Managementul disfuncției erectile pentru viitor
Journal of Andrology, Vol. 30, nr. 4, iulie / august 2009
Copyright © Societatea Americană de Andrologie
DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106
ARTHUR L. BURNETT
De la Departamentul de Urologie, Institutul Urologic James Buchanan Brady, The Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland.
Abstract Domeniul de disfuncție erectilă (ED) de-a lungul timpului a fost martor la intervenții variate pentru a permite bărbaților să efectueze actul sexual. În ultimele timpuri, progresele majore în cercetarea ED au dus la tratamente din ce în ce mai eficiente bazate pe o cunoaștere mai rafinată a bazei științifice a erecției penisului. Conceptele actuale sugerează că perspectivele terapeutice la orizont includ farmacoterapii noi, terapia cu factorii de creștere, terapia genică și medicina regenerativă. Scopul acestei revizuiri este de a prezenta bazele viitoarelor terapii în managementul ED.
Managementul disfuncției erectile (ED) a avansat substanțial în ultimii ani 25 odată cu introducerea unei mulțimi de opțiuni terapeutice remarcabile. Nu cu mult timp în urmă, managementul pentru ED a fost îndreptat în mare măsură către factori psihosociali sau hormonali, în conformitate cu prezumția că acestea erau condiții cauzale ale tulburării. Prin urmare, terapia a fost administrată în general sub forme de psihanaliză, terapie sexuală și intervenții hormonale. Dacă un astfel de management nu a funcționat, s-au utilizat strategii alternative, de la suplimente pe bază de plante presupuse pentru a îmbunătăți performanțele sexuale până la dispozitivele mecanice. Pentru aceștia din urmă, s-a afirmat că implanturile timpurii ale 1950-urilor și tehnologia pompei de vid a 1960-urilor târzii creează rigiditatea penisului, evitând necesitatea cunoașterii complete sau aplicării proprietăților fiziologice sau biochimice ale răspunsului erectil.
În ultimele timpuri, progresele științifice în fiziologia și mecanismele moleculare ale erecției penisului au creat tratamente inovatoare pentru ED. La începutul 1970-urilor, o abordare destul de ingenioasă a fost descrierea revascularizării penisului, concepută pentru a restabili funcția fluxului sanguin al penisului și baza pentru întărirea sângelui a penisului. Astfel, s-a dovedit că aceste intervenții chirurgicale ar reprezenta doar un rol limitat în armamentariumul tratamentelor pentru ED, servind grupul restrâns de bărbați cu ED asociate cu ruperea traumatică a arterelor majore care furnizează sânge penisului.
Ulterior, s-au obținut progrese majore pe tărâmul terapiilor farmacologice - tratamente care s-au bazat pe o înțelegere în evoluție a chimiei asociate cu țesutul corporal și cu reactivitatea vasculară a penisului. În serie, acestea au fost farmacoterapia intracavernoasă introdusă la 1980s timpurii, farmacoterapia intrauretrală introdusă la mijlocul 1990-urilor și farmacoterapia orală introdusă la 1990-urile târzii - toate demonstrate printr-o investigație științifică și clinică de bază riguroasă pentru a reprezenta opțiuni valide și eficiente pentru gestionarea ED.
Odată cu această revoluție în terapiile ED, au apărut noi moduri de gândire despre evaluarea și atribuirea terapiei pacienților. Primul care a venit a fost definirea problemei mai precisă și eufemistică ca fiind „incapacitatea de a atinge și de a menține erecții de o calitate suficientă pentru a permite relații sexuale satisfăcătoare” (National Institutes of Health, 1992). În plus, s-a acceptat că ED a purtat o atribuire subiectivă și a implicat corect pacientul și partenerul în identificarea, evaluarea și inițierea terapiei adecvate. În concordanță cu această nouă abordare a practicii clinice, au fost promovate terapii mai puțin invazive și altfel reversibile. Această mișcare a sugerat și mai multă oportunitate pentru pacienți de a lua decizii în ceea ce privește managementul ED. Medicația orală, cum ar fi inhibitorii orali ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5), este recunoscută a servi ca terapie de primă linie; dispozitivele de vid și injecțiile cu penis reprezintă terapia de linia a doua; iar chirurgia protezei peniene este desemnată ca terapie de linia a treia.
