Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.
Institutul Național privind abuzul de droguri, 6001 Executive Blvd, Camera 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, SUA. [e-mail protejat]
Erratum în JAMA. 2009 7 octombrie; 302 (13): 1420.
Abstract
CONTEXT:
Tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate (ADHD) - caracterizată prin simptome de neatenție și hiperactivitate-impulsivitate - este cea mai răspândită tulburare psihiatrică a copilului care persistă frecvent până la vârsta adultă și există dovezi în creștere a deficitelor de recompensă-motivație în această tulburare.
OBIECTIV:
Pentru a evalua bazele biologice care ar putea sta la baza unui deficit de recompensă / motivație prin imagistica componentelor-cheie ale căii de recompensă a creierului dopaminei (mezoaccumbeni).
DESIGN, SETAREA SI PARTICIPANTI:
Am folosit tomografie cu emisie de pozitroni pentru a măsura markerii sinaptici ai dopaminei (transportatori și receptori D (2) / D (3)) la adulții nonmedicali 53 cu controale sănătoase ADHD și 44 între 2001-2009 la Laboratorul Național Brookhaven.
PRINCIPALELE MĂSURI DE REZULTAT:
Am măsurat legarea specifică a radioligandelor tomografice cu emisie de pozitroni pentru transportatorii de dopamină (DAT) utilizând receptorii [(11) C] cocaina și pentru receptorii D (2) / D (3) folosind [(11) C] raclopridul volum -1).
REZULTATE:
Pentru ambii liganzi, cartografierea parametrică statistică a arătat că legarea specifică a fost mai mică în ADHD decât în martori (pragul de semnificație stabilit la P <.005) în regiunile căii de recompensă a dopaminei din partea stângă a creierului. Analizele regiunii de interes au confirmat aceste constatări. Media (interval de încredere de 95% [CI] a diferenței medii) pentru DAT în nucleul accumbens pentru martori a fost 0.71 față de 0.63 pentru cei cu ADHD (95% CI, 0.03-0.13, P =, 004) și în creierul mediu pentru martori a fost 0.16 vs 0.09 pentru cei cu ADHD (95% CI, 0.03-0.12; P <sau = 001); pentru receptorii D (2) / D (3), media accumbens pentru controale a fost de 2.85 față de 2.68 pentru cei cu ADHD (95% CI, 0.06-0.30, P = 004); iar la nivelul creierului mediu, a fost pentru controale 0.28 vs 0.18 pentru cei cu ADHD (95% CI, 0.02-0.17, P = 01). Analiza a confirmat, de asemenea, diferențele în caudatul stâng: media DAT pentru controale a fost de 0.66 față de 0.53 pentru cei cu ADHD (95% CI, 0.04-0.22; P = 003) și media D (2) / D (3) pentru controalele au fost de 2.80 vs 2.47 pentru cei cu ADHD (95% CI, 0.10-0.56; P = 005) și diferențele în D (2) / D (3) în regiunea hipotalamică, cu controale având o medie de 0.12 vs 0.05 pentru cei cu ADHD (95% CI, 0.02-0.12; P = 004). Ratele de atenție corelate cu D (2) / D (3) la accumbens (r = 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P = 001), creier mediu (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = .001), caudat (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P = .003) și hipotalamic (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = .003) și cu DAT în regiunile creier mediu (r = 0.37; IC 95%, 0.16-0.53; P <sau = 001).
CONCLUZIE:
O reducere a markerilor sinaptici ai dopaminei asociată cu simptome de neatenție a fost prezentată în calea recompensării dopaminei a participanților cu ADHD.
Tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate (ADHD) este caracterizată prin simptome de neatenție, hiperactivitate sau impulsivitate care produc deficiențe în domenii cognitive, comportamentale și interpersonale.1 Deși de mulți ani sa crezut că este o tulburare a copilăriei și a adolescenței, acum este recunoscută și la vârsta adultă. Se estimează că ADHD afectează 3% până la 5% din populația adultă din SUA,2 ceea ce îl face una dintre cele mai răspândite dintre toate tulburările psihiatrice.
