Efectele stabilizatorului de monoamină (-) - OSU6162 asupra dorinței la persoanele dependente de alcool: Un studiu de laborator uman (2015)

Khemiri, Lotfi și colab. European Neuropsychopharmacology

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvid Carlsson, Johan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Structura articolelor

  1. 1. Introducere
  2. 2. Proceduri experimentale
    1. 2.1. Participanți
    2. 2.2. Design de studiu
    3. 2.3. Sesiunile de testare a alcoolului
    4. 2.4. Măsuri clinice
    5. 2.5. Sarcinile comportamentale ale impulsivității
    6. 2.6. Analize statistice
  3. 3. Rezultate
  4. 3.1. Participanți
  5. 3.2. OSU6162 nu a atenuat evaluările subiective ale dorinței induse de tac
  6. 3.3. OSU6162 a atenuat evaluările subiective ale poftei induse de primare
  7. 3.4. Abilitatea OSU6162 de a atenua pofta de alcool a fost condusă de indivizi cu impulsivitate de bază ridicată
  8. 3.5. OSU6162 nu a avut nici un efect semnificativ asupra consumului de alcool, poftei sau stării de spirit în timpul tratamentului
  9. 3.6. Efecte secundare
  10. 4. Discuţie
  11. Finanțare și dezvăluire
  12. Contribuitori
  13. Sursă de finanțare
  14. Anexa A. Material suplimentar
  15. Referinte

Abstract

Dependența de alcool este asociată cu un sistem de dopamină dysregulat care modulează recompensa, pofta și cunoașterea. Stabilizatorul de monoamine (-) - OSU6162 (OSU6162) poate contracara ambele stări hipo-hipo-dopaminergice și am demonstrat recent că atenuează comportamentele mediate de alcool la șobolanii de băut pe termen lung. Actualul studiu de laborator din faza a II-a exploratorie umană a investigat pentru prima dată efectele OSU6162 asupra dorinței induse de indivizii și primii indivizi dependenți de alcool.

Cincizeci și șase indivizi dependenți de alcool au fost randomizați într-o perioadă de tratament 14 de zi cu OSU6162 sau cu placebo, după ce valorile lor de impulsivitate de bază au fost determinate utilizând sarcina de semnal de oprire. În ziua 15, participanții au fost supuși unui test de alcool de laborator, care cuprindea sesiuni de poftă indusă de: i) indicii activi de alcool, ii) stimuli neutri și iii) primirea - consumul unei băuturi alcoolice (0.20 g etanol / kg greutate corporală) .

Evaluările subiective ale dorinței de alcool au fost evaluate utilizând versiunea prescurtată a Chestionarului de Desire pentru alcool și a scalelor analogice vizuale (VAS). Tratamentul cu OSU6162 nu a avut un efect semnificativ asupra poftei induse de alcool, ci a atenuat în mod semnificativ pofta indusă de primare. Analiza exploratorie a relevat faptul că acest efect a fost determinat de persoanele cu impulsivitate de bază ridicată. În plus, OSU6162 a înrăutățit semnificativ preferința subiectivă a alcoolului consumat (VAS). Deși actuala perioadă de tratament cu 14-zi, a arătat că OSU6162 este sigur și bine tolerat, acest studiu experimental de laborator uman nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea OSU6162 de a afecta consumul de alcool. Astfel, este necesar un studiu clinic mai eficace cu control placebo, pentru a investiga în continuare potențialul OSU6162 ca medicament nou pentru dependența de alcool.

Cuvinte cheie:

Alcool, Dependenta, Sete, Impulsivitate, Stabilizator de dopamină, OSU6162

1. Introducere

Sistemul mezolimbic de dopamină este un sistem neurobiologic bine studiat în dezvoltarea și menținerea dependenței de droguri și alcool. Efectele acute de întărire a medicamentelor dependente, inclusiv a alcoolului, sunt mediate în parte prin creșterea eliberării dopaminei în nucleul accumbens (Boileau și colab., 2003, Di Chiara și Imperato, 1988, Imperato și Di Chiara, 1986), activând dopamina D2 receptorilor (Nowak și colab., 2000). La pacienții dependenți de alcool, studiile privind imagistica creierului utilizând tomografie cu emisie de pozitroni (PET) au evidențiat o reducere a disponibilității receptorilor dopaminergici D2 sugerată pentru a reflecta o reglementare compensatorie descrescătoare indusă de aportul cronic de alcool, care a fost, de asemenea, asociată cu un risc ulterior de recădere (Heinz și colab., 2009, Heinz și colab., 2005, Volkow și colab., 1996). În plus, disfuncția dopaminei observată în studiile la om a fost corelată cu severitatea poftei de alcool, precum și cu o creștere a activării în regiunile striatale ale creierului atunci când sunt expuse la indicii legate de alcool, reflectând o influență atențională asupra indiciilor specifice și riscul de recidivăHeinz și colab., 2004). Mai mult, sa demonstrat recent că indivizii dependenți de alcool au scăzut nivelurile de dopamină și în cortexul prefrontal (Narendran și colab., 2014), sugerând că deficitele corticale ale dopaminei pot contribui la tulburările cognitive (de exemplu, controlul impulsului și atenția redusă) observate la persoanele dependente de alcool (Goldstein și Volkow, 2011, Stavro și colab., 2012). De fapt, studii recente au investigat implicațiile legăturilor neuronale legate de schimbarea sistemului dopaminic și a comportamentelor impulsive, pentru a înțelege relevanța lor putativă în dependența de alcool. Rezultatele indică o asociere între consumul de alcool, creșterea impulsivității, un răspuns subiectiv la alcool (Leeman și colab., 2014) și niveluri crescute de dopamină (Boileau și colab., 2003), sugerând că impulsivitatea (Dick și colab., 2010) și răspunsul subiectiv la alcool (Crabbe și colab., 2010) sunt factori de risc pentru dependența de alcool.

Sistemul dopaminic a fost evaluat anterior ca o potențială țintă de tratament pentru dependența de alcool, cu toate acestea, studii cu antagoniști și agoniști tradiționali ai dopaminei au fost descurajați (Swift, 2010). Utilizarea antagoniștilor dopaminei (adică neuroleptice) este în continuare limitată de efectele secundare severe, incluzând anhedonia și reacțiile extrapiramidale rezultate din inhibarea excesivă a dopaminergiei. Cu toate acestea, recent, modafinilul (un modulator al transportatorului de dopamină) și aripiprazolul (un compus comercial conceput de la agonistul parțial D2 (-) - 3PPP (Carlsson și Carlsson, 2006) a scăzut aportul de alcool și pofta la persoanele dependente de alcool (Joos și colab., 2013, Martinotti și colab., 2009, Martinotti și colab., 2007, Myrick și colab., 2010, Schmaal și colab., 2013, Voronin și colab., 2008). Aceste rezultate indică faptul că agenții dopaminergici fără antagonism complet sau agonism dețin promisiunea pentru tratamentul eficace al dependenței de alcool.

