Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul lui ΔFosB (2008)

COMENTARII: Eric Nestler prezintă multe detalii despre DeltaFosB și dependență. (De atunci s-au descoperit mai multe.) Pur și simplu, DeltaFosB crește în circuitul de recompensă ca răspuns la consumul cronic de droguri abuzive și la anumite recompense naturale. Scopul său evolutiv este acela de a-l obține în timp ce obținerea este bună (mâncare și sex) - adică sensibilizați centrul de recompensă. Cu toate acestea, versiunile super-normale ale recompenselor naturale pot duce la consumul excesiv și acumularea de DeltaFosB ... și la modificări ale creierului care provoacă mai multe pofte și mai mult binging. Interesant este faptul că adolescenții produc mult mai mult DeltaFosB decât adulții, motiv pentru care sunt mai susceptibili la dependență.


STUDIUL FULL

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Octombrie 2008 voi. 363 nr. 1507 3245-3255

+ Autoritățile afiliate Departamentul de Neuroștiințe, Scoala de Medicină Muntele Sinai

New York, NY 10029, SUA

Abstract

Reglarea expresiei genice este considerată un mecanism plauzibil al dependenței de droguri, dată fiind stabilitatea anomaliilor comportamentale care definesc o stare dependentă. Dintre mulți factori de transcripție cunoscuți pentru a influența procesul de dependență, unul dintre cei mai bine caracterizați este osFosB, care este indus în regiunile de recompensă ale creierului prin expunerea cronică la practic toate medicamentele de abuz și mediază răspunsurile sensibilizate la expunerea la medicamente. Deoarece ΔFosB este o proteină foarte stabilă, ea reprezintă un mecanism prin care medicamentele produc schimbări de durată în expresia genelor mult timp după încetarea consumului de droguri. Studiile sunt în curs de desfășurare pentru a explora mecanismele moleculare detaliate prin care ΔFosB reglează genele țintă și produce efectele sale comportamentale. Ne apropiem de această chestiune utilizând matrice de exprimare a ADN cuplată cu analiza modificărilor remodelării cromatinei în modificările posttranslaționale ale histonilor la promotorii genei reglementați de medicament pentru a identifica gene care sunt reglementate de medicamente de abuz prin inducerea ΔFosB și pentru a obține o perspectivă în mecanismele moleculare detaliate implicate. Constatarile noastre stabilesc remodelarea cromatinei ca mecanism important de reglementare care stau la baza plasticitatii comportamentale induse de droguri si promite sa dezvaluie o perspectiva fundamental noua asupra modului in care ΔFosB contribuie la dependenta prin reglarea exprimarii genelor tinta specifice in caile de recompensare a creierului.

1. Introducere

Studiul mecanismelor transcripționale ale dependenței se bazează pe ipoteza că reglementarea expresiei genelor este un mecanism important prin care expunerea cronică la un medicament de abuz provoacă schimbări de durată în creier, care stau la baza anomaliilor comportamentale care definesc o stare de dependență (Nestler 2001). Un corolar al acestei ipoteze este că schimbările induse de medicamente în transmiterea dopaminergică și glutamatergică și în morfologia anumitor tipuri de celule neuronale din creier, care au fost corelate cu o stare dependentă, sunt mediate parțial prin schimbări în expresia genelor.

Lucrările din ultimii 15 ani au furnizat dovezi în creștere pentru un rol al expresiei genelor în dependența de droguri, deoarece mai mulți factori de transcripție - proteine ​​care se leagă de elemente de răspuns specifice în regiunile promotor ale genelor țintă și reglează expresia genelor respective - au fost implicați în acțiunea drogurilor. Printre exemplele importante se numără ΔFosB (o proteină de familie Fos), proteina de legare a elementului de răspuns de cAMP (CREB), represorul precoce inductibil cAMP (ICER), factorii de transcripție activatori (ATF), proteinele de răspuns la creștere timpurie (EGRs), nucleul accumbens 1 (NAC1 ), factorul nuclear κB (NFκB) și receptorul glucocorticoid (O'Donovan și colab. 1999; Mackler și colab. 2000; Ang și colab. 2001; Deroche-Gamonet și colab. 2003; Carlezon și colab. 2005; Green și colab. 2006, 2008). Această revizuire se concentrează pe ΔFosB, care pare să joace un rol unic în procesul de dependență, ca o modalitate de a ilustra tipurile de abordări experimentale care au fost utilizate pentru a investiga mecanismele de transcriere a dependenței.

2. Inducerea ΔFosB în nucleul accumbens de droguri de abuz

ΔFosB este codificată de gena fosB (figura 1) și omologia acțiunilor cu alți factori de transcripție ai familiei Fos, care includ c-Fos, FosB, Fra1 și Fra2 (Morgan & Curran 1995). Aceste proteine ​​din familia Fos se heterodimerizează cu proteine ​​familiale Jun (c-Jun, JunB sau JunD) pentru a forma factori de transcripție protector activ activ 1 (AP-1) care se leagă la situsurile AP-1 (secvența de consens: TGAC / GTCA) promotori ai unor gene care reglează transcripția lor. Aceste proteine ​​de familie Fos sunt induse rapid și tranzitoriu în regiuni specifice ale creierului după administrarea acută a multor medicamente de abuz (figura 2; Graybiel și colab. 1990; Young și colab. 1991; Hope și colab. 1992). Aceste răspunsuri sunt văzute cel mai bine în nucleul accumbens și striatum dorsal, care sunt mediatori importanți ai acțiunilor pline de satisfacții și locomotorii ale medicamentelor. Totuși, toate aceste proteine ​​de familie Fos sunt foarte instabile și se reîntorc la nivelurile bazale în câteva ore de administrare a medicamentului.

Figura 1

Baza biochimică a stabilității unice a lui FosB: (a) FosB (338 aa, Mr aproximativ 38 kD) și (b) ΔFosB (237 aa, Mr aproximativ 26 kD) sunt codificate de gena fosB. OsFosB este generat de îmbinarea alternativă și nu are 101 aminoacizi C-terminal prezenți în FosB. Se cunosc două mecanisme care explică stabilitatea lui ΔFosB. În primul rând, ΔFosB nu are două domenii degron prezente în capătul C-terminal al FosB de lungime completă (și se găsește și în toate celelalte proteine ​​din familia Fos). Unul dintre aceste domenii degron vizează FosB pentru ubiquitinare și degradare în proteazom. Celălalt domeniu degron vizează degradarea FosB printr-un mecanism independent de ubiquitină și proteazom. În al doilea rând, osFosB este fosforilat de cazeină kinază 2 (CK2) și probabil de alte proteine ​​kinaze (?) La capătul său N-terminal, care stabilizează suplimentar proteina. 

Figura 2

Schema care arată acumularea treptată a ΔFosB față de inducerea rapidă și tranzitorie a altor proteine ​​de familie Fos ca răspuns la medicamentele de abuz. (a) Autoradiograma ilustrează inducția diferențială a proteinelor familiei Fos în nucleul accumbens prin stimularea acută (1-2 ore după o singură expunere la cocaină) față de stimularea cronică (1 zi după expunerea repetată la cocaină). (b) (i) Mai multe valuri de proteine ​​familiale Fos (care conțin c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD izoformă) și eventual FraxNUMX, Fra1) sunt induse în nucleul accumbens și neuronii striatali dorsali prin administrarea acută a drog de abuz. De asemenea, sunt induse izoformele modificate biochimic ale ΔFosB (2-35 kD); ele sunt induse la niveluri scăzute prin administrarea acută de medicament, dar persistă în creier pentru perioade lungi datorită stabilității lor. (ii) La administrarea de medicamente repetate (de exemplu, de două ori pe zi), fiecare stimul acut induce un nivel scăzut al izoformelor stabile ΔFosB. Acest lucru este indicat de setul inferior de linii de suprapunere care indică ΔFosB indus de fiecare stimul acut. Rezultatul este o creștere graduală a nivelurilor totale de ΔFosB cu stimuli repetate în cursul unui tratament cronic. Acest lucru este indicat de linia treptată în creștere în grafic.