Etiologiile genetice și de mediu care implică neurotransmitatorul dopamina au fost propuse pentru ADHD.3 Studiile genetice au identificat câteva gene cu polimorfisme asociate cu ADHD, cele mai replicate fiind genele dopaminei 2 (de exemplu, DRD4 și DAT 1 gene),3 și studiile de mediu au identificat factori de risc non-genetici importanți (de exemplu, fumatul matern în timpul sarcinii și nivelurile de plumb) care pot, de asemenea, să afecteze sistemele de dopamină ale creierului.4 Dovezi din studiile de imagistica a creierului au aratat ca neurotransmisia cerebrala a dopaminei este perturbata in ADHD5-9 și că aceste deficite pot sta la baza simptomelor de bază ale lipsei de atenție8 și impulsivitate.9
Există, de asemenea, o conștientizare sporită că pacienții cu ADHD pot avea deficite de recompensă și motivație.10-12 Deși definit în diferite moduri de studiu sacros, acest deficit de motivație a recompenselor se caracterizează, de obicei, prin modificări comportamentale anormale în urma condițiilor de recompensă și de pedeapsă. De exemplu, în comparație cu copiii nediagnosticați, cei cu ADHD nu își modifică comportamentul în fața schimbării condițiilor de recompensă.13 Tel prezintă o cale mezoaccumbensă a dopaminei, care se proiectează din zona tegmentală ventrală (VTA) în midbrain la nucleul accumbens, fiind implicată critic în recompensă și motivație14 și a fost emis ipoteza de a sublinia deficitele de recompensă și motivație observate în ADHD.11,15 Intr-adevar, studiile recente de imagistica prin rezonanta magnetica functionala (fMRI) au aratat o scadere a activarii nucleului accumbens cu procesarea recompenselor la participantii cu ADHD.16,17 Cu toate acestea, după cunoștințele noastre, nici un studiu nu a măsurat direct markerii dopaminergici sinaptici în regiunea accumbens a persoanelor cu ADHD.
Pe baza acestui fapt, am emis ipoteza anormalităților în calea mezoaccumbens dopamină (compusă din celulele dopaminice din midbrain și proiecțiile lor la accumbens) în ADHD. Pentru a testa această ipoteză, am evaluat dopamina D2/D3 receptorul (markerul postsynaptic de dopamină) și disponibilitatea markerului DAT (marker presinaptic de dopamină) în aceste regiuni ale creierului la participanții adulți 53 cu control ADHD (non-medicamentat) și 44 non-ADHD folosind tomografie cu emisie de pozitroni (PET)11C] raclopridă și [11C] cocaină (D2/D3 receptor și respectiv radioligandi ai DAT).18,19
METODE
Participanții
Imagistica PET a fost efectuată la Laboratorul Național Brookhaven și recrutarea și evaluarea pacienților au avut loc la Universitatea Duke, la Centrul Medical Mount Sinai și la Universitatea din California, Irvine, de la 2001-2009. Aprobarea consiliului de evaluare instituțională a fost obținută de la toate instituțiile participante. Consimțământul informat în scris a fost obținut de la toți participanții, după ce studiul le-a fost explicat pe deplin. Participanții au fost plătiți pentru participarea lor. Am studiat 53 pacienții fără ADHD (incluzând 20 descris într-un raport anterior al eliberării DAT striatale și a dopaminei6,8) și 44 controale sănătoase. Participantii cu ADHD au fost recrutati din trimiteri clinice la programele ADHD la fiecare institutie.
Pentru a minimiza confuzia cauzată de expunerile anterioare la medicamente sau de comorbiditate, participanții au fost excluși dacă au avut un istoric anterior de abuz de substanțe (altele decât nicotina) sau cu rezultate pozitive în screeningul medicamentelor în urină, tratament anterior sau curent cu medicamente psihotrope (inclusiv stimulente), comorbidități psihiatrice ( diagnosticul axei I sau II, altul decât ADHD), boli neurologice, afecțiuni medicale care pot modifica funcția cerebrală (adică boli cardiovasculare, endocrinologice, oncologice sau autoimune) sau traumatisme craniene cu pierderea cunoștinței (> 30 de minute). Aceste criterii riguroase de excludere au contribuit la durata studiului (din 2001 până în 2009).