Stabilizatorul de monoamină (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson și colab., 2004, Sonesson și colab., 1994), este o dezvoltare ulterioară de la (-) - 3PPP cu capacitatea de a stimula, suprima sau nu manifesta niciun efect asupra activității dopaminei, în funcție de tonul dopaminergic predominant. Acest concept a fost postulat pe baza unui studiu PET la maimuțe rhesus în care infuziile OSU6162 au indus un efect dependent de ton dopaminergic cu o reducere a ratei influxului striatal L- [11C] DOPA la maimuțe cu valori inițiale ridicate și o creștere a L- [ 11C] Rata influxului DOPA la animale cu valori inițiale reduse (Tedroff și colab., 1998). Mecanismul de acțiune nu este totuși complet înțeles și deși in vitro studii arată că OSU6162, ca aripiprazolul, acționează ca un agonist parțial la receptorii D2 (Kara și colab., 2010, Seeman și Guan, 2007), studiile comportamentale nu au demonstrat nicio activitate intrinsecă a compusului (Natesan și colab., 2006, Sonesson și colab., 1994). În schimb, sa sugerat că OSU6162 produce efecte opuse funcționale prin faptul că acționează ca un antagonist atât la autoreceptorii presinaptici, cât și la postsynapticul D2 receptorilor (Carlsson și colab., 2004, Lahti și colab., 2007, Rung și colab., 2008, Sonesson și colab., 1994) OSU6162 pare să fie sigur din punct de vedere clinic, cu efecte secundare de severitate ușoară la voluntari sănătoși (Rodríguez și colab., 2004) și la pacienții cu boală Huntington și oboseală mentală după accident vascular cerebral și traumatisme cerebrale (Johansson și colab., 2012, Kloberg și colab., 2014, Tedroff și colab., 1999). Astfel, un avantaj al OSU6162 comparativ cu antagoniștii D2 tradiționali ar putea fi lipsa reacțiilor extrapiramidale (Carlsson și Carlsson, 2006).

Recent, am identificat OSU612 ca o potențială nouă medicație demonstrând că atenuează consumul voluntar de alcool, căutarea alcoolului, retragerea și reintroducerea alcoolului indus de alcool în șobolani de băut pe termen lung (Steensland și colab., 2012). Mai mult, potențialul OSU6162 de a viza sistemul dopaminic în regiunile creierului relevante pentru dependența de alcool este susținut de un recent studiu PET uman care arată că OSU6162 se leagă preferențial de receptorii D2 / D3 în striatumTolboom și colab., 2014) Şi studiul nostru recent de microdializă care arată că compusul poate contracara o stare hipodopaminergică la șobolani de băut pe termen lung (Feltmann și colab., Addiction Biology, 2015). Pe baza acestor rezultate, studiul de față a evaluat efectele OSU6162 asupra dorinței induse de stimulare și primare în cazul persoanelor dependente de alcool într-un studiu de laborator fazei II controlate placebo. Bazat pe corpul de cercetare în creștere indicând o suprapunere neurobiologică semnificativă între impulsivitate și dependența de alcool (Dick și colab., 2010, Lejuez și colab., 2010) și cunoașterea faptului că impulsivitatea este un predictor important al rezultatului tratamentului (Joos și colab., 2013, Schmaal și colab., 2013, Voronin și colab., 2008) am investigat, de asemenea, dacă impulsivitatea inițială a prezis reactivitatea tacului și răspunsul la tratament la OSU6162.

2. Proceduri experimentale

2.1. Participanți

Cincizeci și șase de indivizi dependenți de alcool au fost recrutați prin anunțuri publice. Medicul de studiu a furnizat informații verbale și scrise despre proceduri, înainte de a solicita consimțământul scris informat al participanților. Persoanele care au efectuat studiul și vizita de urmărire au fost compensate cu coroana suedeză 1500 (aproximativ 180 USD). Studiul a fost aprobat de comitetul regional de evaluare etică din Stockholm și de Agenția Suedeză pentru Produse Medicale, înregistrată în baza de date clinice privind studiile clinice (EudraCT; 2011-003133-34), monitorizată de Alianța Trial Karolinska și efectuată în conformitate cu Buna Practică Clinică Declarația de la Helsinki.

După un scurt interviu telefonic, potențialii participanți au fost invitați la clinica de cercetare din ambulatoriu din cadrul Centrului de Supraveghere a Dependenței, Spitalul Universitar Karolinska (KUH) pentru o vizită de screening constând în examen fizic, evaluare psihiatrică, eșantioane de sânge, respiracer, test de urină și electrocardiogramă , Mortara Instrument ELI150c). Pe scurt, persoanele incluse au fost între 20 și 55 ani, îndeplinind criteriile DSM-IV pentru dependența de alcool, au avut cel puțin zile de băut 45 grele (HDD, definită ca zi cu consum de cel puțin băuturi standard 5 sau 4 12 g alcool per băutură), în ultimele 90 zile calendaristice de la includere și nu au consumat alcool pentru un minim de patru și un maxim de 14 de zile înainte de includere, confirmat de Time Line Follow Back (TLFB) interviu ((Sobell și Sobell, 1992) și respiratore. Pe scurt, criteriile de excludere au fost îndeplinirea criteriilor DSM-IV pentru orice alt tip de tulburare a consumului de substanțe (cu excepția nicotinei), criteriile DSM-IV pentru schizofrenie, tulburarea bipolară, depresia majoră sau prezența oricărei boli cardiace anterioare anormale semnificative din punct de vedere clinic. Criteriile complete de includere și de excludere sunt furnizate în informații suplimentare (SI)).

2.2. Design de studiu

În acest studiu dublu-orb, controlat cu placebo, participanții au fost randomizați să primească tablete OSU6162 sau comprimate placebo (Galenica AB, Malmö, Suedia) în cursul unei perioade de tratament cu 14 și au fost instruiți să ia medicamente conform următorului program: Ziua 1-5: 10 mg × 2; Ziua 6-10: 15 mg × 2; Ziua 11-14: 30 mg × 2. Durata perioadei de tratament sa bazat pe o recomandare a Swedish Medical Products Agency deoarece studiul de față a fost primul care a evaluat OSU6162 într-o populație dependentă de alcool. Procedura de randomizare (a se vedea SI pentru detalii) a fost făcută de Alianța Trialului Karolinska, fără implicarea personalului de cercetare, iar medicația a fost distribuită clinicii de cercetare de către farmacia KUH. Studiul a cuprins trei vizite de urmărire în timpul perioadei de tratament 14 și o sesiune de teste de poftă de mâncare bazată pe laborator în ziua 15 (ziua testului). Vizitele de urmărire au inclus colectarea de ECG, de sânge și urină, eliberarea medicamentelor, testul de respirație și raportarea consumului de alcool, starea de spirit și evenimentele adverse. Participanții au fost instruiți să se abțină de la băut în timpul perioadei de tratament, deși consumul de alcool nu a fost motivat pentru excludere. Totuși, consumul de alcool cu ​​o zi înainte și în ziua Testului (confirmat prin TLFB și respiralyzer) a dus la excluderea din sesiunea de teste de pofta pentru a preveni părtinirea în experiența cravată subiectivă.

În ziua testului, participanții au sosit la clinica de cercetare dimineața și au luat doza finală de medicamente de studiu în prezența unui personal de cercetare. Nicotina și cofeina au fost permise înainte de sosire, dar nu în cursul zilei de testare. După finalizarea sesiunilor experimentale de poftă, participanții au primit masa de prânz și informarea și au rămas în clinica de cercetare până când au fost treji. Toți participanții au primit referire la tratament în cadrul Centrului pentru Tulburări de Dependență din Stockholm.

2.3. Sesiunile de testare a alcoolului

Sesiunile de testare la om sunt modificate de la (Hammarberg și colab., 2009), iar procedurile sunt descrise detaliat în SI. Pe scurt, testul a cuprins trei sesiuni de poftă indusă de: i) indici activi - alcool specifici, ii) stimuli neutri și iii) primare - consumul unei băuturi alcoolice (0.20 g etanol / kg greutate corporală).

Ordinea sesiunilor de tip tac (stimul activ și stimuli neutri) a fost randomizată și contrabalansată între participanți, în cadrul fiecărui grup de tratament. În timpul fiecărei sesiuni, evaluările subiective ale poftei de alcool au fost colectate înainte, imediat după și la 5 și 10 minute după prezentarea cue (media celor două din ultimele puncte a fost definită ca măsurători "post-cue"). Cravarea a fost evaluată utilizând versiunea suedeză scurtă a Chestionarului de Desire pentru Alcool (Short-DAQ) (Love și colab., 1998) constând din opt articole (Tabelul S1) a marcat pe o scară Likert cu șapte puncte unde 1 și 7 au indicat "Nu sunt de acord deloc" și "Complet de acord", precum și o scală Visual Analogue (VAS variind de la 0 la 100) Cât de mult poftă pentru alcool ai experiență acum? ".

