Mesolimbic de prelucrare a noutății la vârstnici (2007)

Abstract

Îmbătrânirea normală este asociată cu pierderea neuronală în creierul dopaminergic (substania nigra / zona tegmentală ventrală, SN / VTA), regiune care a fost implicată recent în procesarea stimulilor noi, ca parte a unei rețele mesolimbice, inclusiv hipocampul. Aici, am cuantificat degenerarea structurală legată de vârstă a sistemului mesolimbic folosind raportul de transfer de magnetizare (MTR) și l-am corelat cu răspunsurile hemodinamice mesolimbice (HR) la noutatea stimulului. Douăzeci și unu de adulți în vârstă sănătoși între 55 și 77 ani au efectuat o paradigmă vizuală oddball, permițând să distingă HR-uri mesolimbice de noutate de raritate, valență emoțională negativă și obiectivitate folosind imagini prin rezonanță magnetică funcțională. HR-urile din SN / VTA dreapta și hipocondrul drept la noutate au fost corelate pozitiv atât cu MTR SN / VTA și MTR cu hipocamp, dar nu cu MTR amigdala. Cu toate acestea, HR-ul amigdalei valenței emoționale negative s-a corelat cu MTR-ul amigdala, dar nu cu MTR în SN / VTA sau hipocamp. Rezultatele stabilesc o relație structură-funcție în sprijinul unei bucle hipocampal-SN / VTA de procesare a noutății mesolimbice, arătând că activarea hemodinamică în SN / VTA și hipocamp pentru noutate este afectată selectiv de degenerarea legată de vârstă a acestor structuri.

Introducere

Există dovezi convergente că dopamina joacă un rol nu numai în învățarea de consolidare, ci și în formarea memoriei episodice dependente de hipocamp (Lisman și Grace 2005). La animale, dopamina favorizează potențarea pe termen lung a hipocampului (Otmakhova și Lisman 1996; Li și colab. 2003; Limonă și Manahan-Vaughan 2006) și depresie pe termen lung (Limonă și Manahan-Vaughan 2006) în zona CA1 și îmbunătățește învățarea dependentă de hipocamp (Gasbarri și colab. 1996; Bach și colab. 1999; Limonă și Manahan-Vaughan 2006). Aplicarea intrahipocampală a agenților dopaminergici (cum ar fi amfetamina) îmbunătățește memoria spațială în sarcinile de labirint de apă (Packard și colab. 1994). Injecțiile intraventriculare de antagoniști selectivi ai dopaminei D1 / D5 conduc la o deteriorare a comportamentului explorator atunci când animalele sunt reexpuse într-un mediu inițial nou (Limonă și Manahan-Vaughan 2006). La om, modificările patologice ale sistemului dopaminergic pot fi asociate cu deficiențe de memorie (Backman și colab. 2000).

Dovada anatomică funcțională pentru rolul creierului midamin dopaminergic în codificarea episodică provine din descoperirile recente ale rezonanței magnetice funcționale (RMN). Activarea legată de recompensă a substanței nigra / zona tegmentală ventrală (SN / VTA), regiune în care își are originea neuromodularea dopaminergică mezolimbică, este asociată cu formarea de memorie pe termen lung dependentă de hipocamp și, eventual, consolidare (Wittmann și colab. 2005; Adcock și colab. 2006). Activarea codului intermediar legat de codificare are loc și independent de recompensă (Schott și colab. 2006). Inferența anatomică conform căreia acest răspuns funcțional al SN / VTA este legat de neurotransmisia dopaminergică a fost consolidată de dovezi genetice recente care arată că un profil de activare legat de codificare în această regiune este modulat de un număr variabil funcțional de polimorfism repetat în tandem în transportorul de dopamină Gena (DAT1) (Schott și colab. 2006).

S-a sugerat că relația funcțională dintre SN / VTA și hipocamp este determinată de noutatea stimulului (Lisman și Grace 2005). Neuronii dopaminergici care codifică recompensă la animale răspund, de asemenea, la noutate și se obișnuiesc atunci când stimulii devin familiarizați fără întărire (Schultz 1998). Folosind RMN-ul, am observat recent că și SN / VTA uman răspunde la noutatea stimulului, în timp ce alte forme de mărire a stimulului, cum ar fi raritatea (sau devianța contextuală), valența emoțională negativă sau ținta stimulilor familiari sunt mai puțin eficiente (Bunzeck și Duzel 2006). Aceste date oferă dovezi în favoarea unui model recent care sugerează o buclă hipocampal-SN / VTA funcțională de procesare și codificare a noutăților (Lisman și Grace 2005). Aceștia clarifică faptul că, în absența unei recompense aparente, activarea acestei bucle este determinată de noutatea stimulului, mai degrabă decât de alte forme de creștere a stimulului. Împreună cu dovezile menționate mai sus, care leagă activitatea SN / VTA cu o codificare reușită chiar și în absența recompenselor (Schott și colab. 2006), aceste descoperiri sugerează o legătură între răspunsurile inedite în hipocampal-SN / VTA și formarea de succes episodică a memoriei.

Neurotransmisia dopaminergică suferă modificări legate de vârstă, care sunt relevante pentru memoria episodică. Datele de autopsie umană indică o scădere de 3% în raport cu vârsta în dopamina D1 (Seeman și colab. 1987; Cortes și colab. 1989; Rinne și colab. 1990) și receptorii D2 (Seeman și colab. 1987) pe deceniu. În SN, există o pierdere de neuroni dopaminergici de 6% pe deceniu în porțiunea medială și 2% în porțiunea ventrală laterală (Fearnley și Lees 1991). Într-o corelație a tomografiei cu antemortem fluorodopa cu emisie de pozitron și a numărului de celule neuronale postmortem în SN, pierderea neuronală a fost strict proporțională cu scăderea disponibilității dopaminei striatale (Snow și colab. 1993). La adulții în vârstă, deficiențele în memoria episodică sunt mai bine contabilizate de legarea receptorilor D2 decât de vârstă (Backman și colab. 2000).