Doi clinicieni au intervievat pacienții pentru a se asigura că Manualul de diagnostic si statistica a tulburarilor mentale(A patra editie) (DSM-IV), incluzând prezența a cel puțin 6 al simptomelor de inaptitudine 9 (cu sau fără 6 al simptomelor hiperactive sau impulsive 9), după cum sa constatat cu un interviu psihiatric semistructurat, utilizând modificări pentru sugestiile adulților privind comportamentele ADHD. Scala de severitate a impresiilor globale clinice20 a fost utilizat pentru a evalua toate deficiențele. Pentru diagnostic, participanții la ADHD trebuiau să aibă atleast un nivel de severitate moderat de 4 sau mai mare. În plus, au fost necesare dovezi din istoricul fiecărui participant că unele simptome ale ADHD au început înainte de vârsta de 7 ani. Controalele au fost recrutați din reclame în ziarele locale și au îndeplinit aceleași criterii de excludere, dar nu criteriile de includere pentru diagnosticarea ADHD. Controalele au fost excluse dacă au descris simptome de neatenție sau hiperactivitate care au interferat cu activitățile de zi cu zi. Tabelul 1 asigură caracteristicile demografice și clinice ale participanților.
Tabelul 1
Cântare clinice
DSM-IV Elementele ADHD au fost evaluate utilizând punctele forte și slabe ale simptomelor ADHD și ale scalei de evaluare comportamentală normală (SWAN), care utilizează o scală pozitivă pentru simptome (de la 1 la 3) și o scală negativă pentru opusul simptomelor (-1 la - 3) variind de la mult sub medie până la mult peste media.21 Acest lucru permite evaluarea întregii game de funcționare în domeniile 2 ale ADHD definite ca dimensiuni în populație (adică atenție și activitate sau reflectivitate) care trebuie evaluate mai degrabă decât severitatea psihopatologiei legate de prezența simptomelor de neatenție și hiperactivitate-impulsivitate la cei cu ADHD. Intervalul pentru scorurile SWANis-3 la 3. Proprietățile psihometrice ale scalei de evaluare SWAN sunt superioare celor ale scalelor de evaluare a severității simptomelor.22 Evaluările privind SWAN au fost finalizate pe participanții la 46 ADHD și pe controalele 38 și au fost utilizate pentru a evalua corelațiile dintre aceste dimensiuni la toți participanții și măsurile de dopamină PET (Tabelul 1).
De asemenea, a fost obținută versiunea lungă a scalei de evaluare ADHD pentru adulți Conners Adult, care oferă autoevaluarea severității simptomelor ADHD pe o scară 4 (nu deloc, 0, doar puțin, 1, foarte mult, 2 și foarte mult, 3). Sunt oferite opt scoruri (intervalul de scoruri posibile): A, probleme de neatenție / memorie (0-36); B, hiperactivitate / agitație (0-36); C, impulsivitate / labilitate emoțională (0-36); D, probleme cu conceptul de sine (0-18); E, DSM-IV simptome inategente (0-27); F, DSM-IV simptome hiperactive-impulsive (0-27); G, DSM-IV simptom total (0-54); și indicele H, ADHD (0-36).23 Acest sistem de evaluare a fost folosit pe scară largă în setările clinice și de cercetare și are o structură bine stabilită a factorilor, fiabilitate și valabilitate (Tabelul 1).24
PET Scanează
Un Siemens HR+ tomografie a fost utilizată (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; rezoluția 4.5 × 4.5 × 4.5 mm jumătate maximă). Scanările dinamice au fost inițiate imediat după injectarea 4 la 10 mCi a [11C] raclopridă (activitate specifică 0.5-1.5 Ci / μM la sfârșitul bombardamentului) și după injectarea 4 la 8 mCi a [11C] cocaină (activitate specifică> 0.53 Ci / μmol la sfârșitul bombardamentului) și au fost obținute pentru un total de 60 de minute așa cum s-a descris anterior.18,19 A fost obținut sânge arterial pentru măsurarea concentrației de [11C] racloprid18 și [11C] cocaină19 inplasma. Forth este de studiu, [11C] cocaina a fost aleasă ca radioligand DAT, deoarece legarea sa specifică este selectivă pentru DAT (legarea sa este inhibată de medicamente care blochează DAT, dar nu de medicamente care blochează norepinefrina sau transportorii de serotonină)25; oferă măsuri reproductibile atunci când participanții sunt testați cu ocazii diferite19 și cinetica sa este ideală pentru cuantificarea in vivo.26 Mai mult decât atât, sinteza sa este foarte fiabilă, ceea ce este important atunci când se efectuează studii complexe multitractice precum cele realizate în acest studiu.
