Tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție: este timpul să reevaluăm rolul consumului de zahăr? (2011)

Comentarii: Rețineți că se crede că o reducere a receptorilor D2 (dopamină) este asociată cu ADHD. Mulți bărbați care renunță la porno văd îmbunătățiri în concentrare și concentrare. Se știe că dependențele cauzează o scădere a receptorilor de dopamină D2 în circuitele de recompensă și hipofrontalitate.

Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Postgrad Med

Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Du-te la:

Abstract

Tulburarea cu deficit de atenție/hiperactivitate (ADHD) afectează aproape 10% dintre copiii din Statele Unite, iar prevalența acestei tulburări a crescut constant în ultimele decenii. Cauza ADHD este necunoscută, deși studii recente sugerează că aceasta poate fi asociată cu o întrerupere a semnalizării dopaminei prin care dopamina D2 receptorii sunt redusi în regiunile creierului legate de recompensă. Același model de semnalizare redusă mediată de dopamină este observat în diferite sindroame de deficit de recompensă asociate cu dependența de alimente sau droguri, precum și în obezitate. În timp ce mecanismele genetice contribuie probabil la cazurile de ADHD, frecvența marcată a tulburării sugerează că alți factori sunt implicați în etiologie. În acest articol, revizuim ipoteza că aportul excesiv de zahăr poate avea un rol fundamental în ADHD. Examinăm datele preclinice și clinice care sugerează suprapuneri între ADHD, dependența de zahăr și droguri și obezitate. În plus, prezentăm ipoteza că efectele cronice ale consumului excesiv de zahăr pot duce la modificări ale semnalizării dopaminei mezolimbice, care ar putea contribui la simptomele asociate cu ADHD. Recomandăm studii suplimentare pentru a investiga posibila relație dintre aportul cronic de zahăr și ADHD.

Cuvinte cheie: ADHD, zaharoză, fructoză, sirop de porumb cu conținut ridicat de fructoză, sindrom de deficit de recompensă, dopamină, D2 receptor, obezitate

Introducere

Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor au raportat recent că aproape 1 din 10 copii din Statele Unite cu vârsta cuprinsă între 4 și 17 ani au tulburare de deficit de atenție/hiperactivitate (ADHD) diagnosticată de părinți, reprezentând 5.4 milioane de copii, dintre care jumătate primesc în mod activ medicamente. .1 Tulburarea cu deficit de atenție/hiperactivitate este diagnosticată după criterii specifice (cum ar fi Asociația Americană de Psihiatrie). Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ediția a patra, revizuirea textului [DSM-IV-TR]),2 inclusiv hiperactivitate și neatenție, incapacitatea de a se concentra, deveni distras cu ușurință și greșeli neglijente. Alte caracteristici includ impulsivitatea, labilitatea emoțională, agitația și vorbirea excesivă.3,4 Tulburarea cu deficit de atenție/hiperactivitate este frecvent asociată cu tulburări de învățare și performanțe școlare afectate; de asemenea, poate afecta socializarea și poate avea manifestări psihiatrice (de exemplu, tulburări de dispoziție, tulburări de conduită și manifestări bipolare).5 În plus, manifestările ADHD continuă de obicei până la vârsta adultă,3 afectând 3% până la 5% din populația adultă.6 Adulții cu ADHD, în comparație cu adulții fără ADHD, au un risc crescut de abuz de substanțe (16% față de 4%, respectiv) și comportament antisocial (18% față de 2%, respectiv).7 Tratamentul constă în programe de modificare a comportamentului și farmacoterapie cu medicamente stimulatoare (de exemplu, amfetamina sau metilfenidat) care cresc nivelurile extracelulare atât de dopamină, cât și de norepinefrină, sau inhibitorul selectiv al recaptării norepinefrinei atomoxetină.8 În timp ce aceste abordări de tratament îmbunătățesc adesea simptomele, rezolvarea completă a simptomelor este rară și vindecarea este rară.3,5,9

Identificarea etiologiei ADHD este esențială pentru dezvoltarea unor modalități mai bune de prevenire și tratare a tulburării. O serie de studii sugerează că ADHD poate avea o bază genetică și există tot mai multe dovezi care sugerează că acest lucru ar putea avea legătură cu polimorfismele genelor implicate în neurotransmiterea dopaminei.10 Într-adevăr, există tot mai multe dovezi care sugerează că ADHD poate implica modificări ale semnalizării dopaminei mezolimbice (Figura 1). De exemplu, polimorfismul DRD2-TAQ-IA, ceea ce duce la un D striat scăzut2 receptori, duce, de asemenea, la un risc crescut de dependență de alcool și opioide,11 obezitate,12,13 și ADHD.14-16 Cu toate acestea, deși importanța geneticii în ADHD nu este contestată, puținele legături genetice identificate până în prezent pot reprezenta doar un mic procent din cazurile de ADHD.10 Astfel, este important pentru noi să luăm în considerare și alți posibili factori care ar putea determina sau predispune indivizii să dezvolte ADHD.

Figura 1  

Vedere sagitală mijlocie a creierului uman cu căi de dopamină. Liniile gri deschis arată calea mezolimbică (zona tegmentală ventrală către cortexul prefrontal și nucleul accumbens). Liniile de culoare gri închis arată calea nigrostriatală (substantia nigra ...

O teorie în rândul profanilor este că consumul de zahăr poate avea un rol în ADHD, iar părinții sunt adesea de părere că ingestia acută de zahăr poate provoca crize de hiperactivitate la copiii lor, urmată de sedare și inactivitate.17 Cu toate acestea, studiile efectuate în anii 1980 păreau să excludă zahărul ca o cauză probabilă a ADHD. Cu toate acestea, în timp ce studiile anterioare privind aportul de zaharoză și ADHD au fost remarcabile în design, au evaluat efectele acute ale zahărului asupra simptomelor ADHD și, de asemenea, au comparat în mare parte efectele zaharozei cu efectele gusturilor dulci nenutritive. În schimb, deoarece ADHD este o tulburare cronică, prezentăm ipoteza că efectele cronice ale consumului excesiv de zahăr ar putea fi un mecanism asociat cu ADHD. Mai mult, ipotezăm că gustul dulce (furnizat de zahăr sau de îndulcitori artificiali) este suficient pentru a afecta sistemul dopaminergic mezolimbic într-un mod care ar putea duce la comportamente comune ADHD.

Studii timpurii despre zahăr și ADHD

Unele studii timpurii au susținut conceptul că aportul crescut de zaharuri adăugate poate avea un rol în ADHD. De exemplu, un studiu realizat de Prinz et al18 au raportat că copiii hiperactivi care au ingerat mai multă zaharoză au prezentat o hiperactivitate mai mare. Cu toate acestea, studii elegante conduse de Wolraich și alții au oferit dovezi convingătoare că aportul de zahăr (zaharoză) nu este legat de simptomele ADHD.17,19-22 De exemplu, administrarea de zahăr timp de 3 săptămâni nu a fost diferită de administrarea de aspartam sau zaharină în inducerea semnelor de ADHD la copiii despre care se crede că sunt sensibili la zaharoză.20 Într-un alt studiu, copiii cu „sensibilitate la zahăr” au fost evaluați pentru hiperactivitate de către părinți cărora li s-a spus că copiilor lor li s-a administrat aspartam sau zaharoză. Părinții au evaluat copiii care au primit zaharoză ca având un comportament mai rău; cu toate acestea, în realitate, ambele grupuri au primit aspartam.22 Într-un alt studiu, administrarea de zaharoză a dus la un comportament similar cu administrarea de aspartam la băieții hiperactivi.19 Incapacitatea de a documenta un efect al zaharurilor adăugate asupra hiperactivității, chiar și la copiii despre care se crede că sunt sensibili la efectele stimulatoare ale zahărului (mai ales în comparație cu alte gusturi dulci, cum ar fi aspartamul), a discreditat în mare măsură ipoteza zahărului a ADHD. Într-adevăr, o meta-analiză a studiilor clinice efectuate în urmă cu 15 ani a concluzionat că zahărul nu este cauza ADHD.21

Ipoteza: Aportul cronic de zahăr poate provoca simptome de ADHD

Ipoteza noastră de bază este prezentată în Figura 2. În esență, sugerăm că la unii subiecți, procesul de inițiere care duce la dezvoltarea ADHD este aportul excesiv de zahăr (sau îndulcitor), rezultând o eliberare îmbunătățită de dopamină. În câteva săptămâni sau luni, acest lucru duce la o reducere a D2 receptori și D2 semnalizare mediată de receptor. Ca răspuns, aportul de zahăr crește. Cu toate acestea, în timp, răspunsul dopaminei la zahăr scade lent, iar perioadele care intervin sunt asociate cu o reducere a nivelurilor de dopamină striatală. În consecință, sensibilitatea lobului frontal la recompensele naturale este redusă, ducând la dezvoltarea unor comportamente precum supraalimentarea și ADHD.

