Tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție: este timpul să reevaluăm rolul consumului de zahăr? (2011)

Observații: Rețineți că o reducere a receptorilor D2 (dopamină) se presupune că este asociată cu ADHD. Mulți bărbați care renunță la pornografie văd îmbunătățiri în concentrare și concentrare. Dependențele sunt cunoscute ca provoacă o scădere a receptorilor dopaminici D2 în circuitele de recompensă și hipofronialitate.


Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Postgrad Med

Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Du-te la:

Abstract

Tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate (ADHD) afectează aproape 10% dintre copiii din Statele Unite, iar prevalența acestei tulburări a crescut în mod constant în ultimele decenii. Cauza ADHD nu este cunoscută, deși studii recente sugerează că aceasta poate fi asociată cu o întrerupere a semnalizării dopaminei prin care dopamina D2 receptorii sunt reduse în regiunile cerebrale legate de recompense. Același model al semnalizării reduse a dopaminei mediate este observat în diferite sindroame de decompensare-deficiență asociate cu dependența de alimente sau de droguri, precum și în obezitate. În timp ce mecanismele genetice contribuie probabil la cazurile de ADHD, frecvența marcată a tulburării sugerează că alți factori sunt implicați în etiologie. În acest articol, revedem ipoteza că consumul excesiv de zahăr poate avea un rol fundamental în ADHD. Revedim datele preclinice și clinice care sugerează suprapuneri între ADHD, dependența de zahăr și droguri și obezitatea. Mai departe, prezentăm ipoteza că efectele cronice ale consumului excesiv de zahăr pot duce la alterarea semnalului mezolimbic al dopaminei, care ar putea contribui la simptomele asociate cu ADHD. Recomandăm studii suplimentare pentru a investiga posibila relație între consumul de zahăr cronic și ADHD.

Cuvinte cheie: ADHD, sucroză, fructoză, sirop de porumb cu înaltă fructoză, sindrom de deficiență de recompensă, dopamină, D2 receptor, obezitate

Introducere

Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor au raportat recent ca aproape 1 la copiii cu 10 in Statele Unite cu varsta cuprinsa intre 4 si 17 are diabet zaharat diagnosticat cu tulburare de atentie / hiperactivitate (ADHD), reprezentand milioane de copii 5.4, jumatate dintre acestia primesc in mod activ medicamente .1 Tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate este diagnosticată prin criterii specifice (cum ar fi Asociația Americană de Psihiatrie Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ediția a patra, revizuirea textului [DSM-IV-TR]),2 inclusiv hiperactivitatea și lipsa de atenție, incapacitatea de a se concentra, de a se distra ușor și de a face erori nepăsătoare. Printre alte caracteristici se numără impulsivitatea, labilitatea emoțională, fidelitatea și vorbirea excesivă.3,4 Tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate este frecvent asociată cu tulburările de învățare și cu performanțele școlare afectate; poate afecta socializarea și poate avea manifestări psihiatrice (de exemplu, tulburări de dispoziție, tulburări de conduită și manifestări bipolare).5 Mai mult, manifestările ADHD continuă de obicei în perioada adultă,3 care afectează 3% până la 5% din populația adultă.6 Adulții cu ADHD, comparativ cu adulții fără ADHD, prezintă un risc crescut de abuz de substanțe (16% vs 4%) și comportament antisocial (18% vs 2%, respectiv).7 Tratamentul constă în programe de modificare a comportamentului și farmacoterapie cu medicamente stimulatoare (de exemplu, amfetamină sau metilfenidat) care cresc nivelurile extracelulare ale dopaminei și norepinefrinei sau inhibitor selectiv de recaptare a norepinefrinei atomoxetină.8 Deși aceste abordări de tratament îmbunătățesc adesea simptomele, rezolvarea completă a simptomelor este rară și leacul este rar.3,5,9

Identificarea etiologiei ADHD este esențială pentru dezvoltarea unor modalități mai bune de prevenire și tratare a afecțiunii. Un număr de studii sugerează că ADHD poate avea o bază genetică și există dovezi tot mai mari care sugerează că acest lucru se poate referi la polimorfisme ale genelor implicate în neurotransmisia dopaminei.10 Într-adevăr, există dovezi tot mai mari care sugerează că ADHD poate implica alterarea semnalizării mezolimbice a dopaminei (Figura 1). De exemplu, polimorfismul DRD2-Taq IA, ceea ce duce la scăderea striatalului D2 receptorii, are ca rezultat un risc crescut de dependență de alcool și opioide,11 obezitate,12,13 și ADHD.14-16 Cu toate acestea, în timp ce importanța geneticii în ADHD nu este contestată, câteva legături genetice identificate până în prezent pot reprezenta doar un mic procent din cazurile de ADHD.10 Astfel, este important pentru noi să luăm în considerare alți factori posibili care ar putea provoca sau predispune persoanele fizice să dezvolte ADHD.

Figura 1  

Vedere dinamică a creierului uman cu căi de dopamină. Liniile gri gri prezintă calea mezolimbică (aria tegmentală ventrală la cortexul prefrontal și nucleul accumbens). Liniile gri închise arată calea nigrostriatală (substantia nigra ...

O teorie între laici este că consumul de zahăr poate avea un rol în ADHD, iar părinții sunt adesea de părerea că ingestia acută de zahăr poate provoca hiperactivitate la copii, urmată de sedare și inactivitate.17 Cu toate acestea, studiile efectuate în 1980s păreau să excludă zahărul ca o cauză probabilă a ADHD. Cu toate acestea, în timp ce studiile anterioare privind aportul de zaharoză și ADHD s-au remarcat în proiectare, au evaluat efectele acute ale zahărului asupra simptomelor ADHD și, de asemenea, au comparat, în cea mai mare parte, efectele zaharzei cu efectele gusturilor dulci non-nutritive. În contrast, deoarece ADHD este o tulburare cronică, prezentăm ipoteza că efectele cronice ale consumului excesiv de zahăr ar putea fi un mecanism asociat cu ADHD. Mai susținem că gustul dulce (furnizat de zahăr sau de îndulcitori artificiali) este suficient pentru a afecta sistemul mezolimbic de dopamină într-un mod care ar putea duce la comportamente comune ADHD.

Studii timpurii privind zahărul și ADHD

Unele studii precoce au susținut conceptul că creșterea consumului de zaharuri adăugate poate avea un rol în ADHD. De exemplu, un studiu realizat de Prinz et al18 a raportat că copiii hiperactivi care au consumat mai mult zaharoză au prezentat o hiperactivitate mai mare. Cu toate acestea, studiile elegante conduse de Wolraich și alții au oferit dovezi convingătoare că consumul de zahăr (zaharoză) nu este legat de simptomele ADHD.17,19-22 De exemplu, administrarea zahărului pentru săptămâni 3 nu a fost diferită de administrarea de aspartam sau zaharină în inducerea semnelor de ADHD la copii considerați a fi sensibili la zaharoză.20 Într-un alt studiu, copiii cu "sensibilitate la zahăr" au fost evaluați pentru hiperactivitate de către părinții cărora li sa spus că copiii lor au fost administrați aspartam sau zaharoză. Părinții au evaluat copiii care au primit zaharoză ca având un comportament mai rău; totuși, în realitate, ambele grupuri au primit aspartam.22 Într-un alt studiu, administrarea de zaharoză a dus la un comportament similar cu administrarea de aspartam la băieții hiperactivi.19 Incapacitatea de a documenta un efect al zaharurilor adăugate asupra hiperactivității, chiar și la copiii considerați a fi sensibili la efectele stimulative ale zahărului (mai ales în comparație cu alte gusturi dulci, cum ar fi aspartamul), a discreditat în mare măsură ipoteza de zahăr a ADHD. Intr-adevar, o meta-analiza a studiilor clinice efectuate 15 ani in urma a concluzionat ca zaharul nu este cauza ADHD.21

Ipoteza: consumul de zahăr cronic poate provoca simptomele ADHD

Ipoteza de bază este prezentată în Figura 2. În esență, sugerăm că la unii subiecți, procesul de inițiere care conduce la dezvoltarea ADHD este consumul excesiv de zahăr (sau îndulcitor), ducând la eliberarea sporită a dopaminei. Peste saptamani sau luni, aceasta duce la o reducere a D2 receptorii și D2 receptorul mediată de semnalizare. Ca răspuns, aportul de zahăr crește. Cu toate acestea, în timp, răspunsul la dopamină la zahăr scade încet, iar perioadele intermediare sunt asociate cu o reducere a nivelului striatal al dopaminei. Ca o consecință, sensibilitatea lobului frontal la recompensele naturale este redusă, ducând la dezvoltarea unor comportamente precum supraalimentarea și ADHD.