Intervențiile actuale pentru ED sunt consecințele progreselor semnificative în domeniul medicinei sexuale. Noile terapii indică în special o evoluție în știința celulară și moleculară a fiziologiei erecției. Asocierile epidemiologice ale stărilor de boală cu biologie vasculară afectată, neurofiziologie și endocrinologie au contribuit, de asemenea, la revizuirea gândirii despre mecanismele fiziopatologice responsabile de ED. Acum este recunoscut faptul că factorii de risc pentru ED includ creșterea vârstei, bolile cardiovasculare, diabetul zaharat, factorii de risc pentru mediu, cum ar fi fumatul de țigară și factori de viață, cum ar fi lipsa activității fizice. Fără îndoială, activitatea științifică de colaborare la care participă specialiști din diverse discipline biomedicale a încurajat noi înțelegeri științifice și a generat strategii care au dus la gestionarea eficientă a ED la mulți bărbați din întreaga lume.
În acest moment critic în domeniu, în special cu disponibilitatea unei terapii orale eficiente pentru ED, se pune întrebarea dacă am realizat cu adevărat „terapia ideală”. De fapt, deși ofertele actuale sunt mai ușor de administrat, bazate științific și s-au dovedit clinic a fi eficiente decât cele din trecut, totuși au deficiențele lor. Acestea includ observațiile că nu sunt întotdeauna eficiente sau convenabile de utilizat și au, de asemenea, o spontaneitate limitată. În plus, acestea nu corectează, vindecă sau previn cu adevărat ED. Aceste neajunsuri sunt bine recunoscute în domeniu și mulți anchetatori continuă să exploreze tratamente îmbunătățite pentru ED care ar îndeplini obiectivele sporite pentru terapia ideală.
Din această perspectivă, acest eseu este destinat să prezinte câteva direcții majore de cercetare biomedicală care pot favoriza terapeutica clinică aplicabilă pentru ED în viitor. În linii mari, astfel de indicații includ farmacoterapia, terapia cu factorii de creștere, terapia genică și medicina regenerativă, toate în concordanță cu avansarea cunoștințelor despre țintele moleculare cheie, precum și elementele constitutive biologice principale care stau la baza fiziologiei erecției. În revizuirea acestora, este speranța mea de a oferi o privire despre ceea ce poate fi modalități promițătoare și viitoare care să le permită clinicienilor să gestioneze și mai bine ED dincolo de opțiunile actuale din domeniu.
Farmacoterapie
Printre perspectivele terapeutice ale ED, abordarea farmacoterapeutică a managementului a câștigat o importanță în ultimii ani. Această observație este cu greu o surpriză, recunoscând faptul că agenții farmacologici servesc pentru a reproduce moleculele efectoare și pentru a activa altfel mecanismele de semnalizare implicate în producerea răspunsului erectil. În această privință, strategiile terapeutice sunt clasificate în mod obișnuit în funcție de nivelurile periferice și centrale ale efectelor, în raport cu sistemul neurologic. Această referință recunoaște, de asemenea, că reglementarea implică în principal neuroaxisul, cu contribuții din partea regulatorilor endocrini și paracrini. Atât periferic, cât și central, managementul farmacologic respectă în mod obișnuit schemele strategice dicotomoase de suprimare a mecanismelor antierectile sau de promovare a mecanismelor proerectile sau la o combinație a ambelor.
În periferia cu referire la pelvis și penis, noțiunile actuale ale abordărilor pentru suprimarea mecanismelor antierectile includ antagoniști-adrenoceptori, antagoniști ai receptorilor endotelinei și antagoniști ai receptorilor angiotensinei II (Andersson, 2001). Este binecunoscută strategia blocajului adrenoceptor de a se opune contracției mediate adrenergic a țesutului erectil (Christ și colab., 1990). Există aplicarea clinică obișnuită a fentolaminei antagoniste nespecifice -adrenoceptor prin regimuri farmacoterapeutice intracavernoase. Noțiunea de a dezvolta antagoniști ai receptorilor pentru endoteline și angiotensină II ca tratamente clinice pare să fie atractivă și, eventual, investigațiile clinice viitoare pot defini aplicațiile lor.
