Receptorii dopaminei D2 și transmisia striatopalidică în dependență și obezitate (2013)

Curr Opin Neurobiol. 2013 Poate 28. pii: S0959-4388 (13) 00101-3. doi: 10.1016 / j.conb.2013.04.012.

Kenny PJ, Voren G, Johnson PM.

Sursă

Laboratorul de neuroștiință comportamentală și moleculară, Departamentul de terapeutică moleculară, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, SUA; Departamentul de Neuroștiință, Institutul de Cercetare Scripps, Jupiter, FL 33458, SUA; Kellogg School of Science and Technology, The Scripps Research Institute, FL, SUA. Adresa electronică: [e-mail protejat]

Abstract

Dependența de droguri și obezitatea reprezintă caracteristica de bază că cei afectați de tulburări exprimă dorința de a limita consumul de droguri sau alimente persistă în ciuda consecințelor negative. Dovezile emergente sugerează că compulsivitatea care definește aceste tulburări poate apărea, cel puțin într-o oarecare măsură, din mecanisme neurobiologice subiacente. În special, ambele afecțiuni sunt asociate cu diminuarea receptorului D2 de dopamină striatică (D2R) disponibilitatey, reflectând probabil scăderea maturării și exprimarea suprafeței acestora. În striat, D2Rs sunt exprimate de aproximativ jumătate din neuronii de proiecție spinoase medii principale (MSN), neuronii striatopalidici ai așa-numitei căi „indirecte”. D2R-urile sunt exprimate și presinaptic pe terminalele dopaminei și pe interneuronii colinergici. Această eterogenitate a expresiei D2R a împiedicat încercările, utilizând în mare măsură abordări farmacologice tradiționale, de a înțelege contribuția lor la consumul compulsiv de droguri sau alimente.

Apariția tehnologiilor genetice pentru a viza populațiile discrete de neuroni, cuplată cu instrumente optogenetice și chemicogenetice pentru a-și manipula activitatea, au oferit un mijloc de disecție a contribuțiilor striatopalide și colinergice la compulsivitate. Aici, analizăm dovezile recente care susțin un rol important pentru semnalizarea striatică D2R în consumul compulsiv de droguri și consumul de alimente. Acordăm o atenție deosebită neuronilor de proiecție striatopalidă și rolului lor în răspunsul compulsiv pentru alimente și medicamente. În cele din urmă, identificăm oportunitățile de cercetare viitoare a obezității folosind mecanisme de dependență cunoscute ca euristice și folosind noi instrumente pentru a manipula activitatea unor populații specifice de neuroni striatici pentru a înțelege contribuțiile lor la dependență și obezitate.

Pierderea controlului asupra consumului de alimente la persoanele obeze care se luptă și nu reușesc să-și controleze greutatea corporală este similară în multe privințe cu consumul compulsiv de droguri observat la dependenții de droguri [1,2]. Pe baza acestor asemănări, s-a emis ipoteza că mecanisme analoge sau chiar omologe pot contribui la aceste comportamente compulsive [1,3-6]. Interesant, studiile de imagistică umană au stabilit că disponibilitatea receptorului D2 de dopamină (D2R) este în general mai scăzută în striatul obezilor în raport cu persoanele slabe [7 ••, 8 ••, 9]. Deficiente similare în disponibilitatea D2R sunt detectate și la cei care suferă de tulburări de abuz de substanțe [10-12]. Persoane care adăpostesc TaqAlela IA A1, care are ca rezultat o reducere de ~ 30 – 40% a D2R-urilor striatale în comparație cu cele care nu poartă alela [13-15], sunt suprareprezentate în populațiile obeze și dependente de droguri [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Prin urmare, modificările D2R-urilor striabile ar putea contribui la apariția consumului compulsiv sau a consumului de droguri în obezitate și respectiv dependență.