Figura 2  

Cale propusă pentru dezvoltarea simptomelor asociate cu ADHD. Ingestia de zahăr sau de alți îndulcitori are ca rezultat o eliberare acută de dopamină crescută în striatul asociat cu recompensa. Acest lucru poate duce la creșterea ingestiei de zahăr, care, ...

Intrarea cronică a zahărului și ADHD prezintă schimbări în dopamină și D2 Semnalarea receptorilor, similară dependenței de droguri

Stimularea recurentă a dopaminei în striatum ventral (nucleus accumbens) și striatum dorsal (caudate / putamen) prin medicamente cum ar fi cocaina sau heroina poate duce la comportamente asemănătoare dependenței.23,24 Deși semnalizarea prin ambele D1 și D2 subtipurile de receptori sunt implicați în dependență, majoritatea studiilor la om se bazează pe analiza D2 deoarece acestea corelează cu caracteristicile dependenței și pot fi cuantificate utilizând scanarea prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu racloprid C11 ([11C] raclopridă), care se leagă selectiv la D2 receptori.25 Astfel de studii au arătat că D2 receptorii sunt reduse în regiunile cerebrale legate de recompense în dependenții de cocaină și heroină.25,26 Un număr redus de nucleu accumbens D2 Receptorii înainte de expunerea la medicament, de asemenea, prezice cocaină de autoadministrare la șobolani.27 În mod colectiv, aceste studii sugerează că eliberarea recurentă de dopamină poate duce la o reglare în jos a D striatal2 receptorii, predispunând la dezvoltarea individuală a dependenței de droguri. Conceptul că mai puțini D2 receptorii poate crește vulnerabilitatea față de dependență este, de asemenea, susținută de constatarea că subiecții cu DRD2-Taq IA polimorfismul au redus D2 receptori și prezintă un risc crescut de dependență de alcool și de opiacee.11

Mecanismul prin care d2 receptorii duce la comportamentul de dependență se poate referi la relația cunoscută între semnalul de dopamină și mecanismele de control cortical. Cortexul prefrontal dorsolateral și cortexul prefrontal medial sunt implicate în controlul comportamentului și motivației și sunt modificate la subiecții cu dependență de droguri.28 Observația că subiecții cu D scăzut2 receptorilor datorită polimorfismelor din DRD2-Taq IA au modificat metabolismul lobului prefrontal și prezintă o dizabilitate de învățare cu incapacitatea de a evita acțiuni cu consecințe negative susțin de asemenea un rol pentru o legătură de cauzalitate între D2 a densității receptorilor și a mecanismelor comportamentale de control corticos.12 Observația suplimentară că subiecții obezi morbidici arată, de asemenea, modificări ale metabolismului prefrontal care se corelează cu scăderea D2 receptorii și comportamentele de dependență susțin în continuare această legătură importantă.29

Zaharoza este un stimulent puternic pentru eliberarea dopaminei. La șobolani, ingestia de zaharoză are ca rezultat o creștere imediată a dopaminei extracelulare în nucleul accumbens,30,31 și atât aportul de zaharoză, cât și dopamina extracelulară sunt sporite dacă reabsorbția presaminaptică a dopaminei este blocată.32 Creșterea dopaminei poate crește răspunsurile comportamentale care pot duce la ingestia ulterioară a zaharozelor. De exemplu, șoarecii cu niveluri ridicate de dopamină din punct de vedere genetic arată performanțe sporite de stimulare pentru zaharoză, măresc consumul de alimente și apă, învață mai repede, împiedică distragerile și procedează mai eficient la obiectivele lor.33 Desi au un raspuns mai mare la dorinta de sucroza, ele nu par sa aiba un raspuns mai bun (satisfactie) la sucroza.33

Deși efectele acute ale dopaminei pot spori performanța, problema este dacă desensibilizarea răspunsurilor stimulate de dopamină are loc cu administrarea repetată de zahăr. O mare parte din cunoștințele noastre despre efectele sucrozei asupra comportamentelor asemănătoare dependenței la șobolanii de laborator au provenit din studii efectuate de laboratorul târziu Bart Hoebel de la Princeton University (Princeton, NJ), care a dezvoltat un model de supraalimentare cu zahăr la șobolani prin limitarea expunerea zilnică la zaharoză.34 În mod specific, șobolanii au oferit zaharoză 12 h / zi timp de aproximativ 3 săptămâni, și-au escaladat aportul zilnic de zaharoză și au consumat zaharoză pe baza accesului zilnic. La acești șobolani, administrarea de naloxonă (un antagonist al opioidului) a avut ca rezultat semne de retragere asemănătoare opiaceei (de exemplu, tremurături de dinți, tremurături ale capului și tremor în frunte) și semne de anxietate.35 Semnele de retragere sunt de asemenea observate în cazul în care sucroza și alimentele sunt reținute.36 De asemenea, șobolanii care au o istorie de bingeing pe zaharoză arată o sensibilitate crescută la medicamentele de abuz.37,38 Astfel, expunerea repetată a zahărului intermitent poate duce la o "dependență de zahăr" care implică comportamente similare cu cele observate în cazul dependenței clasice de droguri.34,39

Efectul consumului intermitent de zahăr asupra eliberării de dopamină a nucleului accumbens diferă de ceea ce apare în mod normal ca răspuns la ingestia unui aliment gustos. În timp ce alimentele gustoase eliberează dopamina, acest efect este mai strâns asociat cu noutatea alimentelor și eliberarea atenuării dopaminei cu expunerea ulterioară la alimente.40 Cu toate acestea, atunci când șobolanii consumă în mod repetat zahăr (adică, pe o bază zilnică pentru luna 1), aceștia continuă să elibereze dopamina de la nucleul accumbens la ingerarea30 sau degustare41 zaharoză. Cu toate acestea, observația că răspunsul la dopamină rămâne similar în timp, în ciuda aportului progresiv de consum mai ridicat de zaharoză sugerează o anumită desensibilizare.

Conform desensibilizării, aportul de sucroză cronică la șobolani este asociat cu o reducere a nucleului accumbens D2 receptorul mARN în comparație cu șobolanii de control.42 Există, de asemenea, scădere D2 receptorul în această regiune,43 o constatare care a fost de asemenea observată într-o paradigmă mai expunerii intermitente a expunerii la zaharoză.44 Striatal D2 receptorii sunt, de asemenea, reduse la șobolani consumatoare de zaharoză care conține o dietă în stil cafeteria pentru zilele 40 și acești șobolani au crescut progresiv consumul de alimente și au dezvoltat obezitatea.45 Acești șobolani au prezentat un prag de recompensă mai mare ca răspuns la stimularea electrică a nucleului accumbens, sugerând că ar putea avea nevoie să mănânce mai mult din dieta bogată în zaharoză pentru a obține o recompensă comparabilă. În plus, acești șobolani au devenit progresiv rezistenți la pedeapsă (șocul piciorului) asociat cu mâncarea.45 Aceste efecte au fost amplificate prin ciocnirea striatalului D2 receptorilor la șobolani în dieta bogată în sucroză.45 În mod colectiv, aceste studii sugerează că expunerea repetată la zahăr poate afecta răspunsul dopaminergic mezolimbic la alimentele gustoase, posibil datorită, în parte, scăderii D2 receptori.