Răspunsuri foarte diferite sunt observate după administrarea cronică de medicamente de abuz (figura 2). Izoformele modificate biochimic ale ΔFosB (Mr 35-37 kD) se acumulează în aceleași regiuni ale creierului după expunerea repetată la medicament, în timp ce toți ceilalți membri ai familiei Fos prezintă toleranță (adică inducție redusă în comparație cu expunerea inițială la medicament; Chen și colab. 1995, 1997; Hiroi și colab. 1997). O astfel de acumulare de ΔFosB a fost observată pentru practic toate drogurile de abuz (tabel 1; Hope și colab. 1994; Nye și colab. 1995; Moratalla și colab. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich și colab. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid și colab. 2006b), deși diferite medicamente diferă oarecum în gradul relativ de inducție observat în nucleul nucleului accumbens față de cochilie și striatul dorsal (Perrotti și colab. 2008). Cel puțin pentru unele medicamente de abuz, inducerea ΔFosB pare selectivă pentru subsetul conținând dinorfinul neuronilor spinoși medii localizați în aceste regiuni ale creierului (Nye și colab. 1995; Moratalla și colab. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee și colab. 2006), deși este nevoie de mai multă muncă pentru a stabili acest lucru cu certitudine. Izoformele 35-37 kD ale ΔFosB dimerizează predominant cu JunD pentru a forma un complex activ și de lungă durată AP-1 în aceste regiuni ale creierului (Chen și colab. 1997; Hiroi și colab. 1998; Pérez-Otao și colab. 1998). Inducerea medicamentului de ΔFosB în nucleul accumbens pare a fi un răspuns la proprietățile farmacologice ale medicamentului per se și nu este legată de consumul voluntar de droguri, deoarece animalele care autoadministrează cocaina sau primesc injecții de droguri joker arată inducție echivalentă a acestui factor de transcripție în această regiune a creierului (Perrotti și colab. 2008).

Tabelul 1

Medicamente de abuz cunoscute pentru a induce ΔFosB în nucleul accumbens după administrarea cronică.

opiaceea
cocainăa
amfetamina
metamfetamina
nicotinăa
etanola
fenciclidina
Canabinoidele

·       o inducție raportată pentru administrarea de droguri în plus față de medicamentul administrat de investigator. Inducția medicamentului pentru ΔFosB a fost demonstrată atât la șobolani, cât și la șoareci, cu excepția următoarelor: numai șoarece, canabinoide; numai șobolan, metamfetamină, fencyclidină.

Tizoformele 35-37 kD ΔFosB se acumulează cu expunere cronică la medicament datorită timpului de înjumătățire extraordinar de lung (Chen și colab. 1997; Alibhai și colab. 2007). Prin contrast, nu există dovezi că împărțirea ΔFosB sau stabilitatea ARNm-ului său este reglată prin administrarea medicamentului. Ca urmare a stabilității sale, proteina ΔFosB persistă în neuroni timp de cel puțin câteva săptămâni după întreruperea expunerii la medicament. Acum știm că această stabilitate se datorează următoarelor două factori (figura 1): (i) absența a două domenii degron în ΔFosB, care sunt prezente la capătul C al FosB de lungime întreagă și în toate celelalte proteine ​​de familie Fos și direcționează aceste proteine ​​spre degradare rapidă și (ii) fosforilarea ΔFosB la N-terminus de către casein kinaza 2 și, probabil, alte proteine ​​kinaze (Ulery și colab. 2006; Carle și colab. 2007). Tstabilitatea izoformelor ΔFosB asigură un mecanism molecular nou prin care modificările induse de medicamente în exprimarea genelor pot persista în ciuda perioadelor relativ lungi de retragere a medicamentului. Prin urmare, am propus ca ΔFosB să funcționeze ca un "schimbător molecular" susținut care să ajute la inițierea și apoi la menținerea unei stări dependente (Nestler și colab. 2001; McClung și colab. 2004).

3. Rolul ΔFosB în nucleul accumbens în reglementarea răspunsurilor comportamentale la medicamentele de abuz

Perspectiva asupra rolului ΔFosB în dependența de droguri a venit în mare măsură din studiul șoarecilor bitransgenici în care ΔFosB poate fi indus selectiv în nucleul accumbens și striatum dorsal al animalelor adulte (Kelz și colab. 1999). Important, aceste șoareci supraexprimă ΔFosB selectiv în neuronii spinoși care conțin dynorfină, unde se crede că medicamentele induc proteina. Fenotipul comportamental al șoarecilor care supraexprimă ΔFosB, care în anumite moduri seamănă cu animalele după expunerea cronică la medicament, este rezumat în tabel 2. Șoarecii prezintă răspunsuri locomotorii augmentate la cocaină după administrarea acută și cronică (Kelz și colab. 1999). Ele prezintă, de asemenea, o sensibilitate sporită față de efectele satisfacatoare ale cocainei și ale morfinei în testele de condiționare (Kelz și colab. 1999; Zachariou și colab. 2006) și să se administreze în mod individual doze mai mici de cocaină decât cei de la școală care nu supraexprimă ΔFosB (Colby și colab. 2003). De asemenea, supraexpresia ΔFosB în nucleul accumbens exagerează dezvoltarea dependenței fizice de opiacee și promovează toleranța analgezică la opioide (Zachariou și colab. 2006). Prin contrast, șoarecii care exprimă ΔFosB sunt normali în mai multe alte domenii comportamentale, inclusiv învățarea spațială, așa cum este evaluată în labirintul Morris de apă (Kelz și colab. 1999).

Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul ΔFosB

Tabelul 2

Fenotipul comportamental la inducerea ΔFosB în dynorfin + neuronii nucleului accumbens și striatului dorsala.

stimulfenotip
cocainărăspunsuri locomotorii mai mari la administrarea acută
creșterea sensibilizării locomotorii la administrarea repetată
a crescut preferința locului condiționat la doze mai mici
creșterea absorbției de autoadministrare a cocainei în doze mai mici
stimularea motivării crescute în cadrul procedurii progresive
morfinăa crescut preferința locului condiționat la doze mai mici de medicament
creșterea dezvoltării dependenței fizice și a retragerii
reducerea răspunsurilor analgezice inițiale, toleranța sporită
alcoolau crescut răspunsurile anxiolitice
roata alergacreșterea vitezei roților
zaharozăstimulente sporite pentru zaharoză în procedeul proporțional progresiv
conținut ridicat de grăsimiau crescut răspunsurile asemănătoare anxietății la retragerea dieta bogată în grăsimi
sexcomportament sexual crescut

·       a Fenotipurile descrise în acest tabel sunt stabilite la supraexprimarea inductibilă a ΔFosB la șoarecii bitransgenici în care expresia ΔFosB este direcționată către dynorfin + neuroni ai nucleului accumbens și striatumului dorsal; în hipocampus și în cortexul frontal se observă nivele mai scăzute de ΔFosB de câteva ori. În multe cazuri, fenotipul a fost direct legat de exprimarea ΔFosB în nucleul accumbens per se prin utilizarea transferului de gene mediate viral.

Direcționarea specifică a supraexprimării ΔFosB la nucleul accumbens, prin utilizarea transferului de gene mediate virale, a dat date echivalente (Zachariou și colab. 2006), ceea ce indică faptul că această regiune a creierului poate explica fenotipul observat la șoarecii bitransgenici, unde ΔFosB este de asemenea exprimat în striat dorsal și într-o măsură mai mică în anumite alte regiuni ale creierului. În plus, care vizează neuronii spinoși cu conținut mediu de enkefalină în nucleul accumbens și striatumul dorsal în diferite linii de șoareci bitransgenici care nu prezintă majoritatea acestor fenotipuri comportamentale, implică în mod specific neuronii dynorphin + nucleus accumbens în aceste fenomene.