Receptorii Dopamine D2 în dependență și obezitate

Recent, am investigat dacă un comportament de hrănire asemănător compulsiv, măsurat prin consumul de alimente palatabil, care este rezistent la pedepse cu efectele suprimate (sau indicii care prevăd pedeapsa) apare la șobolani cu acces extins la dieta palatabilă care declanșează hiperfagie și creștere excesivă în greutate. Am oferit șobolanilor un acces zilnic aproape nelimitat la o „dietă de cafenea” constând dintr-o selecție de produse alimentare cu un grad ridicat de palat de energie, disponibile în comerț la majoritatea cafenelelor și automatelor destinate consumului uman, precum cheesecake și slănină, care induc obezitatea la rozătoare. ca șobolanii echivalenți ai lor [19,20]. Pe măsură ce acești șobolani au câștigat în greutate, ei au demonstrat un comportament alimentar rezistent la efectele supresante ale semne care prevăd apariția unui picior aversiv [21 ••]. Acel aport asemănător compulsiv este observat la șobolanii care răspund pentru infuzie de cocaină după o perioadă de acces prelungit la medicament [22,23 ••].

In plus față de adipozitatea lor excesivă și consumul asemănător compulsiv, șobolanii din dieta cafeteriei au scăzut și expresia D2Rs în striatum [21 ••]. Prin urmare, am evaluat dacă eliminarea D2R-urilor striatale poate accelera apariția aportului asemănător compulsiv la șobolanii de dietă. Având în vedere că lentivirusul suferă rate foarte mici de transport retrograd, această abordare a asigurat că D2R-urile postsinaptice pe neuronii din striatum, și nu pe cele localizate presinaptic la aporturile de dopamină, am avut impact asupra acestei manipulări [21 ••]. Striatal D2R knockdown a accelerat într-adevăr apariția consumului compulsiv de alimente palatabile dens calorice. Cu toate acestea, knockdown D2R striatal nu a declanșat răspunsuri compulsive pentru chow standard, ceea ce sugerează că animalele trebuiau să experimenteze o combinație de D2R knockdown și chiar o expunere foarte limitată la hrana palatabilă înainte de apariția compulsivității [21 ••]. Surprinzător, efectele perturbării semnalizării D2R striatale asupra tiparelor de consum de droguri asemănătoare compulsiv nu au fost încă evaluate.

Transmiterea striatopalidelor și recompensarea medicamentului

Principalii neuroni de proiecție MSN reprezintă între 90-95% dintre neuronii din striat. MSN-urile sunt, în general, segregate în două populații discrete, denumite neuroni ale căilor directe și indirecte, deși această caracterizare este aproape sigur o simplificare excesivă a conectivității MSN-urilor striatale; de exemplu, vezi Ref. [24-26]. Tel direcționează MSN-urile de cale, cunoscute și sub numele de neuroni striatonigrali, exprimă receptorii D1 dopamină (D1R) și proiectează direct de la striat la substanța nigra pars reticulata (SNr) și segmentul intern al globus pallidus (GPi).. MSN-urile de cale indirectă, cunoscute și sub denumirea de neuroni striatopallidici, exprimă D2R și proiectează indirect de la striatum la SNr / GPi prin segmentul extern al globusului pallidus (GPe) și al nucleului subthalamic (STN).

Activarea neuronilor striatonigrali facilitează în general comportamentele locomotorii înainte, în timp ce neuronii striatopallidici exercită o influență inhibitoare opusă. În plus față de neuronii striatopallizi, interneuronii colinergici din striatum exprimă și D2Rs [27, 28 ••, 29]. Această eterogenitate a expresiei D2R în striatum are încercări complicate de a înțelege mecanismele prin care D2Rs pot contribui la dezvoltarea consumului compulsiv de medicamente și alimente. Cu toate acestea, dezvoltarea șoarecilor care exprimă recombinaza Cre în cadrul unor populații definite de neuroni, împreună cu apariția tehnicilor dependente de Cre pentru a controla activitatea neuronilor care exprimă Cre, cum ar fi optogenetica [• 30] și Receptorii proiectanți activați exclusiv de Designer Drugs (DREADDs) [31,• 32], începe să definească contribuția populațiilor specifice de celule striabile la aportul de medicamente și alimente. După cum este rezumat mai jos, aceste noi abordări dezvăluie contribuții cheie ale neuronilor care exprimă D2 în striatum pentru a se opune proprietăților stimulente și plină de satisfacție ale medicamentelor dependente și, de asemenea, care se opun apariției unor modele inflexibile, asemănătoare compulsive, de consum alimentar sau de droguri.