În urma sesiunilor de întâlnire, sesiunea de primire a fost efectuată în timpul căreia fiecare participant a luat o primă băutură din băutura alcoolică preferată înainte de a termina băutura. Evaluările de dorință subiectivă au fost colectate: înainte, imediat după, precum și 5, 10, 25 și 40 minute după terminarea băuturii alcoolice (media celor patru din ultimele puncte a fost definită ca măsurători după băutură) -DAQ și VAS așa cum s-a descris mai sus. Pentru a surprinde efectele subiective imediat după prima înghițitură de alcool, au fost colectate elementele de "dorință", "anxietate" și "excitare". În plus, un element de "plăcere" a VAS a fost inclus ca modificare a protocolului după primii participanți la 15.

2.4. Măsuri clinice

Evaluarea psihiatrică a fost efectuată la screening folosind Interviul Clinic Structurat pentru DSM-IV (Asociația Americană de Psihiatrie, 2000). Starea de spirit și pofta în timpul tratamentului au fost evaluate utilizând Scala de autoevaluare depresie Montgomery-Åsberg (MADRS-S) (Svanborg și Asberg, 2001) și scala Phen Alcohol Craving (PACS) (Flannery și colab., 1999), respectiv. Consumul de alcool a fost cuantificat ca schimbare între incluziune și Ziua testului în procente de HDD (TLFB auto-raport) și fosfatidil-etanol (S-PEth) niveluri serice (analizate de laboratorul de chimie clinică, KUH). Prezența drogurilor ilicite, de exemplu, amfetamină, cocaină, canabis (THC) sau opiacee, a fost evaluată prin vizite săptămânale de urmărire, folosind jeturi de urină. Verificarea probelor pozitive a fost efectuată în laboratorul menționat mai sus. Conformitatea OSU6162 a fost măsurată prin concentrații plasmatice (metodologia de analiză din SI) la cea de-a doua vizită de urmărire și Ziua testelor, iar pastilele se bazează pe fiecare vizită. ECG a fost înregistrată și evaluată de un cardiolog ca măsură de siguranță la cea de-a doua vizită de urmărire și ziua de testare.

2.5. Sarcinile comportamentale ale impulsivității

În timpul vizitei de includere (înainte de administrarea medicamentelor de studiu), participanții au efectuat sarcina de semnal de oprire (SST, a se vedea SI pentru detalii metodologice), un test computerizat neuropsihologic utilizat pe scară largă ca măsură a impulsivității (Aron și colab., 2003, DeVito și colab., 2009). Rezultatul a fost momentul de reacție al semnalului de oprire (SSRT) - măsurarea capacității participanților de a inhiba un răspuns prepotant. Fiecare participant a fost definit ca fiind impulsiv înalt sau scăzut, pe baza împărțirii mediane a scorurilor SSRT în conformitate cu studiile anterioare la indivizi dependenți de alcool (Joos și colab., 2013, Schmaal și colab., 2013).

2.6. Analize statistice

Rezultatele primare au fost (i) scoruri totale DAQ scurte și (ii) scoruri VAS, respectiv, pentru poftă în timpul sesiunilor de testare de laborator. Datele au fost analizate utilizând ANOVA mixte cu tratament (OSU6162 sau placebo) ca factor între subiecți. Factorii în cadrul subiectului au fost Starea (activă, neutră) și Timpul (înainte, imediat după și post-cue) pentru sesiunile induse de tac și Timp (înainte, imediat după și după băut) pentru sesiunea indusă de primare. Efectul principal semnificativ al tratamentului sau al condiției și al interacțiunilor a fost analizat în continuare, utilizând testele t, nepartite sau pereche ale studenților, acolo unde este cazul. Datele obținute din elementele VAS după prima alăptare de alcool (sesiunea de primire) au fost analizate prin teste separate t ale Studentului, comparând scorurile dintre grupurile de tratament.

În analizele de analiză a priori determinate, s-au efectuat ANOVA separate pentru a evalua influența potențială a impulsivității de bază (impulsivă ridicată sau scăzută pe baza divizării mediane a SSRTJoos și colab., 2013; Schmaal și colab., 2013)), pe rezultatul sesiunilor de testare a dorintei induse de cue si primare. Diferențele în consumul de alcool (HDD și Peth), pofta (PACS) și starea de spirit (MADRS-S) între incluziune și ziua testului au fost comparate între grupurile de tratament folosind testele t studentei nepartite.

Acest studiu de laborator la om reprezintă, după cunoștințele noastre, primul studiu exploratoriu care evaluează efectele OSU6162 la pacienții dependenți de alcool, utilizând două măsurători diferite, dar foarte dependente de dorința subiectivă. Astfel, riscul de eroare tip 1 a fost considerat mai puțin deranjant decât erorile tip 2, iar nivelul alfa a fost setat la 0.05, dublu, necoordonat. Datele au fost evaluate pentru normalitate prin inspecția oculară împreună cu testul de normalitate Shapiro Wilks și analizate utilizând statisticile IBM SPSS (versiunea 21.0, SPSS inc., Chicago, Illinois). Dacă a fost încălcat egalitatea varianțelor (evaluat prin testul Levenes), au fost raportate rezultatele testului t Welch. S-au aplicat corecții cu efect de seră-Geisser dacă s-a încălcat ipoteza sfericității (evaluată utilizând testul Mauchlys). Valorile lipsă nu au fost înlocuite. Dacă nu se specifică altfel, sunt raportate valorile medii ± deviațiile standard.

3. Rezultate

3.1. Participanți

Studiul de recrutare a început în septembrie 2012, iar ultima vizită a participantului a fost în decembrie 2013. Cele două grupuri de tratament au fost omogene la includere în ceea ce privește contextul sociodemografic, modelele de consum alcoolic, pofta și starea de spirit (Tabelul 1). Din 56 randomizat, un participant din grupul placebo a renunțat după o recădere severă în Ziua 1. Astfel, participanții la 55 au încheiat perioada de tratament 14day și au furnizat date privind consumul de alcool, pofta, starea de spirit și efectele secundare. Șapte participanți au fost excluși din sesiunile de testare a poftei de alcool din cauza: consumului de alcool cu ​​o zi înainte (n= 3), care nu respectă procedurile de studiu în timpul zilei de testare (n= 1) sau prezentarea eșantionului de urină pozitiv pentru opiacee (n= 2) sau THC (n= 1). În sesiunea de primire, cei trei participanți nu s-au conformat procedurilor de studiu după ce au luat prima aburire de alcool și astfel au furnizat numai date pentru punctele de referință și pentru prima dată. În grupul OSU6162, probele de sânge analizate au avut concentrații plasmatice OSU6162 detectabile la ziua 7 (38.9 ± 24.7 ng / ml) și ziua testării (105.0 ± 73.8 ng / mL). Nu a fost detectat OSU6162 la orice moment în orice probă de sânge din grupul placebo.