Spre deosebire de supraexprimarea ΔFosB, supraexprimarea unei proteine ​​mutante Jun (ΔcJun sau ΔJunD) - care funcționează ca un antagonist negativ dominant al transcrierii mediate de AP-1 - prin utilizarea șoarecilor bitransgenici sau transferului de gene mediate viral produce opusul efecte comportamentale (Peakman și colab. 2003; Zachariou și colab. 2006). TAceste date indică faptul că inducerea ΔFosB în neuronii spini medii care conțin dinorfină din nucleul accumbens crește sensibilitatea unui animal la cocaină și alte droguri de abuz și poate reprezenta un mecanism de sensibilizare relativ prelungită la medicamente.

Efectele ΔFosB se pot extinde mult dincolo de reglementarea sensibilității medicamentului per se la comportamente mai complexe legate de procesul de dependență. Șoarecii care exprimă o expresie excesivă a ΔFosB muncesc mai tare pentru a-și administra singuri cocaina în testele de autoadministrare cu raport progresiv, sugerând că ΔFosB poate sensibiliza animalele la proprietățile motivaționale stimulative ale cocainei și astfel duce la o tendință de recădere după retragerea de droguri (Colby și colab. 2003). Șoarecii suprapresivi ai ΔFosB prezintă, de asemenea, efecte anxiolitice îmbunătățite ale alcoolului (Picetti și colab. 2001), un fenotip care a fost asociat cu creșterea consumului de alcool la om. Împreună, aceste constatări precoce sugerează că ΔFosB, pe lângă creșterea sensibilității la medicamente de abuz, produce schimbări calitative în comportamentul care promovează comportamentul de căutare a drogurilor și susțin punctul de vedere, menționat anterior, că ΔFosB funcționează ca un comutator molecular susținut pentru persoanele dependente stat. O întrebare importantă în cadrul anchetei actuale este dacă acumularea ΔFosB în timpul expunerii la medicament promovează comportamentul de căutare a drogurilor după perioade lungi de așteptare, chiar și după ce nivelurile ΔFosB s-au normalizat (vezi mai jos).

4. Inducerea ΔFosB în nucleul accumbens prin recompense naturale

Se crede că nucleul accumbens funcționează în mod normal prin reglementarea răspunsurilor la recompense naturale, cum ar fi alimente, băuturi, sex și interacțiuni sociale. Ca urmare, există un interes considerabil pentru un rol posibil al acestei regiuni a creierului în așa-numitele dependențe naturale (ex. Supraalimentarea patologică, jocurile de noroc, exercițiul etc.). Modelele animale ale unor astfel de condiții sunt limitate; cu toate acestea, noi și ceilalți am constatat că nivelurile ridicate de consum a mai multor tipuri de recompense naturale conduc la acumularea izoformelor stabile 35-37 kD ale ΔFosB în nucleul accumbens. Acest lucru a fost observat după un nivel ridicat de roată (Werme și colab. 2002) precum și după consumul cronic de zaharoză, alimente bogate în grăsimi sau sex (Teegarden & Bale 2007; Wallace și colab. 2007; Teegarden și colab. in presa). În unele cazuri, această inducție este selectivă pentru subsetul dynorfin + subset al neuronilor spini medii (Werme și colab. 2002). Studiile asupra șoarecilor inductibili, bitransgenici și a transferului de gene mediate virale au demonstrat că supraexprimarea ΔFosB în nucleul accumbens crește mișcarea și consumul pentru aceste recompense naturale, în timp ce supraexprimarea unei proteine ​​dominante negative Jun exercită efectul opust (tabel 2; Werme și colab. 2002; Olausson și colab. 2006; Wallace și colab. 2007). Aceste constatări sugerează că ΔFosB în această regiune a creierului sensibilizează animalele nu numai pentru recompense de droguri, ci și pentru recompense naturale și poate contribui la stări de dependență naturală.

5. Inducerea ΔFosB în nucleul accumbens prin stres cronic

Având în vedere dovezile substanțiale că DFosB este indus în nucleul accumbens prin expunerea cronică la medicamente și recompensele naturale, a fost interesant de observat că ΔFosB este, de asemenea, puternic indus în această regiune a creierului după mai multe forme de stres cronic, inclusiv stres de reținere, stres cronic imprevizibil înfrângerea socială (Perrotti și colab. 2004; Vialou și colab. 2007). Spre deosebire de medicamente și recompense naturale, totuși, această inducție este văzută mai larg în această regiune a creierului prin faptul că este observată în mod proeminent în ambele subsoluri de dynorfin + și enkefalină + ale neuronilor spini medii. Dovezile anterioare sugerează că această inducere a ΔFosB poate reprezenta un răspuns pozitiv, care ajută o persoană să se adapteze stresului. Această ipoteză este susținută de constatările preliminare că supraexprimarea ΔFosB în nucleus accumbens, prin utilizarea șoarecilor inductibili, bitransgenici sau a transferului de gene mediate viral, exercită răspunsuri asemănătoare antidepresivelor în mai multe teste comportamentale (de exemplu, înfrângerea socială, testul de înot forțat) Expresia ΔcJun provoacă efecte asemănătoare pro-depresiei (Vialou și colab. 2007). Mai mult, administrarea cronică a medicamentelor standard antidepresive exercită un efect similar stresului și induce ΔFosB în această regiune a creierului. În timp ce sunt necesare eforturi suplimentare pentru a valida aceste constatări, un astfel de rol ar fi în concordanță cu observațiile pe care le-a făcut OsFosB crește sensibilitatea circuitelor de recompensă ale creierului și, prin urmare, poate ajuta animalele să facă față în perioade de stres. Interesant, acest rol ipotezat pentru ΔFosB în nucleus accumbens este similar cu cel prezentat recent pentru gri periaqueductal unde factorul de transcripție este de asemenea indus de stresul cronic (Berton și colab. 2007).

6. Gene țintă pentru ΔFosB în nucleul accumbens

Deoarece ΔFosB este un factor de transcripție, acesta produce probabil acest fenotip de comportament interesant în nucleul accumbens prin amplificarea sau reprimarea expresiei altor gene. Așa cum se arată în figura 1, ΔFosB este un produs trunchiat al genei fosB care nu are cea mai mare parte a domeniului de transactivare C-terminal prezent în FosB cu lungime întreagă, dar păstrează domeniile de dimerizare și legare a ADN-ului. ΔFosB se leagă de membrii familiei Jun și dimerul rezultat leagă siturile AP-1 din ADN. Unele studii in vitro sugerează că, deoarece ΔFosB nu are o mare parte a domeniului său de transactivare, acesta funcționează ca regulator negativ al activității AP-1, în timp ce alții arată că ΔFosB poate activa transcripția la situsurile AP-1Dobrazanski și colab. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen și colab. 1991; Chen și colab. 1997).

Folosind soarecii inductibili bitransgenici care supraexprimă ΔFosB sau ΔcJun negativ dominant și analizând expresia genică pe chipsuri Affymetrix am demonstrat că în nucleul accumbens in vivo, ΔFosB funcționează în primul rând ca un activator transcripțional, în timp ce servește ca un represor pentru un subset mai mic de gene (McClung & Nestler 2003). euîn mod activ, această activitate diferențială a ΔFosB este o funcție a duratei și gradului expresiei ΔFosB, cu niveluri de scurtă durată, mai scăzute, care conduc la mai multă reprimare genetică și la nivele înalte pe termen lung, conducând la o mai mare activare a genei. Acest lucru este în concordanță cu constatarea că expresiile ΔFosB pe termen scurt și lung conduc la efecte opuse asupra comportamentului: expresia ΔFosB pe termen scurt, ca expresia ΔcJun, reduce preferința de cocaină, în timp ce expresia ΔFosB pe termen lung mărește preferința de cocaină (McClung & Nestler 2003). Mecanismul responsabil pentru această schimbare este în curs de investigare; o posibilitate nouă, care rămâne speculativă, este că ΔFosB, la nivele superioare, poate forma homodimeri care activează transcripția AP-1 (Jorissen și colab. 2007).