Neuronii striatopalizi, dar nu și interneuronii colinergici exprimă receptorii adenozinei 2A (A2AR). Pe baza acestui fapt, Durieux și colegii lor au folosit șoarecii A2AR-Cre pentru a conduce expresia receptorului toxinei difterice din (DTR) în neuronii striatopalidali, apoi au injectat animalele cu toxină difterică pentru a induce leziuni foarte specifice ale acestor neuroni [33 ••]. Această manipulare a declanșat o hiperlocomotie profundă și o creștere marcată a sensibilității la efectele răsplătitoare ale amfetaminei [33 ••]. Lobo și colegii au raportat ulterior că ștergerea țintită a kinazei B legate de tropomiozină (TrkB), receptorul pentru factorul neurotropic derivat din creier (BDNF), în striatonigral a diminuat proprietățile răsplătitoare ale cocainei, în timp ce TrkB elimină recompensă de cocaină îmbunătățită de MSN-uri care exprimă D2. [34 ••]. Mai mult decât atât, eliminarea TrkB în MSN-urile care exprimă D2 și-a mărit excitabilitatea, cu stimularea optogenetică a acestor neuroni scăzând în mod similar recompensa de cocaină [34 ••]. Mai recent, Neumeier și colegii au folosit DREADD-uri pentru a arăta că inhibarea neuronilor striatonigrali a blocat apariția răspunsurilor locomotorii sensibilizate la amfetamină, în timp ce inhibarea neuronilor striatopallidici a crescut sensibilizarea [• 35]. Aceste descoperiri sugerează că semnalizarea striatopallidă se opune proceselor legate de recompensă și poate proteja împotriva neuroplasticității relevante pentru dependență.

Transmiterea striatopalidelor și consumul compulsiv de droguri

Descoperiri mai recente au implicat semnalizare striatopalidă în răspunsuri „flexibile” - capacitatea de a înceta să mai răspundă atunci când persistă în comportament poate duce la consecințe negative - perturbarea în care este posibil să apară apariția compulsivității. Kravitz și colegii săi au descoperit că stimularea optogenetică a neuronilor striatopalidici a avut ca rezultat răspunsuri asemănătoare pedepselor la animale, reflectate în evitarea stimulării optice [• 36]. Folosind expresia specifică celulară a toxinei tetanice pentru a bloca eliberarea neurotransmițătorului, Nakanishi și colegii au descoperit că întreruperea semnalizării striatopallide a eliminat capacitatea animalelor de a învăța un comportament de evitare inhibitor (evitarea unui mediu în care au fost livrate șocuri electrice) [37 ••]. Folosind aceeasi abordare bazata pe toxina tetanica, Nakanishi si colegii sai, de asemenea, au descoperit ca intreruperea transmiterii striatopalidelor a indus comportamente de tip inflexibil la soareci in care nu au putut sa isi modifice comportamentul ca raspuns la contingentele de sarcina alertate [38]. Aceste descoperiri sunt în concordanță cu un rol pentru neuronii striatopalidali în reglarea flexibilității comportamentale, un rol cheie care facilitează trecerea între diferite strategii comportamentale pentru a maximiza oportunitățile de recompensă [38]. Prin urmare, plasticitatea indusă de medicamente în neuronii striatopallidici, care duce la diminuarea activității lor, ar putea precipita, probabil, modele de comportament consumator de droguri inflexibile, de tip compulsiv. În concordanță cu această posibilitate, Alvarez și colaboratorii au arătat recent că întărirea sinaptică asupra MSN-urilor care exprimă D2 în nucleus accumbens are loc la șoarecii cu antecedente de auto-administrare intravenoasă a cocainei [39 ••]. Această întărire sinaptică a fost invers corelată cu apariția unor reacții compulsive de tip cocaină [39 ••]. Mai mult decât atât, inhibarea mediată de DREADD sau stimularea optică a neuronilor striatopallidici a crescut sau a scăzut, respectiv, în mod obligatoriu, răspuns la tipul de cocaină la șoareci [39 ••].

