Mecanismele neurobiologice ale tulburării de anxietate socială (2001)

Model de stres subordonat

Ca și omul, primatele sunt în mod particular dependente de relațiile sociale, iar observațiile comportamentale bazate pe laborator pot fi ușor efectuate. Shively (2) a realizat studii primare non-umane informative privind subordonarea și dominația socială la maimuțele mamă cynomolgus adăpostite în laborator. Observațiile comportamentale au arătat că subordonații au petrecut mai mult timp singuri, scanându-și teamă mediul social, decât dominanții. Studiile biologice efectuate de acești subordonați au evidențiat dovezi ale activității axei hiperactive hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA), afectării funcției serotoninergice și neurotransmisiei dopaminergice afectate. Într-un studiu de provocare cu ACTH, subordonații sociali cortizol hipersecrețiți, reflectând activarea axei HPA. Atunci când anchetatorii au efectuat testul de provocare cu fenfluramină (care cauzează eliberarea serotoninei), macacii de ciumomolgus adăpostiți în laborator au prezentat un răspuns prolactin blunt, ceea ce sugerează o scădere a activității serotoninergice centrale. Aceste maimuțe au fost mai retrase din punct de vedere social și au petrecut mai puțin timp în contactul cu corpul pasiv decât cei care au prezentat un răspuns ridicat la prolactină (3). Când anchetatorii au efectuat un test de provocare cu haloperidol cu ​​un antagonist al dopaminei care îmbunătățește secreția de prolactină prin căile dopaminei tubero-infundibulare, au fost observate răspunsuri reduse de prolactină la subordonații (2). Acest rezultat a sugerat o scădere a sensibilității receptorilor dopaminaptici ai dopaminei în această cale la subordonații. În concordanță cu datele neuroendocrine, un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) (4) din subordonații au arătat scăderea dopaminei D striatale₂ receptor, care sugerează neurotransmisia dopaminergică centrală anormală, o constatare care imită rezultatele unui studiu de tomografie computerizată cu emisie unică (SPECT) (5) la oameni cu tulburare de anxietate socială.

Studiile despre baboane subordonate social în sălbăticie au evidențiat alte anomalii neuroendocrine care mimează constatările la anumiți subiecți anxiosi și depresivi. Hipercortisolemia, precum și rezistența la inhibarea feedback-ului cu dexametazonă au fost raportate de Sapolsky și colab. (6) în babuini. O altă constatare interesantă este că barbatii subordonați de sex masculin au un nivel mai scăzut al factorului de creștere I al insulinei decât cei dominanți (7). Această constatare ar putea explica asocierea observată între tulburarea de statură mică și tulburarea de anxietate socială dintr-un studiu (8).

Există câteva limitări importante ale acestui model, deoarece acestea se aplică pacienților cu tulburare de anxietate socială. În primul rând, nu există dovezi ale tulburării axei HPA în tulburarea de anxietate socială măsurată prin gradul de nonsupresie a dexametazonei (9). În al doilea rând, răspunsul la prolactină față de fenfluramin diferă în modelele subordonate față de pacienții cu tulburare de anxietate socială (10). O altă limitare importantă a acestui model și a celorlalte modele animale este că oamenii cu tulburare de anxietate socială tind să fie „greu conectați” pentru a acționa evitant, supus și anxios în mediile sociale, în timp ce primatele neumane, din cauza manipulărilor de mediu în dominare și supunere, afișează o anumită plasticitate ca răspuns la stresurile de mediu. De exemplu, maimuțele vertebrale dominante au niveluri mai ridicate de serotonină din sânge decât subordonații, dar nivelurile lor de serotonină scad semnificativ atunci când sunt eliminate din grup (11). Astfel, se pare că principala concluzie corelativă în modelul stresului de subordonare a primatului cu tulburare de anxietate socială este disfuncția dopaminergică striatală. Nu este clar dacă această disfuncție este un produs secundar al stresului social sau o trăsătură a subordonării sociale în sine.