Mai multe gene-țintă ale ΔFosB au fost stabilite utilizând o abordare a genei candidate (tabel 3). O gena candidată este GluR2, un acid alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic (AMPA), subunitatea receptorilor de glutamat (Kelz și colab. 1999). Supraexpresia ΔFosB la șoarecii bitransgenici inducibili selectiv crește expresia GluR2 în nucleul accumbens, fără efect observat pe mai multe alte subunități ale receptorului de glutamat AMPA analizate, în timp ce expresia ΔcJun blochează capacitatea cocainei de a regla în sus GluR2 (Peakman și colab. 2003). Complexele AP-1 conținând ΔFosB (și cel mai probabil JunD) leagă un situs AP-1 consens prezent în promotorul GluR2. În plus, supraexprimarea GluR2 prin transferul de gene mediate viral crește efectele de recompensă ale cocainei, la fel ca o supraexprimare prelungită ΔFosB (Kelz și colab. 1999). Deoarece canalele AMPA care conțin GluR2 au o conductivitate globală mai mică comparativ cu canalele AMPA care nu conțin această subunitate, reglarea ascendentă mediată de cocaină și ΔFosB a GluR2 în nucleul accumbens ar putea explica, cel puțin parțial, răspunsurile glutamatergice reduse observate acești neuroni după expunerea cronică la medicament (Kauer & Malenka 2007; tabel 3).

Exemple de ținte valide pentru ΔFosB în nucleus accumbensa.

ţintăregiunea creierului
↑ GluR2sensibilitatea scăzută la glutamat
↓ dinorfinabreglarea în jos a buclei de feedback-opioid
↑ Cdk5extinderea proceselor dendritice
↑ NFkBextinderea proceselor dendritice; reglementarea căilor de supraviețuire celulară
↓ c-Fostransformarea moleculară de la proteinele familiei Fos de lungă durată induse acut la ΔFosB indusă cronic

·       a Deși ΔFosB reglementează expresia a numeroase gene din creier (de exemplu, McClung & Nestler 2003), tabelul listează numai acele gene care îndeplinesc cel puțin trei dintre următoarele criterii: (i) expresia crescută (↑) sau scăzută (↓) la ΔFosB supraexprimare, (ii) reglare reciprocă sau echivalentă de către ΔcJun, un inhibitor negativ dominant al transcripției mediate de AP-1, (iii) complexe AP-1 care conțin FosB se leagă de situsurile AP-1 din regiunea promotorului genei și ( iv) ΔFosB provoacă un efect similar asupra activității promotorului de gene in vitro, așa cum se observă in vivo.

·       b În ciuda dovezilor că ΔFosB reprimă gena dynorfinică în modelele de abuz de droguri (Zachariou și colab., 2006), există alte dovezi că poate acționa pentru a activa gena în circumstanțe diferite (vezi Cenci 2002).

Tabelul 3

Exemple de ținte validate pentru ΔFosB în nucleul accumbensa.

O altă genă țintă candidată a ΔFosB în nucleul accumbens este peptida opioidă, dinorfinul. Amintiți-vă că ΔFosB pare a fi indus de medicamente de abuz în mod specific în celule producătoare de dinorfin în această regiune a creierului. Drogurile de abuz au efecte complexe asupra exprimării dinorfinelor, cu creșteri sau scăderi observate în funcție de condițiile de tratament utilizate. Gena dynorfinică conține situsuri asemănătoare AP-1, care pot lega complexe AP-1 care conțin ΔFosB. Mai mult decât atât, am arătat că inducerea ΔFosB reprimă exprimarea genei dynorfinice în nucleul accumbens (Zachariou și colab. 2006). Dynorphin se crede că activează receptorii k-opioizi pe neuronii dopaminei VTA și inhibă transmisia dopaminergică și, prin urmare, downregulate mecanismele de recompensă (Shippenberg & Rea 1997). Hrepresiunea ΔFosB a expresiei dinorfinei ar putea contribui la îmbunătățirea mecanismelor de recompensă mediate de acest factor de transcripție. Acum există dovezi directe care susțin implicarea reprimării genelor dinorfinei în fenotipul comportamental al osFosB (Zachariou și colab. 2006).

Dovezi recente au arătat că ΔFosB reprimă, de asemenea, gena c-fos care ajută la crearea comutării moleculare - de la inducerea mai multor proteine ​​din familia Fos de scurtă durată după expunerea acută a medicamentului la acumularea predominantă de ΔFosB după expunerea cronică la medicament- mai devreme (Renthal și colab. in presa). Mecanismul responsabil pentru reprimarea ΔFosB a expresiei c-fos este complex și este prezentat mai jos.

O altă abordare utilizată pentru a identifica genele țintă ale ΔFosB a măsurat modificările expresiei genei care apar la supraexprimarea inductibilă a ΔFosB (sau ΔcJun) în nucleul accumbens folosind matrice de exprimare a ADN-ului, așa cum s-a descris mai devreme. Această abordare a condus la identificarea multor gene care sunt sus sau jos reglate de expresia ΔFosB în această regiune a creierului (Chen și colab. 2000, 2003; Ang și colab. 2001; McClung & Nestler 2003). Two gene care par a fi induse prin acțiunile lui osFosB ca activator transcripțional sunt kinaza-5 dependentă de ciclină (Cdk5) și cofactorul său P35 (Bibb și colab. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 este de asemenea indus de cocaină cronică în nucleul accumbens, un efect blocat la expresia ΔcJun și ΔFosB se leagă și activează gena Cdk5 printr-un situs AP-1 în promotorul său (Chen și colab. 2000; Peakman și colab. 2003). Cdk5 este o țintă importantă a ΔFosB, deoarece expresia sa a fost direct legată de modificările în starea de fosforilare a numeroase proteine ​​sinaptice incluzând subunitățile receptorului glutamat (Bibb și colab. 2001), precum și creșterea densității dendritice a coloanei vertebrale (Norrholm și colab. 2003; Lee și colab. 2006), în nucleul accumbens, care sunt asociate cu administrarea cocainei cronice (Robinson & Kolb 2004). Recent, reglementarea activității Cdk5 în nucleul accumbens a fost direct legată de alterarea efectelor comportamentale ale cocainei (Taylor și colab. 2007).

Un alt obiectiv ΔFosB identificat prin utilizarea microarray-urilor este NFκB. Acest factor de transcriere este indus în nucleul accumbens de către supraexprimarea ΔFosB și cocaină cronică, un efect blocat de expresia ΔcJun (Ang și colab. 2001; Peakman și colab. 2003). Dovezi recente au sugerat că inducerea NFκB poate contribui, de asemenea, la capacitatea cocainei de a induce coloane dendritice în neuronii nucleului accumbens (Russo și colab. 2007). În plus, NFkB a fost implicat în unele dintre efectele neurotoxice ale metamfetaminei în regiunile striatale (Asanuma & Cadet 1998). Observația că NFkB este o genă țintă pentru ΔFosB subliniază complexitatea mecanismelor prin care ΔFosB mediază efectele cocainei asupra exprimării genelor. Astfel, în plus față de genele reglate de ΔFosB direct prin intermediul situsurilor AP-1 pe promotorii genei, ar fi de așteptat ca ΔFosB să reglementeze multe alte gene prin intermediul expresiei modificate a NFkB și probabil al altor proteine ​​reglatoare de transcripțies.

Rețelele de expresie a ADN-ului furnizează o listă bogată de multe alte gene care pot fi vizate, direct sau indirect, de ΔFosB. Printre aceste gene există receptori neurotransmițători suplimentari, proteine ​​implicate în funcțiile pre- și postsynaptice, multe tipuri de canale ionice și proteine ​​de semnalizare intracelulare, precum și proteine ​​care reglează citoscheletul neuronal și creșterea celulară (McClung & Nestler 2003). Sunt necesare eforturi suplimentare pentru a confirma fiecare dintre aceste numeroase proteine ​​ca ținte bona fide ale cocainei care acționează prin ΔFosB și pentru a stabili rolul precis pe care fiecare proteină îl are în medierea aspectelor complexe neuronale și comportamentale ale acțiunii cocainei. În cele din urmă, desigur, va fi crucial să trecem dincolo de analiza genelor țintă individuale la reglementarea grupurilor de gene a căror reglementare coordonată este probabil necesară pentru a media starea de dependență.