Științele recente ale bazei moleculare a erecției penisului au confirmat rolul major al căii de semnalizare RhoA / Rho-kinază ca un regulator dominant al contracției vasculare a mușchiului neted în întregul corp, precum și în penis (Mills și colab., 2001). Calea reprezintă de fapt un loc molecular de convergență pentru mediatori contractili (de exemplu, noradrenalină, endotelină și angiotensină II), astfel încât calea servește ca bază efectivă pentru acțiunile moleculare ale acestor mediatori în țesutul vascular. Pe baza acestei cunoștințe relativ noi, se anticipează că strategiile farmacoterapeutice vor fi dezvoltate care vizează calea de semnalizare a RhoA / Rho-kinazei la nivelul penisului. Un accent deosebit în atenția dezvoltării farmacoterapeutice este dacă acțiunile unor proteine stimulative selective sau inhibitorii selectiv pentru această cale funcționează la nivelul penisului și pot fi exploatate pentru a conduce răspunsuri erectile în mod specific și fără consecințe adverse în altă parte a corpului (Jin și Burnett, 2006 ).
Strategiile periferice care se bazează pe promovarea mecanismelor proerectile sunt destul de diverse și includ efectori de cale de semnalizare a oxidului nitric (NO), inhibitori de fosfodiesterază (PDE), prostanoizi, agoniști ai receptorilor colinergici, peptide vasoactive și deschizători de canale de potasiu (Andersson, 2001). Toate aceste strategii se bazează pe principii științifice de neurofiziologie și biologie musculară netedă vasculară având relevanță pentru penis. În acest moment, calea de proteină kinaza I dependentă de NO / ciclic (cGMP) / cGMP dependentă de cGMP servește ca bază regulatoare principală pentru erecția penisului (Burnett și colab., 2006). Această cale oferă multiple site-uri moleculare pentru țintirea farmacologică, incluzând enzime catalitice, cofactori și produse biochimice și enzime degradative. Această cale a fost deja exploatată pentru practica clinică. Cei mai cunoscuți sunt inhibitorii de PDE5 disponibili oral, efectivi din comerț, cum ar fi sildenafil, vardenafil și tadalafil (Corbin, 2004). Aceste medicamente acționează farmacologic prin blocarea acțiunilor enzimei degradative PDE5 la nivelul penisului (care degradează a doua moleculă de mesagerie de semnalizare NO, cGMP). În acest fel, inhibitorii PDE5 potențează efectele de relaxare musculară netedă ale acestei căi de semnalizare. Papaverina nespecifică a inhibitorului de PDE utilizat familiar în regimurile farmacoterapeutice intracavernoase este un alt exemplu de strategie terapeutică. Predominanța căii de semnalizare NO în fiziologia erecției indică faptul că va continua să atragă interesul ca o modalitate de a modula răspunsul erectil în scopuri clinice. Pentru viitor, investigatorii pot avansa terapii specifice bazate pe mecanisme moleculare țintite, dincolo de inhibarea PDE5. De interes deosebit, dezvoltarea activatorilor de guanilat ciclază care servesc la conducerea căii de semnalizare independentă de stimularea NU a fost studiată la nivel preclinic cu potențial speranțial din punct de vedere clinic (Brioni și colab., 2002).
S-a demonstrat că prostostanidele controlează fiziologia mușchiului neted la nivelul penisului, iar prostaglandina lor chimică reprezentativă E1 (cunoscută și sub denumirea de alprostadil) a fost utilizată în principal pentru farmacoterapia intracavernoasă a ED (Cawello și colab., 1997). Studiile aflate în derulare pentru a caracteriza metaboliții, receptorii și mecanismele de acțiune ale prostanoidului la nivelul penisului pot duce la strategii farmacoterapeutice semnificative în viitor. Acțiunile colinergice la nivelul penisului sunt înțelese să contribuie la erecția penisului ca mecanism neuronal care stimulează eliberarea endotelială a substanțelor vasoactive, inclusiv NO endotelial (Andersson, 2001). Aceste cunoștințe sugerează că terapiile care conduc stimularea colinergică la nivelul penisului ar putea fi atractive ca strategie terapeutică pentru ED. Posibilitatea dezvoltării farmacoterapiei bazate pe acțiuni pe bază de neuropeptide și peptide vasoactive la nivelul penisului rămâne de interes și este generată de lucrările științifice de bază puternice care arată că aceste substanțe chimice contribuie într-adevăr la biologia de reglementare a țesutului erectil (Becker și colab., 2001; Guidone et al. , 2002).