Transmiterea striatopalidelor și consumul compulsiv

TConcluziile de mai sus furnizează dovezi directe în sprijinul unui rol cheie pentru MSN-urile care exprimă D2 în răspunsul compulsiv al cocainei. Acest lucru ridică problema importantă dacă neuronii striatopalizi sunt de asemenea implicați în consumul compulsiv de alimente palatabile în obezitate. În mod surprinzător, această posibilitate nu a fost încă investigată și aceasta reprezintă un decalaj major în cunoaștere. Cu toate acestea, există indicii interesante că acest lucru poate fi, de fapt, cazul. Așa cum sa menționat mai sus, A2AR-urile sunt exprimate dens de neuronii striatopallizi [40]. Ca atare, agenții farmacologici care modulează activitatea A2AR sunt de așteptat să influențeze preferențial agoniștii A2AR de transmisie striatopalidă, care cresc transmisia striatopallidă, reducerea consumului atât de chow foarte palatabil cât și standard la șobolani [41] și reducerea apăsării pârghiei pentru recompense alimentare [42]. Dimpotrivă, blocarea farmacologică a receptorilor A2A a crescut consumul de alimente palatabil atunci când este administrat singur și a crescut aportul alimentar palat declanșat de administrarea intra-accumbens a unui agonist al receptorului µ-opioid (DAMGO) [43]. TDescoperirile aferente sunt o reminiscență a efectelor inhibitoare ale stimulării indirecte a căii asupra recompensei medicamentului descrise mai sus și sugerează că MSN-urile indirecte care exprimă D2 pot regla aportul alimentar în același mod în care reglează recompensele medicamentelor.

Concluzii și direcții viitoare

Descoperirile de mai sus susțin un cadru contextual în care consumul prelungit de droguri sau creșterea în greutate determină răspunsuri adaptative la neuronii striatopallidici, rezultând modele inflexibile de aport care devin din ce în ce mai compulsive în natură. Prin urmare, un domeniu major al activității viitoare în cercetarea obezității este probabil să definească rolul precis al neuronilor striatopallidali în reglarea apariției alimentației compulsive. De asemenea, va fi important să se stabilească dacă ameliorarea acestui tip de alimentație inflexibilă poate constitui baza unor strategii eficiente de realizare a pierderii în greutate pe termen lung. Un alt domeniu de cercetare care poate avea un interes considerabil atât în ​​câmpurile dependenței, cât și în obezitate va fi definirea mai bună a rolului receptorilor D2 localizați pe interneuronii colinergici. Inhibarea optică a interneuronelor colinergice în striatum elimină efectele răsplătitoare ale cocainei [44]. Receptorii D2 pe interneuronii colinergici reglează modelele caracteristice de pauză-explozie ale arderii acestor celule ca răspuns la stimuli salienti prin interacțiuni cu receptorii nicotinici de acetilcolină (nAChRs) localizați presinaptic pe terminalele dopaminei [28]. Interesant este că antagonismul nAChRs blochează escaladarea în mod compulsiv a aportului de cocaină la șobolani cu acces extins la medicament [45]. Prin urmare, va fi important să se stabilească dacă semnalizarea receptorilor D2 în interneuronii stoliatici colinergici contribuie, de asemenea, la consumul compulsiv de droguri și la comportamentul de hrănire.

Repere

  • Obezitatea și dependența au ca rezultat o diminuare a disponibilității receptorilor D2 în striatum.
  • Receptorii D2 controlează alimentația compulsivă.
  • DREADD-urile și optogenetica au relevat un rol cheie pentru neuronii striatopalizi în consumul compulsiv de droguri.

Mulţumiri

Această lucrare a fost susținută de o subvenție de la Institutul Național pentru Abuzul de Droguri (DA020686 către PJK). Acesta este numărul manuscris 23035 de la The Scripps Research Institute.

Note de subsol

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

Referințe și lectură recomandată

Lucrările de interes deosebit, publicate în perioada de revizuire, au fost evidențiate ca fiind:

• de interes special

•• de interes deosebit

1. Baicy K. Alimentele pot fi dependente? Informații despre obezitate din neuroimagistica și tratamentul și abuzul de substanțe. Nutriție De remarcat. 2005; 7: 4.
2. Intelept RA. Autoadministrarea medicamentelor privită ca un comportament ingestiv. Apetit. 1997; 28: 1-5. [PubMed]
3. Volkow ND, Wise RA. Cum poate dependenta de droguri sa ne ajute sa intelegem obezitatea? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
4. Kelley AE, Berridge KC. Neuroștiința recompenselor naturale: relevanța pentru drogurile dependente. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
5. Kenny PJ. Mecanisme celulare și moleculare comune în obezitate și dependență de droguri. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 638-651. [PubMed]
6. Kenny PJ. Mecanisme de recompensă în obezitate: noi perspective și direcții viitoare. Neuron. 2011; 69: 664-679. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
7. Stice E, Spoor S, Bohon C, DM mic. Relația dintre obezitate și răspunsul striatal contondent la alimente este moderată de alela TaqIA A1. Ştiinţă. 2008; 322: 449-452. [PubMed] •• Această importantă lucrare oferă dovezi puternice că semnalizarea receptorilor striatali D2 reglementează răspunsurile hedonice la produsele alimentare palatabile și vulnerabilitatea la creșterea în greutate pe termen lung.
8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Dopamina cerebrală și obezitatea. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed] •• O hârtie seminală care demonstrează că disponibilitatea receptorilor de dopamină striată D2 a fost mai mică la persoanele obeze comparativ cu controalele slabe.
9. Barnard ND, Noble EP, Ritchie T, Cohen J, Jenkins DJ, Turner-McGrievy G, Gloede L, Green AA, Ferdowsian H. D2 dopamina receptor Polimorfism Taq1A, greutate corporală și aport alimentar în diabetul tip 2. Nutriție. 2009; 25: 58-65. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
10. Asensio S, Romero MJ, Romero FJ, Wong C, Alia-Klein N, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Volkow ND, Goldstein RZ. Disponibilitatea receptorilor de dopamină striatală D2 prezice răspunsurile prefrontale talamice și mediale pentru a recompensa la consumatorii de cocaină trei ani mai târziu. Synapse. 2010; 64: 397-402. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
11. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R și colab. Nivel scăzut al receptorilor D2 ai dopaminei cerebrale la abuzatorii de metamfetamină: asocierea cu metabolismul în cortexul orbitofrontal. Am J Psihiatrie. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
12. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Scăderea disponibilității receptorilor de dopamină D2 este asociată cu un metabolism frontal redus la persoanele care abuză de cocaină. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
13. Stice E, Yokum S, Bohon C, Marti N, Smolen A. Responsabilitatea circuitelor recompensei la produsele alimentare prezice creșteri viitoare ale masei corporale: efecte moderatoare ale DRD2 și DRD4. Neuroimage. 2010; 50: 1618-1625. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
14. Ritchie T, Noble EP. Asocierea a șapte polimorfisme ale genei receptorului D2 dopamina cu caracteristicile de legare a receptorilor creierului. Neurochem Res. 2003; 28: 73-82. [PubMed]
15. Jonsson EG, Nothen MM, Grunhage F, Farde L, Nakashima Y, Propping P, Sedvall GC. Polimorfismele din gena receptorului dopaminei D2 și relațiile lor cu densitatea striatală a receptorului dopaminei voluntarilor sănătoși. Mol Psihiatrie. 1999; 4: 290-296. [PubMed]
16. EP nobil, Zhang X, Ritchie TL, Sparkes RS. Haplotipuri la locația DRD2 și alcoolism sever. Am J Med Genet. 2000; 96: 622-631. [PubMed]
17. Noble EP, Blum K, Khalsa ME, Ritchie T, Montgomery A, Wood RC, Fitch RJ, Ozkaragoz T, Sheridan PJ, Anglin MD, și colab. Asocierea alelică a genei receptorului D2 dopaminei cu dependență de cocaină. Alcoolul de droguri depinde. 1993; 33: 271-285. [PubMed]
18. Lawford BR, Young RM, Noble EP, Sargent J, Rowell J, Shadforth S, Zhang X, Ritchie T. Alela D (2) dopamină A (1) alelă și dependență de opioid: asociere cu consumul de heroină și răspuns la tratamentul cu metadonă. Am J Med Genet. 2000; 96: 592-598. [PubMed]