7. Inducerea ΔFosB în alte regiuni ale creierului

Discuția sa concentrat până acum asupra nucleului accumbens. Deși aceasta este o regiune cheie pentru recompensarea creierului și importantă pentru acțiunile de dependență a cocainei și a altor droguri de abuz, multe alte regiuni ale creierului sunt de asemenea cruciale în dezvoltarea și menținerea unei stări de dependență. O întrebare importantă, atunci, este dacă ΔFosB care acționează în alte regiuni ale creierului dincolo de nucleul accumbens poate, de asemenea, să influențeze dependența de droguri. euin prezent, exista acum o crestere a dovezilor ca medicamentele stimulatoare si opiate de abuz induce DFosB in mai multe regiuni ale creierului implicate in diverse aspecte ale dependentein (Nye și colab. 1995; Perrotti și colab. 2005, 2008; McDaid și colab. 2006a,b; Liu și colab. 2007).

Un studiu recent a comparat în mod sistematic inducția ΔFosB în aceste regiuni diferite ale creierului în patru medicamente diferite de abuz: cocaina; morfină; canabinoide; și etanol (tabel 4; Perrotti și colab. 2008). Toate cele patru medicamente induc factorul de transcriere la grade diferite în nucleul accumbens și striatum dorsal, precum și în cortexul prefrontal, amigdala, hipocampul, nucleul patului stria terminalis și nucleul interstițial al membrelor posterioare ale comisiei anterioare. Numai cocaina și etanolul induc ΔFosB în septul lateral, toate medicamentele, cu excepția canabinoidelor, induc ΔFosB în gri periaqueductal și cocaina este unică în inducerea ΔFosB în celulele ergice din acidul gama-aminobutiric (GABA) în zona tegmentală ventrală posterioară (Perrotti et al. 2005, 2008). În plus, sa demonstrat că morfina induce ΔFosB în pallidum ventral (McDaid și colab. 2006a). În fiecare dintre aceste regiuni, izoformele kD 35-37 ale ΔFosB se acumulează cu expunere cronică la medicament și persistă pe perioade relativ lungi în timpul retragerii.

Tabelul 4

Comparație a regiunilor creierului care prezintă inducția ΔFosB după expunerea cronică la medicamente reprezentative de abuza.

 cocainămorfinăetanolCanabinoidele
nucleul accumbens    
 miez++++
 coajă++++
dorsal striatum++++
ventral pallidumbnd+ndnd
cortexul prefrontalc++++
lateral sept+-+-
septul medial----
BNST++++
IPAC++++
cal de mare    
 girus dentat++-+
 CA1++++
 CA3++++
amigdala    
 bazolateral++++
 central++++
 medial++++
periaqueductal gri+++-
zona tegmentală ventrală+---
substantia nigra----

·       a Tabelul nu prezintă nivelurile relative ale inducției ΔFosB de către diversele medicamente. Vezi Perrotti și colab. (2008) pentru aceste informații.

·       b Efectul cocainei, etanolului și canabinoizilor asupra inducției ΔFosB în pallidul ventral nu a fost încă studiat, dar o astfel de inducție a fost observată ca răspuns la metamfetamină (McDaid și colab., 2006b).

·       c Inducția ΔFosB este observată în mai multe subregiuni ale cortexului prefrontal, incluzând cortexul infralimbic (medial prefrontal) și cortexul orbitofrontal.

Un obiectiv major pentru cercetarea viitoare este efectuarea de studii, analog acelora descrise mai sus pentru nucleul accumbens, pentru a delimita fenotipurile neuronale și comportamentale mediate de ΔFosB pentru fiecare dintre aceste regiuni ale creierului. Aceasta reprezintă o întreprindere enormă, dar este crucială pentru înțelegerea influenței globale a ΔFosB asupra procesului de dependență.

Am făcut recent un pas semnificativ în acest sens prin utilizarea transferului de gene mediate viral pentru a caracteriza acțiunile ΔFosB într-o subregiune a cortexului prefrontal, și anume, cortexul orbitofrontal. Această regiune a fost puternic implicată în dependență, în special, contribuind la impulsivitatea și compulsivitatea care caracterizează o stare dependentă (Kalivas & Volkow 2005). Interesant este faptul că, spre deosebire de nucleul accumbens în care cocaina autoadministrată și inoculată induc niveluri comparabile de ΔFosB, am observat că administrarea de cocaină determină o inducere de mai multe ori a ΔFosB în cortexul orbitofrontal, sugerând că acest răspuns poate fi legat de aspectele volitive ale administrării medicamentului (Winstanley și colab. 2007). Apoi, am folosit testele de atenție și de luare a deciziilor (de exemplu, testele de reacție în serie cu cinci opțiuni și testele de întârziere și discount) pentru a determina dacă ΔFosB în cortexul orbitofrontal contribuie la modificări induse de medicamente în cunoaștere. Am constatat că tratamentul cronic al cocainei produce toleranță la tulburările cognitive cauzate de cocaina acută. Supraexpresia mediată de virusul ΔFosB în această regiune a imitat efectele cocainei cronice, în timp ce supraexprimarea antagonistului negativ dominant, ΔJunD, împiedică această adaptare comportamentală. Analizele microarray de expresie ADN au identificat mai multe mecanisme moleculare potențiale care stau la baza acestei schimbări comportamentale, incluzând o creștere mediată de cocaină și ΔFosB în transcripția receptorului glutamat metabotrofic mGluR5 și GABAA receptorul ca și substanța P (Winstanley și colab. 2007). Influența acestor și a multor alte ținte ΔFosB presupuse a necesita investigații suplimentare.

Aceste constatări indică faptul că ΔFosB ajută la medierea toleranței la efectele cognitive-perturbatoare ale cocainei. Utilizatorii care se confruntă cu toleranță la efectele dăunătoare ale cocainei au mai multe șanse de a deveni dependenți de cocaină, în timp ce cei care descoperă că drogul este mai perturbator la locul de muncă sau la școală sunt mai puțin susceptibili de a deveni dependenți (Shaffer & Eber 2002). Toleranța la perturbările cognitive cauzate de cocaina acută la persoanele cu experiență în cocaină poate, prin urmare, să faciliteze menținerea dependenței. În acest fel, inducerea ΔFosB în cortexul orbitofrontal poate promova o stare dependentă, similară acțiunilor sale în nucleul accumbens unde ΔFosB promovează dependența prin intensificarea efectelor motivaționale recompensatoare și stimulative ale medicamentului.

8. Mecanisme epigenetice ale acțiunii ΔFosB

Până de curând, toate studiile de reglare transcripțională în creier s-au bazat pe măsurători ale nivelurilor de ARNm la starea de echilibru. De exemplu, căutarea genelor țintă osFosB a implicat identificarea supra-expresiei mRNA în sus sau în jos după supraexprimarea ΔFosB sau ΔcJun, așa cum sa menționat anterior. Acest nivel de analiză a fost foarte util în identificarea țintelor supuse pentru osFosB; cu toate acestea, este inerent limitat în furnizarea de informații despre mecanismele de bază implicate. Mai degrabă, toate studiile mecanismelor s-au bazat pe măsuri in vitro, cum ar fi legarea osFosB de secvențele promotorului unei gene în testele de schimbare a gelului sau reglarea osFosB a activității promotorului unei gene în cultura celulară. Acest lucru nu este satisfăcător, deoarece mecanismele de reglare a transcripției arată variații dramatice de la tipul de celulă la tipul de celulă, lăsând practic complet necunoscut modul în care un medicament de abuz, sau osFosB, își reglează genele specifice din creier in vivo.