Figura 2  

Calea propusă pentru dezvoltarea simptomelor asociate cu ADHD. Ingestia de zahăr sau alți îndulcitori are ca rezultat o eliberare acută crescută de dopamină în striatul asociat cu recompensă. Acest lucru poate duce la creșterea ingestiei de zahăr, care, ...

Aportul cronic de zahăr și ADHD arată modificări ale dopaminei și D2 Semnalizarea receptorilor, similară cu dependența de droguri

Stimularea recurentă a dopaminei în striatul ventral (nucleus accumbens) și striatul dorsal (caudate/putamen) de către medicamente precum cocaina sau heroina poate duce la comportamente asemănătoare dependenței.23,24 Deși semnalizarea prin ambele D1 și D2 subtipurile de receptori sunt implicate în dependență, majoritatea studiilor umane se bazează pe analiza D2 receptori, deoarece se corelează cu caracteristicile dependenței și pot fi cuantificați folosind tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu raclopridă C11 ([11C]raclopridă), care se leagă selectiv de D2 receptori.25 Astfel de studii au arătat că D2 receptorii sunt redusi în regiunile creierului legate de recompensă la dependenții de cocaină și heroină.25,26 Un număr redus de nucleus accumbens D2 receptorii înainte de expunerea la droguri prezice, de asemenea, autoadministrarea cocainei la șobolani.27 În mod colectiv, aceste studii sugerează că eliberarea recurentă de dopamină poate duce la o reglare în jos a D striatale.2 receptori, predispunând acel individ la dezvoltarea dependenței de droguri. Conceptul că mai puține D2 receptorii pot crește vulnerabilitatea la dependență este, de asemenea, susținută de constatarea că subiecții cu DRD2-TAQ-IA polimorfismul a redus D2 densitatea receptorilor și prezintă un risc crescut de dependență de alcool și opiacee.11

Mecanismul prin care D-ul striat scăzut2 receptorii conduce la un comportament de dependență poate fi legat de relația cunoscută dintre semnalizarea dopaminei și mecanismele de control cortical. Cortexul prefrontal dorsolateral și cortexul prefrontal medial sunt implicați în controlul comportamentului și motivației și sunt alterați la subiecții cu dependență de droguri.28 Observația că subiecții cu D scăzut2 receptori datorită polimorfismelor în DRD2-TAQ-IA au alterat metabolismul lobului prefrontal și prezintă o dificultăți de învățare cu incapacitatea de a evita acțiunile cu consecințe negative, de asemenea, susține un rol pentru o legătură cauzală între D2 densitatea receptorilor și mecanismele comportamentale de control cortical.12 Observația suplimentară că subiecții obezi morbid prezintă, de asemenea, metabolismul prefrontal alterat care se corelează cu D scăzut2 receptorii și comportamentele de dependență susțin în continuare această legătură importantă.29

Zaharoza este un stimul puternic pentru eliberarea de dopamină. La șobolani, ingestia de zaharoză are ca rezultat o creștere imediată a dopaminei extracelulare în nucleul accumbens,30,31 și atât aportul de zaharoză, cât și dopamina extracelulară sunt îmbunătățite dacă recaptarea presinaptică a dopaminei este blocată.32 Creșterea dopaminei poate crește răspunsurile comportamentale care pot duce la ingerarea în continuare a zaharozei. De exemplu, șoarecii cu niveluri genetice ridicate de dopamină prezintă o performanță îmbunătățită de stimulare a zaharozei, își măresc aportul de hrană și apă, învață mai repede, rezistă distracției și realizează mai eficient obiectivele.33 Deși au un răspuns mai mare de „dorință” la zaharoză, ei nu par să aibă un răspuns mai bun (de satisfacție) față de zaharoză.33

Deși efectele acute ale dopaminei pot îmbunătăți performanța, problema este dacă desensibilizarea răspunsurilor stimulate de dopamină are loc la administrarea repetată a zahărului. O mare parte din cunoștințele noastre despre efectele zaharozei asupra comportamentelor asemănătoare dependenței la șobolanii de laborator provin din studiile efectuate de laboratorul regretatului Bart Hoebel de la Universitatea Princeton (Princeton, NJ), care a dezvoltat un model de exces de zahăr la șobolani prin limitarea acestora. expunerea zilnică la zaharoză.34 În mod specific, șobolanii au oferit zaharoză 12 ore/zi timp de aproximativ 3 săptămâni și-au crescut aportul zilnic de zaharoză și au consumat în mod excesiv zaharoză la accesul zilnic. La aceşti şobolani, administrarea de naloxonă (un antagonist opioid) a dus la semne de sevraj asemănător opiaceelor ​​(de exemplu, clănţănirea dinţilor, tremuratul capului şi tremorul labei anterioare) şi semne de anxietate.35 Semne de sevraj sunt de asemenea observate dacă zaharoza și alimentele sunt reținute.36 De asemenea, șobolanii care au antecedente de consum excesiv de zaharoză prezintă o sensibilitate crescută la droguri de abuz.37,38 Astfel, expunerea intermitentă repetată la zahăr poate duce la o „dependență de zahăr” care implică comportamente similare cu cele observate cu dependența clasică de droguri.34,39

Efectul consumului intermitent de zahăr asupra eliberării de dopamină a nucleului accumbens diferă de ceea ce apare în mod normal ca răspuns la ingestia unui aliment gustos. În timp ce alimentele gustoase eliberează dopamină, acest efect este mai strâns asociat cu noutatea alimentelor, iar eliberarea de dopamină se atenuează odată cu expunerea ulterioară la alimente.40 Cu toate acestea, atunci când șobolanii consumă în mod repetat zahăr în exces (adică zilnic timp de 1 lună), ei continuă să elibereze dopamină din nucleul accumbens la ingerare.30 sau degustare41 zaharoza. Cu toate acestea, observația că răspunsul la dopamină rămâne similar în timp, în ciuda aportului progresiv mai mare de zaharoză sugerează o anumită desensibilizare.

În concordanță cu desensibilizarea, aportul cronic de zaharoză la șobolani este asociat cu o reducere a nucleului accumbens D2 expresia ARNm a receptorului în comparație cu șobolanii martor.42 Există, de asemenea, scăderea D2 legarea receptorilor în această regiune,43 o constatare care a fost observată și într-o paradigmă mai restrictivă de expunere intermitentă la zaharoză.44 Striatal D2 receptorii sunt, de asemenea, reduse la șobolanii care consumă o dietă care conține zaharoză, în stil cantine timp de 40 de zile, iar acești șobolani și-au crescut progresiv aportul de alimente și au dezvoltat obezitate.45 Acești șobolani au prezentat un prag de recompensă mai mare ca răspuns la stimularea electrică a nucleului accumbens, sugerând că ar putea avea nevoie să mănânce mai mult din dieta bogată în zaharoză pentru a obține o recompensă comparabilă. În plus, acești șobolani au devenit progresiv rezistenți la pedepse (șoc la picioare) asociate cu mâncatul.45 Aceste efecte au fost amplificate prin doborârea D. striatale2 receptori la șobolani din dieta bogată în zaharoză.45 În mod colectiv, aceste studii sugerează că expunerea repetată la zahăr poate afecta răspunsul dopaminergic mezolimbic la alimentele gustoase, posibil datorită, în parte, scăderii D.2 receptori.