19. Sclafani A, Springer D. Obezitate dietetică la șobolani adulți: asemănări cu sindroamele hipotalamice și obezitate umană. Fiziol Behav. 1976; 17: 461-471. [PubMed]
20. Rothwell NJ, stoc MJ. Efectele perioadelor continue și întrerupte ale alimentației din cantină asupra greutății corporale, a consumului de oxigen în repaus și a sensibilității la noradrenalină la șobolan [proceduri] J Physiol. 1979; 291: 59P. [PubMed]
21. Johnson PM, Kenny PJ. Receptorii Dopamine D2 în disfuncția de recompensă asemănătoare dependenței și mâncarea compulsivă la șobolani obezi. Nat Neurosci. 2010; 13: 635-641. [PubMed] •• Această lucrare a oferit unele dintre primele dovezi că alimentele gustoase pot induce modele compulsive de alimentație.
22. Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. Căutarea medicamentelor obligatorii de șobolani sub pedeapsă: efectele prelevării de medicamente. Psihofarmacologie (Berl) 2007; 194: 127 – 137. [PubMed]
23. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Căutarea medicamentelor devine compulsivă după auto-administrarea prelungită a cocainei. Ştiinţă. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed] •• Această lucrare a stabilit că la animalele de laborator pot fi detectate reacții asemănătoare dependenței de cocaină, care este rezistentă la pedepse sau care indică pedepse. S-a servit pentru operaționalizarea măsurilor de răspuns compulsiv pentru cocaină la șobolani, care pot fi acum utilizate pentru a evalua alimentația compulsivă.
24. Smith RJ, Lobo MK, Spencer S, Kalivas PW. Adaptările induse de cocaină în neuronii de proiecție D1 și D2 accumbens (o dicotomie nu neapărat sinonimă cu căi directe și indirecte) Curr Opin Neurobiol. 2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
25. Perreault ML, Hasbi A, O'Dowd BF, George SR. Heteromerul receptorului dopaminei d1-d2 în neuronii spini medii striatali: dovezi pentru o a treia cale neuronală distinctă în ganglionii bazali. Neuroanat frontal. 2011; 5: 31. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
26. Thompson RH, Swanson LW. Analiza de conectivitate structurală bazată pe ipoteză acceptă rețeaua peste modelul ierarhic de arhitectură a creierului. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2010; 107: 15235 – 15239. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
27. Goldberg JA, Ding JB, Surmeier DJ. Modulația muscarinică a funcției striatale și a circuitelor. Handb Exp Pharmacol. 2012: 223-241. [PubMed]
28. Ding JB, Guzman JN, Peterson JD, Goldberg JA, Surmeier DJ. Acoperirea talamică a semnalizării corticostriatale de interneuronii colinergici. Neuron. 2010; 67: 294-307. [PubMed] • Definește rolul receptorilor dopaminei D2 și interacțiunile lor cu receptorii nicotinici, în controlul activității interneuronilor colinergice în striat.
29. Dawson VL, Dawson TM, Filloux FM, Wamsley JK. Dovadă pentru receptorii dopaminei D-2 pe interneuronii colinergici în caudatul-putamen de șobolan. Știința vieții 1988; 42: 1933-1939. [PubMed]
30. Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, Nagel G, Deisseroth K. Millisecond-timescale, controlul genetic al activității neuronale vizat genetic. Nat Neurosci. 2005; 8: 1263-1268. [PubMed] • O lucrare acum clasică care ajută la stabilirea fezabilității controlului optogenetic a activității neuronale.
31. Armbruster BN, Li X, Pausch MH, Herlitze S, Roth BL. Evoluând blocajul pentru a se potrivi cu cheia pentru a crea o familie de receptori cuplați de proteine ​​G, activă puternic de un ligand inert. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2007; 104: 5163 – 5168. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
32. Alexander GM, Rogan SC, Abbas AI, Armbruster BN, Pei Y, Allen JA, Nonneman RJ, Hartmann J, Moy SS, Nicolelis MA, și colab. Controlul de la distanță al activității neuronale la șoarecii transgenici care exprimă receptori evolitați cuplat cu proteine ​​G. Neuron. 2009; 63: 27-39. [PubMed] • O lucrare cheie care stabilește eficiența tehnologiilor DREADD pentru controlul activității neuronale.