Studiile de mecanisme epigenetice fac posibile pentru prima dată împingerea plicului cu un pas mai departe și examinarea directă a reglementării transcripționale în creierul comportamentului animalelor (Tsankova și colab. 2007). Din punct de vedere istoric, termenul epigenetică descrie mecanisme prin care trasaturile celulare pot fi moștenite fără o schimbare a secvenței ADN. Folosim termenul mai cuprinzător pentru a include "adaptarea structurală a regiunilor cromozomiale astfel încât să înregistreze, să semnaleze sau să perpetueze starea de activitate modificată" (Bird 2007). Astfel, știm acum că activitatea genelor este controlată de modificarea covalentă (de exemplu, acetilarea, metilarea) histonelor din vecinătatea genelor și recrutarea diverselor tipuri de coactivatori sau corepresori ai transcripției. Testele de imunoprecipitare a cromatinei (ChIP) permit să profite de aceste cunoștințe tot mai mari de biologie a cromatinei pentru a determina starea de activare a unei gene într-o anumită regiune cerebrală a unui animal tratat cu un drog de abuz.

Exemple ale modului în care studiile de reglare a cromatinei ne pot ajuta să înțelegem mecanismele moleculare detaliate ale acțiunii cocainei și ΔFosB sunt prezentate în figura 3. Așa cum s-a menționat mai sus, ΔFosB poate funcționa fie ca un activator transcripțional, fie ca represor în funcție de gena țintă implicată. Pentru a obține o perspectivă asupra acestor acțiuni, am analizat starea cromatinei a două ținte genetice reprezentative pentru ΔFosB, cdk5 care este indusă de ΔFosB și c-fos care este reprimată în nucleul accumbens. Studiile de imunoprecipitare cu cromatină au demonstrat că cocaina activează gena cdk5 în această regiune a creierului prin următoarea cascadă: ΔFosB se leagă la gena cdk5 și apoi recrutează histon acetiltransferazele (HAT, care acetilate în apropiere de histone) și factorii SWI-SNF; ambele acțiuni promovează transcripția genetică (Kumar și colab. 2005; Levine și colab. 2005). Cocaina cronică crește în continuare acetilarea histonei prin fosforilarea și inhibarea deacetilazelor histonei (HDAC, care în mod normal deacetilază și reprima genele; Renthal și colab. 2007). Prin contrast, cocaina reprimă gena c-fos: atunci când ΔFosB se leagă la această genă, recrutează o HDAC și, eventual, histon metiltransferazele (HMT, care metiloază histonele din apropiere) și astfel inhibă transcripția c-fosfigura 3; Renthal și colab. in presa). O întrebare centrală este: ce determină dacă osFosB activează sau reprimă o genă atunci când se leagă de promotorul genei respective?

Figura 3

Mecanisme epigenetice ale acțiunii ΔFosB. Figura ilustrează consecințele foarte diferite atunci când ΔFosB se leagă de o genă pe care o activează (de ex. Cdk5) față de represalii (de exemplu, c-fos). (a) La promotorul cdk5, ΔFosB recrutează factorii HAT și SWI-SNF, care promovează activarea genei. Există, de asemenea, dovezi de excludere a HDAC (a se vedea textul). (b) Prin contrast, la promotorul c-fos, ΔFosB recrutează HDAC1, precum și, probabil, HMT care reprimă expresia genică. A, P și M prezintă acetilarea histonei, respectiv fosforilarea și metilarea.

Aceste studii timpurii ale mecanismelor epigenetice de dependență de droguri sunt interesante, deoarece promite să dezvăluie informații fundamentale noi privind mecanismele moleculare prin care medicamentele de abuz reglementează exprimarea genelor în nucleul accumbens și alte regiuni ale creierului. Combinarea matricelor de expresie a ADN-ului cu așa-numitele ChIP pe analizele cipului (în care modificările structurii cromatinei sau legarea factorului de transcripție pot fi analizate la nivelul genomului) vor conduce la identificarea genelor țintă de droguri și ΔFosB cu niveluri mult mai mari de încredere și de completitudine. În plus, mecanismele epigenetice sunt candidați deosebit de atrăgători pentru a media fenomenele de lungă durată care stau la baza unei stări de dependență. Astfel, modificările induse de medicamente și ΔFosB în modificările histonei și modificările epigenetice aferente oferă mecanisme potențiale prin care modificările transcripționale pot persista mult după expirarea medicamentului și, probabil, chiar după ce ΔFosB se degradează la niveluri normale.

9. concluzii

Modelul de inducere a osFosB în nucleul accumbens prin expunerea cronică la recompense naturale, stres sau droguri de abuz ridică o ipoteză interesantă cu privire la funcționarea normală a proteinei în această regiune a creierului. Așa cum este descris în figura 2, există un nivel apreciabil de ΔFosB în nucleul accumbens în condiții normale. Acest lucru este unic pentru regiunile striatale, deoarece FosB este practic nedetectabil în alte părți ale creierului la momentul inițial. Ipotezăm că nivelurile de osFosB din nucleul accumbens reprezintă o citire a expunerii unui individ la stimuli emoționali, atât pozitivi cât și negativi, integrată pe perioade relativ lungi de timp, având în vedere proprietățile temporale ale proteinei. Diferențele parțiale în specificitatea celulară a inducției ΔFosB prin stimuli recompensatori versus aversivi sunt slab înțelese și este necesară o lucrare suplimentară pentru a elucida consecințele funcționale ale acestor distincții. Ipotezăm în continuare că, pe măsură ce nivelurile mai ridicate de stimulare emoțională induc mai mult ΔFosB în neuronii nucleului accumbens, funcționarea neuronilor este modificată, astfel încât acestea să devină mai sensibile la stimulii recompensați. În acest fel, inducerea osFosB ar promova memoria legată de recompensă (adică emoțională) prin proiecte aferente ale nucleului accumbens. În circumstanțe normale, inducerea nivelurilor moderate de osFosB prin stimuli recompensatori sau aversivi ar fi adaptativă prin îmbunătățirea ajustărilor unui animal la provocările de mediu. Cu toate acestea, inducerea excesivă a osFosB observată în condiții patologice (de exemplu, expunerea cronică la un drog de abuz) ar duce la o sensibilizare excesivă a circuitelor nucleului accumbens și, în cele din urmă, ar contribui la comportamente patologice (de exemplu, căutarea și luarea compulsivă de droguri) asociate dependenței de droguri. Inducția osFosB în alte regiuni ale creierului ar contribui probabil la aspecte distincte ale unei stări dependente, așa cum au fost sugerate de descoperirile recente ale acțiunii osFosB în cortexul orbitofrontal.

Dacă această ipoteză este corectă, ridică posibilitatea interesantă ca nivelurile de osFosB în nucleul accumbens sau poate în alte regiuni ale creierului să poată fi utilizate ca biomarker pentru a evalua starea de activare a circuitelor de recompensă ale unui individ, precum și gradul în care un individ este „dependent”, atât în ​​timpul dezvoltării unei dependențe, cât și în scăderea treptată a acesteia în timpul retragerii sau tratamentului prelungit. Utilizarea ΔFosB ca marker al unei stări de dependență a fost demonstrată la modelele animale. Animalele adolescente prezintă o inducție mult mai mare a ΔFosB în comparație cu animalele mai în vârstă, în concordanță cu vulnerabilitatea lor crescută la dependență (Ehrlich și colab. 2002). În plus, atenuarea efectelor benefice ale nicotinei cu un GABAB modulator alosteric pozitiv al receptorului este asociat cu blocarea inducției de nicotină a ΔFosB în nucleul accumbens (Mombereau și colab. 2007). Deși este extrem de speculativ, se poate presupune că un ligand PET de moleculă mică, cu afinitate ridicată pentru ΔFosB, ar putea fi folosit pentru a ajuta la diagnosticarea tulburărilor de dependență și la monitorizarea progresului în timpul tratamentului.