Modelul hipocamp-SN / VTA prezice că mărimea răspunsului SN / VTA uman și hipocamp la noutatea la adulții în vârstă ar trebui să fie determinată în comun de integritatea din SN / VTA și hipocamp. În schimb, având în vedere că amigdala nu contribuie direct la procesarea noutății hipocampal-SN / VTA (Lisman și Grace 2005; Bunzeck și Duzel 2006), nici hipocampul și nici răspunsurile inedite ale SN / VTA nu trebuie corelate cu integritatea din amigdala. Am testat această ipoteză folosind aceeași paradigmă de noutate care a generat răspunsuri hemodinamice (HR) în SN / VTA și hipocamp la adulți tineri (Bunzeck și Duzel 2006) într-un grup de adulți în vârstă sănătoși. Integritatea structurală a SN / VTA, hipocamp și amigdala tuturor participanților a fost măsurată folosind imagistica prin transfer de magnetizare (MTI).

Transferul de magnetizare în țesut se referă la schimbul de magnetizare a protonilor între protonii de apă mobili și protonii imobilizați de macromolecule (Wolff și Balaban 1989). Pentru a realiza MTI, magnetizarea protonilor macromoleculari este parțial saturată folosind o iradiere corespunzătoare de rezonanță în timpul imaginii standard cu densitate de protoni. Interacțiunea acestor protoni macromoleculari parțial saturați cu protonii de apă mobilă din înconjurarea lor directă atenuează semnalul de apă observat în imagini. Această reducere a semnalului depinde de proprietățile țesutului, cum ar fi concentrația, structura și / sau chimia macromoleculelor și conținutul de apă, precum și de parametrii secvenței de imagine. Dacă 2 măsurători consecutive cu (transfer de magnetizare [MT]) și fără (fără transfer de magnetizare [noMT]) transfer de magnetizare sunt obținute, așa-numitul raport de transfer de magnetizare (MTR) poate fi calculat pe un voxel pe baza voxel conform: MTR = (noMT - MT) / noMT.

În boala Alzheimer au fost raportate reduceri ale MTR ale hipocampului (Hanyu, Asano, Iwamoto și colab. 2000; Hanyu, Asano, Kogure și colab. 2000) și într-o măsură mai mică în demența corpului Lewy (Hanyu și colab. 2005). Fiziopatologia specifică care stă la baza reducerilor MTR hipocampului în aceste cazuri nu este încă clară, dar reducerile MTR la pacienții cu scleroză multiplă oferă unele indicii. Ei sugerează că reduceri ale MTR pot fi observate chiar dacă există alte modalități imagistice, cum ar fi T₂- și T₁imagistica cu greutate, nu arată nici o anomalie, ceea ce o face deosebit de sensibilă în detectarea anomaliilor precoce ale țesuturilor cu aspect normal, inclusiv substanța albă (Iannucci și colab. 2000; Traboulsee și colab. 2002; Audoin și colab. 2004; Fernando și colab. 2005) și cortical (Fernando și colab. 2005) precum și substanța cenușie profundă (Audoin și colab. 2004). Reducerile MTR în substanța albă cu aspect normal s-ar putea datora proliferării astrocitice, inflamației perivasculare, demielinizării (Rademacher și colab. 1999) și pierderea densității axonale (van Waesberghe și colab. 1999) precum și insultele vasculare (Fazekas și colab. 2005). Reducerile MTR în materie cenușie cu aspect normal s-ar putea datora anomaliilor morfologice transsinaptice secundare leziunilor demielinizante aferente, iar această posibilitate a fost susținută recent de constatarea că MTR-ul cortical vizual este redus după un incident izolat de neurită optică (Audoin și colab. 2006). Interesant este că acești pacienți au avut și MTR-uri reduse în hipocamp, gyrus temporal superior, nuclee lenticulare și cerebel, ceea ce sugerează că MTR este sensibilă la degenerarea neuronală transsinaptică și la modificările morfologice sinaptice corticale ale substanței cenușii cu aspect normal, după leziuni aferente de materie albă aferentă (Audoin și colab. 2006).

Reduceri MTR au fost observate și în SN la pacienții cu boala Parkinson (PD) (Eckert și colab. 2004; Seppi și Schocke 2005). Motivul reducerii MTR a SN în PD nu este pe deplin înțeles. PD se caracterizează printr-o epuizare selectivă a neuronilor dopaminergici, care conțin neuromelanină din SN (pars compacta). Neuromelanina este macromolecula insolubilă închisă care conferă culoarea neagră SN. Pierderea neuronală, precum și degradarea schelei neuromelaninei macromolecule (Fasano și colab. 2006) ar putea duce la reducerea MTR. Este de conceput că ambele mecanisme ar putea duce, de asemenea, la o oarecare reducere a MTR la adulții în vârstă aparent sănătoși, care nu au semne clinice de PD.

În cele din urmă, la adulții sănătoși mai mari, MTR-ul cortexului prezintă o corelație negativă cu vârsta, iar reducerea legată de vârstă este mai puternică decât cea a substanței albe, ceea ce sugerează că MTR este sensibilă la modificările legate de vârstă în structurile materiei gri (Ge și colab. 2002; Fazekas și colab. 2005; Benedetti și colab. 2006). Cu toate acestea, datele privind relația dintre MTR și funcționarea cognitivă la îmbătrânire sunt rare (de ex. Deary și colab. 2006), și nu există, din cunoștințele noastre, date disponibile cu privire la modificările legate de vârstă ale MTR în sistemul mezolimbic.