Semnalizarea dopaminei cerebrale este, de asemenea, alterată la pacienții cu ADHD. Adulții cu ADHD prezintă mai puține D2-ca receptori din striatul ventral stâng (implicat în comportamentul de recompensă), creierul mijlociu stâng și hipotalamusul stâng (implicat în memorie) în comparație cu adulții sănătoși și reducerea D2 receptorii corelati cu gradul de neatentie.46 În plus, există un metabolism redus al glucozei în cortexul prefrontal al adulților cu ADHD, în concordanță cu o pierdere a mecanismelor de control frontal.47 În cele din urmă, există și o reducere a metaboliților dopaminei în probele de lichid cefalorahidian obținute de la copiii cu ADHD.48 Astfel, ADHD are o biosemnătură a dopaminei similară cu cea observată cu zaharoză sau dependența de droguri, ambele prezentând o reglare în jos a D striatale.2 receptori. Tulburarea cu deficit de atenție/hiperactivitate este, de asemenea, asociată cu o reducere a sensibilității lobului frontal la recompense naturale și simptome mai mari de neatenție,46 și deși acest lucru nu a fost demonstrat la animalele hrănite cronic cu zaharoză, observația că o reducere genetică a D striatale2 receptorii este asociat cu mecanisme comportamentale alterate ale lobului frontal12 sugerează că ingestia cronică de zahăr poate avea efecte similare. Legătura generală dintre dopamina D2 receptorii și mecanismele de control al lobului frontal a condus Volkow și colab46 să propună că stimularea recurentă a eliberării dopaminei poate duce la desensibilizarea căilor de semnalizare postsinaptică a dopaminei, care, la rândul său, reduce semnalele inhibitorii generate de cortexul frontal, ducând la comportament impulsiv și pierderea controlului emoțional și simptome de ADHD. Contribuția noastră este în primul rând de a sugera că această legătură se poate datora aportului cronic de zahăr. Dacă este adevărat, aportul cronic de zahăr ar trebui să se coreleze cu o prevalență crescută a ADHD.

Prevalența consumului cronic de zahăr și ADHD au crescut în paralel

Aportul de zahăr și ADHD au crescut în paralel în ultimii ani. Aportul de zaharuri adăugate în Regatul Unit și Statele Unite a crescut remarcabil în ultimele 2 secole, cu o accelerare marcată în ultimii 40 de ani, în asociere cu introducerea siropului de porumb cu conținut ridicat de fructoză (HFCS).49,50 Astăzi, aportul de zaharuri adăugate reprezintă 15% până la 20% din aportul caloric zilnic la adulți; la 10% dintre adulți și la 25% dintre copii, aportul de zaharuri adăugate poate fi > 25% din dieta lor.51-53

Prevalența ADHD este dificil de evaluat, deoarece definițiile au variat de-a lungul anilor și pentru că există puține studii cu populație mare. Cu toate acestea, studiile publicate la începutul secolului al XX-lea asupra tulburărilor psihice ale copilăriei s-au concentrat pe afazie, dislexie și autism.54 Rapoartele despre copilul hiperkinetic sau despre oboseala anormală la copii sunt relativ limitate până în prima jumătate a secolului XX.55,56 Începând cu sfârșitul anilor 1960 și 1970, se poate observa o creștere dramatică a publicațiilor despre copiii cu ADHD, care în acest moment era numită „disfuncție cerebrală minimă”.4 Estimările din 1990 au sugerat că aproximativ 2% până la 5% dintre copiii de școală din SUA au sindrom de hiperactivitate.47,57,58 Mai recent, Ancheta Națională a Sănătății Copiilor a constat dintr-un sondaj randomizat, național și transversal pe > 70 000 de gospodării cu copii cu vârste cuprinse între 4 și 17 ani, care a fost realizat atât în ​​2003, cât și în 2007. Aceste date arată o > Creștere cu 20% a ADHD raportată de părinți între 2003 și 2007, crescând de la 7.8% la 9.5% dintre copii (constând într-o creștere de la 11.0% la 13.2% la băieți și de la 4.4% la 5.6% la fete).1 National Health Interview Survey a raportat, de asemenea, o creștere a ADHD între 1997 și 2006 la o rată de 3% pe an.59

Creșterea prevalenței ADHD este compatibilă cu creșterile cunoscute ale consumului de zahăr în Statele Unite. Deși, din cunoștințele noastre, niciun studiu nu a evaluat în mod direct dacă există o corelație între prevalența ADHD și aportul de zahăr, există câteva rapoarte care leagă ADHD cu consumul de zahăr. Părinții copiilor cu ADHD raportează tulburări de somn care sunt asociate cu aportul crescut de zahăr.60 În plus, copiii de vârstă preșcolară care au consumat o dietă bogată în „mâncăruri nedorite” cu un conținut ridicat de zahăr au avut mai multe șanse de a prezenta hiperactivitate la vârsta de 7 ani, comparativ cu copiii care au mâncat mai puține alimente nedorite.61

Aportul cronic de zahăr și ADHD sunt ambele asociate cu obezitatea

Creșterea semnificativă a aportului de zahăr a fost legată din punct de vedere epidemiologic și fiziologic de creșterea obezității și a sindromului metabolic.49,62 Tulburarea cu deficit de atenție/hiperactivitate este, de asemenea, asociată cu obezitatea.63,64 Într-un studiu al copiilor cu ADHD cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani, 18% au avut un indice de masă corporală (IMC) > 29-a percentila, care este de două ori frecvența observată în populația normală.65 Un alt studiu a constatat că aproape 20% dintre băieții cu vârsta între 5 și 14 ani cu ADHD au avut un IMC > percentila 90.65 Într-un studiu efectuat pe adolescenți chinezi (cu vârste cuprinse între 13 și 17 ani) cu ADHD, frecvența obezității a fost de 1.4 ori mai mare decât frecvența de a fi slab.66

Adulții cu ADHD sunt, de asemenea, de obicei obezi. Într-un studiu efectuat pe adulți cu ADHD, probabilitatea de a fi supraponderali a fost de 1.58 (odds ratio [OR], 1.58; interval de încredere [IC] 95%, 1.05, 2.38), iar pentru obezitate OR a fost de 1.81 (IC 95%, 1.14, 2.64).6 Un alt studiu a constatat că ADHD și hiperactivitatea au fost asociate atât cu obezitatea, cât și cu hipertensiunea la adulții tineri.67 În schimb, subiecții obezi sunt, de asemenea, expuși unui risc crescut de ADHD. Printre copiii internați pentru obezitate, ADHD a fost diagnosticat în > 50% din cazuri.68 În plus, la adulții obezi supuși unei intervenții chirurgicale bariatrice, ADHD a fost găsit la 27% dintre pacienți, iar frecvența a fost chiar mai mare (42%) la cei cu obezitate morbidă (IMC > 40 kg/m).2).69

Există mai multe explicații potențiale pentru asocierea dintre ADHD și obezitate. În primul rând, caracteristicile asociate cu ADHD, cum ar fi depresia sau alimentația excesivă, pot duce la obezitate.6,63 Reversul poate fi, de asemenea, adevărat, că prezența ADHD poate interfera cu capacitatea de a pierde în greutate prin programe de dietă sau după o intervenție chirurgicală bariatrică.69 O explicație finală, pe care o propunem în acest articol, ar putea fi aceea că aportul de zahăr poate conduce atât la ADHD, cât și la riscul de obezitate. Davis63 de asemenea, a implicat recent aportul alimentar de grăsimi și zaharuri în patogeneza ADHD, în special dacă este ingerat în timpul sarcinii (pe care ea a descris-o ca o tulburare a spectrului zahărului fetal).