Analiza și statisticile privind imaginile
sau [11C] raclopridă și [11C] imaginile de cocaină au fost transformate în imagini ale raportului volumului de distribuție prin calcularea volumului total de distribuție în fiecare pixel și apoi împărțirea acestuia pe volumul de distribuție în cerebel. Pentru a obține volumul de distribuție, regiunile circulare din emisferele cerebulare au fost extrase în planuri 2 situate la -28 mm și -36 mm de la planul intercomisual. Regiunile cerebeloase au fost proiectate apoi la scanările dinamice pentru a obține concentrații de 11 C în timp, care, împreună cu concentrația de trasor nemodificat în plasmă, au fost utilizate pentru a calcula volumul de distribuție în cerebel, folosind o tehnică de analiză grafică pentru sistemele reversibile.26 Bmax/Kd (raport volum de distribuție -1, pentru care Kd și Bmax sunt constantele in vivo eficiente în prezența neurotransmițătorului endogen și legării nespecifice) a fost utilizat ca măsură a D2/D3 receptor și disponibilitatea DAT.26 Raportul Bmax/Kd măsurată în acest mod, se referă la potențialul de legare, BPND. De asemenea, a fost măsurată constanta de transfer plasma-to-tissue (K1) în striat și cerebelum pentru ambii radioligandi folosind tehnica de analiză grafică.26
Cartografierea parametrică statistică 27 a fost utilizată pentru a evalua diferențele în imaginile raportului volum distribuție (pentru ambele [11C] raclopridă și [11C] imaginile între controale și participanții cu ADHD fără o selecție a priori a regiunilor creierului anatomic. În acest scop, imaginile raportului de volum distribuție au fost normalizate spațial folosind modelul Institutului de Neurologie de la Montreal furnizat în pachetul 99 pentru cartografiere parametrică statistică (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londra, Anglia) și ulterior umflat cu un kernel izotropic Gaussian 16-mm. Probe independente t au fost efectuate teste pentru a compara diferențele dintre grupuri. Semnificația a fost stabilită la P<.005 (cluster corectat> 100 voxeli) și hărțile statistice au fost suprapuse pe o imagine structurală RMN.
Semnificația detectată prin maparea parametrică statistică a fost coroborată cu analizele regionale ale interesului, elaborate independent, utilizând șabloane din baza de date Talairach Daemon.28 Figura 1 arată locația regiunii de interes utilizate pentru această analiză. Diferențele în D2/D3 receptorul și disponibilitatea DAT au fost evaluate cu eșantioane independente t teste (2 colate).
Figura 1
Corelațiile Pearson-produs-moment au fost folosite pentru a evalua relația dintre DAT și D2/D3 receptorii și dimensiunile 2 ale scorului de evaluare SWAN (atenție și activitate sau reflexie).
Definiții pentru diferențe semnificative pentru măsurile de rezultat1 au fost comparațiile de mapare parametrică statistică pentru DAT și D2/D3 imaginile trebuiau să fie semnificative la P<.005 (cluster corectat> 100 voxeli) și constatările regionale au trebuit coroborate de regiunea de interese trasată independent2; comparațiile pentru aceste măsuri coroborative trebuiau să fie semnificative la P<. 053; analizele corelațiilor trebuiau să fie semnificative la P<.006, care a fost aleasă pentru a menține un nivel de semnificație general P<.05 pe baza unei corecții Bonferroni pentru regiuni 4 și a măsurilor clinice 2 (atenție și activitate sau reflectivitate). Pachetul statistic folosit a fost Statview, versiunea 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, California).
Calculul mărimii eșantionului pentru acest studiu sa bazat pe studiile noastre preliminare (cu dimensiuni mai mici ale eșantioanelor) pe DAT6 și D2/D3 receptori,8 care a evidențiat o diferență de căldură între grupuri la o dimensiune a efectului (raportul dintre diferența medie și deviația standard cumulată) între 0.65 și 0.80. Pentru astfel de dimensiuni de efect, pentru a obține o putere de cel puțin 80% utilizând eșantioanele independente t test cu un nivel de semnificație de .05 (2 verso), trebuia să recrutem cel puțin participanții 40 pe grup. Eventualele mărimi ale probelor 53 din ADHD și 44 din grupurile de control au permis detectarea diferențelor medii estimate cu o putere între 88% și 97% prin eșantioanele independente t testați la nivelul de semnificație al .05 (2 lateral).