Farmacoterapia suplimentară este probabil generată de cunoștințe îmbunătățite cu privire la proprietățile electrofiziologice ale mușchiului neted, inclusiv funcțiile canalului ionic implicate în biologia mușchilor netede corporale. Terapiile bazate pe mecanisme de homeostază cu ioni în țesutul muscular neted corporal par atractive din cauza bazei fundamentale de reglementare asociate cu mișcări ionice care determină contractilitatea țesuturilor (Christ et al, 1993). Studii timpurii au fost efectuate care arată că mecanismele de deschidere a canalelor de potasiu pot fi aplicate în scopuri farmacoterapeutice pentru ED (Holmquist și colab., 1990; Venkateswarlu și colab., 2002).
Farmacoterapia la niveluri centrale de control al erecției oferă o abordare cu totul diferită în managementul ED. Conceptul potrivit căruia farmacoterapia centrală ar putea fi exploatată pentru gestionarea ED pare intuitivă cu înțelegerea faptului că o serie întreagă de stimuli erectogeni prelucrați la niveluri ale creierului și măduvei spinării provoacă erecția penisului (Giuliano et al, 1995). Cu toate acestea, complexitatea mecanismelor centrale care guvernează fiziologia erecției, în comparație cu reglarea periferică a acestui răspuns, a împiedicat opțiunile terapeutice mature pentru ED. Cu toate acestea, s-a demonstrat că mai multe sisteme neurochimice la nivelul coloanei vertebrale și supraspinale joacă roluri în răspunsul erectil. Printre aceștia se numără 5-hidroxitriptamină (5-HT; serotonină), dopamină, oxitocină și NO. 5-HT a fost implicat cel mai puternic în reglarea coloanei vertebrale a erecției penisului. Dopamina a fost caracterizată cel mai bine ca un mediator central major al erecției penisului care operează în nucleul paraventricular al hipotalamusului (Argiolas și Melis, 2005). La acest nivel, se consideră că reglarea oxitocinergică are loc pe baza semnalizării dopaminei, precum și a semnalizării de către alte substanțe neurochimice, cum ar fi glutamatul, NO și oxitocina. Neurochimia din aval și circuitele au rămas evazive pentru țintirea farmacoterapeutică. Cu toate acestea, la nivel clinic au fost investigate mai multe strategii. De exemplu, apomorfina care acționează ca agonist dopaminergic a fost formulată ca un agent farmaceutic oral care a fost utilizat clinic în țări din afara Statelor Unite (Wagner, 2001).
Un alt mecanism care poate converge asupra neuronilor oxitocinergici din nucleele hipotalamice este reprezentat de calea de reglare melanocortinergică (Wessells și colab., 2005). De fapt, acțiunile receptorilor melanocortinei au fost identificate în nucleele hipotalamice, iar Melanotan II care acționează ca agonist al receptorului melanocortinei neselectiv a fost studiat în studiile clinice în fază timpurie, ca strategie farmacoterapeutică potențială pentru ED. Importanța reglării centrale a erecției penisului, precum și progresul constant științific în acest domeniu determină dezvoltarea continuă a direcționării farmacoterapeutice la niveluri centrale pentru managementul ED.
Terapia cu factor de creștere Terapia cu factor de creștere reprezintă o altă strategie emergentă pentru tratamentul ED, în recunoașterea rolurilor potențiale ale factorilor trofici chimici în biologia dezvoltării și funcționale a organelor sexuale. Această terapie ar implica posibila utilitate a intervențiilor neuroprotectoare și vasculoprotective care vizează elemente biologice implicate în răspunsul erectil care sunt deteriorate de boala neuropatică sau leziuni. S-a acumulat un corp extins de muncă, folosind în principal modele experimentale de rozătoare, arătând că diferiți neurotrofine, cum ar fi factorul de creștere a nervilor, factorul de creștere a fibroblastului acid și factorul neurotrofic derivat de creier, precum și factori neurotrofici atipici, precum hormonul de creștere, factorul morfogen Proteina sonică a ariciului și eritropoietina hormonului citokină exercită roluri majore în funcțiile neuronale ale penisului (Podlasek și colab., 2005; Bella și colab., 2008). În primul rând, studiile au arătat că agenții neurotrofici protejează sau facilitează recuperarea nervilor autonomi ai penisului, reducând, la rândul lor, gradul de degenerare a țesutului erectil și favorizând recuperarea funcției erectile. Baza moleculară a efectelor benefice poate implica diferite mecanisme, inclusiv activarea căilor neuronale de supraviețuire a celulelor neuronale și inducerea factorilor de transcripție, care duc la sinteza proteinelor nervoase și la reglarea creșterii neuritei.