Tabel 1Caracteristicile participanților la includere. Nu au existat diferențe semnificative între grupurile tratate cu OSU6162 sau cu placebo pentru oricare dintre rezultate. Variabilele continue sunt prezentate ca medie (deviația standard). Abrevieri: MADRS-S-Montgomery-Åsberg Scala de auto-evaluare a depresiei; PACS-Penn Alcool Craving Scale.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

Semnificația

Bărbați / Femei

14 / 1416/12p = 0.60

Vârstă

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p = 0.30

Anii de învățământ

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p = 0.26

Căsătorit / Partener

54%54%P = 1.0

Angajat cu normă întreagă

78.6%71.4%P = 0.54

Angajarea cu normă întreagă

7.1%17.9%P = 0.23

Şomerii

14.3%7.1%P = 0.39

Concediul medical / pensionarul

0%3.6%P = 0.31

Utilizarea zilnica de nicotina (%)

68%64%P = 1.0

Criteriile DSM-IV pentru dependența de alcool

5.2 (1.1)5.1 (1.4)P = 0.62

Greu de băut ultimele zile 90 (%)

73%68%P = 0.29

Băuturile pe zi durează ultimele 90 zile

5.8 (2.2)5.7 (2.4)P = 0.88

Scor MADRS-S

9.2 (6.8)7.9 (6.7)P = 0.46

PACS punct de pofta

11.1 (6.5)10.4 (6.0)P = 0.70

3.2. OSU6162 nu a atenuat evaluările subiective ale dorinței induse de tac

În sesiunile de poftă indusă de tac (Short-DAQ; Fig. 1), a existat un efect principal semnificativ al condiției (F (1,45) = 76.5;p<0.001) și Timp (F (2,90) = 21.1;p<0.001), dar niciun efect principal semnificativ al tratamentului (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). În plus, a existat un timp semnificativasterisc scăzutInteracțiunea condițiilor (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001), dar fără tratament semnificativasterisc scăzutStarea (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) sau Timeasterisc scăzutCondițieasterisc scăzutInteracțiunea de tratament (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Astfel, pe baza lipsei unor efecte semnificative de tratament, s-au efectuat analize post hoc pentru a evalua diferențele dintre sesiunile active și cele neutre indiferent de tratament. A existat un nivel semnificativ mai ridicat de poftă subiectivă imediat după prezentarea indicelui activ (24.0 ± 8.6) comparativ cu stimulii neutri (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001), precum și în comparație cu anterior (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) și post-prezentare a tacului activ (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). În condiția neutră, nu a existat nicio diferență semnificativă în nivelul poftei subiective între oricare dintre punctele de timp măsurate (Înainte: 17.8 ± 8.8; Imediat după: 17.3 ± 8.9 și Post: 17.1 ± 8.8). Datele despre pofta VAS au produs efecte semnificative asupra poftei de tac (Imaginea S1) similar cu rezultatele Short-DAQ (a se vedea SI pentru analiza completă).

Fig. 1 Deschide imaginea mare

Fig. 1

Stabilizatorul de monoamină OSU6162 nu a atenuat evaluările subiective ale poftei induse de tacut la pacienții dependenți de alcool. Scorurile medii totale de pofta la versiunea prescurtata a Chestionarului de Desire pentru Alcool (Short-DAQ) in timpul (A) neutru si (B) sesiune activa indusa de indrazneala. Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în dorința dintre grupurile tratate cu OSU6162 și cu placebo în timpul sesiunilor neutre sau active. Datele au fost colectate la următoarele momente: înainte, imediat după și la 5 și 10 minute după prezentarea cue (media celor două din cele două perioade de timp au fost definite ca măsurători "post-cue"). Valorile sunt prezentate ca medie ± sem

Afișați imaginea mare | Vizualizați imaginea Hi-Res | Descărcați prezentarea PowerPoint

3.3. OSU6162 a atenuat evaluările subiective ale poftei induse de primare

În timpul sesiunii de poftă indusă de primare, timpul mediu pentru finalizarea băuturii alcoolice a fost de 8.6 minute (variind de la trei până la 18 minute între subiecți) fără o diferență semnificativă între grupurile de tratament (T (42) = - 0.09;p= 0.927). La analizarea datelor DAQ scurte a existat un efect principal semnificativ al timpului (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) și tratament (F (1,43) = 4.1;p= 0.050) dar nici un timp semnificativasterisc scăzutInteracțiunea de tratament (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Analiza post hoc a arătat că indivizii tratați cu OSU6162 au avut niveluri semnificativ mai scăzute de poftă subiectivă comparativ cu placebo, imediat după terminarea băuturii alcoolice (în medie a durat 9 minute pentru a termina băutura). Cu toate acestea, nu sa constatat nici o diferență semnificativă între diferitele grupe de tratament înainte sau după finisarea băuturii (media punctelor de timp 5, 10, 25 și 40 minute; Fig. 2A). Pentru datele VAS (Fig. 2B) a existat un efect principal semnificativ al timpului (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) și o tendință spre semnificație pentru tratament (F (1,43) = 3.3;p= 0.075) dar nici un timp semnificativasterisc scăzutInteracțiunea de tratament (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Fig. 2 Deschide imaginea mare

Fig. 2

Stabilizatorul de monoamine OSU6162 a atenuat evaluările subiective ale poftei induse de primare la pacienții dependenți de alcool. Scorurile medii totale pe (A) versiunea prescurtată a chestionarului Desire for Chemo Alcohol (Short-DAQ) și (B) elementul de poftă de mâncare VAS în timpul sesiunii de poftă indusă de primare, precum și (C) placerea "," anxietatea "și" excitarea "după prima înghițitură de alcool. Grupul tratat cu OSU6162 a evaluat pofta semnificativ mai mică (DAQ) imediat după terminarea băuturii alcoolice, comparativ cu grupul tratat cu placebo (A), și a existat o tendință de scădere a poftei în grupul OSU6162 comparativ cu grupul tratat cu placebo utilizând SAV la același punct (B). Grupul OSU6162 a evaluat în continuare preferințele subiective semnificativ mai scăzute și o tendință spre pofta mai mică, după prima absorbție de alcool (C). Datele au fost colectate în următoarele momente: înainte de băutură, după prima gustare, imediat după terminarea băuturii alcoolice, precum și 5, 10, 25 și 40 minute după consumul băuturii alcoolice (media celor patru din urmă timp - punctele au fost definite ca măsurători după băutură). Valorile sunt prezentate ca medie ± sem; *p<0.05 comparativ cu placebo corespunzător.

Afișați imaginea mare | Vizualizați imaginea Hi-Res | Descărcați prezentarea PowerPoint

După prima gustare de la băutura alcoolică (Fig. 2C), indivizii tratați cu OSU6162 au raportat o scădere semnificativă subiectivă a alcoolului (t (31) = - 2.27;p= 0.031) și o tendință spre pofta mai mică (t (46) = - 1.88;p= 0.066) comparativ cu placebo, în timp ce nu a existat o diferență semnificativă între grupurile de tratament în ceea ce privește excitația (t (46) = - 1.29;p= 0.205) sau anxietate (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. Abilitatea OSU6162 de a atenua pofta de alcool a fost condusă de indivizi cu impulsivitate de bază ridicată

La persoanele cu înalt impulsivitatea de bază, analiza datelor Short-DAQ din sesiunile de poftă indusă de tacut a relevat un efect principal semnificativ al tratamentului (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), dar nici un tratament semnificativasterisc scăzutInteracțiunea condițiilor (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) sau Timeasterisc scăzutCondițieasterisc scăzutInteracțiunea de tratament (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Analiza post hoc a arătat că indivizii tratați cu OSU6162 cu înaltă impulsivitate au evaluat imediat pofta subiectivă semnificativ mai mică după și post (media punctelor 5 și 10 minute) prezentarea răspunsului neutru comparativ cu indivizii tratați cu placebo (Fig. 3A, panoul din stânga). În sesiunea tacală activă, a existat o scădere semnificativă a dorinței subiective în OSU6162 - comparativ cu persoanele tratate cu placebo numai după prezentarea indicelui activ (Fig. 3A, panoul din dreapta). La persoanele cu scăzut impulsivitatea de bază, cu toate acestea, nu a existat nici un efect principal semnificativ al tratamentului (F (1,21) = 0.16;p= 0.695) și nici un tratament semnificativasterisc scăzutStarea (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) sau Timeasterisc scăzutCondițieasterisc scăzutTratamentul (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) (Fig. 3B). Datele VAS au avut efecte semnificative asupra poftei induse de indivizi în indivizii impulsivi mari și mici, similare cu rezultatele Short-DAQ (vezi detalii în SI; Imaginea S2).