REZULTATE
Dopamina D2/D3 receptorii
Analiza parametrică a cartografierii parametrilor [11C] raportul volumului distribuției raclopride a scos la iveală clusterul 1 cu un D mai mic2/D3 disponibilitate la participanții la ADHD decât la controalele din emisfera stângă. Acest grup include regiuni ale creierului din calea de recompensă a dopaminei, caudatul ventral, accumbens și regiunea midbrainului, precum și regiunea hipotalamică (Figura 2 si Etable disponibil la http://www.jama.com). Aceste constatări au fost confirmate de o regiune independentă de interes, care a arătat, de asemenea, diferențe de control ADHD la accumbens stâng, midbrain, caudate și în regiunile hipotalamiceTabelul 2). Nu au existat regiuni care să fie mai mari la participanții la ADHD decât la controale. Spre deosebire de K1 măsuri pentru [11C] racloprida (transportul radioligandului de la plasmă la țesut) nu diferă nici în cazul caudatului stâng, ambele grupuri având un 0.11 mediu (intervalul de încredere 95% [CI], diferența medie între 0.01 și 0.006) sau regiunea accumbens stânga controale care au o medie de 0.12 vs o medie de 0.11 pentru cei cu ADHD (95% CI, -0.01 la 0.005).
Figura 2
Tabelul 2
Dopaminele de transport
Analiza parametrică a cartografierii parametrilor [11C] imaginile raportului de volum al distribuției de cocaină au scos la iveală un cluster în aceeași locație cu cel prezentat în [11C] raclopride. Acest grup a inclus regiunile stângi, ventrală, hipotalamică, midbrain și hipotalamic, iar în aceste regiuni, disponibilitatea medie a DAT a fost mai mică în cazul participanților la ADHD decât în cazul controalelor (Figura 2 și Etable). Nu au existat regiuni care să fie mai mari la participanții la ADHD decât la controale. Regiunea de interes independent, trasată, a confirmat disponibilitatea semnificativ mai scăzută a DAT în accumbens stâng, midbrain și caudat în rândul participanților cu ADHD decât în rândul controalelor, dar reducerea regiunii hipotalamatice stângi nu a fost semnificativ diferităTabelul 2). Media (95% CI pentru diferența medie) a lui K1 măsuri pentru [11C] cocaină nu a fost diferită în cazul caudatului stâng cu 0.49 în rândul celor cu ADHD (0.48% CI, -95 la 0.05) sau în regiunea accumbens stânga cu o diferență de 0.03 față de 0.49 dintre cei cu ADHD (0.51 % CI, -95 la 0.02).
Corelație cu simptomele ADHD Dimensiuni
Dimensiunea atenției (din SWAN) a fost corelată negativ cu D2/D3 disponibilitatea receptorilor în regiunea accumbens stânga (r= 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P=. 001), miezul central stâng (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = . 001), caudate stânga (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P=. 003) și regiunea hipotalamică la stânga (r= 0.31; 95% CI, 0.10-0.49; P=. 003) și cu disponibilitatea DAT în midbrainul stâng (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Figura 3). Deoarece scala SWAN simulează simptomele cu o scală pozitivă (de la 1 la 3) și opusul simptomelor cu scale negative (de la -1 la -3), corelația negativă indică faptul că cu cât sunt mai mici măsurile de dopamină, cu atât sunt mai mari simptomele lipsei de atenție . Nici una dintre corelațiile cu dimensiunea de activitate sau de reflectivitate nu a fost semnificativă.
Figura 3
CUM
Tstudiul său oferă dovezi în favoarea întreruperii prezise în calea mezoaccumbens dopamină în ADHD. Cu imagistica PET, dimensiunea D2/D3 receptorul și disponibilitatea DAT la cei cu ADHD decât în grupul de control au fost documentate în regiuni ale creierului cheie 2 pentru recompensă și motivație (accumbens și midbrain).29 Aceasta confirmă, de asemenea, întreruperea markerilor sinaptici ai dopaminei în caudatul la adulții cu ADHD și oferă dovezi preliminare că hipotalamus poate fi de asemenea afectat.