Semnalarea dopaminei cerebrale este de asemenea modificată la pacienții cu ADHD. Adulții cu ADHD prezintă mai puține D2cum ar fi receptorii de tip striatum ventral stâng (implicați în comportamentul de recompensă), miezul central stâng și hipotalamusul stâng (implicat în memorie) comparativ cu adulții sănătoși și reducerea D2 receptorii corelați cu gradul de neatenție.46 În plus, metabolismul glucozei este redus în cortexul prefrontal al adulților cu ADHD, în concordanță cu pierderea mecanismelor de control frontal.47 În sfârșit, există și o reducere a metaboliților dopaminei în probele de lichid spinal cerebral obținute de la copii cu ADHD.48 Astfel, ADHD are o biosignatura dopamina similara cu cea observata la sucroza sau dependenta de droguri, ambele prezentand o reglare a scaderii D2 receptori. Tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate este, de asemenea, asociată cu o reducere a sensibilității lobului frontal la recompense naturale și a unor simptome mai mari de neatenție,46 și deși acest lucru nu a fost demonstrat la animalele hrănite cronic cu zaharoză, observația că o reducere genetică în striatal D2 receptorii este asociat cu mecanisme de comportament lobului frontal modificat12 sugerează că ingestia cronică de zahăr poate avea efecte similare. Legătura generală dintre dopamina D2 receptorii și mecanismele de control al lobului frontal au determinat Volkow și colab46 pentru a propune ca stimularea recurentă a eliberării dopaminei să conducă la desensibilizarea căilor de semnalizare a dopaminei, care, la rândul său, reduce semnalele inhibitoare generate de cortexul frontal, rezultând comportament impulsiv și pierderea controlului emoțional și simptomele ADHD. Contribuția noastră este în primul rând să sugerăm că această legătură se poate datora aportului de zahăr cronic. Dacă este adevărat, consumul de zahăr cronic ar trebui să se coreleze cu o prevalență crescută a ADHD.

Prevalența consumului de zahăr cronic și a ADHD au crescut în paralel

Aportul de zahăr și ADHD au crescut în paralel în ultimii ani. Aportul de zaharuri adăugate în Regatul Unit și Statele Unite a crescut remarcabil în ultimele secole 2, cu o accelerare marcată în ultimii ani 40, în asociere cu introducerea de sirop de porumb cu conținut ridicat de fructoză (HFCS).49,50 Astăzi, aportul de zaharuri adăugate reprezintă 15% până la 20% din aportul caloric zilnic la adulți; la 10% dintre adulți și la 25% dintre copii, aportul de zaharuri adăugate poate fi> 25% din dietele lor.51-53

Prevalența ADHD este dificil de evaluat, deoarece definițiile au variat de-a lungul anilor și deoarece există puține studii cu populație mare. Cu toate acestea, studiile publicate în secolul 20th timpuriu privind tulburările psihiatrice din copilărie au fost axate pe afazie, dislexie și autism.54 Rapoartele copilului hiperkinetic sau oboseala anormală la copii sunt relativ limitate în prima jumătate a secolului 20.55,56 Începând cu sfârșitul 1960-urilor și 1970-urilor, se observă o creștere dramatică a publicațiilor privind copiii cu ADHD, care în acest moment a fost denumită "disfuncție minimă a creierului".4 Estimările de la fel de recente ca 1990 au sugerat că aproximativ 2% la 5% dintre copiii din școala din SUA au sindrom de hiperactivitate.47,57,58 Mai recent, Sondajul Național al Sănătății Copilului a constat într-un sondaj randomizat, național și transversal a> 70 000 de gospodării cu copii cu vârste cuprinse între 4 și 17 ani, care a fost realizat atât în ​​2003, cât și în 2007. Aceste date arată o Creșterea> 20% a ADHD raportat de părinți între 2003 și 2007, crescând de la 7.8% la 9.5% dintre copii (constând dintr-o creștere de la 11.0% la 13.2% la băieți și 4.4% la 5.6% la fete).1 Sondajul național privind interviul pentru sănătate a raportat, de asemenea, o creștere a ADHD între 1997 și 2006 la o rată de 3% pe an.59

Prevalența crescândă a ADHD este compatibilă cu creșterile cunoscute ale consumului de zahăr în Statele Unite. Deși, după cunoștințele noastre, niciun studiu nu a evaluat în mod direct dacă există o corelație între prevalența ADHD și aportul de zahăr, există câteva rapoarte care leagă ADHD de consumul de zahăr. Părinții copiilor cu ADHD raportează tulburări de somn care sunt asociate cu creșterea consumului de zahăr.60 Mai mult, copiii de vârstă preșcolară care au consumat o dietă bogată în "alimente nesănătoase" cu un conținut ridicat de zahăr au avut mai multe șanse de a prezenta hiperactivitate la vârsta de 7 ani, comparativ cu copiii care au mâncat mai puțin alimente nesănătoase.61

Intrarea cronică a zahărului și ADHD sunt ambele asociate cu obezitatea

Creșterea marcată a aportului de zahăr a fost legată epidemiologic și fiziologic de creșterea obezității și a sindromului metabolic.49,62 Tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate este, de asemenea, asociată cu obezitatea.63,64 Într-un studiu efectuat pe copii cu ADHD cu vârste cuprinse între 1 și 3 ani, 18% aveau un indice de masă corporală (IMC)> 29 percentilă, care este de două ori frecvența observată la populația normală.65 Un alt studiu a constatat că aproape 20% dintre băieții cu vârste cuprinse între 5 și 14 ani cu ADHD au avut un IMC> percentila 90.65 Într-un studiu al adolescenților chinezi (în vârstă de 13-17 ani) cu ADHD, frecvența obezității a fost 1.4 ori mai mare decât frecvența de a fi slabă.66

Adulții cu ADHD sunt de obicei obezi. Într-un studiu al adulților cu ADHD, probabilitatea de a fi supraponderală a fost 1.58 (raportul de șanse [OR], 1.58, intervalul de încredere 95% [CI], 1.05, 2.38), iar pentru obezitate OR a fost 1.81 (95% CI, 1.14, 2.64).6 Un alt studiu a constatat că ADHD și hiperactivitatea au fost asociate atât cu obezitatea, cât și cu hipertensiunea la adulții tineri.67 În schimb, subiecții obezi prezintă, de asemenea, un risc crescut de ADHD. Dintre copiii spitalizați pentru obezitate, ADHD a fost diagnosticat în> 50% din cazuri.68 Mai mult, la adulții obezi supuși unei intervenții chirurgicale bariatrice, ADHD a fost găsit la 27% dintre pacienți, iar frecvența a fost chiar mai mare (42%) la cei cu obezitate morbidă (IMC> 40 kg / mXNUMX)2).69

Există mai multe explicații potențiale pentru asocierea dintre ADHD și obezitate. În primul rând, caracteristicile asociate cu ADHD, cum ar fi depresia sau mâncatul, pot duce la obezitate.6,63 Converse poate fi, de asemenea, adevărat, că prezența ADHD poate interfera cu capacitatea de a pierde în greutate prin programele de dietă sau după o intervenție chirurgicală bariatrică.69 O explicație finală, pe care o propunem în acest articol, ar putea fi faptul că aportul de zahăr poate conduce atât ADHD, cât și riscul obezității. Davis63 de asemenea, a implicat recent aportul alimentar de grasimi si zaharuri in patogeneza ADHD, in special daca a fost ingerat in timpul sarcinii (pe care ea la descris ca o tulburare a fetusului de zahar).

