugerează că înălțarea ΔFosB în striatum se poate opune acestui fenomen prin reducerea diferenței percepute a valorii de recompensă între recompensele naturale și medicamentele de abuz. Astfel, soarecii cu acest fenotip pot fi mai bine protejați de droguri atunci când au prezentat recompense naturale viabile. În sprijin, accesul la zaharină blunt răspuns nucleu accumbens dopamină la injectarea inițială de morfină la șobolani Sprague-Dawley (Grigson & Hajnal, 2007) și accesul zilnic scurt la o soluție gustoasă de zaharoză scade disponibilitatea șobolanilor de a lucra pentru cocaină la începutul achiziției (Twining, 2007) Astfel, deși creșterea ΔFosB poate predispune șobolanii și șoarecii la comportamentul de a lua droguri în absența unor recompense alternative, poate proteja subiectul de comportamentul de a lua droguri în prezența unei recompense naturale alternative viabile.

recunoasteri

Această cercetare a fost susținută de subvențiile pentru serviciile de sănătate publică DA09815 și DA024519 și de către PA State Tobacco Settlement Fund 2006-07.

Referinte

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Timpul cursului imunoreactivității striate de tip DeltaFosB și a nivelului mRNA de prodynorfin după întreruperea tratamentului cu dopaminomimetic cronic. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, și colab. Inducerea factorului nuclear-kappaB în nucleul accumbens prin administrarea cocainei cronice. Jurnalul de Neurochimie. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Inducerea regiunii specifice de deltaFosB prin administrarea repetată de medicamente antipsihotice tipice versus atipice. Synapse. 1999; 33: 118-128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Consumul voluntar de soluții de NaCI, KCI, CaCl2 și NH4Cl prin tulpini 28 de șoarece. Genetica comportamentului. 2002; 32: 445-457. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Preferința de îndulcitor a șoarecilor C57BL / 6ByJ și 129P3 / J. Sentimente chimice. 2001; 26: 905-913. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Cocaina potențează comportamentele defensive legate de frică și anxietate. Neuroștiințe și recenzii bio-comportamentale. 1999; 23: 981-991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Cocaina produce răspunsuri de zbor de tip panică la șoareci în bateria de încercare pentru apărarea mouse-ului. Farmacologie Biochimie și comportament. 1999; 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigenii anti-Fos cronici: Variante stabile ale deltaFosB induse în creier prin tratamente cronice. Revista de Neuroștiințe. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, și colab. Animale transgenice cu expresie genică inductibilă, țintită în creier. Molecular Pharmacology. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT și colab. Reglarea proteinelor delta FosB și FosB prin tratamente de convulsii electroconvulsive și tratamente cu cocaină. Molecular Pharmacology. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Supraexpresia specifică de tip celular de tip Striatal a DeltaFosB sporește stimularea cocainei. Revista de Neuroștiințe. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos și Jun: Conexiunea AP-1. Cell. 1988; 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Administrarea acută și cronică de cocaină modifică în mod diferit ARN-urile striate ale opioidului și ale factorului de transcripție nucleară. Synapse. 1994; 18: 35-45. [PubMed]
  14. Dospanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, PS Lazo, Bravo R. Ambele produse ale genei fosB, FosB și forma sa scurtă, FosB / SF, sunt activatori transcripționali în fibroblaste. Biologie moleculară și celulară. 1991; 11: 5470-5478. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Contrast succesiv, simultan și anticipativ în consumul de soluții de zaharină. Jurnalul de Psihologie Experimentală: Procesele de comportament animală. 1986; 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Valoarea hedonică relativă modulează contrastul anticipativ. Fiziologie și comportament. 1994; 55: 1047-1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Gustările leziunilor cortexului insulat perturbă inducerea stimulentelor condiționate de medicamente, dar nu induse de clorura de litiu. Neuroștiințe comportamentale. 2008; 122: 1038-1050. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Leziunile din bucla gustativă de talamocorticol blochează indusul de devalorizare a unui indice de recompensare naturală a zahărului, lăsând în același timp un răspuns instrumental pentru intactul medicamentului. Apetit. 2007; 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Aversiunile gustative condiționate de cocaină: comparații între efectele în tulpinile LEW / N și F344 / N rat. Psihofarmacologie (Berlin) 1994; 114: 229-232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Efectul recompensării monetare gradate asupra potențialelor și comportamentului asociat evenimentului cognitiv la adulții tineri sănătoși. Jurnalul Internațional de Psihofiziologie. 2006; 62: 272-279. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F și colab. Sensibilitatea compromisă față de recompensarea monetară în cazul consumatorilor actuali de cocaină: un studiu ERP. Psihofiziologie. 2008; 45: 705-713. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Persoanele care suferă de cocaină induse de austeritatea gustului la șobolani. Farmacologie Biochimie și comportament. 1978; 8: 757-761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Condiții de austeritate a gustului și medicamente de abuz: o reinterpretare. Neuroștiințe comportamentale. 1997; 111: 129-136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Drogurile de abuz și compararea recompenselor: o scurtă recenzie. Apetit. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