Obezitatea are o semnătură biologică de dopamină similară cu cea a ADHD și a ingerării cronice de zaharoză

Striatal D2 Disponibilitatea receptorilor este scăzută cronic la subiecții obezi, așa cum este determinat de scanarea PET cu [11C] racloprid.70 Subiecții obezi au, de asemenea, mai puține D striatale2 receptori, care se corelează cu metabolismul redus al glucozei în cortexele frontale și somatosenzoriale.29 Persoanele obeze au, de asemenea, o reducere a răspunsului striat dorsal, măsurată prin imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI), la aportul de alimente gustoase, în concordanță cu un răspuns mai scăzut de dopamină și/sau D mai scăzut.2 receptori.71 Astfel, persoanele obeze pot mânca în exces pentru a compensa răspunsurile de recompensă afectate. În timp ce persoanele obeze prezintă de obicei un răspuns dopaminergic redus la aportul de alimente gustoase, ei pot prezenta un răspuns sporit la vederea alimentelor.71 Legarea [11C] racloprid la D2 receptorii scade în striatul dorsal atunci când subiecții care sunt pretratați cu metilfenidat văd mâncare apetisantă, iar această dorință exprimată pentru mâncare este în concordanță cu o eliberare acută de dopamină și ocuparea (stimularea) de D.2 receptori.72 Mai mult, s-a descoperit că răspunsul dopaminergic crescut la stimulii alimentari se corelează cu comportamentul de alimentație excesivă la subiecții obezi.73 Astfel, un D. redus stimulat de dopamină2 Răspunsul mediat de receptori la alimente poate duce la necesitatea de a mânca alimente mai gustoase (pentru a promova răspunsurile dopaminei) și o dorință mai mare și o activare crescută a dopaminei ca răspuns la vederea alimentelor (posibil rezultat din inhibarea controlului executiv dependent de cortexul frontal) .

Animalele obeze induse de alimentație prezintă niveluri bazale scăzute de dopamină, care cresc ca răspuns la hrana gustoasă, dar nu la hrana standard pentru rozătoare.74 Alte studii sugerează că șobolanii Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF) cu deficit de colecistokinină, care sunt obezi, au scăzut D2 legarea receptorilor în învelișul nucleului accumbens,75 și că D2 activarea receptorului contribuie la aviditatea pentru zaharoză la șobolanii obezi OLETF.76

Cum ar putea aportul cronic, excesiv de zahăr să provoace anomalii în dopamină și D2 Semnalizarea receptorului?

Zaharoza activează probabil eliberarea de dopamină în creier prin mai multe mecanisme. O modalitate implică activarea receptorilor dulci (T1R2 și T1R3) prezenți în limbă și intestin.77 Gustul dulce fie din zaharoză, fie din sucraloză va provoca preferința gustativă și un răspuns dopaminergic în nucleul accumbens.78 Importanța receptorilor gustativi a fost sugerată și de utilizarea hrănirii simulate în care o fistulă gastrică minimizează absorbția alimentelor. În aceste condiții, zaharoza poate crește dopamina extracelulară în nucleul accumbens.31,41,79 Cu toate acestea, receptorul gustativ nu este singurul mecanism pentru inducerea eliberării de dopamină la șobolanii hrăniți cu zaharoză. Prin urmare, șoarecii lipsiți de receptori funcționali ai gustului (trpm5- / - șoarecii knockout la care semnalizarea prin receptorii gustului dulce este împiedicată) prezintă încă un răspuns la dopamină și preferință pentru zaharoză, în timp ce răspunsul dopaminergic la sucraloză este eliminat.78 De asemenea, șoarecii care nu au genetic T1R3 în papilele gustative și în intestin continuă să manifeste o preferință pentru zaharoză, chiar dacă aceasta este furnizată prin perfuzie gastrică.80 Observația că zaharurile artificiale, cum ar fi sucraloza, pot stimula dopamina în nucleul accumbens al șoarecilor normali poate oferi o explicație a motivului pentru care studiile anterioare care comparau zaharoza cu aspartamul nu au arătat nicio diferență în simptomele ADHD.

Observația că șoarecii lipsiți de receptori de dulce continuă să prefere zaharoza și manifestă un răspuns crescut de dopamină striatală sugerează că zaharoza poate avea efecte asupra semnalizării dopaminei mezolimbice ca o consecință a metabolismului său. Zaharoza este degradată de zaharază din intestin în fructoză și glucoză, care sunt apoi absorbite și metabolizate. Astfel, efectele zaharozei, precum și ale HFCS, se referă probabil la efectele metabolice ale glucozei și/sau fructozei. Studiile conduse în mare parte de Ackroff et al81,82 sugerează că șobolanii demonstrează preferință gustativă atât pentru glucoză (și polimerii ei [Policoză]), cât și pentru fructoză, chiar dacă li se administrează postoral aceste zaharuri (care se realizează prin cuplarea administrării cu o substanță aromatizată oral). Aportul atât de glucoză83 și fructoză84 poate fi redus prin injectarea de antagonişti ai receptorilor dopaminergici în nucleul accumbens. Studiile care evaluează „dependența de zahăr” au fost efectuate folosind glucoză, iar concluziile sugerează că, dacă glucoza este furnizată intermitent, poate induce un sindrom asemănător dependenței, cu comportament excesiv, simptome asemănătoare sevrajului ca răspuns la naloxonă și o reglare în jos a D.2 receptori.35,43 Aceste date sugerează că atât glucoza, cât și fructoza pot provoca răspunsuri la dopamină care ar putea avea relevanță pentru înțelegerea ADHD.

În timp ce fructoza și glucoza prezintă o oarecare similitudine în ceea ce privește efectele lor, studiile sugerează că ele își pot media efectele asupra preferințelor gustative prin căi diferite.85 La șobolani, de exemplu, glucoza apoasă este preferată în detrimentul fructozei datorită mecanismelor postorale mai puternice, în timp ce fructoza poate provoca un răspuns oral mai puternic.81,86 De asemenea, fructoza și glucoza diferă semnificativ în metabolismul lor (Figura 3). Spre deosebire de glucoză, fructoza induce cu ușurință epuizarea intracelulară a fosfatului și adenozin trifosfat (ATP) în timpul metabolismului său, deoarece fosforilarea inițială a fructozei la fructokină-1-fosfat de către fructokinază are ca rezultat un consum rapid de ATP.87 În schimb, în ​​timpul metabolismului glucozei, epuizarea ATP nu are loc niciodată, deoarece există un sistem de feedback negativ care previne fosforilarea excesivă. Scăderea fosfatului intracelular care are loc în timpul metabolismului fructozei are ca rezultat stimularea adenozin monofosfatului (AMP) deaminazei, care transformă AMP în inozin monofosfat (IMP) și eventual în acid uric. Acidul uric este generat rapid în ficat, cu o creștere a acidului uric seric care atinge vârful în decurs de 1 oră după ingestia de fructoză.88 În plus, unele studii sugerează că fructoza poate fi metabolizată în hipotalamus; dacă da, ar trebui, de asemenea, să aibă ca rezultat generarea intracelulară de acid uric la acest loc.89,90

Figura 3  

Diferențele dintre metabolismul glucozei și fructozei. Glucoza este fosforilată de glucokinază în glucoză-6-fosfat, care este izomerizat la fructoză-6-fosfat ca parte a glicolizei pentru producerea de ATP în mitocondrii și acumularea de grăsime. ...