Materiale și metode

Proiectare experimentală și sarcină

Subiecții mai în vârstă au completat blocurile 8 ale unei paradigme vizuale oddball modificate raportate în Bunzeck și Duzel (2006). În fiecare bloc, au existat standarde 80, 10 target-uri oddballs, 10 neutre oddballs, 10 emoționale bilete și 10 oddballs noi, obținând un total de stimuli 80 per clasă oddball în întregul experiment (Fig. 1A). Pentru a evita obișnuirea specifică categoriei și a permite generalizarea descoperirilor noastre pe diferite categorii de stimuli vizuali, am prezentat imagini cu fețe masculine în jumătate din sesiune și imagini care prezintă scene în aer liber în cealaltă jumătate (contrabalansate subiecți). Am ales aceste categorii în loc de imagini abstracte pentru ca explorarea stimulilor să fie relevantă din punct de vedere biologic. Stimulul țintă a fost prezentat înainte de sesiunea experimentală pentru 4.5 s, iar subiecții au fost obligați să facă un buton simplu să apese pe fiecare dintre apariția sa ulterioară în experiment, folosind degetul arătător drept. Nu au fost asociate răspunsuri motorii cu oricare dintre celelalte clase de stimul. În timpul experimentului, imaginile au fost prezentate pentru 500 ms, urmate de o cruce de fixare albă pe un fundal gri (valoarea gri = 127) folosind un interval interstimulus (ISI) de 2.7 s. ISI a fost agitat între −300 și + 300 ms (distribuit uniform). Ordinea stimulilor a fost optimizată pentru eficiență în ceea ce privește estimarea HR-urilor legate de stimul (Hinrichs și colab. 2000).

 

Vedeți versiunea mai mare: 

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 1. 

Stimuli, design experimental (A) și achiziția de felii fMRI (B). Într-o paradigmă de tip oddball, am folosit stimuli standard, cote ciudate, cote neutre, oddballs emoționale negative și oddballs noi - numerele indică frecvența apariției (în%). Într-o jumătate a experimentului am prezentat imagini cu fețe masculine și în cealaltă jumătate scene în aer liber. Comanda a fost contrabalansată între subiecți. Pentru fiecare volum fMRI, 24 felii au fost obținute paralel cu creierul mediu care acoperă SN / VTA, hipocamp, amigdala, părți ale cerebelului și cortexul prefrontal (B).

Au fost luați toți stimulii Bunzeck și Duzel (2006). Părul scalpului și urechile fețelor au fost îndepărtate artificial, iar scenele în aer liber nu includeau fețe. Toate imaginile au fost dimensionate gri și normalizate la o valoare medie gri a 127 și a unui SD de 75. Imaginile au fost proiectate pe centrul unui ecran, iar participanții le-au urmărit printr-o oglindă montată pe bobina capului, subzistând un unghi vizual de aproximativ 8 °. Imaginile au fost realizate din diferite surse (fețe neutre: „Colecția de imagini psihologice la Stirling”, http://pics.psych.stir.ac.uk/; chipul emoțional negativ: [Ekman și Friesen 1976]; și scena emoțională negativă: sistemul internațional de imagine afectivă [Lang și colab. 2001]). Imaginea negativă a scenei emoționale a reprezentat un accident de mașină cu rating negativ (fără persoane). Performanța detectării țintei a fost evaluată prin analizarea ratei de lovire (răspunsuri corecte la țintă) și a ratei false de alarmă (răspunsuri la imagini nargotate).

Metode fMRI

Ca în Bunzeck și Duzel (2006), fMRI a fost efectuat pe un sistem RMN 3-Tesla cu întregul corp (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Germania) cu imagini ecologice planare (EPI) folosind o serpentină cu cap 8. Protocolul de achiziție și analiza datelor au fost ca în Bunzeck și Duzel (2006). Feliile au fost dobândite paralel cu trunchiul creierului într-o direcție ciudată - chiar intercalată. În sesiunea funcțională, 24 T₂* imagini cu greutate (secvență EPI) pe volum cu contrast de nivel de oxigenare a sângelui au fost obținute (dimensiunea matricei: 64 × 64; 24 felii pe volum; câmp vizual [FoV]: 192 × 192 mm; rezoluție spațială: 3 × 3 × 3 mm; decalaj = 0.3 mm; ecou timp [TE] = 30 ms; repetare timp [TR] = 1500 ms; și unghi flip = 75 °). Aceste volume parțiale au acoperit hipocampul, amigdala și trunchiul creierului (incluzând dienfalonul, mezenfalonul, ponsul și medula oblongata) și părți ale cortexului prefrontal și cerebelului (Fig. 1B). Pentru fiecare subiect mai vechi, datele funcționale au fost achiziționate în 4 sesiuni de scanare conținând 440 de volume pe sesiune. Șase volume suplimentare pe sesiune au fost achiziționate la începutul fiecărei sesiuni funcționale și ulterior au fost eliminate din analiză pentru a permite magnetizarea în stare stabilă. Au fost colectate imagini ale întregului creier al fiecărui subiect T₁secvențe de recuperare inversare ponderată - secvențe EPI (IR-EPI) pregătite (dimensiunea matricei: 64 × 64; 60 felii; FoV: 192 × 192 mm; rezoluție spațială: 3 × 3 × 3 mm; decalaj = 0.3 mm; TE = 33 ms; ; TI = 1450 ms; și TR = 15000 ms).