  25. Grigson PS. La fel ca medicamentele pentru ciocolată: recompense separate modulate de mecanisme comune? Fiziologie și comportament. 2002; 76: 389-395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Efectele supresive ale sucrozei și cocainei, dar nu și clorura de litiu, sunt mai mari la Lewis decât la șobolanii Fischer: Dovezi pentru ipoteza comparației recompenselor. Neuroștiințe comportamentale. 2000; 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. O dată este prea mult: Modificări condiționate în dopumbină accumbens după o singură pereche de zaharină-morfină. Neuroștiințe comportamentale. 2007; 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Leziunile bilaterale ale thalamusului gustativ perturba supresia de admisie indusă de morfină - dar nu LiCl la șobolani: Dovezi împotriva ipotezei condiționate a aversiunii la gust. Cercetarea creierului. 2000; 858: 327-337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Privarea de apă previne suprimarea aportului de zaharoză, dar nu indusă de LiCl. Fiziologie și comportament. 1999; 67: 277-286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Suprimarea indusă de cocaină a consumului de zaharină: un model de devalorizare indus de droguri a recompenselor naturale. Neuroștiințe comportamentale. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Substituția indusă de consumul stimulat determinată de consumul de stupefiante: recompensă, aversiune și dependență. În: Reilly S, Schachtman T, editori. Aversiunea condiționată a gustului: procese comportamentale și neuronale. New York: Oxford University Press; 2008. pp. 74-90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Tratamentul cu morfină cronică exagerează efectele supresive ale sucrozei și cocainei, dar nu clorura de litiu, asupra aportului de zaharină la șobolanii Sprague-Dawley. Neuroștiințe comportamentale. 2001; 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Răspunsurile comportamentale diferențiate la cocaină sunt asociate cu dinamica proteinelor mezolimbice de dopamină la șobolanii Lewis și Fischer 344. Synapse. 2001; 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Tratamente neuroleptice atipice și tipice induc programe distincte de exprimare a factorului de transcripție în striatum. Jurnalul de Neurologie Comparativă. 1996; 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA și colab. Rolul esențial al genei fosB în acțiunile moleculare, celulare și comportamentale ale convulsiilor cronice electroconvulsive. Revista de Neuroștiințe. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglarea exprimării genetice imediate și legarea AP-1 în nucleul accumbens de șobolan prin cocaină cronică. Proceedings of the National Academy of Sciences, SUA. 1992; 89: 5764-5768. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y și colab. Inducerea unui complex AP-1 de lungă durată compus din proteine ​​modificate Fos în creier prin cocaină cronică și alte tratamente cronice. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Costurile economice ale absenteismului asociat alcoolului și productivitatea redusă în rândul populației active din Noua Zeelandă. Dependenta. 1995; 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerizarea și proprietățile de legare a ADN ale factorului de transcripție DeltaFosB. Biochimie. 2007; 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, și colab. Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natură. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: un comutator molecular care stă la baza plasticității neuronale pe termen lung. Opinia curentă în neurologie. 2000; 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Leziunile cortexului visceral blochează aversiunile condiționate ale gustului induse de morfină. Farmacologie Biochimie și comportament. 1986; 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Reglementarea expresiei genelor și a recompensei cocainei de către CREB și DeltaFosB. Natura Neuroștiință. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: un comutator molecular pentru adaptarea pe termen lung în creier. Cercetarea creierului Cercetarea creierului molecular. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Modificări la nivelul rețelei în exprimarea proteinelor Fos-Jun invazive în striatum în timpul tratamentului și retragerii cocainei cronice. Neuron. 1996; 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Aversiunea față de alcool la șobolan: Evaluarea comportamentală a efectelor nocive ale medicamentului. Ştiinţă. 1970 iunie 5; 168: 1244-1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, și colab. Factorii de risc pentru întreruperea îngrijirii primare în rândul sugarilor care consumă substanțe care abuzează de femei. Abuzul și neglijarea copiilor. 1997; 21: 1039-1051. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. O formă trunchiată în mod natural a FosB care inhibă activitatea transcripțională Fos / Jun. Cell. 1991; 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Baza moleculară a stărilor de dependență. Neurolog. 