Obezitatea are o biosignatura de dopamină similară cu cea a ADHD și ingestiei cronice de zaharoză

Striatal D2 disponibilitatea receptorilor este scăzută cronic la subiecții obezi determinată prin scanarea PET cu [11C] racloprid.70 Subiecții obezi au, de asemenea, mai puține striatale D2 receptori, care se corelează cu metabolizarea redusă a glucozei în cortexul frontal și somatosenzor.29 Persoanele obeze au, de asemenea, o reducere a răspunsului striatar dorsal, măsurat prin imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI), la aportul alimentar gustos, în concordanță cu un răspuns mai scăzut al dopaminei și /2 receptori.71 Astfel, persoanele obeze se pot mânca prea mult pentru a compensa răspunsurile de răsplată afectate. În timp ce indivizii obișnuiți prezintă de obicei un răspuns dopaminergic redus la consumul de alimente gustoase, ele pot prezenta un răspuns îmbunătățit la vederea alimentelor.71 Legarea [11C] racloprid la D2 receptorii scade în striatul dorsal atunci când subiecții care sunt tratați anterior cu metilfenidat văd alimente apetisante și această dorință exprimată pentru alimente este în concordanță cu o eliberare acută a dopaminei și ocuparea (stimularea) D2 receptori.72 În plus, sa constatat că răspunsul dopaminergic crescut la stimulii alimentari se corelează cu comportamentul alimentar de tip binge la subiecții obezi.73 Astfel, un D2 un răspuns mediat de receptor la alimente poate avea ca rezultat necesitatea de a mânca alimente mai gustoase (pentru a promova răspunsurile dopaminei) și o dorință mai mare și o activare sporită a dopaminei ca răspuns la vederea alimentelor (posibil rezultată din inhibarea controlului executiv dependent de cortexul frontal) .

Dietele induse de animale obeze prezintă niveluri scăzute de dopamină bazală care cresc ca răspuns la alimentele gustoase, dar nu la alimentele rozătoare standard.74 Alte studii sugerează că șobolanii Otsuka Long Evans Tokushima Gras (OLETF) cu deficit de colecistokinină, care sunt obezi, au scăzut D2 legarea receptorului în nucleul nucleului accumbens,75 și că D2 activarea receptorului contribuie la aviditatea pentru zaharoză la șobolanii OLETF obezi.76

Cum ar putea cronica, consumul excesiv de zahăr să determine anomalii în dopamină și D2 Semnalarea receptorilor?

Zaharoza probabil activează eliberarea dopaminei în creier prin mai multe mecanisme. O modalitate implică activarea receptorilor dulci (T1R2 și T1R3) prezenți în limbă și intestin.77 Gustul dulce din sucroză sau sucraloză va determina preferința gustului și răspunsul dopaminergic în nucleul accumbens.78 Importanța receptorilor de gust a fost, de asemenea, sugerată de folosirea unei hrăniri fictive în care o fistulă gastrică minimizează absorbția alimentelor. În aceste condiții, zaharoza poate crește în continuare dopamina extracelulară în nucleul accumbens.31,41,79 Cu toate acestea, receptorul de gust nu este singurul mecanism pentru inducerea eliberării dopaminei la șobolanii hrăniți cu sucroză. Prin urmare, șoarecii care nu au receptori de gust funcțional (trpm5- / - knockout șoareci în care semnalizarea prin intermediul receptorilor de gust dulce este împiedicată) prezintă încă un răspuns dopamină și o preferință pentru zaharoză, în timp ce răspunsul dopaminei la sucraloză este eliminat.78 De asemenea, șoarecii care nu au genetic T1R3 în mugurii gustative și în intestin continuă să arate preferința pentru zaharoză, chiar dacă este furnizată prin perfuzie gastrică.80 Observarea faptului că zaharurile artificiale, cum ar fi sucraloza, pot stimula dopamina în nucleul accumbens al șoarecilor normali pot oferi o explicație pentru motivul pentru care studiile anterioare care compară sucroza cu aspartam nu au arătat nici o diferență în ceea ce privește simptomele ADHD.

Observația că șoarecii care nu au receptori dulci continuă să prefere sucroza și manifestă un răspuns crescut al dopaminei striate sugerează că zaharoza poate avea efecte asupra semnalizării mezolimbice a dopaminei ca o consecință a metabolismului acesteia. Zaharoza este degradată de zaharază în intestine la fructoză și glucoză, care sunt apoi absorbite și metabolizate. Astfel, efectele zaharzei, precum și HFCS, se referă probabil la efectele metabolice ale glucozei și / sau fructozei. Studiile au condus în mare parte de Ackroff et al81,82 sugerează că șobolanii manifestă preferință gustului atât pentru glucoză (cât și pentru polimerii săi [policoza]) și fructoză, chiar dacă li se administrează aceste zaharuri în mod postural (care se efectuează prin cuplarea administrării cu o substanță aromatizată oral). Admisia ambelor glucoză83 și fructoză84 poate fi redusă prin injectarea de antagoniști ai receptorilor dopaminergici în nucleul accumbens. Studiile care au evaluat dependența de zahăr au fost efectuate utilizând glucoză și constatările sugerează că, dacă glucoza este furnizată intermitent, aceasta poate induce un sindrom asemănător dependenței, cu comportament binge, simptome asemănătoare retragerii ca răspuns la naloxonă și o reducere a D2 receptori.35,43 Aceste date sugerează că atât glucoza, cât și fructoza pot provoca răspunsuri la dopamină care ar putea fi relevante pentru înțelegerea ADHD.

În timp ce fructoza și glucoza prezintă o anumită similitudine a efectelor lor, studiile sugerează că acestea pot media efectele lor asupra preferințelor gustului prin căi diferite.85 La șobolani, de exemplu, glucoza apoasă este preferată față de fructoză datorită mecanismelor postoperatorii mai puternice, în timp ce fructoza poate determina un răspuns orală mai puternic.81,86 Fructoza și glucoza diferă semnificativ și în metabolismul lor (Figura 3). Spre deosebire de glucoză, fructoza induce rapid scăderea fosfatului intracelular și a depleției adenozin trifosfatului (ATP) în timpul metabolizării sale, deoarece fosforilarea inițială a fructozei la fructoză-1-fosfat de fructokinază are ca rezultat consumul rapid de ATP.87 În schimb, în ​​timpul metabolizării glucozei, epuizarea ATP nu apare niciodată, deoarece există un sistem de feedback negativ care împiedică fosforilarea excesivă. Scăderea fosfatului intracelular care are loc în timpul metabolizării fructozei are ca rezultat stimularea deaminazei de adenozin monofosfat (AMP), care transformă AMP în monofosfat de inozină (IMP) și, eventual, în acid uric. Acidul urinic este generat rapid în ficat, cu o creștere a acidului uric seric care atinge vârfuri în interval de 1 după ingestia de fructoză.88 În plus, unele studii sugerează că fructoza poate fi metabolizată în hipotalamus; dacă este așa, ar trebui să aibă ca rezultat și producerea de acid uric intracelular la acest loc.89,90

Figura 3  

Diferențele dintre metabolismul glucozei și fructozei. Glucoza este fosforilată de glucokinază în glucoză-6-fosfat, care este izomerizată la fosfat de fructoză 6 ca parte a glicolizei pentru producerea ATP în mitocondriile și acumularea de grăsimi. ...