Atât pentru tinerii cât și pentru cei mai mari, a T₁-imagine anatomică ponderată (secvență 3D de gradient-ecou stricată; dimensiunea matricei: 256 × 256; 124 felii; FoV: 250 × 250 mm; rezoluție spațială 0.98 × 0.98 × 1.5 mm; TE = 8 ms; TR = 24 ms; și flip unghi = 30 °) și 2 imagini ponderate cu densitate de protoni (secvență spin-ecou; dimensiunea matricei: 256 × 256; 48 felii; FoV: 250 × 250 mm; rezoluție spațială: 0.98 × 0.98 × 3 mm; TE = 20 ms; și TR = 2600 ms) au fost dobândite pentru întregul creier al fiecărui subiect. O imagine ponderată a densității de protoni a fost dobândită cu un impuls de saturație de pregătire (1200 Hz off-rezonanță, 16 ms) rezultând o imagine MT (Fig. 2A) și unul a fost achiziționat fără un puls de saturație pregătitor, rezultând o imagine noMT (Fig. 2B). Ulterior, hărțile MTR pentru fiecare subiect (Fig. 2C) au fost calculate conform următoarei ecuații: MTR = (noMT - MT) / noMT. Pentru a îmbunătăți identificarea SN / VTA și a nucleului roșu, imaginile MT ale tuturor subiecților 21 mai în vârstă au fost normalizate spațial la șablonul standard al Institutului Neurologic Montreal (MNI) furnizat de SPM99 și mediat pe subiecți pentru a crea un șablon MT al celor mai vechi grup de subiecți (Fig. 2D). În timp ce regiunea SN / VTA se poate distinge cu ușurință de structurile înconjurătoare de pe imaginile MT ca o dungă strălucitoare, nucleul roșu alăturat apare întunecat (Fig. 2A,D). Amandoua T₁-imaginile anatomice cu greutate și imaginile ponderate cu densitate de protoni au fost scanate folosind un sistem RMN 1.5-Tesla pentru întregul corp (Signa Horizon LX, General Electric, Waukesha, WI).

 

Vedeți versiunea mai mare: 

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 2. 

Imagini MR anatomice. Pentru fiecare subiect au fost obținute imagini cu densitate de protoni 2: o imagine cu densitate de protoni cu un impuls de saturație pregătind, rezultând o imagine MT (A) și o a doua imagine de densitate a protonilor fără un impuls de saturație care să conducă la o imagine noMT (B). Ambele imagini au fost folosite pentru a calcula imaginea MTR a subiectului (C) (a se vedea Materiale și metode), care a fost utilizat pentru a determina integritatea structurală a SN / VTA, hipocampus și amigdala a subiecților. Imaginile MT normalizate ale tuturor subiecților mai în vârstă au fost mediate, rezultând un șablon MT al grupului (D), care a fost utilizat pentru localizarea activărilor în SN / VTA (încercuite în verde) și nucleu roșu (încercuit în roșu).

Datele RMN au fost preprocesate și analizate statistic ca în Bunzeck și Duzel (2006) prin abordarea generală a modelului liniar (Friston și colab. 1994) folosind pachetul software SPM99 (Departamentul Wellcome de Neurologie Cognitivă, University College, Londra, Marea Britanie) și MATLAB 6.1 (The MathWorks, Inc., Natick, MA). Toate imaginile funcționale au fost corectate pentru diferențe de intensitate a feliei impare-par, cu referire la felia mijlocie dobândită în timp, corectate pentru artefacte de mișcare prin realinierea la primul volum și normalizate spațial la un standard T₁șablon cu parametri statistici (SPM)Ashburner și Friston 1999). Normalizarea a fost realizată prin deformarea IR-EPI anatomică a subiectului pe șablonul SPM și aplicarea acestor parametri imaginilor funcționale. Imaginile au fost resamplate la 2 × 2 × 2 mm și netezite cu un nucleu izotrop de 4 mm cu lățime completă pe jumătate maximă pe jumătate maximă. Datele fMRI din seria temporală au fost filtrate cu trecere înaltă (120 secunde) și scalate la nivel global pe voxeli și scanări în cadrul fiecărei sesiuni. Un model statistic pentru fiecare subiect a fost calculat prin aplicarea unei funcții de răspuns canonic și a derivatelor sale temporale (Friston și colab. 1998). Pentru a capta artefacte legate de mișcarea reziduală, au fost incluse covariate 6 pe sesiune (traduceri ale corpului rigid 3 și rotații 3 determinate de la realinarea inițială). Efectele specifice condițiilor regionale au fost testate prin utilizarea contrastelor liniare pentru fiecare subiect și condiții diferite. Imaginile de contrast rezultate au fost supuse unei analize a efectelor aleatorii la nivelul al doilea. Aici, un singur eșantion t-teste au fost utilizate pe imagini obținute pentru setul de volum al fiecărui subiect și condiții diferite. Având în vedere ipotezele noastre a priori, rezultatele au fost praguri la P <0.005 (necorectat) și k = 3 voxel. Pentru a verifica localizarea anatomică a răspunsurilor SN / VTA și a nucleului roșu, hărțile de activare au fost suprapuse pe șablonul MT. Localizarea anatomică a activărilor semnificative în afara creierului mijlociu a fost evaluată cu referire la atlasul stereotaxic standard prin suprapunerea hărților SPM pe un model de creier standard (MNI) furnizat de SPM99.

Pentru a testa efectele modificărilor structurale ale sistemului mezolimbic asupra procesării noutății, hipocampul și amigdala au fost definite ca regiuni de interes (ROI) folosind individul T₁imagini cu greutate, iar ROI SN / VTA a fost definit folosind imaginea MT individuală. Ulterior, ROI-urile au fost transferate la imaginea MTR individuală, iar valoarea medie (între voxeluri) a fiecărui ROI a fost extrasă rezultând MTR SN / VTA, MTR hipocamp și MTR amigdala. În analiza regresiei simple de nivel secundar vârsta, SN / VTA MTR, hipocamp MTR și amigdala MTR au fost înscrise ca regresori pentru compararea interesului (de exemplu, oddballs noi vs. oddballs neutre).

REZULTATE

Comportamental, 92.1% (SD = 2.1) din toate țintele au fost detectate cu un timp mediu de reacție de 558 ms (SD = 68) și doar 2.32% (SD = 2.1) din toate celelalte clase de stimuli au fost în mod fals răspuns la țintă.