Mai mic decât normal D2/D3 receptor și disponibilitatea DAT în regiunile accumbens și midbrain susțin ipoteza unei deteriorări a căii de recompensă a dopaminei în ADHD.30 Deoarece măsurarea sensibilității la recompensă nu a fost măsurată, putem deduce doar că deteriorarea căii de recompensă a dopaminei ar putea sublinia dovezile clinice ale răspunsurilor anormale de a recompensa în cazul ADHD. Deficitele de recompensă în ADHD se caracterizează printr-un eșec de întârziere a satisfacției, de reducere a răspunsului la programele parțiale de armare și de preferință pentru mici recompense imediate peste recompense mai mari întârziate.31 În concordanță cu această trăsătură clinică importantă a sindromului ADHD, un recent studiu fMRI a arătat o scădere a activării striatului ventral (în care nucleul accumbens este localizat) atât pentru recompense imediate cât și întârziate la adulții cu ADHD comparativ cu martorii.17
În studiul nostru, D2/D3 masurile de receptor in accumbens au fost corelate cu dimensiunea de atentie, care ar implica calea recompensa dopamina in simptomele de lipsa de atentie in ADHD. Aceasta ar putea explica de ce deficitele atenționale la persoanele cu ADHD sunt cele mai evidente în sarcinile care sunt considerate plictisitoare, repetitive și neinteresante (adică sarcini sau sarcini care nu sunt intrinsec satisfăcătoare).32 În cele din urmă, deoarece un număr scăzut de dopamină D2/D3 receptorii din nucleul accumbens au fost asociate cu un risc mai mare de abuz de droguri,33 munca viitoare ar trebui să determine dacă valoarea inferioară decât cea normală D2/D3 disponibilitatea receptorilor în regiunea accumbens în ADHD subliniază vulnerabilitatea mai mare pentru abuzul de substanțe la această populație.34
Cel mai mic D2/D3 receptor si disponibilitatea DAT in midbrain, care contine majoritatea neuronilor dopaminergici din creier, este in concordanta cu constatarile din studiile anterioare de imagistica a copiilor si adolescentilor cu ADHD documentarea anomaliilor midbrain.5,35 Aceasta s-ar putea baza la scăderea eliberării dopaminei raportată la adulții cu ADHD8 deoarece arderea neuronilor dopaminei în miezul central este responsabil pentru eliberarea dopaminei în striatum. În plus, corelația negativă dintre markerii dopaminei din midbrain și dimensiunea atenției (DAT și D2 receptori) sugerează că semnalele afectate de la celulele dopaminei pot contribui la severitatea simptomelor de neatenție la ADHD.
Mai mic decât normal D2/D3 receptori și disponibilitatea DAT în ADHD în caudat a fost, de asemenea, demonstrată. Studiile anterioare privind imagistica au raportat volume mai mici de caudate36-40 și caudate funcționale în timpul activării41,42 la participanții la ADHD în comparație cu controalele. În contrast, constatările DAT în striatum (inclusiv caudate) au fost inconsecvente în studiile participanților cu ADHD față de controale,43 altele mici,6 iar altele nu există diferențe.44 Motivul (motivele) pentru discrepanțe au fost subliniate altfel în cazul în care6 (incluzând istoricul medicamentelor anterioare, comorbidități și vârsta participanților) și dimensiunile eșantioanelor, care variază de la 6 la 53 (in acest studiu). Aceste constatări diferă de cele raportate la adolescenții cu ADHD, care au prezentat D mai mare2/D3 disponibilitatea receptorilor în striatum stâng (inclusiv caudat) decât la adulții tineri, care a fost interpretat pentru a reflecta gradul de ocupare a dopaminei deficitare la acești receptori.7 La acești adolescenți cu ADHD, cele mai mari creșteri ale D striatale2/D3 receptorilor au fost observate la acei pacienți care, la naștere, aveau cele mai scăzute măsuri de curgere a sângelui cerebral, care au fost interpretate pentru a reflecta consecințele negative ale stresului neonatal asupra funcției creierului dopamină.9