Creșterea acută a acidului uric la șobolani a fost raportată pentru a crește dopamina extracelulară în substantia nigra.91 Teoretic, acest lucru ar trebui să inhibe arderea neuronală a dopaminei datorită stimulării inhibitorilor somatodendritici D2 autoreceptorii pe neuronii dopaminergici. Cu toate acestea, creșterea acută a acidului uric stimulează, de asemenea, activitatea locomotorie.92 Această observație sugerează că dopamina în câmpurile terminale este de asemenea ridicată și stimulează postsynapticul D1 și D2 receptorilor pentru a provoca activarea locomotorie. La rândul său, activarea receptorului persistent poate avea ca rezultat reglarea în jos a receptorilor de dopamină în striatum. Acidul uric poate crește dopamina prin blocarea metabolismului dopaminei la produsul finit oxidativ, acidul dihidroxifenilacetic.91,93

Linii suplimentare de dovezi susțin un posibil rol pentru acidul uric în ADHD. În primul rând, copiii cu ADHD au niveluri serice mai mari ale acidului uric decât controalele. În mod specific, într-un studiu al fetelor 40 și al băieților 50 (cu vârsta de 3.5-4.5 ani), concentrațiile plasmatice ale acidului uric au fost corelate cu hiperactivitatea, durata scurtă de atenție, impulsivitatea și controlul furiei.94 Nivelul scăzut de intoxicare cu plumb a fost asociat cu risc crescut pentru ADHD,95 și intoxicația cu plumb este un alt mecanism pentru creșterea nivelului de acid uric.96,97 Tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate este, de asemenea, mult mai frecventă la băieți decât la fete, ceea ce este în concordanță cu faptul că băieții au niveluri mai mari de acid uric decât fetele.94

Fructoza este considerată de unii ca fiind componenta critică în zaharoză și HFCS care conduc obezitatea și sindromul metabolic.98-100 Fructoza poate induce obezitatea prin mai multe mecanisme, inclusiv prin faptul că nu stimulează secreția de leptină în comparație cu glucoza101 și prin inducerea rezistenței la insulină și leptină, aceasta din urmă având ca rezultat semnalizarea afectată a leptinei la hipotalamus.102 Deoarece insulina și leptina inhibă semnalizarea dopaminei, inducerea rezistenței la acești hormoni ar putea facilita semnalarea sporită a dopaminei.23 Fructoza poate, de asemenea, să inducă epuizarea ATP în ficat,103-105 și sa demonstrat că epuizarea ATP în ficat stimulează foamea.106-108 Fructoza reduce, de asemenea, ATP în hipotalamus, activează AMP kinaza și inhibă acetil-CoA carboxilaza (prin fosforilare), ceea ce duce la scăderea malonil-CoA, rezultând creșterea POMC (pro-opiomelanocortină) și foamete.89,90 Mai mult, un studiu recent care a utilizat fMRI a arătat că glucoza a crescut activarea corticală în zonele de control al recompensării, în timp ce fructoza a avut efecte opuse.109 Astfel, este posibil ca fructoza și glucoza să aibă mecanisme distincte prin care acestea modifică semnalizarea dopaminei.

În timp ce aceste studii din urmă implică fructoza ca un factor cheie în modul în care zaharoza poate fi legată de obezitate și de ADHD, comportamentul de binge și semnalarea dopaminei care poate fi indusă prin expunerea intermitentă la glucoză ar putea, de asemenea, să joace un rol major de contribuție. În mod evident, sunt necesare mai multe studii pentru a determina rolul acestor zaharuri 2 în monoterapie și în combinație, deoarece acestea pot fi legate de comportamentele asociate cu ADHD.

Concluzie

Putem postula că zahărul crește intens dopamina, care, în timp, duce la un număr redus de D2 receptorii și, eventual, o reducere a dopaminei extracelulare în sine, ceea ce duce la desensibilizarea acestei axe de semnalizare a dopaminei. Aceste efecte nu s-ar datora efectelor acute ale zahărului, ci s-ar produce mai mult de câteva săptămâni până la luni cu ingestie cronică ridicată și intermitentă a zahărului (Figura 2). Daca acest lucru este adevarat, atunci copiii cu ADHD pot consuma mai mult zahar decat ceilalti copii in incercarea de a corecta statutul de deficit de dopamina, ceea ce duce la un consum excesiv de zahar care ar putea duce la dependenta de zahar si la cresterea riscului de obezitate. Acești copii s-ar manifesta cu un nivel ușor mai ridicat de acid uric, reflectând creșterea aportului de zahăr. Îngrijitorii pot considera că efectele acute ale zahărului sunt cauza ADHD. Cu toate acestea, administrarea de zahăr peste zile sau săptămâni ar fi puțin probabil să inducă simptome mai mari ale ADHD, mai ales dacă aportul de zaharoză este comparat cu îndulcitorii artificiali care pot provoca, de asemenea, un răspuns dopamină. Prin urmare, o relație de cauzalitate potențială între zaharoză și ADHD ar fi putut fi ratată în studiile anterioare.

Observația că ADHD reprezintă o stare cu deficit de dopamină ar putea explica de ce tratamente care măresc nivelurile de dopamină în nucleul accumbens, cum ar fi amfetamina și metilfenidatul, îmbunătățesc simptomele, cel puțin acut.3 Cu toate acestea, pe baza dovezilor în creștere pentru D2 receptorul de desensibilizare / downregulation ca mecanism care stă la baza ADHD, s-ar putea aștepta ca aceste medicamente să aibă un potențial sporit de a provoca dependență. Într-adevăr, această problemă a fost ridicată cu modafinil, care mărește dopamina extracelulară și a fost utilizat pentru a trata narcolepsia.110 Agoniștii receptorilor dopamine au fost, de asemenea, raportate că duc la jocul de noroc și comportamentul de dependență la subiecții cu boală Parkinson.111 Sunt necesare studii suplimentare care să evalueze rolul agoniștilor receptorilor de dopamină în ADHD.

Recomandăm studii experimentale și clinice specifice pentru a testa ipoteza noastră (Tabelul 1). Dacă se determină că ADHD este o consecință a creșterii marcate a aportului de zaharuri adăugate, atunci sunt indicate măsuri de sănătate publică pentru reducerea aportului de zahăr, în special la copiii mici (cu vârsta <7 ani), care sunt cei mai predispuși la dezvoltarea ADHD. Deoarece ADHD poate fi asociat cu performanțe școlare afectate, comportament antisocial și dependență de droguri, importanța unei astfel de abordări ar putea fi de mare amploare.

Tabelul 1  

Studii propuse pentru evaluarea rolului potențial al consumului de zahăr cronic în patogeneza ADHD

recunoasteri

Autorii au primit asistenta de la National Institutes of Health (NIH), NIH HL-68607 (RJJ), K05 DA015050 (NRZ), K01 DA031230, precum si Fundatia Nationala tulburari ale alimentatiei (NMA). Autorii mulțumesc lui Miaoyuan Wang pentru ajutorul acordat pentru pregătirea cifrelor.

Note de subsol

 

Declarația privind conflictul de interese

Richard J. Johnson, MD și Takuji Ishimoto, MD au o cerere de brevet privind inhibarea fructokinazei ca mecanism pentru tratarea poftei de zahăr. Richard J. Johnson este autorul The Sugar Fix (Rodale și Simon și Schuster, 2008 și 2009). Dr. Mark S. Gold, dr. Dr. David R. Johnson, doctorul Miguel A. Lanaspa, dr. Nancy R. Zahniser și dr. Nicole M. Avena nu dezvăluie conflicte de interese.