Interesul clinic în exploatarea progreselor științifice în acest domeniu este mare. Descoperirile experimentale indică faptul că o serie de posibilități pot servi drept ținte eficiente pentru intervențiile neurobiologice la penis cu intenția de a gestiona ED. În acest moment, la nivel clinic s-au efectuat doar lucrări preliminare pentru a stabili orice fel de aplicații pentru stările bolii neurogene ED. Au fost efectuate studii clinice pentru corticosteroizi, liganzi imunofilinici și stimulare electrică, toate sugerând diverse abordări pentru a conduce efecte neurotrofice / neuroprotectoare, deși rezultatele au confirmat doar siguranța și nu au dovedit încă eficacitatea terapeutică (Burnett și Lue, 2006). Cercetările în desfășurare fervente pot delimita următorul nivel de compuși sau formularea strategică de medicamente care au efecte benefice pentru condițiile umane. De remarcat este faptul că această direcție terapeutică oferă o abordare corectivă a problemei ED neurogenice, cu potențialul de a restabili funcția erectilă normală. O problemă cheie este dacă terapiile legate de acest domeniu pot fi administrate fără a provoca efecte proliferative adverse asupra structurilor din altă parte a corpului. Această problemă este de îngrijorare deosebită pentru terapia cu factor de creștere nervoasă, care poate fi potrivită pentru stabilirea prostatectomiei radicale, în care pot exista preocupări ale efectelor proliferative ale creșterii asupra celulelor canceroase de prostată rămase, după o intervenție chirurgicală. De asemenea, va fi esențial să se dezvolte modalități de control al modului acestui efect terapeutic asupra creșterii nervilor.
Terapia cu factor de creștere este cu siguranță relevantă din cauza predominării stărilor de boală vasculară care au un impact negativ asupra funcției erectile. De fapt, s-a pus accentul pe rolul disfuncției endoteliale ca factor patogen cheie care stă la baza unei o mulțime de stări clinice cardiovasculare. Se înțelege că endoteliul vascular din vasculatura penală este vital pentru procesele biologice care variază de la reglarea hemodinamică la homeostază vasculară.
Lucrări experimentale semnificative în acest domeniu, folosind în primul rând modele de animale rozătoare, au clarificat rolul factorilor angiogeni și efectele trofice ale acestora asupra funcției celulelor vasculare musculare netede la nivelul penisului (Burchardt și colab., 2005; Xie și alții, 2008). O serie de factori moleculari au fost studiați, cum ar fi factorul de creștere endotelială vasculară și factorul de creștere a fibroblastului de bază. Traducerea acestor studii pentru tratamentul clinic al ED vasculogen a obținut tracțiune în ultimii ani, iar studiile clinice viitoare susțin că această formă de terapie cu factor de creștere va fi utilă. Ideea restaurării sau promovării mecanismelor vasculare / endoteliale în interiorul penisului este atractivă. Similar cu premisa terapiei cu factorii de creștere nervoasă, strategiile terapeutice pentru creșterea și funcția vasculaturii penisului oferă potențialul de a restabili funcția erectilă normală.
Terapie genetică Terapia genică sugerează ideea unei abordări science fiction pentru gestionarea ED. Cu toate acestea, această abordare poate reprezenta într-adevăr o nouă frontieră pentru gestionarea acestei probleme, cu posibile avantaje pentru prevenirea ED sau chiar pentru recuperarea funcției erectile în fața stărilor de boală care dăunează sănătății penisului (Strong și colab., 2008). Conceptul se referă la introducerea materialului genetic străin în celulele umane care restabilește sau completează funcția celulară normală care este defectă sau antagonizează efectele funcționale ale expresiei fenotipului genetic mutant. Penisul reprezintă o locație ideală pentru terapia genică, având în vedere localizarea sa externă și accesibilitatea pentru o manipulare genetică eficientă. În plus, conținutul destul de omogen de parenchim în penis sugerează că eliberarea poate fi livrată și dispersată în mod constant. Modul în care funcționează terapia genică necesită ca doar o proporție de celule să fie transfectate și având în vedere proprietățile răspunsului țesutului erectil prin care efectul de livrare poate fi transferat intercelular prin joncțiuni de goluri ale celulelor musculare netede corporale, penisul este un organ atractiv în care să urmărească terapia genică.
