Receptorii dopaminei D2 și transmisia striatopalidică în dependență și obezitate (2013)

Pierderea controlului asupra consumului de alimente la persoanele obeze care se luptă și nu reușesc să-și controleze greutatea corporală este similară în multe privințe cu consumul compulsiv de droguri observat la dependenții de droguri [1,2]. Pe baza acestor asemănări, s-a emis ipoteza că mecanisme analoge sau chiar omologe pot contribui la aceste comportamente compulsive [1,3-6]. Interesant, studiile de imagistică umană au stabilit că disponibilitatea receptorului D2 de dopamină (D2R) este în general mai scăzută în striatul obezilor în raport cu persoanele slabe [7 ••, 8 ••, 9]. Deficiente similare în disponibilitatea D2R sunt detectate și la cei care suferă de tulburări de abuz de substanțe [10-12]. Persoane care adăpostesc TaqAlela IA A1, care are ca rezultat o reducere de ~ 30 – 40% a D2R-urilor striatale în comparație cu cele care nu poartă alela [13-15], sunt suprareprezentate în populațiile obeze și dependente de droguri [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Prin urmare, modificările D2R-urilor striabile ar putea contribui la apariția consumului compulsiv sau a consumului de droguri în obezitate și respectiv dependență.

Receptorii Dopamine D2 în dependență și obezitate

Recent, am investigat dacă un comportament de hrănire asemănător compulsiv, măsurat prin consumul de alimente palatabil, care este rezistent la pedepse cu efectele suprimate (sau indicii care prevăd pedeapsa) apare la șobolani cu acces extins la dieta palatabilă care declanșează hiperfagie și creștere excesivă în greutate. Am oferit șobolanilor un acces zilnic aproape nelimitat la o „dietă de cafenea” constând dintr-o selecție de produse alimentare cu un grad ridicat de palat de energie, disponibile în comerț la majoritatea cafenelelor și automatelor destinate consumului uman, precum cheesecake și slănină, care induc obezitatea la rozătoare. ca șobolanii echivalenți ai lor [19,20]. Pe măsură ce acești șobolani au câștigat în greutate, ei au demonstrat un comportament alimentar rezistent la efectele supresante ale semne care prevăd apariția unui picior aversiv [21 ••]. Acel aport asemănător compulsiv este observat la șobolanii care răspund pentru infuzie de cocaină după o perioadă de acces prelungit la medicament [22,23 ••].

In plus față de adipozitatea lor excesivă și consumul asemănător compulsiv, șobolanii din dieta cafeteriei au scăzut și expresia D2Rs în striatum [21 ••]. Prin urmare, am evaluat dacă eliminarea D2R-urilor striatale poate accelera apariția aportului asemănător compulsiv la șobolanii de dietă. Având în vedere că lentivirusul suferă rate foarte mici de transport retrograd, această abordare a asigurat că D2R-urile postsinaptice pe neuronii din striatum, și nu pe cele localizate presinaptic la aporturile de dopamină, am avut impact asupra acestei manipulări [21 ••]. Striatal D2R knockdown a accelerat într-adevăr apariția consumului compulsiv de alimente palatabile dens calorice. Cu toate acestea, knockdown D2R striatal nu a declanșat răspunsuri compulsive pentru chow standard, ceea ce sugerează că animalele trebuiau să experimenteze o combinație de D2R knockdown și chiar o expunere foarte limitată la hrana palatabilă înainte de apariția compulsivității [21 ••]. Surprinzător, efectele perturbării semnalizării D2R striatale asupra tiparelor de consum de droguri asemănătoare compulsiv nu au fost încă evaluate.

Transmiterea striatopalidelor și recompensarea medicamentului

Principalii neuroni de proiecție MSN reprezintă între 90-95% dintre neuronii din striat. MSN-urile sunt, în general, segregate în două populații discrete, denumite neuroni ale căilor directe și indirecte, deși această caracterizare este aproape sigur o simplificare excesivă a conectivității MSN-urilor striatale; de exemplu, vezi Ref. [24-26]. Tel direcționează MSN-urile de cale, cunoscute și sub numele de neuroni striatonigrali, exprimă receptorii D1 dopamină (D1R) și proiectează direct de la striat la substanța nigra pars reticulata (SNr) și segmentul intern al globus pallidus (GPi).. MSN-urile de cale indirectă, cunoscute și sub denumirea de neuroni striatopallidici, exprimă D2R și proiectează indirect de la striatum la SNr / GPi prin segmentul extern al globusului pallidus (GPe) și al nucleului subthalamic (STN).