Referinte

1. Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) Creșterea prevalenței tulburării de atenție raportate de părinți în rândul copiilor - Statele Unite, 2003 și 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010; 59 (44): 1439-1443. [PubMed]
2. Asociația Americană de Psihiatrie. Manualul Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale. 4. Washington, DC: Asociația Americană de Psihiatrie; 2000. Revizuirea textului.
3. Wolraich ML. Atenție-deficit de hiperactivitate tulburare. Semin Pediatr Neurol. 2006; 13 (4): 279-285. [PubMed]
4. Lightfoot OB. Hiperactivitate la copii. J Natl Med Assoc. 1973; 65 (1): 58-62. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
5. Goldman LS, Genel M, Bezman RJ, Slanetz PJ. Diagnosticul și tratamentul tulburării de atenție / hiperactivitate la copii și adolescenți. Consiliul pentru Afaceri Stiintifice, Asociatia Medicala Americana. JAMA. 1998; 279 (14): 1100-1107. [PubMed]
6. Pagoto SL, Curtin C, Lemon SC, și colab. Asocierea dintre tulburarea de atenție a adulților / hiperactivitate și obezitate în populația SUA. Obezitatea (argintiu de argint) 2009; 17 (3): 539-544. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
7. Mannuzza S, Klein RG, Bessler A, Malloy P, LaPadula M. Rezultatul adulților băieților hiperactivi. Rezultatele educaționale, rangul ocupațional și statutul psihiatric. Arch Gen Psihiatrie. 1993; 50 (7): 565-576. [PubMed]
8. Kaplan G, Newcorn JH. Farmacoterapia pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție la copii și adolescenți. Pediatr Clin N Am. 2011; 58 (1): 99-120. [PubMed]
9. Barkley RA. Efectele metilfenidatului asupra interacțiunilor copiilor preșcolari cu ADHD cu mamele lor. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1988; 27 (3): 336-341. [PubMed]
10. Banaschewski T, Becker K, Scherag S, Franke B, Coghill D. Genetica moleculară a tulburării de atenție / hiperactivitate: o prezentare generală. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2010; 19 (3): 237-257. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
11. Neville MJ, Johnstone CE, Walton RT. Identificarea și caracterizarea ANKK1: o nouă genă de kinază strâns legată de DRD2 pe banda cromozomială 11q23.1. Hum Mutat. 2004; 23 (6): 540-545. [PubMed]
12. Klein TA, Neumann J, Reuter M, Hennig J, von Cramon DY, Ullsperger M. Diferențe determinate genetic în învățarea din erori. Ştiinţă. 318 (5856): 1642-1645. [PubMed]
13. Sticlă E, Spoor S, Bohon C, Mic DM. Relația dintre obezitate și răspunsul striatal blunt la alimente este moderată de alela TaqIA A1. Ştiinţă. 2008; 322 (5900): 449-452. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
14. Comings DE, Comings BG, Muhleman D, și colab. Locusul receptorului dopaminei D2 ca o gena modificatoare în tulburările neuropsihiatrice. JAMA. 1991; 266 (13): 1793-1800. [PubMed]
15. Comings DE, Wu S, Chiu C și colab. Moștenire moștenită a sindromului Tourette, stuttering, hiperactivitate, comportament și tulburare de opoziție: efectul aditiv și subtractiv al celor trei gene dopaminergice - DRD2, D beta H și DAT1. Am J Med Genet. 1996; 67 (3): 264-288. [PubMed]
16. Sery O, Drtílková I, Theiner P, și colab. Polimorfismul genei DRD2 și ADHD. Neuro Endocrinol Lett. 2006; 27 (1-2): 236-240. [PubMed]
17. White JW, Wolraich M. Efectul zahărului asupra comportamentului și performanței mentale. Am J Clin Nutr. 1995; 62 (Supliment 1): 242S-247S. discuție 247S-249S. [PubMed]
18. Prinz RJ, Roberts WA, Hantman E. Corelații dietetice ale comportamentului hiperactiv la copii. J Consult Clin Psychol. 1980; 48 (6): 760-769. [PubMed]
19. Wolraich M, Milich R, Stumbo P, Schultz F. Efectele ingestiei de sucroză asupra comportamentului băieților hiperactivi. J Pediatr. 1985; 106 (4): 675-682. [PubMed]
20. Wolraich ML, Lindgren SD, Stumbo PJ, Stegink LD, Appelbaum MI, Kiritsy MC. Efectele dietelor bogate în zaharoză sau aspartam asupra comportamentului și performanței cognitive a copiilor. N Engl J Med. 1994; 330 (5): 301-307. [PubMed]
21. Wolraich ML, Wilson DB, White JW. Efectul zahărului asupra comportamentului sau cunoașterii la copii. O meta-analiză. JAMA. 1995; 274 (20): 1617-1621. [PubMed]
22. Hoover DW, Milich R. Efectele așteptărilor de ingestie a zahărului asupra interacțiunilor mamă-copil. J Abnorm Child Psychol. 1994; 22 (4): 501-515. [PubMed]
23. Palmiter RD. Este dopamina un mediator relevant din punct de vedere fiziologic al comportamentului alimentar? Tendințe Neurosci. 2007; 30 (8): 375-381. [PubMed]
24. Berridge KC, Robinson TE, Aldridge JW. Disecționarea componentelor recompensei: "plăcerea", "dorința" și învățarea. Curr Opin Pharmacol. 2009; 9 (1): 65-73. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
25. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Similaritatea dintre obezitate și dependența de droguri, evaluată prin imagistica neurofuncțională: o revizuire a conceptului. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39-53. [PubMed]
26. Dackis CA, Aur MS. Noi concepte în dependența de cocaină: ipoteza epuizării dopaminei. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9 (3): 469-477. [PubMed]
27. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, și colab. Receptorii Nucleus accumbens D2 / 3 prezic impulsivitatea trasului și armarea cocainei. Ştiinţă. 2007; 315 (5816): 1267-1270. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
28. Goldstein RZ, Volkow ND. Dependența de droguri și baza sa neurobiologică de bază: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. Am J Psihiatrie. 2002; 159 (10): 1642-1652. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
29. Volkow ND, Wang GJ, Telang F și colab. Receptorii scazut dopaminergici D2 ai dopaminei sunt asociați cu metabolismul prefrontal la subiecții obezi: factorii posibili care contribuie. Neuroimage. 2008; 42 (4): 1537-1543. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
30. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Zgomotul zilnic pe zahăr eliberează în mod repetat dopamină în cochilia accumbens. Neuroscience. 2005; 134 (3): 737-744. [PubMed]
31. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Stimularea orală a zahărului crește accumbens dopamina la șobolan. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2004; 286 (1): R31-R37. [PubMed]
32. Hajnal A, Norgren R. Accumbens mecanismele dopaminei în aportul de zaharoză. Brain Res. 2001; 904 (1): 76-84. [PubMed]
33. Pecina S, Cagniard B, Berridge KC, Aldridge JW, Zhuang X. Șoarecii mutanți hiperdopaminergici au o "dorință" mai mare, dar nu "plac" pentru recompense dulci. J Neurosci. 2003; 23 (28): 9395-9402. [PubMed]
34. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dovezi privind dependența de zahăr: efectele comportamentale și neurochimice ale aportului intermitent, excesiv de zahăr. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20-39. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
35. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, și colab. Dovezi că consumul intermitent, excesiv de zahăr determină dependența endogenă a opioidelor. Obes Res. 2002; 10 (6): 478-488. [PubMed]
36. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P, Kim A, Hoebel BG. După ce bingeți zilnic pe o soluție de zaharoză, lipsa alimentelor induce anxietate și accumbens dopamină / acetilcolină dezechilibru. Physiol Behav. 2008; 94 (3): 309-315. [PubMed]
37. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Zahării dependenți de zahăr prezintă un aport îmbunătățit de etanol neîndulcit. Alcool. 2004; 34 (2-3): 203-209. [PubMed]
38. Avena NM, Hoebel BG. O dietă care promovează dependența de zahăr determină sensibilizarea încrucișată comportamentală la o doză mică de amfetamină. Neuroscience. 2003; 122 (1): 17-20. [PubMed]