Într-o primă analiză a datelor RMN, HR-urile din creierul mijlociu au fost evaluate pentru diferitele condiții de interes. Hărțile parametrice statistice arată că, în interiorul creierului central, noutatea stimulilor (noile bilaterale și cote neutre) a generat un răspuns proeminent în SN / VTA corect (Fig. 3A-C, Tabelul suplimentar S1A), dar raritatea per se (neutre oddballs vs. standarde) și valența emoțională negativă (oddballs emoționale negative vs. oddballs neutre) nu au făcut-o. La pragul statistic al P = Obiectivul 0.005 (necorectat) (oddballs țintă vs. oddballs neutre) a fost asociat cu o puternică activare pe întregul creier central, inclusiv SN / VTA bilateral și nucleul roșu bilateral. Cu toate acestea, la un prag de P = 0.05 (corectat), numai nucleul roșu stâng (Fig. 3H) a relevat activarea (Tabelul suplimentar S1D).

 

Vedeți versiunea mai mare: 

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 3. 

Tipare de activare FMRI. Prelucrarea noutății (oddballs noi vs. oddballs neutre) a fost asociată cu activarea în SN / VTA (A-C), hipocamp și cortexul parahippocampal (D, E). Valența emoțională negativă (oddballs emoționale negative vs. oddballs neutre) a activat amigdala dreaptă (F) și raritatea (neutre oddballs vs. standarde) a activat hipocampul (G). Atât valența emoțională negativă, cât și raritatea nu au activat SN / VTA. Targetness (target-uri oddballs vs. neutral oddballs) a activat nucleul roșu stâng (H). Hărțile de activare au fost suprapuse unui șablon MT în (A, B, C, și H) (vezi Materiale și metode) și pe T₁- creier standard MNI ponderat în (D, E, F, și G). Hărțile de activare au fost pragate la P = 0.005 (necorectată), cu excepția (H) au fost praguri de activări la P = 0.05 (corectat).

În restul volumului scanat, noutatea stimulului a fost asociată cu un răspuns bilateral puternic în hipocamp (Fig. 3D,E) și cortexul parahippocampal (Fig. 3D și Tabelul suplimentar S1A). Valența emoțională negativă (oddballs emoționale negative vs. oddballs neutre) a determinat activarea în amigdala dreaptă (Fig. 3Fși Tabelul suplimentar S1B), raritatea (cote neutre vs. standarde) a activat hipocondrul stâng (Fig. 3G) și cortexul parahippocampal bilateral (Tabelul suplimentar S1C) și ținta a fost asociată cu activarea în multe regiuni ale volumului parțial scanat, inclusiv ambele hipocampi. Cu toate acestea, la un prag mai conservator (P = 0.05, corectat), modelul de activare a obiectivității a fost limitat la cerebelul drept, talamul stâng, cortexul frontal inferior bilateral, ganglionii bazali biliari, insula bilaterală, gyrusul cingulat drept și girul postcentral stâng (tabelul suplimentar S1D). În cele din urmă, noutatea, raritatea și obiectivitatea, dar nu valența emoțională negativă au activat mai multe regiuni din cortexul prefrontal (Tabelul suplimentar S1).

Analiza MTR

O analiză a corelației în cadrul grupului de adulți mai în vârstă (toate corelațiile raportate sunt corelațiile Pearson cu două cozi, cu excepția cazului în care se specifică altfel) cu variabilele SN / VTA MTR, hipocampus MTR, amigdala MTR și vârstă a relevat o corelație pozitivă între SN / VTA MTR și hipocampus MTR (r = 0.542, P = 0.011) dar nici o corelație între alte variabile (Tabelul 1). Pentru a evalua în continuare efectele îmbătrânirii asupra modificărilor structurale, SN / VTA MTR și hipocampus MTR au fost comparate între cei 24 de tineri și 21 de adulți mai în vârstă utilizând un eșantion independent T-Test. A fost o reducere semnificativă a MTR SN / VTA la adulții mai în vârstă (cu două cozi, grade de libertate [df] = 43, P = 0.008, T = 2.8), în timp ce a existat doar o tendință (cu două cozi, df = 43, P = 0.17, T = 1.4) pentru reducerea MTR a hipocampului (Fig. 4).

 

Vedeți versiunea mai mare: 

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 4. 

Comparație MTR între adulți tineri și mai mari. În timp ce MTR SN / VTA a fost semnificativ mai mare la populația de adulți tineri (comparație cu două cozi, P = 0.008, T = 2.8) (indicat de stea), MTR-ul hipocampiilor nu a diferit semnificativ între ambele populații, dar a avut tendința de a fi mai mare în eșantionul de adulți tineri (comparație cu două cozi, P = 0.17, T = 1.4). Barele de eroare indică eroarea standard a mediei.

Vizualizați acest tabel: 

• În această fereastră
• Într-o fereastră nouă

Tabelul 1 

Coeficienți (corelația Pearson) pentru corelațiile dintre SN / VTA MTR, hipocamp MTR, amigdala MTR și vârstă

Pentru a evalua relația dintre prelucrarea noutăților și integritatea structurală - așa cum este exprimată de MTR - și procesarea noutății și vârsta, analize simple de regresie pentru contrastul de noutate („oddballs noi vs. oddballs neutre”) au fost efectuate utilizând regresorii SN / VTR MTR, hipocamp MTR, amigdala MTR și vârstă. SPM-urile au relevat că MTR SN / VTA s-a corelat pozitiv cu noutatea HR în SN / VTA (Fig. 5A) și hipocampusul drept (Tabelul suplimentar S2A), MTR-ul hipocampului s-a corelat pozitiv cu noutatea HR în hipocampul drept (Fig. 5F și Tabelul suplimentar S2B), iar vârsta a fost corelată negativ cu noutatea HR în hipocampul drept (Tabelul suplimentar S2C). Nu a existat nicio corelație între amtgdala MTR și noutatea HR în hipocamp sau în SN / VTA (suplimentul tabelului S2D).

 

Vedeți versiunea mai mare: 

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă
• Descărcați ca prezentare PowerPoint

Figura 5. 