Tconstatarea preliminară raportată aici a dopaminei D mai mică decât cea normală2/D3 disponibilitatea receptorilor în regiunea hipotalamică a participanților la ADHD este intrigantă deoarece, dacă este replicată, ar putea oferi ipotetic o bază neurobiologică pentru co-morbiditatea ridicată a ADHD cu semne și simptome sugestive pentru patologia hipotalamică45 cum ar fi tulburările de somn,46 excesul de greutate sau obezitatea,47 și răspunsuri anormale la stres.48 Mai multe nuclee hipotalamice exprimă dopamina D2 receptori,49 dar rezoluția spațială limitată a unei scanări PET nu permite localizarea unde au apărut diferențele dintre grupuri. Relevant pentru rolul hipotalamusului în ADHD este asocierea unei mutații în receptorul melanocortin-4 (MC4R), exprimata in mai multe nuclee hipotalamice care duce la obezitate, cu ADHD.50
Constatările noastre privind o asociere a căii de dopamină a mezoaccumbens cu simptome de lipsă de ADHD pot avea relevanță clinică. Această cale joacă un rol-cheie în întărirea motivației și în învățarea asociațiilor de stimuli-recompense,51 și implicarea sa în ADHD sprijină utilizarea de intervenții pentru a spori caracterul esențial al sarcinilor școlare și de lucru pentru a îmbunătăți performanța. Ambele intervenții motivaționale și managementul de urgență s-au dovedit a îmbunătăți performanța la pacienții cu ADHD.52 De asemenea, s-a demonstrat că medicamentele stimulente măresc sentiența unei sarcini cognitive (motivație, interes) proporțional cu creșterea dopaminei induse de medicament în striatum.53
Limitări
[11C] Măsurile de Racloprid sunt influențate de dopamina extracelulară (cu cât este mai mare dopamina extracelulară, cu atât mai puțin legarea [11C] racloprid la D2/D3 receptori), și astfel potențialul de legare scăzut ar putea reflecta scăderea D2/D3 nivelul receptorilor sau eliberarea sporită a dopaminei.54 Cu toate acestea, aceasta din urmă este puțin probabilă, deoarece am raportat anterior că eliberarea de dopamină într-un subgrup al participanților la ADHD a fost mai mică decât în cazul controalelor.8 De asemenea, deși [11C] legarea cocainei de DAT este afectată minim de concurența cu dopamina endogenă,55 Disponibilitatea DAT reflectă nu numai densitatea terminalelor dopaminei, dar și tonusul dopaminei sinaptice, deoarece DAT se reglează atunci când dopamina sinaptică este ridicată și reglată în jos atunci când dopamina este scăzută.56 Astfel, disponibilitatea scăzută a DAT ar putea reflecta mai puține terminale de dopamină sau scăderea expresiei DAT pe terminalul de dopamină.
Afinitatea relativ scăzută a [11C] raclopridă și [11C] cocaina pentru obiectivele lor le face mai potrivite pentru a măsura regiunile cu D înalt2/D3 receptor sau densitate DAT (adică, caudate, putamen și accumbens) și mai puțin sensibile la regiunile cu niveluri mai scăzute, cum ar fi hipotalamusul și miezul central. Cu toate acestea, în ciuda acestei limitări, s-au arătat diferențe semnificative în regiunile din urmă între controale și participanții cu ADHD.
O altă limitare a studiului a fost că nu s-au efectuat măsuri de sensibilizare a recompensei. Astfel, putem deduce doar că scăderea markerilor dopaminergici în regiunea accumbens ar putea sta la baza deficitelor de recompensă care au fost raportate la pacienții cu ADHD.
Imaginile RMN morfologice nu au fost obținute și, prin urmare, dacă diferențele volumetrice în striatum la cei cu ADHD care ar putea explica aceste constatări nu au putut fi constatate deoarece diferențele volumetrice în striatum au fost raportate în ADHD.36-40 Cu toate acestea, nu au existat diferențe de grup în ceea ce privește măsurile K1 (transportul radiotracerului de la plasmă la țesut) în striatum, care ar fi fost, de asemenea, afectat de modificări volumetrice, indică faptul că aceste constatări reflectă scăderea disponibilității DAT și D2/D3 mai degrabă decât scăderea secundară a efectelor volumelor parțiale.
Corelațiile cu reflexia sau impulsivitatea și măsurile de dopamină PET nu au fost semnificative, ceea ce ar putea reflecta faptul că scorurile au fost scăzute și astfel lipsea sensibilitatea de a observa o astfel de corelație. Alternativ, ar putea reflecta implicarea regiunilor frontale în impulsivitate,57 care nu au putut fi măsurate cu radioliganzii PET existenți; D2/D3 receptorii și nivelurile DAT în regiunile frontale sunt foarte scăzute.