39. Blumenthal DM, aur MS. Neurobiologia dependenței alimentare. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2010; 13 (4): 359-365. [PubMed]
40. Bassareo V, Di Chiara G. Responsabilitatea diferențială a transmiterii dopaminei la stimulii alimentari în compartimentele nucleului / nucleului accumbens. Neuroscience. 1999; 89 (3): 637-641. [PubMed]
41. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sucroza înșelătoare care hrănește pe o schemă de blazuri eliberează în mod repetat accumbens dopamina și elimină răspunsul la saturația acetilcolinei. Neuroscience. 2006; 139 (3): 813-820. [PubMed]
42. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Efectele asemănătoare opiacee ale zahărului asupra expresiei genei în zonele de recompensă ale creierului de șobolan. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 124 (2): 134-142. [PubMed]
43. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, și colab. Consumul excesiv de zahăr modifică legarea la receptorii dopaminici și mu-opioizi din creier. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549-3552. [PubMed]
44. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Accesul repetat la zaharoză influențează densitatea receptorilor de dopamină D2 în striatum. Neuroreport. 2002; 13 (12): 1575-1578. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
45. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamine D2 receptori în dependență de tip reward disfuncție și mâncare compulsive la șobolani obezi. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635-641. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
46. Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, și colab. Evaluarea căii de recompensă a dopaminei în ADHD: implicații clinice. JAMA. 2009; 302 (10): 1084-1091. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
47. Zametkin AJ, Nordahl TE, Gross M, și colab. Metabolismul glucozei cerebrale la adulți cu hiperactivitate în copilărie. N Engl J Med. 1990; 323 (20): 1361-1366. [PubMed]
48. Shaywitz BA, Cohen DJ, Bowers MB., Jr metaboliți ai monoaminei CSF la copii cu disfuncție minimă a creierului: dovezi ale modificării dopaminei cerebrale. Un raport preliminar. J Pediatr. 1977; 90 (1): 67-71. [PubMed]
49. Johnson RJ, Segal MS, Sautin Y și colab. Rolul potențial al zahărului (fructoză) în epidemia hipertensiunii, obezității și sindromului metabolic, diabetului, afecțiunilor renale și bolilor cardiovasculare. Am J Clin Nutr. 2007; 86 (4): 899-906. [PubMed]
50. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM. Consumul de sirop de porumb cu fructoză în băuturi poate juca un rol în epidemia de obezitate. Am J Clin Nutr. 2004; 79 (4): 537-543. [PubMed]
51. Bray GA. Cat de rau este fructoza? Am J Clin Nutr. 2007; 86 (4): 895-896. [PubMed]
52. Vos MB, Kimmons JE, Gillespie C, Welsh J, Blanck HM. Consumul de fructoză în rândul copiilor și adulților din SUA: al treilea studiu național privind sănătatea și nutriția. Medscape J Med. 2008; 10 (7): 160. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
53. Marriott BP, Cole N, Lee E. Estimările naționale privind consumul de fructoză alimentară au crescut de la 1977 la 2004 în Statele Unite. J Nutr. 2009; 139 (6): 1228S-1235S. [PubMed]
54. Strother CR. Disfuncție cerebrală minimală: o prezentare istorică. Ann NY Acad Sci. 1973; 205: 6-17. [PubMed]
55. Baker S. Oboseală la copiii de școală. Recenzii educative. 1898; 15: 34-39.
56. Randolph TG. Alergia ca factor cauzal de oboseală, iritabilitate și probleme de comportament ale copiilor. J Pediatr. 1947; 31: 560-572. [PubMed]
57. Weiss G. Hiperactivitate în copilărie. N Engl J Med. 1990; 323 (20): 1413-1415. [PubMed]
58. Anastopoulos AD, Barkley RA. Factori biologici în tulburarea de deficit de atenție-hiperactivitate. Terapistul de comportament. 1988; 11: 47-53.
59. Pastorul PN, Reuben CA. Diagnosticarea tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție și a dizabilității de învățare: Statele Unite ale Americii, 2004-2006. Statutul sănătății vitale. 2008; 10 (237): 1-14. [PubMed]
60. Blunden SL, Milte CM, Sinn N. Dieta și somnul la copiii cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție: date preliminare la copii australieni. J Îngrijirea copilului. 2011; 15 (1): 14-24. [PubMed]
61. Wiles NJ, Northstone K, Emmett P, Lewis G. Dieta alimentară nedorită și problemele comportamentale din copilărie: rezultate din cohorta ALSPAC. Eur J Clin Nutr. 2009; 63 (4): 491-498. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
62. Harrison DG, Vinh A, Lob H, Madhur MS. Rolul sistemului imunitar adaptiv în hipertensiune arterială. Curr Opin Pharmacol. 2010; 10 (2): 203-207. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
63. Davis C. Tulburarea de atenție / hiperactivitate: asocierea cu supraalimentarea și obezitatea. Curr Psihiatrie Rep. 2010; 12 (5): 389-395. [PubMed]
64. Strimas R, Davis C, Patte K, Curtis C, Reid C, McCool C. Simptome ale tulburării de atenție / hiperactivitate, supraestimării și indicele de masă corporală la bărbați. Mănâncă Behav. 2008; 9 (4): 516-518. [PubMed]
65. Holtkamp K, Konrad K, Müller B, și colab. Excesul de greutate și obezitatea la copiii cu tulburare de atenție-deficit / hiperactivitate. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004; 28 (5): 685-689. [PubMed]
66. Lam LT, Yang L. Tendința supraponderal / obezității și a deficitului de atenție și hiperactivitate în rândul adolescenților din China. Int J Obes (Lond) 2007; 31 (4): 584-590. [PubMed]
67. Fuemmeler BF, Ostbye T, Yang C, McClernon FJ, Kollins SH. Asocierea dintre simptomele tulburării de atenție / hiperactivitate și obezitate și hipertensiune arterială la maturitate precoce: un studiu pe bază de populație. Int J Obes (Lond) 2011; 35 (6): 852-862. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
68. Agarat-Meged AN, Deitcher C, Leibenson L, Stein M, Galili-Weisstub E. Obezitatea infantilă și tulburarea deficitului de atenție / hiperactivitate: o comorbiditate recent descrisă la copiii spitalizați obezi. Int J Mananca disconfort. 2005; 37 (4): 357-359. [PubMed]
69. Altfas JR. Prevalența tulburării de atenție / hiperactivitate la adulți în tratamentul obezității. BMC Psihiatrie. 2002; 2: 9. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
70. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, și colab. Brain dopamina și obezitatea. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-357. [PubMed]
71. Sticla E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Cresterea in greutate este asociata cu un raspuns scazut striat la alimentele gustoase. J Neurosci. 2010; 30 (39): 13105-13109. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
72. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, și colab. Motivația alimentară "non-hedonicică" la om implică dopamina în striatum dorsal și metilfenidatul amplifică acest efect. Synapse. 2002; 44 (3): 175-180. [PubMed]
73. Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, și colab. Îmbunătățirea eliberării dopaminei striate în timpul stimulării alimentelor în tulburarea de a face hipoacuzie [publicat online înainte de imprimare februarie 24, 2011] Obezitatea (argintiu de argint) [Articol gratuit PMC] [PubMed]
74. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Deficitele neurotransmisiei mezolimbice de dopamină în obezitatea alimentară a șobolanilor. Neuroscience. 2009; 159 (4): 1193-1199. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
75. Hajnal A, Margas WM, Covasa M. Funcția receptorului D2 al dopaminei modificate și legarea la șobolan obeză OLETF. Brain Res Bull. 2008; 75 (1): 70-76. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