Modelul de cerere variabilă a cererii

Un alt model de utilizare potențială este modelul cu cerere variabilă a cererii de hrană pentru primate neumane. Rosenblum și Paully (12) a dezvoltat acest model pentru timiditate socială și nonassertivitate prin expunerea mamele care alăptează la condiții neprevăzute de hrană și cerere și prin inducerea experimentală a modelelor de atașament instabile la sugari. Animalele crescute care au fost crescute în condiții de cerere de hrană variabilă, în comparație cu subiecții de comparație previzibil crescuți, au prezentat creșteri stabile ale nivelurilor de timiditate socială - de exemplu, subordonarea socială, evitarea întâlnirilor antagoniste - și scăderea speciilor tipice, comparativ cu creșterea previzibilă subiecți comparați (13). Din punct de vedere biologic, subiecții crescuți în cadrul modelului cu cerere variabilă a cererii de hrană au prezentat creșteri pe termen lung ale nivelurilor de factor de eliberare a corticotropinei CSF (CRF) (14), acidul homovanilic al metabolitului dopaminei (HVA) și metabolitul serotoninei 5-acid hidroxindoleacetic (5-HIAA). Numai la subiecții crescuți în cadrul modelului cu cerere variabilă a cererii de hrană, nivelul CRF sa corelat pozitiv cu nivelurile HVA și 5-HIAA, ceea ce sugerează o legătură funcțională între nivelul CRF și ambele sisteme dopaminergice și serotoninergice (15). Mai mult, în cadrul grupului cu cerere variabilă în funcție de cerere de hrană, creșterile relative ale nivelurilor CRF au fost corelate cu reducerea relativă a răspunsului la hormonul de creștere (GH)₂ agonistul adrenergic clonidina (16), precum și răspunsuri excesive de anxietate la yohimbină, o α₂ adversar (17).

Neurochimic, ceea ce părea a fi cel mai relevant pentru tulburarea de anxietate socială constă în găsirea de metaboliți dopaminergici modificați în CSF la primatele crescute în condiții de cerere de hrană variabilă, care paralel cu numeroasele anormalități dopaminergice observate la pacienții cu tulburare de anxietate socială. În mod comportamental, primatele crescute sub condiția variabilă a cererii de hranire s-au asemănat cu ceea ce Kagan et al. (18) descris într-un grup de copii mici care au manifestat caracteristici ale „inhibării comportamentale pentru cei necunoscuți”. Acești copii au prezentat o accelerație exagerată a ritmului cardiac până la stres, niveluri ridicate de cortizol salivar dimineața devreme și niveluri de inhibare a comportamentului corelate cu activitatea crescută totală de norepinefrină. Astfel, modelul variabil-cerere de furajare este util în sugestia sa că stresul timpuriu al mediului, în special de natură afectivă, poate schimba comportamentul și neurobiologia către un profil anxios social asemănător trăsăturilor. Din punct de vedere clinic, însă, constatările neuroendocrine ale disocierii între nivelurile crescute de CRF și nivelurile scăzute de cortizol seamănă cel mai mult cu profilul pacienților cu tulburare de stres posttraumatic (PTSD) (19, 20).

Modele de atașament la animale

Din punct de vedere istoric, deficitele în comportamentul atașamentului au fost asociate cel mai mult conceptual cu tulburările autiști și tulburările de personalitate schizoidă. De fapt, o distinctie clinica adesea remarcata intre pacientii cu tulburare de anxietate sociala si cei cu autism si tulburare de personalitate schizoida este in gradul de dorinta de relationare si de atasament fata de ceilalti. Deoarece pacienții cu tulburare de anxietate socială (și tulburarea de personalitate care evită această afecțiune) au fost în general considerați ca fiind persoane care doresc conexiuni și atașamente cu alții, dar se tem de consecințele negative ale unor astfel de interacțiuni, în timp ce persoanele autiste și schizoide, în general, doresc aceste atașamente și lipsesc comportamente afiliative, modelele de atașament nu au fost considerate importante în înțelegerea tulburării de anxietate socială. Cu toate acestea, legăturile genetice emergente între autism și tulburarea de anxietate socială sugerează o reexaminare a neurobiologiei atașamentului. De exemplu, Smalley și colab. (21) a constatat că rudele de gradul întâi ale probandelor autiști au avut o creștere a tulburării de anxietate socială față de subiecții comparați. Un studiu recent (22) a aratat ca parintii auzitic autisti au avut ratele de fobie sociala semnificativ mai mare decat parintii sanda probelor de sindrom Down, cu toate ca nu exista nici o dovada de o asociere in indivizi intre tulburare de anxietate sociala si fenotipul autismului larg (definite ca aspecte mai blânde de autism, deficite sociale și de comunicare și comportamente repetitive stereotipice). Aceste studii indică o biologie comună de atașament, ceea ce face neurobiologia atașamentului animal potențial mai relevantă pentru tulburarea de anxietate socială decât cea recunoscută anterior.