Activarea neuronilor striatonigrali facilitează în general comportamentele locomotorii înainte, în timp ce neuronii striatopallidici exercită o influență inhibitoare opusă. În plus față de neuronii striatopallizi, interneuronii colinergici din striatum exprimă și D2Rs [27, 28 ••, 29]. Această eterogenitate a expresiei D2R în striatum are încercări complicate de a înțelege mecanismele prin care D2Rs pot contribui la dezvoltarea consumului compulsiv de medicamente și alimente. Cu toate acestea, dezvoltarea șoarecilor care exprimă recombinaza Cre în cadrul unor populații definite de neuroni, împreună cu apariția tehnicilor dependente de Cre pentru a controla activitatea neuronilor care exprimă Cre, cum ar fi optogenetica [• 30] și Receptorii proiectanți activați exclusiv de Designer Drugs (DREADDs) [31,• 32], începe să definească contribuția populațiilor specifice de celule striabile la aportul de medicamente și alimente. După cum este rezumat mai jos, aceste noi abordări dezvăluie contribuții cheie ale neuronilor care exprimă D2 în striatum pentru a se opune proprietăților stimulente și plină de satisfacție ale medicamentelor dependente și, de asemenea, care se opun apariției unor modele inflexibile, asemănătoare compulsive, de consum alimentar sau de droguri.

Neuronii striatopalizi, dar nu și interneuronii colinergici exprimă receptorii adenozinei 2A (A2AR). Pe baza acestui fapt, Durieux și colegii lor au folosit șoarecii A2AR-Cre pentru a conduce expresia receptorului toxinei difterice din (DTR) în neuronii striatopalidali, apoi au injectat animalele cu toxină difterică pentru a induce leziuni foarte specifice ale acestor neuroni [33 ••]. Această manipulare a declanșat o hiperlocomotie profundă și o creștere marcată a sensibilității la efectele răsplătitoare ale amfetaminei [33 ••]. Lobo și colegii au raportat ulterior că ștergerea țintită a kinazei B legate de tropomiozină (TrkB), receptorul pentru factorul neurotropic derivat din creier (BDNF), în striatonigral a diminuat proprietățile răsplătitoare ale cocainei, în timp ce TrkB elimină recompensă de cocaină îmbunătățită de MSN-uri care exprimă D2. [34 ••]. Mai mult decât atât, eliminarea TrkB în MSN-urile care exprimă D2 și-a mărit excitabilitatea, cu stimularea optogenetică a acestor neuroni scăzând în mod similar recompensa de cocaină [34 ••]. Mai recent, Neumeier și colegii au folosit DREADD-uri pentru a arăta că inhibarea neuronilor striatonigrali a blocat apariția răspunsurilor locomotorii sensibilizate la amfetamină, în timp ce inhibarea neuronilor striatopallidici a crescut sensibilizarea [• 35]. Aceste descoperiri sugerează că semnalizarea striatopallidă se opune proceselor legate de recompensă și poate proteja împotriva neuroplasticității relevante pentru dependență.

Transmiterea striatopalidelor și consumul compulsiv de droguri

Descoperiri mai recente au implicat semnalizare striatopalidă în răspunsuri „flexibile” - capacitatea de a înceta să mai răspundă atunci când persistă în comportament poate duce la consecințe negative - perturbarea în care este posibil să apară apariția compulsivității. Kravitz și colegii săi au descoperit că stimularea optogenetică a neuronilor striatopalidici a avut ca rezultat răspunsuri asemănătoare pedepselor la animale, reflectate în evitarea stimulării optice [• 36]. Folosind expresia specifică celulară a toxinei tetanice pentru a bloca eliberarea neurotransmițătorului, Nakanishi și colegii au descoperit că întreruperea semnalizării striatopallide a eliminat capacitatea animalelor de a învăța un comportament de evitare inhibitor (evitarea unui mediu în care au fost livrate șocuri electrice) [37 ••]. Folosind aceeasi abordare bazata pe toxina tetanica, Nakanishi si colegii sai, de asemenea, au descoperit ca intreruperea transmiterii striatopalidelor a indus comportamente de tip inflexibil la soareci in care nu au putut sa isi modifice comportamentul ca raspuns la contingentele de sarcina alertate [38]. Aceste descoperiri sunt în concordanță cu un rol pentru neuronii striatopalidali în reglarea flexibilității comportamentale, un rol cheie care facilitează trecerea între diferite strategii comportamentale pentru a maximiza oportunitățile de recompensă [38]. Prin urmare, plasticitatea indusă de medicamente în neuronii striatopallidici, care duce la diminuarea activității lor, ar putea precipita, probabil, modele de comportament consumator de droguri inflexibile, de tip compulsiv. În concordanță cu această posibilitate, Alvarez și colaboratorii au arătat recent că întărirea sinaptică asupra MSN-urilor care exprimă D2 în nucleus accumbens are loc la șoarecii cu antecedente de auto-administrare intravenoasă a cocainei [39 ••]. Această întărire sinaptică a fost invers corelată cu apariția unor reacții compulsive de tip cocaină [39 ••]. Mai mult decât atât, inhibarea mediată de DREADD sau stimularea optică a neuronilor striatopallidici a crescut sau a scăzut, respectiv, în mod obligatoriu, răspuns la tipul de cocaină la șoareci [39 ••].