Fig. 3 Deschide imaginea mare

Fig. 3

Stabilizatorul de monoamine OSU6162 a atenuat poftă indusă de tac cu indivizi dependenți de alcool cu ​​impulsivitate de bază ridicată. Scăderea medie a scorurilor totale pe versiunea prescurtată a Chestionarului de Desire pentru Alcool (Short-DAQ) în (A) înalt și (B) indivizi dependenți de alcool impulsivi scăzut în timpul sesiunilor de poftă indusă de tac. (A) OSU6162 a redus în mod semnificativ pofta la indivizii dependenți de alcool înalt impulsiv față de placebo imediat după și după prezentarea indicelui neutru, precum și după prezentarea prezentării alcoolice. (B) Nu a fost gasita nicio diferenta in dorinta intre OSU6162 si grupul placebo in indivizii dependenti de dependenta de alcool impulsiv. Datele au fost colectate la următoarele momente: înainte, imediat după și la 5 și 10 minute după prezentarea cue (media celor două din cele două perioade de timp au fost definite ca măsurători "post-cue"). Valorile sunt prezentate ca medie ± sem; *p<0.05 comparativ cu placebo corespunzător.

Afișați imaginea mare | Vizualizați imaginea Hi-Res | Descărcați prezentarea PowerPoint

În sesiunea de craving indusă de ameliorare, analiza datelor Short-DAQ de la persoanele cu înalt impulsivitatea de bază a prezentat un efect principal semnificativ al tratamentului (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) și Time (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004) dar nici un timp semnificativasterisc scăzutInteracțiunea de tratament (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Analiza post hoc a arătat că grupul OSU6162 a avut o poftă subiectivă semnificativ mai scăzută decât grupul placebo la toate momentele măsurate (Fig. 4A, panoul din stânga). În contrast, la persoanele cu scăzut impulsivitatea inițială (Fig. 4B, panoul din stânga), a existat un efect principal al timpului (F (2,42) = 4.3;p= 0.021) dar nici un efect principal semnificativ al tratamentului (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) sau Timeasterisc scăzutInteracțiunea de tratament (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). Datele VAS au avut efecte semnificative asupra poftei induse de primare la indivizii impulsivi mari și mici, similare cu rezultatele Short-DAQ (Fig. 4A și B, panouri de mijloc; Vedea SI pentru analiza statistică completă).

Fig. 4 Deschide imaginea mare

Fig. 4

Stabilizatorul de monoamine Capacitatea OSU6162 de a atenua pofta indusă de primare la indivizii dependenți de alcool a fost condusă de indivizii cu impulsivitate de bază ridicată. Scorul total mediu de poftă de mâncare pe versiunea prescurtată a chestionarului Desire for Alcohol Questionnaire (short-DAQ) și a postului de poftă de mâncare VAS (A) înalt și (B) indivizilor dependenți de alcool impulsiv scăzut în timpul sesiunii de poftă indusă de primire. (A) OSU6162 a redus în mod semnificativ pofta la indivizii dependenți de alcool înalt impulsiv față de placebo în timpul sesiunii de poftă indusă de primare, incluzând pofta după prima gustare de alcool (panoul din dreapta). (B) Nu sa constatat nici o diferență semnificativă în dorința de a se prezenta la un moment dat între grupul tratat cu OSU6162 și placebo în cazul indivizilor dependenți de alcool impulsiv scăzut. Datele au fost colectate în următoarele momente: înainte de băutură, după prima gustare, imediat după terminarea băuturii alcoolice, precum și 5, 10, 25 și 40 minute după consumul băuturii alcoolice (media celor patru din urmă timp - punctele au fost definite ca măsurători "după băutură"). Valorile sunt prezentate ca medie ± sem; *p<0.05 și **p<0.01 comparativ cu placebo corespunzător.

Afișați imaginea mare | Vizualizați imaginea Hi-Res | Descărcați prezentarea PowerPoint

După prima băutură alcoolică, persoanele tratați cu OSU6162 cu impulsivitate inițială ridicată, dar nu scăzută, au fost evaluate semnificativ mai puțin pe elementul de poftă de mâncare VAS comparativ cu placebo (High: t (22) = 2.9, Fig. 4Panou drept; Low: t (22) = - 0.45, Fig. 4B, panoul din dreapta). Nu a existat o diferență semnificativă între grupurile de tratament din oricare alt element VAS evaluat după prima absorbție a alcoolului nici la indivizii cu înaltă și nici la cei cu impulsuri scăzute (Fig. 4A și B, panouri din dreapta).

3.5. OSU6162 nu a avut nici un efect semnificativ asupra consumului de alcool, poftei sau stării de spirit în timpul tratamentului

În timpul perioadei de tratament pentru 14, grupul OSU6162 și-a redus semnificativ consumul de alcool de la 73 la 19% HDD (t (27) = 9.9;p<0.001) paralel cu o reducere semnificativă a nivelurilor serice de PEth de la 0.83 la 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). Grupul placebo a redus semnificativ consumul lor de la 68 la 10% HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) și de la 0.69 la 0.54 în nivelurile serice de PEth (t (26) = 2.5;p= 0.020). Totuși, nu au existat diferențe semnificative statistic între grupurile de tratament în ceea ce privește modificarea procentului HDD (OSU6162: -54.6 ± 0.29; Placebo: -57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), nivelurile serice ale PEth (OSU6162: -0.23 ± 0.45; Placebo: -0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), scorul PACS (OSU6162: -4.9; Placebo: -4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) sau scorul MADRS-S (OSU6162: -3.6; Placebo: -2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) în timpul perioadei de tratament. În cele din urmă, nu s-au observat efecte semnificative asupra tratamentului asupra rezultatelor băutului, ale dorinței sau ale starea de spirit în timpul perioadei de tratament, când participanții au fost împărțiți în indivizi cu înaltă și impulsivă (vezi SI pentru detalii statistice).

3.6. Efecte secundare

Tratamentul cu OSU6162 a fost, în general, bine tolerat, fără a se raporta reacții adverse grave și nici o diferență semnificativă în frecvența raportărilor privind efectele secundare (de exemplu, dureri de cap, simptome gastro-intestinale, oboseală și vertij) comparativ cu grupul placeboTabelul S2). Comparația ECG la screening comparativ cu ziua de testare a arătat că grupul OSU6162 a avut o scădere semnificativ mai mare a frecvenței cardiace comparativ cu grupul placebo (OSU6162: -7.6; Placebo: -0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). Nu sa constatat o diferență semnificativă în modificările QTc între grupurile de tratament (OSU6162: -1.8 ms; Placebo: -3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Discuţie

Studiul actual al laboratorului uman este, după cunoștințele noastre, prima evaluare a efectului OSU6162 stabilizator de monoamine asupra rezultatelor clinice relevante din punct de vedere al consumului de alcool, cum ar fi pofta, în cazul persoanelor dependente de alcool. Principalele constatări au fost că OSU6162, în comparație cu placebo, a atenuat în mod semnificativ "preferința" subiectivă a alcoolului consumat și pofta indusă de primare, un efect condus de indivizi cu niveluri ridicate de impulsivitate de bază. Împreună cu rezultatele noastre anterioare, care arată că OSU6162 atenuează comportamentele mediate de alcool la șobolanii de băut pe termen lung (Steensland și colab., 2012), rezultatele prezente indică faptul că stabilizarea farmacologică a sistemului dopaminei s-ar putea dovedi utilă în modularea unor comportamente conduse de recompensă în dependența de alcool și că OSU6162 ar putea avea potențial ca un medicament nou pentru dependența de alcool.