Numeroase sisteme de neurotransmițătoare au fost investigate clinic la subiecții cu autism și preclinic în modelele primate de atașament și afiliere. Raleigh și colegii (23) a arătat că îmbunătățirea funcției serotoninergice a determinat o îmbunătățire a afilității sociale la primate, în timp ce nivelul scăzut al serotoninei a favorizat evitarea. În munca separată, însă, primatele cu nivel scăzut de CSN 5-HIAA au prezentat o mai mică competență socială și au mai multe șanse să emigreze la o vârstă mai mică din grupurile lor sociale decât primatele cu niveluri mai ridicate de CSF 5-HIAA (24).

Sistemul opioid al creierului a fost primul sistem neurochimic care a fost implicat ca regulator al comportamentelor de atașare la primate și la alte specii. Într-un studiu al primatelor neumane (25), Macacilor juvenili 10 care trăiesc într-un grup social stabil, împreună cu mamele lor și cu alți subiecți de grup însoțiți au fost administrați naloxonă, un antagonist al opiaceei. Primele care primesc naloxonă au făcut mai multe solicitări de îngrijire și au primit mai mult îngrijire și au crescut proximitatea lor cu mamele lor. Kalin și colab. (26) a studiat reuniunile copiilor de primate neumane după separări de mamele lor și a demonstrat că atât sugarii, cât și mamele cărora li sa administrat morfină au prezentat o reducere semnificativă a comportamentelor agățate, în timp ce cei cărora li sa administrat naltrexonă și-au mărit aderența. În cele din urmă, au existat dovezi ale unor interdependențe complexe între activitatea opioidă endogenă și alte sisteme neurotransmițători afiliați, deoarece sa sugerat că activitatea de opiacee a fost crescută prin injecții cu oxitocină la șobolan (27). Din punct de vedere clinic, există unele dovezi că abuzatorii de opiacee au rate ridicate de evitare socială și anxietate (28).

Neurohormonul oxitocina este bine stabilit în inițiere, dar nu menținerea comportamentului matern și legarea perechilor (29), precum și în interacțiunile sociale în primatele non-umane (30). Date recente de la Insel și Winslow (29) a demonstrat că un șoarece modificat genetic lipsit de oxitocină a emis puține apeluri de izolare și a redus interacțiunile sociale. Ei au emis ipoteza că substraturile neuronale ale atașamentului sunt „acele căi care cuplează recunoașterea socială (stimuli olfactivi, auditivi și vizuali) la căile neuronale pentru întărire, cum ar fi proiecțiile mesolimbice [dopaminergice] din zona tegmentală ventrală către nucleul accumbens și cortexul prefrontal ”(p. 888). Se știe că neurotransmisia dopaminergică este implicată în proiecțiile căii de recompensare a creierului. Tulburare de anxietate socială, ca Stein (31) sugerat, ar putea fi, prin urmare, o boală „caracterizată prin disfuncții în cadrul sistemului (sistemelor) care evaluează riscurile și beneficiile afilierii sociale” (p. 1280) prin utilizarea căilor de recompensare a creierului. Din punct de vedere anatomic, multe dintre aceste căi de atașament dispar traversează cingulatul anterior, o regiune implicată recent de imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (IRMF) într-un aspect al legăturii materno-infantile umane: răspunsul la strigătele sugarului (32). În rezumat, modelele de atașare a animalelor implică nu numai oxitocină, ci variate căi serotoninergice, opioide și dopaminergice.

Deși sunt incomplete în explicarea diverselor erori cognitive observate la pacienții cu tulburare de anxietate socială, modelele de atașament preclinice oferă un construct util pentru înțelegerea afilitivității sociale aberante văzute la subiecții cu tulburare de anxietate socială și oferă ghiduri pentru investigațiile viitoare ale neurobiologiei clinice a tulburare. Din păcate, cantitatea de date reproduse în neurobiologia de atașare a primatelor este extrem de redusă, în special în neuroimagismele. Astfel, aplicabilitatea directă a acestor modele animale la tulburarea de anxietate socială este în mod necesar limitată în acest moment. (Vedea t1 pentru un rezumat al modelelor preclinice de tulburare de anxietate socială.)