Abordările terapeutice ale genelor au fost clasificate în funcție de modelele lor de livrare, prin vectori virali (de exemplu, adenovirusuri, virusuri asociate adeno, retrovirusuri) sau nonvirali (de exemplu, ADN dezbrăcat, ADN plasmidic, lipozomi) sau alte tipuri de vectori pe bază de celule (de exemplu, mioblasti, celule endoteliale) sisteme de livrare (Christ and Melman, 1998). Clasificarea este înțeleasă în continuare pe baza unor caracteristici precum eficiența transfecției, durabilitatea și profilul de siguranță. Vectorii virali, în general, oferă o eficiență de transducție celulară ridicată. Cu toate acestea, acești vectori pot declanșa răspunsuri imunitare și inflamatorii, ceea ce duce la efecte atenuate. Există, de asemenea, îngrijorarea unei posibile integrări ADN în genomul gazdă și activarea ulterioară a oncogenelor. Vectorii nonvirali, în schimb, prezintă riscuri reduse de răspunsuri imune sau inflamatorii. Terapia genică bazată pe celule oferă furnizarea stabilă de informații genetice printr-un vehicul celular modificat și se bazează pe aderența și persistența celulei în țesutul încorporat. Mai multe abordări terapeutice genice pentru penis au fost amplu investigate la nivel preclinic. Acestea cuprind diferiți vectori și metode împreună cu diverse molecule erectogene care au fost livrate. Printre molecule, au fost studiați factorul de creștere endotelială vasculară, NO sintaza, peptida legată de gena preprocalcitonină, peptida intestinală vasoactivă, factorul neurotrofic derivat de creier și canalul de potasiu (maxi-K) sensibil la calciu. Simplu spus, abordările asortate au demonstrat succese în facilitarea reacțiilor de erecție în modelele animale de ED. În consecință, acestea oferă dovada conceptului că terapia genică ar putea funcționa la nivel clinic la bărbați cu ED și sugerează că diverse căi moleculare care guvernează răspunsul țesutului erectil pot fi exploatate favorabil pentru a produce erecția penisului.
Remarcabil, abordările terapeutice ale genelor au fost recent studiate preliminar la nivel clinic. Un studiu clinic în faza I în care gena maxi-K a fost livrată de plasmida ADN a arătat efecte de siguranță și, eventual, beneficii asupra eficacității (Melman și colab., 2006). Acest studiu a constat doar dintr-un număr mic de pacienți și nu a inclus un braț de control. Astfel, hotărârile definitive despre succesul terapiei genice la om pentru a trata ED rămân limitate. Cu toate acestea, acest studiu a oferit suficient interes pentru a stimula investigarea ulterioară în acest domeniu.
Este luat în considerare managementul viitor al ED bazat pe perspective terapeutice genice. Este atractiv să propui o abordare terapeutică care poate avea efecte pe termen lung în gestionarea sau chiar prevenirea ED. Această opțiune poate fi considerată în combinație cu alte terapii, reducând astfel necesarul de doză și diminuând efectele adverse asociate cu alte terapii. Cu această promisiune înainte, este important să recunoaștem provocările care persistă și vor trebui depășite pentru a duce la bun sfârșit această terapie. Va trebui să se acorde atenție selecției de produse genice preferate sau combinațiilor acestora care vor fi în mare măsură utile sau altfel avantajoase în mod special pentru prezentările selectate de ED. În plus, va fi necesară depășirea obstacolelor de siguranță, care au fost asociate cu managementul terapeutic genic, în general, la nivel clinic.
Medicina regenerativă Conceptele de reconstrucție a țesuturilor au fost aplicate pe constituenți biologici responsabili structural pentru erecția penisului. În consecință, medicamentul regenerativ pentru penis implică tehnici de la inginerie tisulară până la terapia cu celule stem, care sunt concepute pentru a reconstitui țesuturile relevante pentru răspunsul erectil de la nervii penisului la corpus cavernosum.