În cele din urmă, ΔFosB în sine sau oricare dintre numeroasele gene pe care le reglează - identificate prin matrice de expresie ADN sau ChIP pe teste cu cip - reprezintă ținte potențiale pentru dezvoltarea unor tratamente fundamental noi pentru dependența de droguri. Credem că este imperativ să privim dincolo de țintele tradiționale de droguri (de exemplu, receptorii și transportatorii de neurotransmițători) pentru potențiali agenți de tratament pentru dependență. Hărțile transcripționale la nivel de genom capabile de tehnologiile avansate de astăzi oferă o sursă promițătoare a unor astfel de obiective noi în eforturile noastre de a trata mai bine și, în cele din urmă, de a vindeca tulburările dependente.

recunoasteri

Dezvăluire. Autorul nu raportează conflicte de interese în pregătirea acestei revizuiri.

Note de subsol

· O contribuție de 17 la o reuniune de discuții Numărul „Neurobiologia dependenței: noi perspective”.

· © 2008 Societatea Regală

Referinte

1.   

1. Alibhai IN,

2. TA verde,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 Reglarea exprimării mRNA fosB și ΔfosB: studii in vivo și in vitro. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineweb De știință

2.   

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Inducerea NFκB în nucleul accumbens prin administrarea cocainei cronice. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineweb De știință

3.   

1. Asanuma M,

2. Cadet JL

1998 Creșterea indusă de metamfetamină în activitatea de legare a ADN-ului striatal NFkB este atenuată la șoarecii transgenici de superoxid dismutază. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.   

1. Berton O,

2. și colab.

2007 Inducerea ΔFosB în gri periaqueductal prin stres promovează răspunsuri active de coping. Neuron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineweb De știință

5.   

1. Bibb JA,

2. și colab.

2001 Efectele expunerii cronice la cocaină sunt reglementate de proteina neuronală Cdk5. Natură. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.   

1. Pasărea A

2007 Percepțiile epigenetice. Natură. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.   

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Absența domeniului degron C-terminal conservat contribuie la stabilitatea unică a lui FosB. Euro. J. Neurosci. 25, 3009-3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineweb De știință

8.   

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Multe fețe ale CREB. Tendințe Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineWeb of Science

9.   

1. Cenci MA

2002 Factori de transcripție implicați în patogeneza dischineziei induse de l-DOPA într-un model de șobolan al bolii Parkinson. Aminoacizi. 23, 105–109.

CrossRefMedlineWeb of Science

10.

1. Chen JS,

2. Nu, HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Hope BT,

7. Nestler EJ

1995 Reglarea proteinelor de tipul ΔFosB și FosB prin tratamente cu electroconvulsie (ECS) și tratamente cu cocaină. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.

Abstract

11.

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Hope BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

Fragmente 1997 cronice: variante stabile de ΔFosB induse în creier prin tratamente cronice. J. Neurosci. 17, 4933-4941.

Rezumat / Text complet gratuit

12.

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Inducerea kinazei dependente de ciclin 5 în hipocampus prin convulsii cronice electroconvulsive: rolul ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.

Rezumat / Text complet gratuit

13.

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Reglarea în jos a proteinei beta de legare a CCAAT-enhancer la șoareci transgenici ΔFosB și prin convulsii electroconvulsive. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefweb De știință

14.

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Sinele DW

2003 ΔFosB stimulează stimularea cocainei. J. Neurosci. 23, 2488-2493.

Rezumat / Text complet gratuit

15.

1. Deroche-Gamonet V,

2. și colab.

2003 Receptorul glucocorticoid ca potențial țintă pentru reducerea abuzului de cocaină. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Rezumat / Text complet gratuit

16.

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Ambele produse ale genei fosB, FosB și forma sa scurtă, FosB / SF, sunt activatori transcripționali în fibroblaste. Mol. Cell Biol. 11, 5470-5478.

Rezumat / Text complet gratuit

17.

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

Șoarecele 2002 Periadolescent arată o creștere a reglementării ΔFosB ca răspuns la cocaină și amfetamină. J. Neurosci. 22, 9155-9159.

Rezumat / Text complet gratuit

18.

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Amfetamina și cocaina induc activarea specifică medicamentului a genei c-fos în compartimentele cu striozom-matrice și subdiviziunile limbic ale striatumului. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Rezumat / Text complet gratuit

19.

1. TA verde,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Inducerea expresiei ICER în nucleul accumbens prin stres sau amfetamină mărește răspunsurile comportamentale la stimulii emoționali. J. Neurosci. 26, 8235-8242.

Rezumat / Text complet gratuit

20.

1. TA verde,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Inducerea factorilor de transcripție activă (ATF) ATF2, ATF3 și ATF4 în nucleul accumbens și reglarea comportamentului emoțional al acestora. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Rezumat / Text complet gratuit

21.

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Haile C,

4. Voi H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

Șoareci mutanți FosB din 1997: pierderea inducției cronice de cocaină a proteinelor legate de Fos și sensibilitate sporită la efectele psihomotorii și recompensante ale cocainei. Proc. Natl Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22.

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Voi H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Rolul esențial al genei fosB în acțiuni moleculare, celulare și comportamentale ale convulsiilor electroconvulsive. J. Neurosci. 18, 6952-6962.

Rezumat / Text complet gratuit

23.

1. Speranță B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992 Reglarea exprimării IEG și legării AP-1 de cocaină cronică în nucleul accumbens de șobolan. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Rezumat / Text complet gratuit

24.

1. Hope BT,

2. Nu, HE,

3. Kelz MB,

4. Auto DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Inducerea unui complex AP-1 de lungă durată compus din proteine ​​modificate Fos în creier de cocaină cronică și alte tratamente cronice. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineweb De știință

25.

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

Dimensiunea 2007 și proprietățile de legare a ADN ale factorului de transcripție ΔFosB. Biochimie. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineweb De știință

26.

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. A.m. J. Psychiatry. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Rezumat / Text complet gratuit

27.

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Plasticitate sinaptică și dependență. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineweb De știință

28.

1. Kelz MB,

2. și colab.

1999 Exprimarea factorului de transcripție ΔFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natură. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29.

1. Kumar A,

2. și colab.

2005 Remodelarea cromatinei este un mecanism cheie care stă la baza plasticității induse de cocaină în striatum. Neuron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineweb De știință

30.

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Formarea coloanei dendritice induse de cocaină în neuronii spinoși medii care conțin D1 și D2 ai receptorilor de dopamină din nucleul accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Rezumat / Text complet gratuit

31.

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

Proteina 2005 CREB care controlează răspunsul la cocaină prin histone acetilare la promotorul fosB în striatum de șoarece. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32.

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu HQ,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Microinjecția oligonucleotidei antisens a receptorului muscarinic M (5) în VTA inhibă exprimarea FosB în NAc și hipocampul șobolanilor sensibili la heroină. Neurosci. Taur. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33.

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 este o proteină POZ / BTB creier care poate preveni sensibilizarea indusă de cocaină la șobolan. J. Neurosci. 20, 6210-6217.

Rezumat / Text complet gratuit

34.

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Reglementarea expresiei genelor și a recompenselor de cocaină de către CREB și ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35.

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: un comutator molecular pentru adaptarea pe termen lung în creier. Mol. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36.

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Modificări ale pCREB și ΔFosB stocil și pallidal la șobolanii sensibili la morfină: corelații cu măsurătorile electrofiziologice evocate de receptori în pallidum ventral. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.

MedlineWeb of Science

37.

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

Sensibilizarea indusă de metamfetamină modifică în mod diferit pCREB și ΔFosB în circuitul limbic al creierului mamifer. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Rezumat / Text complet gratuit

38.

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

Blocarea indusă de modularea receptorului pozitiv de către receptorul GABAB, de proprietăți de recompensare a nicotinei, este asociată cu o reducere a acumulării nucleului accumbens ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Terapie. 2007, 321-172. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39.

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Modificări la nivelul rețelei în expresia proteinelor invazabile Fos-Jun în striatum în timpul tratamentului și retragerii cocainei cronice. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineweb De știință

40.