Neuroplasticitatea, Neurogenesa și Dominarea Socială

Explozia cercetării în neurodezvoltare a oferit posibilitatea de a lua un model animal specific de anxietate, cum ar fi unul referitor la stresul de dominare sau de subordonare și investigarea corelațiilor sale neurobiologice prin intermediul inimii neuroimagistice sau prelevării de țesut postmortem. Una dintre cele mai importante descoperiri din neurobiologia umană din ultimul deceniu acumulează dovezi ale plasticității remarcabile a creierului și dezvoltării neurogenezei în diferite regiuni ale creierului, cum ar fi cortexul, hipocampul, cerebelul și bulbul olfactiv (33). Gould și colab. (34) a demonstrat neuroplasticitate modificată la șoarecii de copaci într-o relație dominantă-subordonată durabilă derivată dintr-o paradigmă de dominare socială (35). Mai exact, grupul ei a prezentat o scădere rapidă a numărului de celule noi produse în girusul dentat al copiilor subordonați, în comparație cu cei care au rămas neexpusă la o experiență stresantă (34). Această constatare a fost mai recent reprodusă în maimuțele marmoset folosind o paradigmă de intruder rezident, un model de stres psiho-social similar cu cel al modelului dominant-subordonat pentru copacii copaci (36). În acest moment, nu cunoaștem natura schimbărilor neuroplastice în creierul sugarilor umani cu semne și simptome precoce ale anxietății sociale; astfel, implicațiile translaționale ale scăderilor induse de stres în producția de celule granulare la modelele animale nu sunt cunoscute. Cu toate acestea, un studiu recent a arătat că neuronii de granule sunt potențial implicați în sarcinile de învățare dependente de hipocamp (37) și că scăderile consecutive ale numărului de neuroni de granule pot modifica formarea hipocampului adult (37). Experiențe stresante, care cresc nivelul de glucocorticoizi circulanți și stimulează eliberarea glutamatului hipocampal (38), ar putea astfel inhiba neurogeneza celulelor granulare. În anxietatea socială a adulților, presupunem că transmisia excesivă de glutamatergică în regiunile hipocampale și corticale ar putea fi o componentă cheie a circuitelor disfuncționale și tratamentele reușite ar putea servi la prevenirea inhibării neurogenezei în timp ce modifică neurotransmisia glutamatergică.

Deși cele mai multe studii pe animale s-au axat pe formarea hipoampală, există dovezi că stresorii afectează și neuronii corticoizi (39). Modificările neuroplastice sunt, de asemenea, dependente de nivelurile de neurotrofine, cum ar fi factorul de creștere a nervilor, care este cunoscut a fi diferențiat prin experiență (40). De fapt, medicamentele cum ar fi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), utili în tratarea anxietății sociale, sunt cunoscuți pentru a crește expresia factorului neurotrofic derivat din creier în hipocampus (41, 42).

Cursul și circuitul neuronal al precursorilor

Având în vedere plasticitatea remarcabilă a dezvoltării structurilor neuronale cheie, există un interes considerabil pentru delimitarea circuitelor de frică și anxietate pe parcursul etapelor de dezvoltare (43, 44). În sens longitudinal, lucrările recente au confirmat că un număr semnificativ de copii clasificați drept „inhibați” vor dezvolta anxietate socială generalizată de la vârsta adultă tânără (45, 46). Kagan (47) a remarcat că copiii în vârstă de o lună de vârstă 4, care au avut un prag scăzut pentru a deveni distrași și excitați motoric la stimuli necunoscuți, ar putea deveni temători și supuși în copilăria timpurie. În mod similar, copiii identificați ca inhibitori comportamentali la 21 luni care au rămas inhibați la vizitele ulterioare de urmărire la vârstele de ani 4, 5.5 și 7.5, au prezentat rate mai mari de tulburări de anxietate decât copiii care nu au fost inhibiți comportamental (48), deși constatările nu erau specifice anxietății sociale. Cu toate acestea, un studiu prospectiv mai recent al lui Pine et al. (43) a sugerat o asociere mai specifică între fobia socială din copilărie și adulți, o concluzie în concordanță cu cea a studiilor de familie în rândul adulților (49).