Corelații între resursele umane legate de noutate și MTR. HR noutate în SN / VTA (A) corelat pozitiv cu SN / VTA MTR (B) și hipocamp MTR (C) dar nu varsta (D) sau amigdala MTR (E). În hipocamp (F), noutatea HR a corelat pozitiv cu SN / VTA MTR (G), hipocamp MTR (H) și negativ cu vârsta (I) dar nu cu amigdala MTR (J). Hărțile de activare au fost suprapuse șablonului MT de grup (A) sau T₁- creier standard MNI ponderat (F) și prag la P = 0.005 (necorectată). Asteriscurile indică o corelație semnificativă la *P = 0.05 sau **P = 0.01 — ns prescurtează „nesemnificativ” (P > 0.05).

O examinare mai atentă a vârfului voxel în SN / VTA (Fig. 5A) (x, y, z = 0, −14, −12) care au prezentat o corelație între noutatea HR și SN / VTA MTR și vârful voxel din hipocamp (Fig. 5F) (10, −2, 24) care a prezentat o corelație între noutatea HR și hipocampul MTR a fost apoi efectuată. Noutatea HR în SN / VTA s-a corelat pozitiv nu numai cu SN / VTA MTR (Fig. 5B) dar și cu hipocamp MTR (Fig. 5C), în timp ce nu arată nicio corelație cu vârsta (Fig. 5D) sau amigdala MTR (Fig. 5E). Noutatea HR în hipocondrul drept (Fig. 5F) corelat pozitiv nu numai cu hipermetocul MTR (Fig. 5H) dar și cu SN / VTA MTR (Fig. 5G), în timp ce arată o corelație negativă cu vârsta (Fig. 5I) și nici o corelație cu MTR amigdala (Fig. 5J). Mai mult, HR-ul hipocamp și SN / VTA HR cu noutatea au corelat pozitiv (r = 0.375, P = 0.047, cu o singură coadă), dar nu a existat nicio corelație între amigdala HR la noutate și SN / VTA HR sau hipocampus HR la noutate (ambele P > 0.39). Într-o corelație parțială ulterioară folosind vârsta ca variabilă de control, corelațiile dintre noutatea HR în SN / VTA și SN / VTA MTR (r = 0.62, P = 0.004), noutate HR în SN / VTA și hipocamp MTR (r = 0.48, P = 0.03), noutate HR în hipocamp și SN / VTA MTR (r = 0.43, P = 0.055), și noutatea HR în hiper-moc și hipocamp MTR (r = 0.63, P = 0.003) a rămas semnificativ sau a abordat nivelul de semnificație (noutatea HR în hipocamp și SN / VTA MTR).

Relația structură-funcție între SN / VTA MTR și hipocampal MTR este puțin probabil să fie o simplă reflecție a unui proces global legat de vârstă de materie cenușie sau albă, deoarece nici MTR SN / VTA și nici MTR-ul hipocampului nu au arătat o corelație cu griul global sau volumul de substanțe albe la adulții mai în vârstă (toate P valori> 0.3). Volumele individuale globale de substanță gri și albă au fost extrase pe baza subiectului T₁imagini cu greutate folosind algoritmi standard de segmentare a creierului SPM (Ashburner și Friston 2000).

Pentru a analiza caracteristicile HR în amigdala pentru oddballs emoționale negative, analize de regresie simplă folosind contrastul „Oddballs emoționale negative vs. oddballs neutre” și diferitele MTR și vârsta ca regresori au fost efectuate. Niciuna dintre aceste analize SPM nu a evidențiat o corelație semnificativă la nivelul semnificației 0.005 (necorectată). Cu toate acestea, o examinare mai atentă a HR-ului voxelului maxim din amigdala dreaptă pentru valența emoțională negativă (x, y, z = 28, 0, −22; vezi Tabelul suplimentar S1B) și MTR amigdala dreaptă au relevat o corelație între ambele variabile la un nivel de semnificație unic (r = 0.376, P = 0.046, cu o singură coadă). În schimb, HR în acest vârf voxel la valența emoțională negativă nu s-a corelat cu SN / VTA MTR, hipocamp MTR sau vârstă (toate P > 0.34).

Spre deosebire de observațiile noastre recente la adulți tineri sănătoși (Bunzeck și Duzel 2006), detectarea țintei și răspunsul motor asociat au fost asociate cu un HR bilateral proeminent nu numai în nucleul roșu, ci și în SN / VTA, inclusiv în acele voxele SN / VTA care au arătat răspunsuri maxime la noutate. Spre deosebire de noutate, cu toate acestea, HR-urile de țintă ale acestor voxeli nu s-au corelat cu SN / VTA MTR (P ≥ 0.5), dar s-a corelat negativ cu timpul de reacție al subiectului față de ținte (r = -0.42, P = 0.056). În plus, noutatea HR în SN / VTA nu s-a corelat cu timpul de reacție (r = 0.16, P = 0.5) și nu a existat nicio corelație între SN / VTA HR și ținta și vârsta (P ≥ 0.5).

Discuție

Modelul hipocamp-SN / VTA prezice că mărimea răspunsului SN / VTA și hipocampus uman la noutatea la adulții în vârstă ar trebui să fie determinată în comun de integritatea din SN / VTA și hipocamp. În schimb, având în vedere că amigdala nu contribuie în mod direct la prelucrarea noutății hipocamp-SN / VTA, nici răspunsurile noutății hipocampului și nici SN / VTA nu ar trebui să fie afectate de integritatea în interiorul amigdalei. Acesta este exact modelul pe care l-am observat. Atunci când luăm în considerare MTR-uri ale SN / VTA, amigdala și hipocampus, am observat o relație selectivă de structură-funcție între SN / VTA și hipocampus pentru procesarea inedită. Răspunsurile noutății în SN / VTA și hipocampus au fost corelate și au fost corelate cu MTR-urile respective (Fig. 5B,H). Mai important, răspunsurile inedite la hipocamp au fost, de asemenea, corelate cu MTR-ul SN / VTA (Fig. 5G) și răspunsurile inedite în SN / VTA au fost corelate cu MTR-ul hipocampului (Fig. 5C). Această relație interregională de structură-funcție este puțin probabil să reflecte un efect nespecific din punct de vedere regional al modificărilor MTR, deoarece MTR-ul amigdalei nu a fost corelat cu răspunsul inedit al fiecărui SN / VTA (Fig. 5E) nici hipocondrul (Fig. 5J). Cu toate acestea, a existat o corelație slabă între MTR în amigdala și HR cu valența emoțională negativă în amigdala în absența vreunei corelații cu modificările MTR în SN / VTA și hipocamp. Aceste constatări ale unei relații selective de structură-funcție în cadrul SN / VTA și hipocamp pentru prelucrarea noutății oferă un sprijin puternic pentru bucla hipocampal-SN / VTA în procesarea noutății (Lisman și Grace 2005).