OSU6162 nu a avut niciun efect semnificativ asupra poftei induse de alcool, dar a înnebunit semnificativ pofta indusă de primare la persoanele dependente. Lipsa efectului de tratament asupra dorintei induse de tacut ar putea fi explicata prin provocarile metodologice ca raspunsul subiectiv la indrazneala alcoolului este mai putin robust decat pentru alte medicamente de abuz (Lingford-Hughes și colab., 2006). S-a observat într-adevăr o scădere semnificativă a dorinței subiective de stimulare primară, evaluată prin DAQ Short-Day, în urma tratamentului cu OSU6162 comparativ cu placebo imediat după ce participanții au terminat băutura alcoolică. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că, atunci când pofta a fost evaluată cu ajutorul unui VAS, nu a existat niciun efect semnificativ (deși o tendință). Constatarile ca OSU6162 blunt initierea-indusa de pofta, precum si placerea de alcool indica faptul ca proprietatile de stabilizare a dopaminei acestui agent sunt evidente atunci cand consumul de alcool.

Mecanismul din spatele capacității OSU6162 de a atenua comportamentele mediate de alcool la rozătoare (Steensland și colab., 2012) și indivizii dependenți de alcool, așa cum sunt prezentați în studiul actual, nu este pe deplin înțeles. Este posibil ca OSU6162 să provoace o blândire emoțională generală într-o manieră nespecifică. Cu toate acestea, acest lucru este puțin probabil deoarece OSU6162 nu a avut un efect semnificativ asupra anxietății sau a excitației. Studiul nostru anterior privind microdializa a arătat că OSU6162 blunt producția de dopamină indusă de alcool în nucleul accumbens al șobolanilor netratați cu alcool (Steensland și colab., 2012), indicând faptul că OSU6162 ar putea avea potențialul de a atenua proprietățile pline de satisfacție ale alcoolului. Această sugestie este susținută de constatările noastre actuale că OSU6162 a atenuat "plăcerea" consumatorului alcohol. Cu toate acestea, studiul nostru mai recent privind microdializa la șobolanii de băut pe termen lung (Feltmann și colab., În presă), indică faptul că OSU6162 ar putea avea mai degrabă capacitatea de a contracara starea hipo-dopaminergică în striatum asociat cu dependența de alcool (Narendran și colab., 2014, Tupala și colab., 2001, Volkow și colab., 2007, Volkow și colab., 1996). Diferitele efecte ale tratamentului OSU6162 asupra producției de dopamină ca răspuns la o provocare la alcool înSteensland și colab., 2012) față de șobolani de băut pe termen lung cu o stare hipo-dopaminergică stabilită (Feltmann și colab., În presă), evidențiază capacitatea OSU6162 de a stimula sau atenua dopamina în funcție de tonul predominant. Capacitatea OSU6162 de a stabiliza activitatea dopaminei este susținută și de studiul PET la maimuțele Rhesus (Tedroff și colab., 1998). Deși capacitatea de stabilizare a lui OSU6162 rămâne să fie prezentată la oameni, este tentant să se speculeze că o normalizare indusă de OSU6162 a deficienței dopaminei ar putea explica rezultatele prezente, arătând că OSU6162 a indus aspirația indusă de alcool în indivizii dependenți, deoarece deficitul de dopamină a fost sugerat să conducă pofta și să contribuie la recadere (Koob, 2013).

În studiul de față am constatat că capacitatea OSU6162 de a blunt poftă indusă de alcool pofta a fost găsit numai la persoanele cu un nivel ridicat de bază de impulsivitate. A fost sugerată o suprapunere neurobiologică între impulsivitate și dependența de alcool (Dick și colab., 2010, Lejuez și colab., 2010) și deficitele corticale de dopamină potențial legate de utilizarea pe termen lung a alcoolului, contribuie la controlul impulsului depreciat la persoanele dependente de alcool (Goldstein și Volkow, 2011, Stavro și colab., 2012). Mai mult, constatarea că atât trăsăturile impulsivității, cât și inhibiția răspunsului afectat, prezică o poftă mai mare indusă de alcool (Papachristou și colab., 2013) este susținută de studiul prezent, care arată că participanții cu impulsivitate ridicată tratați cu placebo au avut un rating constant mai mare al dorinței lor de bază subiective (adică înainte de a fi supuși expunerii la terapie sau primare) decât impulsivul scăzut. Astfel, având în vedere rolul dopaminei în reglarea comportamentului impulsiv și profilul farmacologic unic al OSU6162 pentru a reglementa activitatea dopaminei pe baza tonusului dopaminergic predominant (Carlsson și colab., 2004, Sonesson și colab., 1994, Tedroff și colab., 1998), este posibil ca efectele mai benefice ale OSU6162 asupra poftei în indivizii dependenți de alcool cu ​​înaltă impulsivitate să fie explicați prin funcția unei stări hipodopaminergice potențiale în acest grup specific asupra indivizilor. Această ipoteză este susținută și de concluziile conform cărora participanții cu înaltă impulsivitate tratați cu OSU6162 au avut o evaluare semnificativ mai mică a dorinței subiective comparativ cu cei tratați cu placebo, de asemenea, la momentul inițial, adică înainte de începerea sesiunii de inițiere. Rezultatele prezente sugerează că indivizii dependenți de alcool cu ​​niveluri scăzute de dopamină sunt susceptibili de a suferi deprecieri mai mari în controlul impulsurilor și astfel sunt mult mai probabil să beneficieze de un agent dopaminergic cum ar fi OSU6162. Deși, capacitatea OSU6162 de a afecta impulsivitatea în sine trebuie investigate, studiile anterioare arată că modafinilul îmbunătățește performanța sarcinilor neuropsihologice, incluzând sarcina de reacție a semnalului de stopare la voluntarii sănătății (Turner și colab., 2003), precum și inhibarea răspunsului (Schmaal și colab., 2013) și prelungirea timpului până la recădere (Joos și colab., 2013) la persoane dependente de alcool cu ​​impulsivitate de bază ridicată, dar nu scăzută (SSRT). În mod colectiv, aceste rezultate evidențiază beneficiile potențiale ale direcționării sistemului dopaminei în legătură cu comportamentul impulsiv, precum și indică faptul că impulsivitatea reprezintă un fenotip important din punct de vedere clinic în dependența de alcool și trebuie luată în considerare la evaluarea agenților dopaminergici în această populație de pacienți.

Deși studiul experimental de laborator experimental cu o perioadă de tratament cu 14 nu a fost conceput pentru a detecta efectul OSU6162 asupra consumului de alcool, atât tratamentul OSU6162, cât și tratamentul cu placebo au indus mai mult decât reducerea cu 50% în zilele grele de băut. Lipsa diferențelor semnificative între grupurile OSU6162 și placebo este cel mai probabil atribuită faptului că participarea la un studiu de cercetare în sine are efecte benefice asupra consumului de alcool (Weiss și colab., 2008) și că este necesară o perioadă de tratament de cel puțin trei până la șase luni pentru a stabili în mod eficace eficacitatea și a verifica absența toleranței la medicamente pentru medicamentele potențiale (Agenția Europeană pentru Medicamente, 2010). Intr-adevar, constatarile recente la pacientii cu oboseala mentala indica faptul ca efectul tratamentului cu OSU6162 este titrat lent in primele saptamani de tratament si nu atinge efectul maxim pana dupa cateva saptamani de tratament (constatari nepublicate de la co-autor Dr. Carlsson). Cu toate acestea, în conformitate cu studiile anterioare efectuate la alte populații de pacienți (Johansson și colab., 2012, Kloberg și colab., 2014, Tedroff și colab., 1999) Tratamentul cu OSU6162 a fost în general bine tolerat și niciunul dintre participanți nu a renunțat la studiu din cauza efectelor secundare intolerabile. Astfel, concluziile benefice actuale privind siguranța și efectele asupra poftei de alcool fac susținerea unui studiu clinic mai eficace controlat cu placebo pentru a evalua efectul OSU6162 asupra rezultatelor consumului de alcool.