Identificarea corelațiilor neurobiologice cu tulburarea de anxietate socială adultă la copii ajută la validarea observațiilor clinice și epidemiologice care leagă copiii inhibiți comportamental cu pacienții adulți (50). Cele mai notabile corelații neurobiologice ale observațiilor clinice au fost studiile de lateralitate a creierului efectuate la copii cu reacție ridicată și inhibată (51, 52) și la animale (53). Davidson (52, 54) a demonstrat la sugari și adulți că emoțiile legate de retragere, cum ar fi anxietatea, au fost asociate cu activarea regiunii frontale drepte, în timp ce activarea cortexului prefrontal stânga a fost legată de emotiile legate de abordare. Pacienții adulți cu tulburare de anxietate socială au prezentat o creștere mare a activărilor în regiunile anterioare anterioare temporale și laterale ale scalpului prefrontal atunci când anticipau să facă un discurs în legătură cu subiecții comparativi (52, 55). În lucrările preclinice asociate, înregistrările EEG în macaci rhesus îngrozitori au demonstrat o activitate a lobului frontal dreapta relativ mai mare, concentrații crescute de cortizol și CSF CRF și reacții defensive mai intense (53, 56). Deși aceste constatări sunt interesante, ele ar putea fi o tulburare relativă nespecifică, prin aceea că Rauch și colab. (57) a demonstrat o creștere a activării în cortexul frontal inferior inferior, printre alte regiuni, în trei diagnostice de anxietate (tulburarea obsesiv-compulsivă [TOC], PTSD și fobia simplă) într-o paradigmă de provocare a simptomelor PET. Astfel, deși legăturile epidemiologice dintre inhibiția comportamentală și tulburarea de anxietate socială adultă par să fie validate prin modificări regionale comune în activitatea creierului, asociațiile biologice ar putea fi tulburare nespecifică.

Ratele scăzute de concordanță genetică pentru tulburarea de anxietate socială la gemenii monozigoți (62) au sugerat că genetica joacă un rol limitat în dezvoltarea sa. Așa cum am sugerat pentru tulburarea de panică (1), ceea ce pare a fi moștenit este o susceptibilitate la anxietatea socială, nu la tulburarea în sine. Deși nu s-au efectuat până în prezent studii privind legăturile genetice sistematice care să utilizeze o scanare genomică sau căutarea printre genele candidate, pentru tulburarea de anxietate socială, astfel de studii sunt în curs de desfășurare pentru tulburarea de panică (63) și TOC (64). De asemenea, studiile genetice moleculare ale unor gene candidate pentru diferitele sisteme neurotransmițătoare implicate în anxietatea socială, în special transportorul de serotonină și receptorul dopaminic și diversele subtipuri ale acestora, au permis asocierile între gene specifice și trăsături comportamentale, cum ar fi evitarea și căutarea de noutăți (65, 66)- caracteristici relevante pentru fenotipul tulburării sociale de anxietate. Astfel, studiile genetice și familiale în tulburarea de anxietate socială sunt încă în fază incipientă, dar susțin date clinice longitudinale care sugerează legăturile dintre variantele copilărie și cele adulte ale tulburării.

Sonde farmacologice

Studiile de provocare au evidențiat anomalii ale neurotransmisiei monoamine (dopamină, norepinefrină) și indoleamină (serotonină). Dintre studiile serotoninergice, Tancer și colab. (10) a raportat un răspuns crescut la cortizol la fenfluramină la pacienții cu anxietate socială comparativ cu subiecții comparați, o constatare similară celei observate la subiecții cu tulburare de panică. Hollander și colab. (67) au raportat răspunsuri de anxietate crescute la proba serotoninergică m-CPP, dar nu au existat modificări neuroendocrine notabile. În studiul funcției de dopamină, grupul Tancer (10) nu a găsit nicio anomalie a funcției dopaminergice în timpul utilizării l-dopa ca sonda farmacologică (a se vedea F1 pentru un rezumat al anomaliilor dopaminergice observate în tulburarea de anxietate socială [68-72]). Alte sonde utilizate în mod obișnuit în studiile de tulburare de panică, cum ar fi CO₂, lactatul, pentagastrina și epinefrina au generat, în general, un răspuns intermediar, între pacienții cu tulburare de panică și subiecții comparați, la pacienții cu tulburare de anxietate socială (73, 74). Un raport recent al lui Pine și colab. (75) a dezvăluit o lipsă de asociere între CO₂ sensibilitatea și fobia socială a copiilor, care este în concordanță cu studiile care nu au găsit nici o asociere între fobia socială a copiilor și tulburarea de panică a adulților (76). Din aceste studii limitate, concluzionăm că există o neurobiologie care se suprapune, dar distinctă, a tulburării de anxietate socială și a tulburării de panică.  