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Genele imediate-devreme: zece ani mai târziu. Tendințe Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineweb De știință

41.

1. DL Muller,

2. Unterwald EM

Receptorii dopaminergici 2005 D1 modulează inducerea ΔFosB în striatum de șobolan după administrarea intermitentă a morfinei. J. Pharmacol. Exp. Terapie. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42.

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 O formă trunchiată în mod natural a FosB care inhibă activitatea transcripțională Fos / Jun. Cell. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineweb De știință

43.

1. Nestler EJ

2001 Baza moleculară a plasticității pe termen lung care stă la baza dependenței. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineweb De știință

44.

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Sinele DW

2001 ΔFosB: un comutator molecular susținut pentru dependență. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45.

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Proliferarea indusă de cocaină a coloanei dendritice în nucleul accumbens depinde de activitatea kinazei dependentă de ciclin-5. Neuroscience. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineweb De știință

46.

1. Nu, HE,

2. Nestler EJ

Inducerea 1996 a Fras cronice (antigene legate de Fos) în creierul de șobolan prin administrarea cronică a morfinei. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.

Abstract

47.

1. Nye H,

2. Hope BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Studii farmacologice privind reglarea prin cocaină a inducției cronice Fra (Fos-related antigen) în striatum și nucleul accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapie. 275, 1671-1680.

48.

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 Familia EGR a factorilor de transcriere-reglementare: progresul la interfața neuroștiinței moleculare și a sistemelor. Tendințe Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineweb De știință

49.

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB în nucleul accumbens reglează comportamentul instrumental și motivația armată de alimente. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Rezumat / Text complet gratuit

50.

1. Peakman M.-C,

2. și colab.

2003 Exprimarea specifică a regiunii creierului inductibilă a unui mutant negativ dominant al c-Jun la șoarecii transgenici scade sensibilitatea la cocaină. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineweb De știință

51.

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonismul este însoțit de expresia persistentă a unei proteine ​​de tip Δ-FosB în căile dopaminergice. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52.

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Inducerea ΔFosB în regiunile cerebrale legate de recompense după stresul cronic. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53.

1. Perrotti LI,

2. și colab.

2005 ΔFosB se acumulează într-o populație de celule GABAergic în coada posterioară a zonei tegmentale ventrale după tratamentul psihostimulant. Euro. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineweb De știință

54.

1. Perrotti LI,

2. și colab.

2008 Modele distincte ale inducerii ΔFosB în creier prin medicamente de abuz. Synapse. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineweb De știință

55.

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Efecte etanol la șoareci transgenici ΔFosB. Soc. Neuroști. Abs. 745.16.

56.

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Substraturi neurale comune pentru proprietățile de dependență ale nicotinei și cocainei. Ştiinţă. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Rezumat / Text complet gratuit

57.

1. Renthal W,

2. și colab.

2007 Histone deacetylase 5 controlează epigenetic adaptările comportamentale la stimulii emoționali cronici. Neuron. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineweb De știință

58.

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In press. ΔFosB mediază desensibilizarea epigenetică a genei c-fos după amfetamină cronică. J. Neurosci.

59.

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Plasticitatea structurală asociată cu expunerea la medicamente de abuz. Neuropharmacology. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60.

Russo, SJ și colab. Semnalarea 2007 NFκB reglementează plasticitatea comportamentală și celulară indusă de cocaină. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61.

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Progresia temporală a simptomelor de dependență de cocaină în Sondajul Național de Comorbiditate din SUA. Dependenta. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineweb De știință

62.

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Sensibilizarea față de efectele comportamentale ale cocainei: modularea de către agoniștii receptorilor dynorfin și kappa-opioid. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineweb De știință

63.

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 Inhibarea Cdk5 în nucleul accumbens sporește efectul motivațional de activare și stimulare locomotoră a cocainei. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Rezumat / Text complet gratuit

64.

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Scăderea preferințelor dietetice conduce la creșterea emoționalității și a riscului de recădere prin dietă. Biol. Psihiatrie. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineweb De știință

65.

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL În presă. Modificările mediate de osFosB în semnalizarea dopaminei sunt normalizate printr-o dietă plăcută, bogată în grăsimi. Biol. Psihiatrie.

66.

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Reglementarea epigenetică în tulburările psihiatrice. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineweb De știință

67.

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 Reglarea stabilității ΔFosB prin fosforilare. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Rezumat / Text complet gratuit

68.

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Rolul osFosB în nucleul accumbens în înfrângerea socială cronică. Soc. Neuroști. Abs., 98.3.

69.

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Influența lui osFosB în nucleul accumbens asupra comportamentului natural de recompensare. Soc. Neuroști. Abs., 310.19.

70.

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB reglează funcționarea roții. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Rezumat / Text complet gratuit

71.

1. Winstanley CA,

2. și colab.

Inducția 2007 ΔFosB în cortexul orbitofrontal mediază toleranța la disfuncția cognitivă indusă de cocaină. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72.

1. Yen J,

2. Înțelepciunea RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 O formă alternativă splicată a FosB este un regulator negativ al activării și transformării transcripționale de către proteinele Fos. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Rezumat / Text complet gratuit

73.

1. Young ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Cocaina induce proteine ​​striatale c-fos-imunoreactive prin intermediul receptorilor dopaminergici D1. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Rezumat / Text complet gratuit

74.

1. Zachariou V,

2. și colab.

2006 Un rol esențial pentru ΔFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineweb De știință

·       CiteULike

·       Complore

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Ce este asta?

articole care citeaza acest articol

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Hurt,

o și SC Ekker

Zebrafish pentru studiul efectelor biologice ale nicotinei Nicotine Tob Res 1, 2011 13: 301-312

o   Abstract

o   Full text

o   Text integral (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o și JA Blendy

Ventral Tegmental Aferent în Refacerea indusă de stres: Rolul proteinei de legare a elementului de răspuns cAMP Neurosci. Decembrie 1, 2010 30: 16149-16159

o   Abstract

o   Full text

o   Text integral (PDF)

o V. Vialou,

o I. Labirint,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o și EJ Nestler

Factorul de răspuns al serului promovează rezistența la stresul social cronic prin inducerea {Delta} FosBJ. Neurosci. Octombrie 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstract

o   Full text

o   Text integral (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o și PV Piazza

Tranziția la dependență este asociată cu o degradare persistentă în știința plasticității sinaptice iunie 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstract

o   Full text

o   Text integral (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o și Z. Wang

Nucleus accumbens dopamine mediază deteriorarea indusă de amfetamină a legăturilor sociale într-o specie de rozătoare monogamicăProc. Natl. Acad. Sci. SUA Ianuarie 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstract

o   Full text

o   Text integral (PDF)

o I. Labirint,

o HE Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. mecanic,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o și EJ Nestler

Rolul esențial al histonei metiltransferazei G9a în știința de plasticitate indusă de cocaină ianuarie 8, 2010 327: 213-216

o   Abstract

o   Full text

o   Text integral (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Labirint,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA verde,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o și EJ Nestler

Factorul nuclear {kappa} B semnalizare reglementează morfologia neuronală și recompensa cu cocaină. Neurosci. Martie 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstract

o   Full text

o   Text integral (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o și P. Greengard

Formarea coloanei vertebrale dendritice indusă de metilfenidat și expresia {Delta} FosB în nucleul accumbensProc. Natl. Acad. Sci. SUA februarie 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstract

o   Full text

o   Text integral (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o și ND Volkow

Tratarea abuzului și dependenței de droguri în sistemul justiției penale: îmbunătățirea sănătății și siguranței publiceJAMA ianuarie 14, 2009 301: 183-190

o   Abstract

o   Full text

o   Text integral (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florența,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA verde,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o și CA Bolanos-Guzman

Influența {Delta} FosB în Nucleus Accumbens asupra Comportamentului Natural Reward-related. Neurosci. Octombrie 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstract

o   Full text

o   Text integral (PDF)