33. Durieux PF, Bearzatto B, Guiducci S, Buch T, Waisman A, Zoli M, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. Neuronii striatopalidici D2R inhibă atât procesele de recompensare locomotorie, cât și cele de medicamente. Nat Neurosci. 2009; 12: 393-395. [PubMed].
34. Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D, Friedman AK, Sun H, Damez-Werno D, Dietz DM, Zaman S, Koo JW, Kennedy PJ și alții. Pierderea specifică tipului de celule de semnalizare BDNF imită controlul optogenetic al recompensei cocainei. Ştiinţă. 2010; 330: 385-390. [PubMed] •• Una dintre primele demonstrații conform cărora activitatea neuronilor striatonigrali și striatopallidici ar putea fi controlată discret folosind optogenetică. De asemenea, a verificat rolul opus pentru aceste două tipuri de neuroni în recompensarea medicamentului.
35. Ferguson SM, DE, MI, Wanat MJ, Phillips PEM, Dong Y, Roth BL, Neumaier JF. Inhibarea neuronală tranzitorie relevă roluri opuse ale căilor indirecte și directe în sensibilizare. Neuroștiința naturii. 2011; 14: 22-24. [Articol gratuit PMC] [PubMed.
36. Kravitz AV, Tye LD, Kreitzer AC. Role distincte pentru neuroni striatali direct și indirect, în consolidare. Neuroștiința naturii. 2012; 15: 816-819. [Articol gratuit PMC] [PubMed] • Acest document oferă dovezi puternice că neuronii de cale indirectă codifică informațiile legate de pedeapsă și facilitează comportamentele de evitare.
37. Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Role distincte ale transmiterii sinaptice în căi striatale directe și indirecte pentru a răsplăti și comportament aversiv. Neuron. 2010; 66: 896-907. [PubMed] •• O lucrare importantă care a furnizat unele dintre primele dovezi că neuronii căii indirecte reglează comportamentele de evitare și că activitatea lor este importantă pentru menținerea „flexibilității” comportamentale.
38. Yawata S, Yamaguchi T, Danjo T, Hikida T, Nakanishi S. Controlul specific al căii de învățare a recompenselor și flexibilitatea acesteia prin intermediul receptorilor dopamina selectivi din nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2012; 109: 12764 – 12769. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
39. Bock R, Shin HJ, Kaplan AR, Dobi A, Market E, Kramer PF, Gremel CM, Christensen CH, Adrover MF, Alvarez VA. Consolidarea căii indirecte acumulare promovează rezistența la consumul compulsiv de cocaină. Neuroștiința naturii. Publicația online avansată 2013. [Articol gratuit PMC] [PubMed] •• Este probabil să fie o publicație cheie în domeniu care arată că neuronii striatopallizi reglează vulnerabilitatea la dezvoltarea unor reacții compulsive de tipul cocainei.
40. Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferre S. Adenozina receptorii A2A și fiziologia ganglionilor bazali. Neurobiol Prog. 2007; 83: 277-292. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
41. Miconi Di Bonaventura MV, Cifani C, Lambertucci C, Volpini R, Cristalli G, Massoni M. A (2A) agoniști ai receptorului adenozin reduc atât palatabilitatea ridicată, cât și consumul mic de alimente cu palatabilitate scăzută la șobolani de sex feminin. Behav Pharmacol. 2012; 23: 567-574. [PubMed]
42. Jones-Cage C, Stratford TR, Wirtshafter D. Efectele diferențiale ale adenozinei A (2) Un agonist CGS-21680 și haloperidol asupra raportului fix consolidat alimentar care răspunde la șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 2012; 220: 205 – 213. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
43. Pritchett CE, Pardee AL, McGuirk SR, Will MJ. Rolul nucleului accentuează interacțiunea adenozină-opioidă în medierea aportului alimentar palatabil. Rez. Creier 2010; 1306: 85-92. [PubMed]
44. Witten IB, Lin SC, Brodsky M, Prakash R, Diester I, Anikeeva P, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. Interneuronile colinergice controlează activitatea circuitului local și condiționarea cocainei. Ştiinţă. 2010; 330: 1677-1681. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
45. Hansen ST, Mark GP. Antagonistul receptorului nicotinic al acetilcolinei mecamilamina previne escaladarea auto-administrării cocainei la șobolani cu acces zilnic extins. Psihofarmacologie (Berl) 2007; 194: 53 – 61. [PubMed]