Deși constatările semnificative din acest studiu sunt limitate la emisfera stângă, puterea statistică scăzută poate să fi contribuit la lipsa unor diferențe semnificative de ADHD-normale în regiunile creierului drept. Mai mult, pentru că lipsește o ipoteză laterală a priori și, după cunoștințele noastre, în literatură nu există dovezi solide care să susțină lateralitatea pentru recompensă, efectele lateralității ar trebui interpretate ca preliminare și în nevoie de replicare.
Acest studiu nu a fost inițial conceput pentru a evalua implicarea hipotalamică a dopaminei în ADHD. Astfel, această constatare este preliminară și are nevoie de replicare. Mai mult, studiile viitoare concepute pentru a evalua patologia hipotalamică la ADHD și semnificația ei clinică potențială ar trebui să evalueze patologia somnului și nu ar trebui să excludă participanții obezi, așa cum a fost cazul studiului actual.
În concluzie, aceste descoperiri arată o reducere a markerilor sinaptici ai dopaminei în segmentul midbrain și regiunea accumbens a participanților cu ADHD care au fost asociate cu măsuri de atenție. De asemenea, oferă dovezi preliminare privind implicarea hipotalamică în ADHD (inferior celui normal D2/D3 receptor disponibil).
recunoasteri
Finanțare / Suport: Această cercetare a fost efectuată la Laboratorul Național Brookhaven (BNL) și a fost susținută în parte prin intermediul grantului MH66961-02 din Programul de cercetare Intramural al Institutului Național de Sănătate (NIH), al Institutului Național de Sănătate Mintală și al sprijinului pentru infrastructură al Departamentului de Energie.
Rolul sponsorului: Agențiile de finanțare nu au participat la proiectarea și desfășurarea studiului; colectarea, gestionarea, analiza și interpretarea datelor; și pregătirea, revizuirea sau aprobarea manuscrisului.
Note de subsol
Contribuții autor: Dr. Volkow a avut acces deplin la toate datele din studiu și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și corectitudinea analizei datelor.
Conceptul și designul studiului:Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.
Achiziționarea de date: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.
Analiza și interpretarea datelor: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.
Redactarea manuscrisului: Volkow, Wang, Fowler.
Revizuirea critică a manuscrisului pentru un conținut intelectual important: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.
Analize statistice: Zhu, Wong, Swanson.
Finanțare obținută: Volkow, Wang, Newcorn.
Sprijin administrativ, tehnic sau material: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.
Supravegherea studiului: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.
Dezvaluirea financiara: Dr. Kollins a raportat primirea de sprijin pentru cercetare, taxe de consultanță sau ambele din următoarele surse: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Dr. Newcorn a raportat că este beneficiar al sprijinului pentru cercetare de la Eli Lilly și Ortho-McNeil Janssen, care serveste ca consultant, consultant sau ambii pentru Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen și Shire și ca vorbitor pentru Ortho-McNeil Janssen. Dr. Swanson a raportat că a primit sprijin din partea Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen și McNeil; a fost în consiliile consultative ale Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil și Eli Lilly; a fost în birourile vorbitorilor din Alza, Shire, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen și McNeil; și a consultat cu Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novarits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil și Eli Lilly. Dr. Wigal a raportat că a primit sprijin de la Eli Lilly, McNeil, Novartis și Shire. Nu s-au raportat alte informații financiare.
Informatii suplimentare: Etable este disponibil la http://www.jama.com.
Contribuții suplimentare: Mulțumim angajaților BNL: Donald Warner pentru operațiunile PET; David Schlyer și Michael Schueller pentru operațiunile cu ciclotron; Pauline Carter, Millard Jayne și Barbara Hubbard pentru îngrijirea medicală; Payton King pentru analiza plasmei; și Lisa Muench, Youwen Xu și Colleen Shea pentru pregătirea radiotracerului; și Karen Appelskog-Torres pentru coordonarea protocolului. Îi mulțumim, de asemenea, angajaților Duke Joseph English și Allan Chrisman pentru recrutarea și evaluarea participanților; și angajatul NIH Linda Thomas pentru asistență editorială. De asemenea, le mulțumim persoanelor care s-au oferit voluntar pentru aceste studii. Nici unul dintre autorii sau persoanele recunoscute nu a fost compensat pentru contribuțiile lor, altele decât salariile lor.
;