In rezumat, acest studiu de faza II de laborator la pacientii indivizii dependenti de alcool arata ca stabilizatorul de monoamine OSU6162 a fost sigur si bine tolerat si atenueaza nevoia de alcool indus de alcool, precum si placerea intr-un mediu de laborator controlat. Efectele OSU6162 au fost conduse de indivizi cu niveluri ridicate de impulsivitate inițiale, subliniind importanța impulsivității inițiale a fenotipului la evaluarea agenților dopaminergici la persoanele dependente de alcool. Un studiu clinic de eficacitate controlat cu placebo este necesar pentru a investiga în continuare potențialul OSU6162 ca un medicament nou pentru dependența de alcool.

Finanțare și dezvăluire

Dr. Carlsson este proprietarul companiei A. Carlsson Research AB și co-inventator al unui brevet de utilizare pentru (-) - OSU6162. Dr. Carlsson nu declară alte interese financiare biomedicale sau conflicte de interese. Autori Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck și Jayaram-Lindström nu declară interese financiare biomedicale sau conflicte de interese.

Contribuitori

Lotfi Khemiri1, Pia Steensland1, Joar Guterstam1, Olof Beck2, Arvid Carlsson3, Johan Franck1*, Nitya Jayaram-Lindström1

1Departamentul de Neuroștiințe Clinice, Divizia de Psihiatrie, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia

2 Departamentul de Medicină, Divizia de Farmacologie Clinică, Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, Suedia

3 Academia Sahlgrenska, Universitatea din Göteborg, Göteborg, Suedia

* autorul corespunzator:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D.

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Autorul corespunzator:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Departamentul de Neuroștiințe Clinice

Divizia de Psihiatrie

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stockholm

Suedia

E-mail: [e-mail protejat]

Fax: + 46-8-12349602

Sursă de finanțare

Studiul a fost susținut financiar de fondurile de cercetare ale Karolinska Institutet, de Consiliul de Cercetare al Monopolului suedez de vânzare cu amănuntul al alcoolului (FO2012-0053), Fundația Torsten Söderberg (M203 / 12) și Fundația suedeză de creiere (FO2011-0106, FO2012-0083 și FO2013 -0042).

recunoasteri

Studiul a fost susținut financiar de fondurile de cercetare ale Karolinska Institutet, de Consiliul de Cercetare al Monopolului suedez de vânzare cu amănuntul al alcoolului (FO2012-0053), Fundația Torsten Söderberg (M203 / 12) și Fundația suedeză de creiere (FO2011-0106, FO2012-0083 și FO2013 -0042) toate la PS. Îi mulțumim doctorului Anders Hammarberg pentru contribuția sa semnificativă la proiectarea laboratorului uman, la asistentele medicale din domeniul cercetării, Margareta Gard-Hedander și Else-Britt Hillner, psihologul Angela Stünkel și la studenta universitară Maria Östman pentru o asistență excelentă în colectarea datelor și tratarea medicamentelor de studiu.