MTR SN / VTA a adulților mai în vârstă a fost semnificativ mai mic decât la grupul nostru de control tânăr (Fig. 4), sugerând că descoperirile noastre depășesc o corelație interregională și sunt relevante pentru a înțelege schimbările legate de vârstă în memorie. Cu toate acestea, această reducere a MTR SN / VTA la adulții în vârstă nu s-a tradus într-o corelație între vârstă și MTR în studiul nostru. O explicație plauzibilă pentru aceasta este intervalul de vârstă relativ restrâns al eșantionului nostru de subiecți mai în vârstă. Se știe, de exemplu, că volumele de hipocamp nu arată nici o corelație cu vârsta la probele de vârstă restrânsă (Szentkuti și colab. 2004; Schiltz și colab. 2006) dar arată o corelație cu eșantioane care variază de la 20s la 80s (Raz și Rodrigue 2006). Este de conceput că, cu o gamă de vârstă care începe în 20s și să se întindă până la 80-urile târzii, descoperirea noastră de o reducere semnificativă la adulții în vârstă s-ar traduce, de asemenea, într-o corelație între vârstă și SN / VTA MTR.

Rezultatele noastre ridică întrebarea dacă modificările structurale și funcționale în SN / VTA și hipocamp sunt legate cauzal. Datele anatomice favorizează o astfel de posibilitate. În primul rând, SN / VTA proiectează direct la hipocamp (Lisman și Grace 2005). În al doilea rând, deși hipocampul nu se proiectează direct către SN / VTA, este principala și poate singura origine a unui semnal de noutate către SN / VTA (Lisman și Grace 2005). Acest lucru se datorează faptului că alte regiuni temporale mediale care au fost implicate în detectarea noutății (Brown și Aggleton 2001), cum ar fi cortexul peririnal, au proiecții foarte slabe către striatul ventral (Friedman și colab. 2002) și, prin urmare, nu se crede că furnizează un semnal de noutate eficient SN / VTA (Lisman și Grace 2005).

Ca și la adulți tineri sănătoși (Bunzeck și Duzel 2006), SN / VTA a răspuns mai mult la noutatea stimulului decât la raritatea sau valența emoțională negativă. Cu toate acestea, spre deosebire de constatările noastre anterioare la adulți tineri sănătoși (Bunzeck și Duzel 2006), SN / VTA a fost activat în mod semnificativ de ținta și răspunsul motor asociat la adulții mai în vârstă. HR-ul la obiectivitate a fost corelat negativ cu timpul de reacție, ceea ce sugerează că alocarea resurselor de procesare asociate cu structurile SN / VTA în realizarea de răspunsuri comportamentale la ținte ar putea reflecta mecanisme compensatorii pentru probleme motorii ușoare. Trebuie menționat, totuși, că la un prag statistic mai mare am observat același model calitativ atât în ​​interiorul, cât și în afara creierului mediu ca și la adulții tineri sănătoși (Bunzeck și Duzel 2006). În special, în interiorul creierului central, răspunsurile de țintă au fost limitate la nucleul roșu (Fig. 3H). Astfel, se pare că alocarea SN / VTA în răspunsurile de țintă la adulții sănătoși reflectă o schimbare cantitativă în special la adulții vârstnici cu timp de reacție lent, dar nu o schimbare calitativă în răspunsul creierului central la țintă. Într-o analiză recentă postmortem a densității neuronale a SN, adulții în vârstă sănătoși fără PD au prezentat pierderi neuronale în SN, iar această pierdere a fost corelată cu semne parkinsoniene ușoare, cum ar fi bradikinezia și dezechilibrul mersului (Ross și colab. 2004). Este posibil ca timpii de reacție încetiniti să reflecte o bradicinezie ușoară, care la rândul său este asociată cu o conducere crescută către SN / VTA, în încercarea de a compensa. Este important de menționat că rămâne de determinat dacă o sarcină care necesită un „număr mintal” sau „înregistrarea mentală” a țintelor în absența unui răspuns motor final ar duce la un HR diferit la nivelul țintelor tinere. iar la adulți bătrâni.

Hipocampul și amigdala adulților mai în vârstă păreau să își păstreze proprietățile de răspuns observate la adulții sănătoși tineri (Ciudat și Dolan 2001; Yamaguchi și colab. 2004; Crottaz-Herbette și colab. 2005). Ca și la adulți tineri (Bunzeck și Duzel 2006), hipocampul a fost mai puțin selectiv decât SN / VTA, deoarece a răspuns la noutate (Fig. 3D,E) precum și raritate (Fig. 3G). Amigdala, pe de altă parte, a fost singura regiune care a răspuns semnificativ la valența emoțională negativă (Fig. 3F). Studiile anterioare efectuate la adulți mai în vârstă au arătat că fețele fricoase noi, în comparație cu fețele neutre familiare, sunt asociate cu o activare robustă a amigdalei la adulții în vârstă sănătoși (Wright și colab. 2006). Datele prezente extind această constatare arătând că la adulții în vârstă sănătoși există, de asemenea, o activare robustă a amigdalei la stimuli temători familiari (fețe și scene) în comparație cu stimuli neutri familiari (fețe și scene).