Transmiterea striatopalidelor și consumul compulsiv

TConcluziile de mai sus furnizează dovezi directe în sprijinul unui rol cheie pentru MSN-urile care exprimă D2 în răspunsul compulsiv al cocainei. Acest lucru ridică problema importantă dacă neuronii striatopalizi sunt de asemenea implicați în consumul compulsiv de alimente palatabile în obezitate. În mod surprinzător, această posibilitate nu a fost încă investigată și aceasta reprezintă un decalaj major în cunoaștere. Cu toate acestea, există indicii interesante că acest lucru poate fi, de fapt, cazul. Așa cum sa menționat mai sus, A2AR-urile sunt exprimate dens de neuronii striatopallizi [40]. Ca atare, agenții farmacologici care modulează activitatea A2AR sunt de așteptat să influențeze preferențial agoniștii A2AR de transmisie striatopalidă, care cresc transmisia striatopallidă, reducerea consumului atât de chow foarte palatabil cât și standard la șobolani [41] și reducerea apăsării pârghiei pentru recompense alimentare [42]. Dimpotrivă, blocarea farmacologică a receptorilor A2A a crescut consumul de alimente palatabil atunci când este administrat singur și a crescut aportul alimentar palat declanșat de administrarea intra-accumbens a unui agonist al receptorului µ-opioid (DAMGO) [43]. TDescoperirile aferente sunt o reminiscență a efectelor inhibitoare ale stimulării indirecte a căii asupra recompensei medicamentului descrise mai sus și sugerează că MSN-urile indirecte care exprimă D2 pot regla aportul alimentar în același mod în care reglează recompensele medicamentelor.

Concluzii și direcții viitoare

Descoperirile de mai sus susțin un cadru contextual în care consumul prelungit de droguri sau creșterea în greutate determină răspunsuri adaptative la neuronii striatopallidici, rezultând modele inflexibile de aport care devin din ce în ce mai compulsive în natură. Prin urmare, un domeniu major al activității viitoare în cercetarea obezității este probabil să definească rolul precis al neuronilor striatopallidali în reglarea apariției alimentației compulsive. De asemenea, va fi important să se stabilească dacă ameliorarea acestui tip de alimentație inflexibilă poate constitui baza unor strategii eficiente de realizare a pierderii în greutate pe termen lung. Un alt domeniu de cercetare care poate avea un interes considerabil atât în ​​câmpurile dependenței, cât și în obezitate va fi definirea mai bună a rolului receptorilor D2 localizați pe interneuronii colinergici. Inhibarea optică a interneuronelor colinergice în striatum elimină efectele răsplătitoare ale cocainei [44]. Receptorii D2 pe interneuronii colinergici reglează modelele caracteristice de pauză-explozie ale arderii acestor celule ca răspuns la stimuli salienti prin interacțiuni cu receptorii nicotinici de acetilcolină (nAChRs) localizați presinaptic pe terminalele dopaminei [28]. Interesant este că antagonismul nAChRs blochează escaladarea în mod compulsiv a aportului de cocaină la șobolani cu acces extins la medicament [45]. Prin urmare, va fi important să se stabilească dacă semnalizarea receptorilor D2 în interneuronii stoliatici colinergici contribuie, de asemenea, la consumul compulsiv de droguri și la comportamentul de hrănire.

Mulţumiri

Note de subsol

Referințe și lectură recomandată