S-a raportat că creșterea acută a acidului uric la șobolani crește dopamina extracelulară în substanța neagră.91 Teoretic, acest lucru ar trebui să inhibe declanșarea neuronală a dopaminei datorită stimulării somatodendritice D inhibitoare.2 autoreceptori de pe neuronii dopaminergici. Cu toate acestea, creșterea acută a acidului uric stimulează și activitatea locomotorie.92 Această observație sugerează că dopamina în câmpurile terminale este, de asemenea, crescută și stimulează D postsinaptic1 și D2 receptorii pentru a determina activarea locomotorii. La rândul său, activarea persistentă a receptorilor ar putea duce la reglarea în jos a receptorilor de dopamină din striat. Acidul uric poate crește dopamina prin blocarea metabolismului dopaminei la produsul său final oxidativ, acid dihidroxifenilacetic.91,93

Linii suplimentare de dovezi susțin un posibil rol al acidului uric în ADHD. În primul rând, copiii cu ADHD au niveluri serice de acid uric mai ridicate decât martorii. Mai exact, într-un studiu pe 40 de fete și 50 de băieți (cu vârste cuprinse între 3.5 și 4.5 ani), nivelurile serice de acid uric s-au corelat cu hiperactivitate, durata scurtă de atenție, impulsivitate și controlul furiei.94 Intoxicația cu plumb de nivel scăzut a fost asociată cu un risc crescut de ADHD,95 iar intoxicația cu plumb este un alt mecanism de creștere a nivelului de acid uric.96,97 Tulburarea cu deficit de atenție/hiperactivitate este, de asemenea, mult mai frecventă la băieți decât la fete, ceea ce este în concordanță cu faptul că băieții au niveluri mai mari de acid uric decât fetele.94

Fructoza este considerată de unii a fi componenta critică a zaharozei și HFCS care provoacă obezitatea și sindromul metabolic.98-100 Fructoza poate induce obezitatea prin mai multe mecanisme, inclusiv prin incapacitatea de a stimula secreția de leptine în comparație cu glucoza.101 și prin inducerea rezistenței la insulină și la leptină, aceasta din urmă ducând la afectarea semnalizării leptinei către hipotalamus.102 Deoarece insulina și leptina inhibă semnalizarea dopaminei, inducerea rezistenței la acești hormoni ar putea facilita semnalizarea crescută a dopaminei.23 Fructoza poate induce, de asemenea, epuizarea ATP în ficat,103-105 iar depleția de ATP în ficat s-a dovedit că stimulează foamea.106-108 De asemenea, fructoza scade ATP în hipotalamus, activează AMP kinaza și inhibă acetil-CoA carboxilaza (prin fosforilarea acesteia), care scade malonil-CoA, rezultând creșterea POMC (pro-opiomelanocortin) și foame.89,90 Mai mult, un studiu recent folosind fMRI a raportat că glucoza a crescut activarea corticală în zonele de control al recompensei, în timp ce fructoza a avut efecte opuse.109 Astfel, rămâne posibil ca fructoza și glucoza să aibă mecanisme distincte prin care modifică semnalizarea dopaminei.

În timp ce aceste din urmă studii implică fructoza ca un factor cheie în modul în care zaharoza poate fi legată de obezitate și ADHD, comportamentul excesiv și semnalizarea dopaminei care pot fi induse de expunerea intermitentă la glucoză ar putea juca, de asemenea, un rol important. În mod clar, sunt necesare mai multe studii pentru a determina rolul acestor 2 zaharuri singure și în combinație, deoarece acestea pot fi legate de comportamentele asociate cu ADHD.

Concluzie

Postulăm că zahărul crește în mod acut dopamina, ceea ce, în timp, duce la un număr redus de D2 receptori și, eventual, o reducere a dopaminei extracelulare în sine, ceea ce duce la desensibilizarea acestei axe de semnalizare a dopaminei. Aceste efecte nu s-ar datora efectelor acute ale zahărului, ci mai degrabă s-ar produce pe parcursul săptămânilor sau lunilor cu ingestia de zahăr cronic crescută și intermitentă (Figura 2). Dacă acest lucru este adevărat, atunci copiii cu ADHD pot ingera mai mult zahăr decât alți copii în încercarea de a corecta starea de deficit de dopamină, rezultând un aport excesiv de zahăr care ar putea duce la „dependență de zahăr” și ar putea crește riscul lor de obezitate. Acești copii s-ar manifesta cu niveluri ușor mai mari de acid uric, reflectând aportul crescut de zahăr. Îngrijitorii pot considera că efectele acute ale zahărului sunt cauza ADHD. Cu toate acestea, este puțin probabil ca administrarea de zahăr de-a lungul zilelor până la săptămâni să inducă simptome mai mari de ADHD, mai ales dacă aportul de zaharoză este comparat cu îndulcitorii artificiali care pot provoca, de asemenea, un răspuns la dopamină. Prin urmare, o potențială relație cauzală între zaharoză și ADHD ar fi putut fi omisă în studiile anterioare.

Observația că ADHD reprezintă o stare de deficit de dopamină ar putea explica de ce tratamentele care cresc nivelul de dopamină în nucleul accumbens, cum ar fi amfetamina și metilfenidatul, îmbunătățesc simptomele, cel puțin acut.3 Cu toate acestea, pe baza dovezilor tot mai mari pentru D2 desensibilizarea/reglarea în jos a receptorilor ca mecanism care stă la baza ADHD, ne-am putea aștepta ca aceste medicamente să aibă un potențial sporit de a provoca dependență. Într-adevăr, această problemă a fost ridicată cu modafinil, care crește dopamina extracelulară și a fost folosit pentru a trata narcolepsia.110 S-a raportat, de asemenea, că agoniştii receptorilor dopaminergici conduc la jocuri de noroc şi la un comportament de dependenţă la subiecţii cu boala Parkinson.111 Sunt necesare studii suplimentare care să evalueze rolul agoniştilor receptorilor dopaminergici în ADHD.

Recomandăm studii experimentale și clinice specifice pentru a ne testa ipoteza (Tabelul 1). Dacă se stabilește că ADHD este o consecință a creșterii marcate a aportului de zaharuri adăugate, atunci sunt indicate măsuri de sănătate publică pentru reducerea aportului de zahăr, în special la copiii mici (cu vârsta < 7 ani), care sunt cei mai predispuși la dezvoltarea ADHD. Deoarece ADHD poate fi asociat cu performanțe școlare afectate, comportament antisocial și dependență de droguri, importanța unei astfel de abordări ar putea fi de mare anvergură.

Tabelul 1  

Studii propuse pentru a evalua rolul potențial al aportului cronic de zahăr în patogenia ADHD

recunoasteri

Autorii au primit sprijin de la National Institutes of Health (NIH), NIH HL-68607 (RJJ), K05 DA015050 (NRZ), K01 DA031230 și National Eating Disorders Foundation (NMA). Autorii îi mulțumesc lui Miaoyuan Wang pentru ajutorul acordat în pregătirea figurilor.

Note de subsol

 

Declarația privind conflictul de interese

Richard J. Johnson, MD și Takuji Ishimoto, MD au o cerere de brevet privind inhibarea fructokinazei ca mecanism de tratare a poftei de zahăr. Richard J. Johnson este autorul Soluția de zahăr (Rodale și Simon și Schuster, 2008 și 2009). Mark S. Gold, MD, David R. Johnson, PhD, Miguel A. Lanaspa, PhD, Nancy R. Zahniser, PhD și Nicole M. Avena, PhD nu dezvăluie conflicte de interese.