Anexa A. Material suplimentar

Material suplimentar

Referinte

  1. Asociația Americană de Psihiatrie, 2000. Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor psihice (4th ed., Text rev.). Washington DC.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ și Robbins, TW Metilfenidatul îmbunătățește inhibarea răspunsului la adulți cu tulburare de atenție / hiperactivitate. Biol. Psihiatrie. 2003; 54: 1465-1468
  3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE și Dagher A. Alcoolul promovează eliberarea de dopamină în nucleul nucleului accumbens . Synapse. 2003; 49: 226-231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Vezi în articol
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. Vezi în articol
  9. | PubMed
  10. Vezi în articol
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. Vezi în articol
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. Vezi în articol
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. Vezi în articol
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. Vezi în articol
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. și Carlsson, ML O ipoteză a deficitului dopaminergic al schizofreniei: calea spre descoperire. Dialoguri Clin Neurosci. 2006; 8: 137-142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A. și Nilsson, M. Schizofrenie: de la dopamină la glutamat și înapoi. Curr. Med. Chem. 2004; 11: 267-277
  31. Vezi în articol
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. Vezi în articol
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. Vezi în articol
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. Vezi în articol
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. Vezi în articol
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. Vezi în articol
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. Vezi în articol
  55. | PubMed
  56. Vezi în articol
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. Vezi în articol
  61. | Abstract
  62. | Full text
  63. | Text integral PDF
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. Vezi în articol
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. Vezi în articol
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. Vezi în articol
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. Vezi în articol
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. Vezi în articol
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. Vezi în articol
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. Vezi în articol
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. Vezi în articol
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. Vezi în articol
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. Vezi în articol
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. Vezi în articol
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. Vezi în articol
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. Vezi în articol
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. Vezi în articol
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. Vezi în articol
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. Vezi în articol
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. Vezi în articol
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. Vezi în articol
  133. | Abstract
  134. | Full text
  135. | Text integral PDF
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. Vezi în articol
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. Vezi în articol
  143. | CrossRef
  144. Vezi în articol
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. Vezi în articol
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. Vezi în articol
  152. | Abstract
  153. | Full text
  154. | Text integral PDF
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. Vezi în articol
  158. | Abstract
  159. | Full text
  160. | Text integral PDF
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. Vezi în articol
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. Vezi în articol
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. Vezi în articol
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. Vezi în articol
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. Vezi în articol
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. Vezi în articol
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. Vezi în articol
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. Vezi în articol
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. Vezi în articol
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. Vezi în articol
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL și Ehlers, CL Răspândirea umană și rozătoare de laborator la răspunsul scăzut la alcool: este posibilă o consiliere mai bună ?. Addict Biol. 2010; 15: 125-144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeJito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF și Sahakian, BJ Methylphenidate îmbunătățește inhibarea răspunsului dar nu impulsivitatea reflecției la copiii cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD). Psychopharmacology (Berl.). 2009; 202: 531-539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. și Imperato, A. Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mesolimbic al șobolanilor în mișcare liberă. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 1988; 85: 5274-5278
  202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS și Sher, K. Înțelegerea constructului impulsivității și a relației sale cu tulburările de consum alcool. Addict Biol. 2010; 15: 217-226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Agenția Europeană pentru Medicamente, 2010. Ghid privind dezvoltarea de medicamente pentru tratamentul dependenței de alcool.
  204. Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105. șobolani. Addiction Biology, In Press.
  205. Flannery, BA, Volpicelli, JR și Pettinati, HM Proprietățile psihometrice ale Scalei Phen Alcohol Craving. Alcool. Clin. Exp. Res. 1999; 23: 1289-1295
  206. Goldstein, RZ și Volkow, ND Disfuncția cortexului prefrontal în dependență: constatări neuroimagistice și implicații clinice. Natura Recenzii Neuroștiință. 2011; 12: 652-669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J. și Reid, MS Efectele acamprosatului asupra reactivității alcoolului și a primării alcoolului la pacienții dependenți: un studiu controlat randomizat. Psychopharmacology (Berl.). 2009; 205: 53-62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Grace, AA, și Wrase, J. Identificarea circuitelor neuronale ale poftei de alcool și a vulnerabilității recidivei. Addict Biol. 2009; 14: 108-118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming P., Schreckenberger M., Smolka MN Rösch F., Mann, K. și Bartenstein, P. Corelarea dorinței de alcool cu ​​capacitatea de sinteză a dopaminei striatale și disponibilitatea receptorilor D2 / 3: un studiu combinat [18F] DOPA și [18F] DMFP PET la pacienții cu alcool detoxificat. Am J Psihiatrie. 2005; 162: 1515-1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, G., Schneckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. și Bartenstein, P. Corelarea între receptorii dopaminei D (2) în striatul ventral și prelucrarea centrală a indiciilor de alcool și pofta. Am J Psihiatrie. 2004; 161: 1783-1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. și Di Chiara, G. Stimularea preferențială a eliberării dopaminei în nucleul accumbens al șobolanilor în mișcare liberă de etanol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 239: 219-228
  212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E. și Rönnbäck L. Studiul încrucișat controlat cu placebo a stabilizatorului monoaminergic (- OSU6162 în oboseală mintală după accident vascular cerebral sau leziuni cerebrale traumatice. Acta Neuropsychiatr. 2012; 24: 266-274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., van den Brink, W., Sabbe, BGC și Dom, G. Efectul modafinilului asupra impulsivității și recăderii pacienților dependenți de alcool: placebo-controlat. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948-955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Kara, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM și Strange, PG Analiza acțiunilor compușilor direcți ai receptorului dopaminic (S) -OSU6162 și ACR16 la receptorul dopaminic D2. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343-1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg A., Constantinescu R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J. și Haghighi, S. Tolerabilitatea și eficacitatea stabilizatorului monoaminergic (-) OSU6162 (PNU-96391A) în boala lui Huntington: un studiu dublu-orb transversal. Acta Neuropsychiatr. 2014; 26: 298-306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF Cadre teoretice și aspecte mecanice ale dependenței de alcool: dependența de alcool ca tulburare a deficitului de recompensă. Curr Top Behav Neurosci. 2013; 13: 3-30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA și Carlsson, A. Efectele stimulatoare și inhibitoare ale "stabilizatorului" de dopamină (-) - OSU6162 asupra funcției receptorului D2 al dopaminei in vitro. J Neural Transm. 2007; 114: 1143-1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS, și Petrakis, IL Relațiile dintre impulsivitate și răspuns subiectiv într-o paradigmă IV etanol. Psychopharmacology (Berl.). 2014; 231: 2867-2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC și de Wit, H. Indicatori comportamentali și biologici ai impulsivității în dezvoltarea consumului, problemelor și tulburărilor de alcool. Alcool. Clin. Exp. Res. 2010; 34: 1334-1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM și Nutt. Paradigma 15O-H2O: rezultate dintr-un studiu pilot. Addict Biol. 2006; 11: 107-115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Love, A., James, D., și Willner, P. Comparația a două chestionare de poftă de mâncare. Dependenta. 1998; 93: 1091-1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M. și Janiri, L. Aripiprazol în tratamentul pacienților cu dependență de alcool: un studiu comparativ dublu-orb comparativ cu naltrexona. J. Psychopharmacol. (Oxford). 2009; 23: 123-129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nicola, M. și Janiri, L. Eficacitatea și siguranța aripiprazolului în dependența de alcool. Am J Abuz de alcool de droguri. 2007; 33: 393-401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K. și Anton, RF Efectul aripiprazolului asupra activării creierului și a parametrilor de băut în alcoolici. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365-372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Paris, J., Himes, ML, Douaihy, AB și Frankle, WG Reducerea transmisiei corticale dopamice prefrontal în alcoolism. Am J Psihiatrie. 2014; 171: 881-888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM și Kapur, S. Stabilizatorii dopaminergici (S) - (3-metansulfonilfenil) (1-metansulfonilfenil) -6162-propil-piperidina (ACR4) prezintă o in vivo ocupare a receptorului D3 in vivo, o eficacitate asemănătoare antipsihoticului și un potențial redus pentru efectele secundare motorii în şobolan. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1; 16: 2-2006DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK și Murphy, JM Implicarea autoreceptorilor de dopamină D2 în zona tegmentală ventrală asupra consumului de alcool și zaharină din alcoolul preferat. Alcool. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 476-483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S. și Jansen, A. Nivelurile mai ridicate ale impulsivității trasului și o inhibare a răspunsului mai puțin eficace sunt legate de poftă mai intensă pentru alcool la pacienții dependenți de alcool. Psychopharmacology (Berl.). 2013; 228: 641-649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodriguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA, și Bombardt, PA la voluntari sănătoși. J Clin Pharmacol. 96391; 2004: 44-276DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A. și Carlsson, ML Efectele (-) OSU6162 și ACR16 asupra activității motorii la șobolani, mecanismul stabilizării dopaminergice. J Neural Transm. 2008; 115: 899-908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W. și Goudriaan, AE Efectele modafinilului asupra corelațiilor neuronale ale inhibării răspunsului la pacienții dependenți de alcool. Biol. Psihiatrie. 2013; 73: 211-218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. și Guan, H.-C. Acțiunea agonistă parțială a dopaminei (-) OSU6162 este compatibilă cu hiperactivitatea dopaminei în psihoză. Euro. J. Pharmacol. 2007; 557: 151-153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. și Sobell, M. Cronologia de urmărire: o tehnică pentru evaluarea consumului de etanol raportat de autor. în: R. Litten, J. Allen (Eds.) Măsurarea consumului de alcool: metode psiho-sociale și biologice. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41-72
  234. Sonasson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW, și Wikström, H. S-fenilpiperidine substituite și congeneri rigizi ca dopaminergici preferențiali antagoniști autoreceptori: relații de sinteză și structură-activitate. J. Med. Chem. 1994; 37: 2735-2753
  235. Stavro, K., Pelletier, J. și Potvin, S. Deficit cognitiv extins și susținut în alcoolism: o meta-analiză. Addiction Biology. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Steussland, P., Fredriksson, I., Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström B. și Carlsson A. Stabilizatorul de monoamine (-) - OSU6162 atenuează consumul voluntar de etanol și alcoolul etanol- induse de producție de dopamină în nucleul accumbens. Biol. Psihiatrie. 2012; 72: 823-831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. și Asberg, M. O comparație între inventarul depresiei Beck (BDI) și versiunea de auto-evaluare a Scalei de evaluare a depresiei Montgomery Asberg (MADRS). J Affect Disord. 2001; 64: 203-216
  238. Swift, R. Medicamente care acționează asupra sistemului dopaminergic în tratamentul pacienților cu alcool. Curr. Pharm. Des. 2010; 16: 2136-2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N. și Carlsson, A. Îmbunătățirea durabilă după (-) - OSU6162 la un pacient cu boala Huntington. Neurologie. 1999; 53: 1605-1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ și Långström, B. Efectele ) -3-fenilpiperidină (-) - OSU6162 privind măsurătorile PET la primatele subumani: dovezi pentru normalizarea dependentă de tonul activității dopaminergice striate. Synapse. 1998; 28: 280-287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker E., Hoetjes NJ Windhorst AD Carlsson ML, Lammertsma, AA, și Carlsson, A. Stabilizatorul de dopamină (-) - OSU6162 ocupă o subpopulație a receptorilor de dopamină strică D2 / D3 Receptori: Un studiu [(11) C] Racloprid PET la subiecți umani sănătoși. Neuropsychopharmacology. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway J., Hiltunen J. și Tiihonen J. Dopamin D (2) / D (3) - densitatea receptorilor și a transportorilor în nucleul accumbens și amigdala de tip 1 și alcoolicii 2. Mol. Psihiatrie. 2001; 6: 261-267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J. și Sahakian, BJ Efectele cognitive de creștere a modafinilului la voluntari sănătoși. Psychopharmacology. 2003; 165: 260-269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C. și Piscani K. Reducerea receptorilor de dopamină, în alcoolici. Alcool. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1594-1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K. și Wong C. Reducerea profundă a dopaminei eliberarea în striatum în alcoolicii detoxifiați: implicarea orbitofrontală posibilă. J. Neurosci. 2007; 27: 12700-12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voronin, K., Randall, P., Myrick, H. și Anton, R. Efectele Aripiprazolului asupra consumului de alcool și rapoartele subiective într-o paradigmă de laborator clinic - posibilă influență a autocontrolului. Alcool. Clin. Exp. Rez. 2008; 32: 1954–1961 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R. și Grupul de cercetare COMBINE Study. Pacienții cu dependență de alcool răspund la placebo? Rezultatele studiului COMBINE. J Droguri pentru alcool. 2008; 69: 878-884