O serie de studii anterioare au investigat modificările legate de vârstă în procesarea noutăților folosind potențialele legate de evenimente (ERP). Când li se permite să acorde în mod voluntar atenție imaginilor vizuale noi în timpul vizualizării cu ritm automat, adulții în vârstă performanți nu arată niciun semn de răspunsuri P300 legate de noutate diminuate (Daffner et al. 2006). De fapt, amplitudinile lor P300 pot fi chiar îmbunătățite, ceea ce sugerează o orientare mai eficientă către stimuli noi la adulții în vârstă (Daffner et al. 2006). Această noțiune este compatibilă cu studiile leziunilor care sugerează că cortexul prefrontal lateral participă la generarea noutății P300 (Soltani și Cavalerul 2000) și că adulții sănătoși în vârstă prezintă adesea lateralizare emisferică mai puțin în sarcinile cognitive, cum ar fi codificarea episodică, indicând eventual mecanisme compensatorii de efort (Dolcos și colab. 2002). Datele noastre sunt compatibile cu un astfel de raport al studiilor ERP de prelucrare a noutăților, deoarece arată răspunsuri de noutate mezolimbice diminuate la adulți mai în vârstă, cu SN / VTA și hipocampi mai puțin intacti. Este posibil ca adulții în vârstă să compenseze răspunsurile la noutățile mesolimbice diminuate printr-o orientare prefrontală mai eficientă către stimuli noi. Dacă este adevărat și dacă răspunsul inedit P300 la adulții în vârstă este legat de o orientare atât de eficientă, se poate prezice că P300 noutăți la acești subiecți ar trebui să crească în amplitudine cu scăderea MTR în SN / VTA și hipocamp. Este important să presupunem că integritatea cortexului prefrontal în timpul îmbătrânirii normale permite compensarea declinului funcționării mezolimbice. Totuși, acest lucru nu ar putea fi cazul dacă există o corelație între pierderea funcționării pre-frontale corticală și mezolimbică și / sau a integrității.

O anomalie bine replicată în procesarea noutăților la adulții în vârstă sănătoși este aceea a unei obiceiuri diminuate a noutății P300 prin repetare (Friedman și colab. 1998; Daffner et al. 2006; Weisz și Czigler 2006). Datele noastre arată că răspunsurile noutății mesolimbice sunt per se diminuate în raport cu schimbările structurale ale SN / VTA și hipocampului, dar nu am studiat obișnuința, având în vedere că noile probe din studiul nostru nu s-au repetat. Datele noastre sunt astfel neutre în ceea ce privește posibilitatea ca, pe lângă faptul că sunt diminuate cu MTR-uri mai scăzute în SN / VTA și hipocamp, răspunsurile inedite în aceste regiuni arată și diminuarea.

În afară de lobul temporal, există o gamă largă de înregistrări electrofiziologice, studii ale pacienților (Baudena și colab. 1995; Daffner et al. 2000) și studii de imagistică (Opitz și colab. 1999; Clark și colab. 2000) au evidențiat rolul cortexelor prefrontal și orbitofrontal (Rule și colab. 2002) în procesarea noutăților (Yamaguchi și colab. 2004). În timp ce HR-urile la noutate, raritate și țintă au fost anatomic diferite în volumul nostru de imagistică limitată, rolul cortexului frontal în procesarea noutăților este dincolo de scopul acestei lucrări. Un volum complet de achiziție este necesar pentru a evalua relația funcțională dintre cortexele prefrontal și orbitofrontal și structurile mezolimbice în timpul procesării de noutate.

Pentru a rezuma, modelul modificărilor structurale și funcționale legate de vârstă observate aici în cadrul sistemului mesolimbic oferă suport pentru o buclă hipocampal-SN / VTA de procesare a noutăților. Acum rămâne de determinat modul în care modificările structurale și funcționale din această buclă afectează performanțele de memorie episodică la adulții în vârstă. Mai mult, aceste constatări implică faptul că adulții în vârstă cu MTR-uri SN / VTA scăzute și răspunsuri mezolimbice diminuate la noutate ar putea beneficia de substituție dopaminergică. Levodopa precursoare a dopaminei (L-DOPA) este preluată în mare parte și transformată de neuroni dopaminergici și apoi poate fi eliberată în mod fazic în fanta sinaptică, în timp ce agoniștii dopaminei vor exercita o activare mai tonică a receptorilor de dopamină postsinaptici. Astfel, L-DOPA este un medicament deosebit de interesant pentru a îmbunătăți eliberarea de dopamină fazică ca răspuns la noutate. S-a demonstrat deja că îmbunătățește învățarea noului vocabular prin repetări la adulți tineri sănătoși (Knecht și colab. 2004; Breitenstein și colab. 2006) și procesarea memoriei cuvintelor (Newman și colab. 1984) precum și formarea memoriei motorii la subiecții sănătoșiFloel și colab. 2005, 2006). Studiile farmacologice sunt necesare pentru a evalua avantajele agoniștilor L-DOPA și ai dopaminei la adulții mai în vârstă cu MTR scăzut în SN / VTA.

Material suplimentar

Materiale suplimentare pot fi găsite la adresa: http://www.cercor.oxfordjournals.org/.

recunoasteri

Acest studiu a fost susținut de subvenții de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (Klinische Forschergruppe „Kognitive Kontrolle”, TP1) și BMBFT (CAI) de la Universitatea din Magdeburg. Mulțumim lui Michael Scholz pentru asistența în proiectarea fMRI și lui Ulrike Malecki și Ana Blanco pentru asistență pentru achiziția de date. Conflictul de interese: Nu a fost declarată.

Referinte

1. ↵
   1. Adcock RA,
   2. Thangavel A,
   3. Whitfield-Gabrieli S,
   4. Knutson B,
   5. Gabrieli JD

   . Învățarea motivată de recompensă: activarea mezolimbică precede formarea memoriei. Neuron 2006; 50: 507-517.

   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic
2. ↵
   CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Academic