Norepinefrina în fobia socială

Deoarece hiperarosalul autonom (manifestat prin înroșire, tahicardie și tremor) este un simptom comun al pacienților cu anxietate de panică și anxietate socială în situații de performanță, înțelegerea funcției sistemului nervos autonom la acești pacienți ar putea lumina circuitul disfuncțional implicat în tulburarea de anxietate socială. Stein și colab. (77) a efectuat un test de provocare ortostatică la pacienții cu tulburare de anxietate socială, tulburare de panică și subiecți comparați sănătoși și a constatat că primul grup a avut nivele plasmatice mai mari ale norepinefrinei înainte și după provocare. Această constatare nu a fost repetată într-un studiu ulterior care a comparat subiecții cu fobie socială cu subiecți comparați normali și de fapt a existat o sugestie de afectare a activității parasimpatice (nu simpatic) în grupul cu tulburare de anxietate socială generalizată în raport cu subiecții comparați (78).

Datele limitate au sugerat că a₂ adrenergic yohimbina crește anxietatea socială la pacienții cu tulburare de anxietate socială și este asociată cu concentrații plasmatice crescute de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (79). În contrast, Papp și colab. (80) a infectat epinefrina intravenoasă la pacienții cu tulburare de anxietate socială și a observat că numai unul din pacienții cu 11 a prezentat anxietate observabilă, ceea ce sugerează că o creștere a concentrațiilor plasmatice ale epinefrinei este insuficientă pentru a provoca anxietate socială. În special, Tancer și colab. (81) a observat un răspuns GH redus la clonidină intravenos, dar nu oral, a α₂ agonistul adrenergic. Răspunsul GH blantit la clonidină este, de asemenea, observat la subiecții cu tulburare de panică, tulburare depresivă majoră și tulburare de anxietate generalizată și se crede că poate reflecta funcționarea redusă a receptorului postrenos-adrenergic-2 datorită supraactivității norepinefrinei. Alternativ, Coplan și colab. (16) a emis ipoteza că răspunsul GH blunt la clonidină sau alte secretagogii GH poate reflecta o activitate centrală crescută a neuropeptidei CRF care provoacă frica. În concluzie, deși există date limitate privind rolul disfuncției sistemului nervos autonom în anxietatea socială, hiperarosalul autonomic observat clinic la unii pacienți indică o dereglare a sistemului nervos autonom.

Există multe întrebări fără răspuns în ceea ce privește neurobiologia tulburării de anxietate socială. Având în vedere afirmația noastră conform căreia tulburarea de anxietate socială ar trebui conceptualizată ca o boală cronică neurodezvoltată începând din copilărie, mai multe probleme necesită o anchetă suplimentară. În primul rând, nu avem cunoștințe despre studii care examinează utilizarea identificării precoce și tratamentul tulburării de anxietate socială și a tulburărilor sale comorbide și a precursorilor copiilor. Problema de anxietate socială a copilului este adesea comorbidă cu tulburarea de anxietate generalizată sau tulburarea de anxietate de separare (91), iar aceste forme comorbide ale bolii au o asociere mai mare cu tulburarea de panică (92). Compararea măsurătorilor neurobiologice și neuroimagistice de laborator ale pacienților tratați cu succes cu intervenție timpurie și pacienții tratați cu succes care au fost tratați numai la adulți ar fi de interes, la fel ca și analizele de reactivitate a tratamentului în cadrul subgrupurilor comorbide. Astfel de studii secundare de prevenire ar putea fi extinderea naturală a studiilor longitudinale ale copiilor inhibiți comportamental.