Referinte

1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Creșterea prevalenței tulburărilor de atenție/hiperactivitate raportate de părinți în rândul copiilor—Statele Unite ale Americii, 2003 și 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010;59(44):1439–1443. [PubMed]
2. Asociația Americană de Psihiatrie. Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale. 4. Washington, DC: Asociația Americană de Psihiatrie; 2000. Revizuirea textului.
3. Wolraich ML. Tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție. Semin Pediatr Neurol. 2006;13(4):279–285. [PubMed]
4. Lightfoot OB. Hiperactivitate la copii. J Natl Med Conf. univ. 1973;65(1):58–62. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
5. Goldman LS, Genel M, Bezman RJ, Slanetz PJ. Diagnosticul și tratamentul tulburării cu deficit de atenție/hiperactivitate la copii și adolescenți. Consiliul pentru afaceri științifice, Asociația Medicală Americană. JAMA. 1998;279(14):1100–1107. [PubMed]
6. Pagoto SL, Curtin C, Lemon SC, et al. Asocierea dintre tulburarea de deficit de atenție/hiperactivitate la adulți și obezitate la populația din SUA. Obezitate (Primăvara Argint) 2009;17(3):539–544. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
7. Mannuzza S, Klein RG, Bessler A, Malloy P, LaPadula M. Adult outcome of hyperactive boys. Realizări educaționale, rang ocupațional și statut psihiatric. Arch Gen Psihiatrie. 1993;50(7):565–576. [PubMed]
8. Kaplan G, Newcorn JH. Farmacoterapia pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție la copii și adolescenți. Pediatr Clin N Am. 2011;58(1):99–120. [PubMed]
9. Barkley RA. Efectele metilfenidatului asupra interacțiunilor copiilor preșcolari cu ADHD cu mamele lor. J Am Acad Psihiatrie Copil Adolescent. 1988;27(3):336–341. [PubMed]
10. Banaschewski T, Becker K, Scherag S, Franke B, Coghill D. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder: an overview. Eur Copil Adolescent Psihiatrie. 2010;19(3):237–257. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
11. Neville MJ, Johnstone EC, Walton RT. Identificarea și caracterizarea ANKK1: o nouă genă kinază strâns legată de DRD2 pe banda cromozomală 11q23.1. Hum Mutat. 2004;23(6):540–545. [PubMed]
12. Klein TA, Neumann J, Reuter M, Hennig J, von Cramon DY, Ullsperger M. Diferențe determinate genetic în învățarea din erori. Ştiinţă. 318(5856):1642–1645. [PubMed]
13. Stice E, Spoor S, Bohon C, Small DM. Relația dintre obezitate și răspunsul striat tocit la alimente este moderată de alela TaqIA A1. Ştiinţă. 2008;322(5900):449–452. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
14. Comings DE, Comings BG, Muhleman D, et al. Locusul receptorului dopaminergic D2 ca genă modificatoare în tulburările neuropsihiatrice. JAMA. 1991;266(13):1793–1800. [PubMed]
15. Comings DE, Wu S, Chiu C, et al. Moștenirea poligenică a sindromului Tourette, bâlbâiala, hiperactivitatea deficitului de atenție, comportamentul și tulburarea sfidătoare opozițională: efectul aditiv și subtractiv al celor trei gene dopaminergice - DRD2, D beta H și DAT1. Am J Med Genet. 1996;67(3):264–288. [PubMed]
16. Sery O, Drtílková I, Theiner P, et al. Polimorfismul genei DRD2 și ADHD. Neuro Endocrinol Lett. 2006;27(1–2):236–240. [PubMed]
17. White JW, Wolraich M. Efectul zahărului asupra comportamentului și performanței mentale. Am J Clin Nutr. 1995;62(1 suppl):242S–247S. discuție 247S–249S. [PubMed]
18. Prinz RJ, Roberts WA, Hantman E. Dietary corelates of hyperactive behavior in children. J Consult Clin Psychol. 1980;48(6):760–769. [PubMed]
19. Wolraich M, Milich R, Stumbo P, Schultz F. Efectele ingestiei de zaharoză asupra comportamentului băieților hiperactivi. J Pediatr. 1985;106(4):675–682. [PubMed]
20. Wolraich ML, Lindgren SD, Stumbo PJ, Stegink LD, Appelbaum MI, Kiritsy MC. Efectele dietelor bogate în zaharoză sau aspartam asupra comportamentului și performanței cognitive ale copiilor. N Engl J Med. 1994;330(5):301–307. [PubMed]
21. Wolraich ML, Wilson DB, White JW. Efectul zahărului asupra comportamentului sau cogniției la copii. O meta-analiză. JAMA. 1995;274(20):1617–1621. [PubMed]
22. Hoover DW, Milich R. Efectele așteptărilor ingestiei de zahăr asupra interacțiunilor mamă-copil. J Abnorm Child Psychol. 1994;22(4):501–515. [PubMed]
23. Palmiter RD. Este dopamina un mediator relevant din punct de vedere fiziologic al comportamentului de hrănire? Trends Neurosci. 2007;30(8):375–381. [PubMed]
24. Berridge KC, Robinson TE, Aldridge JW. Componentele de disecție ale recompensei: „a-ți plăcea”, „a dori” și a învăța. Curr Opin Pharmacol. 2009;9(1):65–73. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
25. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Asemănarea dintre obezitate și dependența de droguri, așa cum este evaluată prin imagistica neurofuncțională: o revizuire a conceptului. J Addict Dis. 2004;23(3):39–53. [PubMed]
26. Dackis CA, Gold MS. Noi concepte în dependența de cocaină: ipoteza epuizării dopaminei. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9(3):469–477. [PubMed]
27. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, et al. Receptorii nucleus accumbens D2/3 prezic impulsivitatea trăsăturii și întărirea cocainei. Ştiinţă. 2007;315(5816):1267–1270. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
28. Goldstein RZ, Volkow ND. Dependența de droguri și baza neurobiologică subiacentă: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. Am J Psihiatrie. 2002;159(10):1642–1652. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
29. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Receptorii striatali D2 scăzuti de dopamină sunt asociați cu metabolismul prefrontal la subiecții obezi: posibili factori contributivi. Neuroimagine. 2008;42(4):1537–1543. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
30. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Consumul zilnic de zahăr eliberează în mod repetat dopamină în coaja accumbens. Neuroștiință. 2005;134(3):737–744. [PubMed]
31. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Stimularea orală cu zaharoză crește dopamina accumbens la șobolan. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004;286(1):R31–R37. [PubMed]
32. Hajnal A, Norgren R. Mecanismele dopaminei Accumbens în aportul de zaharoză. Brain Res. 2001;904(1):76–84. [PubMed]
33. Pecina S, Cagniard B, Berridge KC, Aldridge JW, Zhuang X. Șoarecii mutanți hiperdopaminergici au „dorință” mai mare, dar nu „place” pentru recompense dulci. J Neurosci. 2003;23(28):9395–9402. [PubMed]
34. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dovezi pentru dependența de zahăr: efecte comportamentale și neurochimice ale aportului intermitent, excesiv de zahăr. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32(1):20–39. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
35. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, et al. Dovezi că aportul intermitent și excesiv de zahăr cauzează dependență endogenă de opioide. Obes Res. 2002;10(6):478–488. [PubMed]
36. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P, Kim A, Hoebel BG. După ce se consumă zilnic o soluție de zaharoză, privarea de alimente induce anxietate și accumbens dezechilibrul dopamină/acetilcolină. Physiol Behav. 2008;94(3):309–315. [PubMed]
37. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Șobolanii dependenți de zahăr prezintă un aport sporit de etanol neîndulcit. Alcool. 2004;34(2–3):203–209. [PubMed]
38. Avena NM, Hoebel BG. O dietă care promovează dependența de zahăr provoacă o sensibilizare încrucișată comportamentală la o doză mică de amfetamină. Neurostiinta. 2003;122(1):17–20. [PubMed]