76. Hajnal A, De Jonghe BC, Covasa M. Receptorii dopaminici D2 contribuie la creșterea avidității pentru zaharoză la șobolanii obezi care nu au receptori CCK-1. Neuroscience. 2007; 148 (2): 584-592. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
77. Zukerman S, Glendinning JI, Margolskee RF, Sclafani A. Receptorul de gust T1R3 este critic pentru sucroza, dar nu pentru gustul Polycose. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2009; 296 (4): R866-R876. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
78. de Araujo IE, Oliveira-Maia AJ, Sotnikova TD și colab. Recompensă alimentară în absența semnalizării receptorilor de gust. Neuron. 2008; 57 (6): 930-941. [PubMed]
79. Geary N, Smith GP. Pimozidul scade efectul de armare pozitiv al sucrozei hrănite în mod obișnuit la șobolan. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 22 (5): 787-790. [PubMed]
80. Sclafani A, Glass DS, Margolskee RF, Glendinning JI. Gut T1R3 receptorii gustului dulce nu mediază preferințele aromate condiționate de zaharoză la șoareci. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2010; 299 (6): R1643-R1650. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
81. Ackroff K, Sclafani A. Preferințe ale aromelor condiționate de zaharuri: șobolanii învață să preferă glucoza peste fructoză. Physiol Behav. 1991; 50 (4): 815-824. [PubMed]
82. Ackroff K, Touzani K, Peets TK, Sclafani A. Preferințe de aromă condiționate de fructoză intragastrică și glucoză: diferențe în potența de întărire. Physiol Behav. 2001; 72 (5): 691-703. [PubMed]
83. Touzani K, Bodnar R, Sclafani A. Activarea receptorilor de tip dopamin D1 în nucleul accumbens este esențială pentru obținerea, dar nu și pentru exprimarea preferințelor aromelor condiționate de nutrienți la șobolani. Eur J Neurosci. 2008; 27 (6): 1525-1533. [PubMed]
84. Bernal SY, Dostova I, Kest A, și colab. Rolul receptorilor de dopamină D1 și D2 în cochilia nucleului accumbens privind obținerea și exprimarea preferințelor de aromă aromată condiționată de fructoză la șobolani. Behav Brain Res. 2008; 190 (1): 59-66. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
85. Nissenbaum JW, Sclafani A. Diferențele calitative în polizaharidă și gusturile de zahăr la șobolan: un model de gust cu două carbohidrați. Neurosci Biobehav Rev. 1987 de vară; 11 (2): 187-196. [PubMed]
86. Sclafani A, Ackroff K. Preferințele aromelor condiționate de glucoză și fructoză la șobolani: gust față de condiționarea postingestivă. Physiol Behav. 1994; 56 (2): 399-405. [PubMed]
87. Van den Berghe G. Fructoză: metabolismul și efectele pe termen scurt asupra căilor metabolice ale carbohidraților și purinelor. Progrese în farmacologia biochimică. 1986; 21: 1-32. [PubMed]
88. Perheentupa J, Raivio K. Hiperuricemia indusă de fructoză. Lancet. 1967; 2 (7515): 528-531. [PubMed]
89. Cha SH, Wolfgang M, Tokutake Y, Chohnan S, MD Lane. Efectele diferențiate ale fructozei centrale și ale glucozei asupra malonil-CoA hipotalamic și a aportului alimentar. Proc Natl Acad Sci SUA. 2008; 105 (44): 16871-1685. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
90. Lane MD, Cha SH. Efectul glucozei și fructozei asupra aportului alimentar prin semnalizarea malonil-CoA în creier. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 382 (1): 1-5. [PubMed]
91. Biserica WH, Rappolt G. Metabolismul catecolaminelor nigrostriatal la cobai este modificat prin inhibarea enzimei purinice. Exp Brain Res. 1999; 127 (2): 147-150. [PubMed]
92. Barrera CM, Hunter RE, Dunlap WP. Hiperuricemia și activitatea locomotorie la șobolani în curs de dezvoltare. Pharmacol Biochem Behav. 1989; 33 (2): 367-369. [PubMed]
93. Biserica WH, Ward VL. Acidul uric este redus în substantia nigra în boala Parkinson: efect asupra oxidării dopaminei. Brain Res Bul. 1994; 33 (4): 419-425. [PubMed]
94. Barrera CM, Ruiz ZR, Dunlap WP. Acidul uric: un factor participant la simptomele hiperactivității. Biol Psihiatrie. 1988; 24 (3): 344-347. [PubMed]
95. David O, Clark J, Voeller K. Plumb și hiperactivitate. Lancet. 1972; 2 (7783): 900-903. [PubMed]
96. Emmerson BT. Nefropatie cronică de plumb: utilizarea diagnosticului de EDTA de calciu și asocierea cu guta. Australas Ann Med. 1963; 12: 310-324. [PubMed]
97. Ekong EB, Jaar BG, Weaver VM. Nefrotoxicitatea legată de plumb: o revizuire a dovezilor epidemiologice. Rinichi Int. 2006; 70 (12): 2074-2084. [PubMed]
98. Stanhope KL, Schwarz JM, Keim NL, și colab. Consumul de băuturi îndulcite cu fructoză, lipsite de glucoză, mărește adipozitatea viscerală și lipidele și scade sensibilitatea la insulină la persoanele supraponderale / obeze. J Clin Invest. 2009; 119 (5): 1322-1334. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
99. Teff KL, Grudziak J, Townsend RR, și colab. Efectele endocrine și metabolice ale consumului de băuturi îndulcite cu fructoză și glucoză la mese la bărbați și femei obeze: influența rezistenței la insulină asupra răspunsurilor trigliceridelor plasmatice. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (5): 1562-1569. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
100. Johnson RJ, Perez-Pozo SE, Sautin YY și colab. Ipoteza: s-ar putea produce aportul de fructoză excesiv și cauza diabetului zaharat tip 2? Endocr Rev. 2009; 30 (1): 96-116. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
101. Teff KL, Elliott SS, Tschop M, și colab. Fructoza dietei reduce insulina circulantă și leptina, atenuează suprimarea postprandială a ghrelinului și crește trigliceridele la femei. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (6): 2963-2972. [PubMed]
102. Shapiro A, Mu W, Roncal C, Cheng KY, Johnson RJ, Scarpace PJ. Rezistența la leptină indusă de fructoză exacerbează creșterea în greutate ca urmare a alimentării ulterioare cu grăsimi mari. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2008; 295 (5): R1370-R1375. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
103. Cortez-Pinto H, Chatham J, Chacko VP, Arnold C, Rashid A, Diehl AM. Modificări ale homeostazei ATP hepatice în steatohepatită nonalcoolică umană: un studiu pilot. JAMA. 1999; 282 (17): 1659-1664. [PubMed]
104. Nair S, Chacko VP, Arnold C, Diehl AM. Rezervele ATP hepatice și eficiența reaprovizionării: comparație între indivizii obișnuiți și cei neobișnuiți. Am J Gastroenterol. 2003; 98 (2): 466-470. [PubMed]
105. Bode JC, Zelder O, Rumpelt HJ, Wittkamp U. Eliminarea adenozinei fosfatice hepatice și efectele metabolice ale perfuziei intravenoase de fructoză sau sorbitol la om și la șobolan. Eur J Clin Invest. 1973; 3 (5): 436-441. [PubMed]
106. Ji H, Graczyk-Milbrandt G, Friedman MI. Inhibitorii metabolici reduc în mod sinergic starea de energie hepatică și cresc aportul alimentar. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2000; 278 (6): R1579-R1582. [PubMed]
107. Friedman MI, Harris RB, Ji H, Ramirez I, Tordoff MG. De oxidare a acidului gras afectează consumul de alimente prin modificarea stării de energie hepatică. Am J Physiol. 1999; 276 (4 pentru 2): R1046-R1053. [PubMed]
108. Koch JE, Ji H, Osbakken MD, Friedman MI. Relațiile temporare dintre comportamentul alimentar și nucleotidele de adenină hepatică la șobolanii tratați cu 2,5-AM. Am J Physiol. 1998; 274 (3 pentru 2): R610-R617. [PubMed]
109. Purnell JQ, Klopfenstein BA, Stevens AA, și colab. Răspunsul la imagistica prin rezonanță magnetică funcțională a creierului la infuzii de glucoză și fructoză la om. Diabetul obez Metab. 2011; 13 (3): 229-234. [PubMed]
110. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, și colab. Efectele modafinilului asupra transportatorilor de dopamină și dopamină în creierul uman masculin: implicații clinice. JAMA. 2009; 301 (11): 1148-1154. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
111. Dagher A, Robbins TW. Personalitate, dependență, dopamină: intuiții din boala Parkinson. Neuron. 2009; 61 (4): 502-510. [PubMed]