În al doilea rând, este evident că este necesară o mai bună înțelegere a neurobiologiei dezvoltării regiunilor creierului importante în anxietatea socială, cum ar fi amigdala și striatum și interacțiunile lor cu cortexul, sistemele monoaminergice ascendente și hipocampul. În ceea ce privește acest obiectiv, cercetarea genetică neurodevelopmentală, ar trebui să încercăm să vizăm genele de susceptibilitate pentru fenotipul de anxietate socială largă. Avem o înțelegere limitată a interacțiunii dintre vulnerabilitatea genetică și expunerea la stres la persoanele anxioase din punct de vedere social. Paradigmele încurajatoare de încrucișare în care primatele crescute sub condiția variabilă a cererii de alimentație sunt repartizate aleatoriu la descendenții fiecărei mame retrase din punct de vedere social sau social, ar putea ajuta la răspunsul la întrebarea dacă expunerea la stres are un efect mai dăunător asupra persoanelor sensibile din punct de vedere genetic.

În al treilea rând, imagistica MRS poate fi utilizată pentru a studia sistemele de neurotransmițători care nu au primit o atenție extinsă în anxietatea socială, cum ar fi sistemul glutamatergic. Modelele preclinice de rozătoare susțin că eferențele corticale prefrontale, fie direct, fie prin intermediul eferențelor nucleelor ​​talamice, folosesc sistemul glutamatergic ca sursă primară de stimulare neuronală a neurocircuitului „fricii”, care provine din nucleul central al amigdalei și al nucleului de pat al stria terminalis (93, 94). Situațiile stresante cu care se confruntă o persoană cu tulburare de anxietate socială pot stimula eliberarea de glutamat în hipocampal (38) și alte regiuni ale creierului. În această lumină, agenții care atenuează neurotransmisia glutamatergică ar trebui să reducă nivelele de anxietate, precum și modificările biochimice asociate cu stresul concomitent. Investigațiile clinice ale antagoniștilor glutamatergici ar putea fi justificate, deoarece ISRS au fost doar parțial reușite în tratamentul acestei tulburări. MRS permite, de asemenea, anchetatorilor să exploreze interacțiunile neurotransmițătorilor in vivo, cum ar fi interacțiunea dintre serotonină și glutamat, explorată recent de Rosenberg și colab. (95) în TOC pediatric.

În cele din urmă, o limitare importantă a înțelegerii noastre asupra neurobiologiei anxietății sociale este dificultatea de a discrimina ce constatări sunt un răspuns la anxietate sau stres și care sunt adevărații factori de risc pentru dezvoltarea anxietății. Este important ca neuroendocrinologia clinică a anxietății sociale să sugereze o stare complet compensată la vârsta adultă, în sensul că nu este evidentă nici o patologie periferică (axa HPA). Din acest punct de vedere, ar fi interesant să studiem pacienții cu un debut recent de tulburare de anxietate socială față de pacienții cu debut îndepărtat, pentru a evalua care constatări neuroendocrine persistă și care se schimbă în cursul bolii. Un alt contrast important ar fi studierea pacienților cu tulburare de anxietate socială activă față de pacienții aflați în remisie. O înțelegere mai rafinată a acestui fenomen compensator ar putea oferi perspective valoroase nu numai în tulburarea de anxietate socială, ci și în alte tulburări psihiatrice cu anomalii neuroendocrine proeminente.

Primite iulie 13, 2000; revizuire a primit Jan. 10, 2001; acceptat Jan. 18, 2001. Din Institutul de Psihiatrie de Stat din New York, Departamentele de Psihiatrie și Psihobiologie Clinică, Colegiul Medicilor și Chirurgilor, Universitatea Columbia. Adresați solicitările de reprint la Dr. Mathew, Departamentul de Psihiatrie, Colegiul Medicilor și Chirurgilor, Universitatea Columbia, 1051 Riverside Dr., Box 84, New York, NY 10032; [e-mail protejat] (e-mail). Finantat in parte de catre NIH acordarea MH-00416 si Centrul pentru sistemele neuronale de frica si anxietate subventii MH-58911 si MH-00416 (la Dr. Gorman), un Scientist Development Awards pentru clinicieni acorda MH-01039 (la Dr. Coplan) , precum si o alianta nationala pentru Cercetare pentru schizofrenie si depresie Young Investigator Award si un sprijin psihiatric Institutul de cercetare de sprijin (la Dr. Mathew). Autorii mulțumesc Marc Laruelle, MD, pentru contribuțiile sale.