39. Blumenthal DM, Gold MS. Neurobiologia dependenței de alimente. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(4):359–365. [PubMed]
40. Bassareo V, Di Chiara G. Reacția diferențială a transmiterii dopaminei la stimuli alimentari în compartimentele shell/core ale nucleului accumbens. Neuroștiință. 1999;89(3):637–641. [PubMed]
41. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Hrănirea simulată de zaharoză după un program de exces eliberează dopamina accumbens în mod repetat și elimină răspunsul de sațietate cu acetilcolină. Neuroștiință. 2006;139(3):813–820. [PubMed]
42. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Efecte asemănătoare opiaceelor ​​ale zahărului asupra expresiei genelor în zonele de recompensă ale creierului de șobolan. Brain Res Mol Brain Res. 2004;124(2):134–142. [PubMed]
43. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, et al. Aportul excesiv de zahăr modifică legarea de receptorii dopamină și mu-opioizi din creier. Neuroraport. 2001;12(16):3549–3552. [PubMed]
44. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Accesul repetat la zaharoză influențează densitatea receptorului dopaminergic D2 în striat. Neuroraport. 2002;13(12):1575–1578. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
45. Johnson PM, Kenny PJ. Receptorii de dopamină D2 în disfuncția recompensă asemănătoare dependenței și alimentația compulsivă la șobolanii obezi. Nat Neurosci. 2010;13(5):635–641. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
46. ​​Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, et al. Evaluarea căii recompensei dopaminei în ADHD: implicații clinice. JAMA. 2009;302(10):1084–1091. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
47. Zametkin AJ, Nordahl TE, Gross M, et al. Metabolismul glucozei cerebrale la adulți cu hiperactivitate de debut în copilărie. N Engl J Med. 1990;323(20):1361–1366. [PubMed]
48. Shaywitz BA, Cohen DJ, Bowers MB., Jr Metaboliții monoaminei CSF la copiii cu disfuncție cerebrală minimă: dovezi pentru modificarea dopaminei cerebrale. Un raport preliminar. J Pediatr. 1977;90(1):67–71. [PubMed]
49. Johnson RJ, Segal MS, Sautin Y, et al. Rolul potențial al zahărului (fructoza) în epidemia de hipertensiune arterială, obezitate și sindrom metabolic, diabet, boli de rinichi și boli cardiovasculare. Am J Clin Nutr. 2007;86(4):899–906. [PubMed]
50. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM. Consumul de sirop de porumb cu conținut ridicat de fructoză în băuturi poate juca un rol în epidemia de obezitate. Am J Clin Nutr. 2004;79(4):537–543. [PubMed]
51. Bray GA. Cât de rea este fructoza? Am J Clin Nutr. 2007;86(4):895–896. [PubMed]
52. Vos MB, Kimmons JE, Gillespie C, Welsh J, Blanck HM. Consumul alimentar de fructoză în rândul copiilor și adulților din SUA: al treilea sondaj național de examinare a sănătății și nutriției. Medscape J Med. 2008;10(7):160. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
53. Marriott BP, Cole N, Lee E. Estimările naționale ale aportului alimentar de fructoză au crescut din 1977 până în 2004 în Statele Unite. J Nutr. 2009;139(6):1228S–1235S. [PubMed]
54. Strother CR. Disfuncție cerebrală minimă: o privire de ansamblu istorică. Ann NY Acad Sci. 1973;205:6–17. [PubMed]
55. Baker S. Oboseala la şcolari. Recenzii educaționale. 1898;15:34–39.
56. Randolph TG. Alergia ca factor cauzator al oboselii, iritabilității și problemelor de comportament ale copiilor. J Pediatr. 1947;31:560–572. [PubMed]
57. Weiss G. Hiperactivitatea în copilărie. N Engl J Med. 1990;323(20):1413–1415. [PubMed]
58. Anastopoulos AD, Barkley RA. Factori biologici în tulburarea de deficit de atenție-hiperactivitate. Terapeutul comportamental. 1988;11:47–53.
59. Pastor PN, Reuben CA. Tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție diagnosticată și dificultăți de învățare: Statele Unite, 2004–2006. Statul Sănătăţii Vitale. 2008;10(237):1–14. [PubMed]
60. Blunden SL, Milte CM, Sinn N. Dieta și somnul la copiii cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție: date preliminare la copiii australieni. J Îngrijirea sănătăţii copilului. 2011;15(1):14–24. [PubMed]
61. Wiles NJ, Northstone K, Emmett P, Lewis G. Dieta „junk food” și problemele comportamentale ale copilăriei: rezultate din cohorta ALSPAC. Eur J Clin Nutr. 2009;63(4):491–498. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
62. Harrison DG, Vinh A, Lob H, Madhur MS. Rolul sistemului imunitar adaptativ în hipertensiune arterială. Curr Opin Pharmacol. 2010;10(2):203–207. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
63. Davis C. Tulburare cu deficit de atenție/hiperactivitate: asocieri cu supraalimentarea și obezitatea. Curr Psychiatry Rep. 2010;12(5):389–395. [PubMed]
64. Strimas R, Davis C, Patte K, Curtis C, Reid C, McCool C. Simptome de tulburare de deficit de atenție/hiperactivitate, supraalimentare și indice de masă corporală la bărbați. Eat Behav. 2008;9(4):516–518. [PubMed]
65. Holtkamp K, Konrad K, Müller B, et al. Excesul de greutate și obezitatea la copiii cu tulburare de deficit de atenție/hiperactivitate. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004;28(5):685–689. [PubMed]
66. Lam LT, Yang L. Excesul de greutate/obezitate și tendința de deficit de atenție și hiperactivitate în rândul adolescenților din China. Int J Obes (Londra) 2007;31(4):584–590. [PubMed]
67. Fuemmeler BF, Ostbye T, Yang C, McClernon FJ, Kollins SH. Asocierea dintre simptomele tulburării cu deficit de atenție/hiperactivitate și obezitate și hipertensiune arterială la vârsta adultă timpurie: un studiu bazat pe populație. Int J Obes (Londra) 2011;35(6):852–862. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
68. Agranat-Meged AN, Deitcher C, Leibenson L, Stein M, Galili-Weisstub E. Childhood obezity and attention deficit/hyperactivity disorder: a newly described comorbidity in obeze hospitalized children. Int J Eat Disord. 2005;37(4):357–359. [PubMed]
69. Altfas JR. Prevalența tulburării de deficit de atenție/hiperactivitate în rândul adulților în tratamentul obezității. BMC Psihiatrie. 2002;2:9. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
70. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, et al. Dopamina cerebrală și obezitatea. Lancet. 2001;357(9253):354–357. [PubMed]
71. Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Creșterea în greutate este asociată cu un răspuns striat redus la alimentele gustoase. J Neurosci. 2010;30(39):13105–13109. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
72. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Motivația alimentară „nonhedonică” la om implică dopamina în striatul dorsal, iar metilfenidatul amplifică acest efect. Sinapsa. 2002;44(3):175–180. [PubMed]
73. Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, et al. Eliberarea de dopamină striată îmbunătățită în timpul stimulării alimentare în tulburarea de alimentație excesivă [publicat online înainte de tipărire 24 februarie 2011] Obezitate (Silver Spring) [Articol gratuit PMC] [PubMed]
74. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Deficiențe ale neurotransmisiei dopaminei mezolimbice în obezitatea alimentară la șobolani. Neuroștiință. 2009;159(4):1193–1199. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
75. Hajnal A, Margas WM, Covasa M. Altered dopamine D2 receptor function and binding in obeze OLETF rat. Brain Res Bull. 2008;75(1):70–76. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