1995; 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Baza moleculară a plasticității pe termen lung care stă la baza dependenței. Natura Recenzii Neuroștiință. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Neurobiologia neurologică a dependenței. American Journal on Addictions. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Baza moleculară și celulară a dependenței. Ştiinţă. 1997 octombrie 3; 278: 58-63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: un comutator molecular susținut pentru dependență. Proceedings of the National Academy of Sciences, SUA. 2001; 98: 11042-11046. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: Un mediator molecular al plasticității neuronale și comportamentale pe termen lung. Cercetarea creierului. 1999; 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Studii farmacologice privind reglarea inducției cronice asociate cu FOS cu cocină în striatum și nucleul accumbens. Jurnalul de Farmacologie și Experimental Therapeutics. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Inducerea antigenelor cronice Fos legate de creierul de șobolan prin administrarea cronică de morfină. Molecular Pharmacology. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB în nucleul accumbens reglează comportamentul instrumental și motivația armată de alimente. Revista de Neuroștiințe. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonismul este însoțit de expresia persistentă a unei proteine ​​de tip delta-FosB în căile dopaminergice. Cercetarea creierului: cercetarea creierului molecular. 1998; 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, și colab. Inducția deltaFosB în structurile cerebrale legate de recompense după stresul cronic. Revista de Neuroștiințe. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, și colab. Modele distincte ale inducției DeltaFosB în creier prin medicamente de abuz. Synapse. 2008; 62: 358-369. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Expresia factorului de transcripție al creierului: Efectele amfetaminei acute și cronice și stresul la injectare. Cercetarea creierului: cercetarea creierului molecular. 1993; 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Leziunile thalamusului gustativ la șobolan: II. Avertizare gustoasă și apetită. Neuroștiințe comportamentale. 1996; 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Aversiuni conduse de gust: un indice de toxicitate al comportamentului. Analele Academiei de Științe din New York. 1985; 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Degustarea condiționată și obținerea unei evitări condiționate a gustului la medicamente de abuz în șoareci DBA / 2J. Psihofarmacologie (Berlin) 2002; 160: 225-232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F și colab. Evaluarea nutrițională a dependenților de droguri. Dependența de droguri și alcool. 1995; 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Funcțiile gustative, apetitul de sodiu și aversiunea condiționată a gustului supraviețui leziunilor excitotoxice din zona gustului talamic. Neuroștiințe comportamentale. 1997; 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Factori care contribuie la diferențele individuale în ceea ce privește reacția la cocaină și recompensele naturale într-o paradigmă comparativă a recompenselor. Universitatea de Stat din Pennsylvania; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Rolul thalamusului gustativ în anticiparea și comparația recompenselor în timp cu șobolanii. Jurnalul american al fiziologiei, fiziologiei integrative și comparative. 2005; 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Reglementarea și funcția c-fos și alte gene imediate imediate ale sistemului nervos. Neuron. 1990; 4: 477-485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Teste de preferință pentru gustul mouse-ului: de ce numai două sticle? Sentimente chimice. 2003; 28: 315-324. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  71. Twining RC. Dezvoltarea unui nou model de rozătoare a drogurilor indusă de devalorizarea recompenselor naturale și a relevanței sale pentru caracteristicile dependenței de droguri. Universitatea de Stat din Pennsylvania; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Leziunile din zona tegmentală ventrală perturba efectele stimulatoare ale apetitului induse de droguri, dar compararea comparativă a recompenselor. Jurnalul internațional al psihologiei comparative. 2005; 18: 372-396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn și das Gemeingefuhl. În: Wagner R, redactor. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch fiziology] Vol. 3. Braunschweig, Germania: Vieweg; 1846. pp. 481-588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, și colab. Delta FosB reglează funcționarea roții. Revista de Neuroștiințe. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Indicii comportamentali și electrofiziologici ai afecțiunilor negative prevăd auto-administrarea cocainei. Neuron. 2008; 57: 774-785. [PubMed]
  76. Yen J, înțelepciunea RM, Tratner I, Verma IM. O formă alternativă splicată a FosB este un regulator negativ al activării și transformării transcripționale prin proteinele Fos. Proceedings of the National Academy of Sciences, SUA. 1991; 88: 5077-5081. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, și colab. Un rol esențial al DeltaFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Natura Neuroștiință. 2006; 9: 205-211. [PubMed]