76. Hajnal A, De Jonghe BC, Covasa M. Receptorii de dopamină D2 contribuie la creșterea avidității pentru zaharoză la șobolanii obezi lipsiți de receptori CCK-1. Neuroștiință. 2007;148(2):584–592. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
77. Zukerman S, Glendinning JI, Margolskee RF, Sclafani A. Receptorul gustativ T1R3 este esențial pentru gustul zaharozei, dar nu și a policozei. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009;296(4):R866–R876. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
78. de Araujo IE, Oliveira-Maia AJ, Sotnikova TD, et al. Recompensă alimentară în absența semnalizării receptorilor gustativi. Neuron. 2008;57(6):930–941. [PubMed]
79. Geary N, Smith GP. Pimozida scade efectul pozitiv de întărire al zaharozei alimentate simulat la șobolan. Pharmacol Biochem Behav. 1985;22(5):787–790. [PubMed]
80. Sclafani A, Glass DS, Margolskee RF, Glendinning JI. Receptorii pentru gust dulce T1R3 intestinali nu mediază preferințele de aromă condiționate de zaharoză la șoareci. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010;299(6):R1643–R1650. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
81. Ackroff K, Sclafani A. Preferințe de aromă condiționate de zaharuri: șobolanii învață să prefere glucoza față de fructoză. Physiol Behav. 1991;50(4):815–824. [PubMed]
82. Ackroff K, Touzani K, Peets TK, Sclafani A. Preferințe de aromă condiționate de fructoză și glucoză intragastrică: diferențe în potența de întărire. Physiol Behav. 2001;72(5):691–703. [PubMed]
83. Touzani K, Bodnar R, Sclafani A. Activarea receptorilor de tip dopamină D1 din nucleul accumbens este critică pentru dobândirea, dar nu și expresia, a preferințelor de aromă condiționate de nutrienți la șobolani. Eur J Neurosci. 2008;27(6):1525–1533. [PubMed]
84. Bernal SY, Dostova I, Kest A, et al. Rolul receptorilor de dopamină D1 și D2 din coaja nucleului accumbens asupra achiziției și exprimării preferințelor de aromă condiționată de fructoză la șobolani. Behav Brain Res. 2008;190(1):59–66. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
85. Nissenbaum JW, Sclafani A. Diferențele calitative în gusturi de polizaharide și zahăr la șobolan: un model de gust cu doi carbohidrați. Neurosci Biobehav Rev. 1987 Summer;11(2):187–196. [PubMed]
86. Sclafani A, Ackroff K. Preferințe de aromă condiționate de glucoză și fructoză la șobolani: gust versus condiționare postingestivă. Physiol Behav. 1994;56(2):399–405. [PubMed]
87. Van den Berghe G. Fructoza: metabolismul și efectele pe termen scurt asupra căilor metabolice ale carbohidraților și purinelor. Progres în farmacologie biochimică. 1986;21:1–32. [PubMed]
88. Perheentupa J, Raivio K. Fructose-induced hyperuriceemia. Lancet. 1967;2(7515):528–531. [PubMed]
89. Cha SH, Wolfgang M, Tokutake Y, Chohnan S, Lane MD. Efecte diferențiate ale fructozei și glucozei centrale asupra malonil-CoA hipotalamic și a aportului alimentar. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(44):16871–1685. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
90. Lane MD, Cha SH. Efectul glucozei și fructozei asupra aportului de alimente prin semnalizarea malonil-CoA în creier. Biochem Biophys Res Commun. 2009;382(1):1–5. [PubMed]
91. Church WH, Rappolt G. Metabolismul catecolaminei nigrostriatal la cobai este alterat de inhibarea enzimelor purinice. Exp Brain Res. 1999;127(2):147–150. [PubMed]
92. Barrera CM, Hunter RE, Dunlap WP. Hiperuricemie și activitate locomotorie la șobolani în curs de dezvoltare. Pharmacol Biochem Behav. 1989;33(2):367–369. [PubMed]
93. Biserica WH, Ward VL. Acidul uric este redus în substanța neagră în boala Parkinson: efect asupra oxidării dopaminei. Brain Res Bul. 1994;33(4):419–425. [PubMed]
94. Barrera CM, Ruiz ZR, Dunlap WP. Acid uric: un factor care participă la simptomele de hiperactivitate. Biol Psihiatrie. 1988;24(3):344–347. [PubMed]
95. David O, Clark J, Voeller K. Plumb și hiperactivitate. Lancet. 1972;2(7783):900–903. [PubMed]
96. Emmerson BT. Nefropatia cronică de plumb: utilizarea EDTA de calciu în diagnostic și asocierea cu guta. Australas Ann Med. 1963;12:310–324. [PubMed]
97. Ekong EB, Jaar BG, Weaver VM. Nefrotoxicitate legată de plumb: o revizuire a dovezilor epidemiologice. Rinichi Int. 2006;70(12):2074–2084. [PubMed]
98. Stanhope KL, Schwarz JM, Keim NL, et al. Consumul de băuturi îndulcite cu fructoză, nu îndulcite cu glucoză, crește adipozitatea viscerală și lipidele și scade sensibilitatea la insulină la oamenii supraponderali/obezi. J Clin Invest. 2009;119(5):1322–1334. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
99. Teff KL, Grudziak J, Townsend RR, et al. Efectele endocrine și metabolice ale consumului de băuturi îndulcite cu fructoză și glucoză în timpul meselor la bărbați și femei obezi: influența rezistenței la insulină asupra răspunsurilor la trigliceridele plasmatice. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1562–1569. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
100. Johnson RJ, Perez-Pozo SE, Sautin YY, et al. Ipoteza: aportul excesiv de fructoza si acidul uric ar putea cauza diabet de tip 2? Endocr Rev. 2009;30(1):96–116. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
101. Teff KL, Elliott SS, Tschop M, et al. Fructoza alimentară reduce insulina și leptina circulante, atenuează supresia postprandială a grelinei și crește trigliceridele la femei. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2963–2972. [PubMed]
102. Shapiro A, Mu W, Roncal C, Cheng KY, Johnson RJ, Scarpace PJ. Rezistența la leptină indusă de fructoză exacerba creșterea în greutate ca răspuns la hrănirea ulterioară bogată în grăsimi. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008;295(5):R1370–R1375. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
103. Cortez-Pinto H, Chatham J, Chacko VP, Arnold C, Rashid A, Diehl AM. Modificări ale homeostaziei ATP hepatice în steatohepatita nealcoolică umană: un studiu pilot. JAMA. 1999;282(17):1659–1664. [PubMed]
104. Nair S, Chacko VP, Arnold C, Diehl AM. Rezerva hepatică de ATP și eficiența completării: comparație între indivizi normali obezi și nonobi. Am J Gastroenterol. 2003;98(2):466–470. [PubMed]
105. Bode JC, Zelder O, Rumpelt HJ, Wittkamp U. Depletion of hever adenozin phosphates and metabolic effects of intravenous infusion of fructose or sorbitol in man and in the rat. Eur J Clin Invest. 1973;3(5):436–441. [PubMed]
106. Ji H, Graczyk-Milbrandt G, Friedman MI. Inhibitorii metabolici scad sinergic starea energetică hepatică și cresc aportul alimentar. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000;278(6):R1579–R1582. [PubMed]
107. Friedman MI, Harris RB, Ji H, Ramirez I, Tordoff MG. Oxidarea acizilor grași afectează aportul alimentar prin modificarea stării energetice hepatice. Am J Physiol. 1999;276(4 pct. 2):R1046–R1053. [PubMed]
108. Koch JE, Ji H, Osbakken MD, Friedman MI. Relații temporale între comportamentul alimentar și nucleotidele de adenină hepatică la șobolani tratați cu 2,5-AM. Am J Physiol. 1998;274(3 pct. 2):R610–R617. [PubMed]
109. Purnell JQ, Klopfenstein BA, Stevens AA, et al. Răspunsul imagistic prin rezonanță magnetică funcțională a creierului la infuziile de glucoză și fructoză la oameni. Diabet Obes Metab. 2011;13(3):229–234. [PubMed]
110. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Efectele modafinilului asupra dopaminei și transportatorilor de dopamină în creierul uman masculin: implicații clinice. JAMA. 2009;301(11):1148–1154. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
111. Dagher A, Robbins TW. Personalitate, dependență, dopamină: perspective din boala Parkinson. Neuron. 2009;61(4):502–510. [PubMed]