Lucrările științifice în domeniul reparației structurale sau reconectării nervilor penisului s-au efectuat preclinic și clinic cu interes primar pentru aplicarea prostatectomiei post-radicale ED (Burnett și Lue, 2006). Motivul constă în furnizarea unui substitut pentru nervii cavernosi răniți sau excizați care pot apărea în timpul prostatectomiei radicale. Au fost descrise conductele de grefare nervoasă, de la structuri nervoase autotransplantate până la ghiduri nervoase sintetice, care pot fi interpuse în cursul inervației autonome a penisului. La o scară mai mare, s-au făcut progrese în ceea ce privește recompunerea țesutului corporal, ceea ce ar avea aplicații în condiții clinice de pierdere semnificativă a țesutului penisului (Falke și colab., 2003). Această disciplină terapeutică combină ingineria componentelor țesuturilor corporale și metodele avansate de livrare pentru gene și factori de creștere care promovează organogeneza. În ciuda corpului impresionant al lucrărilor preclinice care s-au făcut, sunt necesare progrese semnificativ pentru a aduce concepte despre medicina regenerativă pe arena clinică pentru managementul ED. Fezabilitatea procedurilor de altoire pentru refacerea nervilor penisului este cu siguranță înțeleasă, deși sprijinul convingător pentru succesul acestui efort terapeutic rămâne neclar. Pentru reconstrucția țesuturilor corporale, va fi necesar un obiectiv mai mare pentru îndeplinirea cerințelor arhitecturale, biomecanice și funcționale ale corpului cavernos autohton. Dezvoltarea vehiculelor de eliberare a celulelor și a vectorilor pentru gene și factorii de creștere necesari pentru țesutul penisului funcțional va fi esențială pentru avansarea acestei abordări terapeutice.
Rezumat
Din antichitate și până în prezent, managementul ED a progresat substanțial. Terapiile istorice derivate în mare parte din credințe rudimentare, dacă nu teoretice, referitoare la factorii psihologici, hormonali sau chimici care afectează erecția penisului. În mod alternativ, s-au dezvoltat dispozitive mecanice, care au obținut înțelegerea științifică a mecanismelor de erecție, deși au produs un mijloc eficient pentru rigiditatea penisului atunci când este necesar pentru actul sexual. Mai recent, cercetările biologice în jurul acestui subiect au dus la o înțelegere din ce în ce mai avansată a științei răspunsului erectil. Această cercetare a contribuit la tratamente cu scop științific pentru ED și, astfel încât această activitate a continuat rapid, a fost stabilită o nouă etapă pentru dezvoltarea opțiunilor terapeutice care pot corecta sau chiar preveni această disfuncție sexuală. Mai multe categorii de progrese terapeutice sunt aparente, inclusiv farmacoterapii noi, terapia cu factorii de creștere, terapia genică și medicina regenerativă. Pe fondul acestor evoluții științifice interesante, viitorul managementului ED este plin de promisiuni.
Note de subsol
Această lucrare se bazează pe o prezentare la un simpozion special din 12 aprilie 2008, „Strategii terapeutice pentru sănătatea sexuală și hormonală masculină”, asociată cu reuniunea anuală a Societății Americane de Andrologie, pentru care autorul prezentator a primit un onorariu.
Dr Burnett are consultanță și / sau relații financiare cu Pfizer, Eli Lilly și Co și American Medical Systems, Inc.
Referinte Andersson KE. Farmacologia erecției penisului. Farmacol Rev. 2001; 53: 417 –450. [Rezumat / Text complet complet]
Argiolas A, Melis MR. Controlul central al erecției penisului: rolul nucleului paraventricular al hipotalamusului. Neurobiol Prog. 2005; 76: 1 –21. [CrossRef] [Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Machtens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. Rolul posibil al bradicininei și angiotensinei II în reglarea erecției și detumescenței penisului. Urologie. 2001; 57: 193 –198. [CrossRef] [Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Molecule neuromodulatoare emergente pentru tratamentul disfuncției erectile neurogene cauzate de leziuni ale nervului cavernos. Asiatic J Androl. 2008; 10: 54 –59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD, Nakane M, Hsieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Activatori de guanylate ciclase solubile pentru tratamentul disfuncției erectile masculine. Int J Impot Res. 2002; 14: 8 –14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttyan R, de la Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Aplicarea factorilor angiogeni pentru terapia disfuncției erectile: transferul de proteine și ADN al VEGF 165 în penisul de șobolan. Urologie. 2005; 66: 665 –670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Lue TF. Terapia neuromodulatoare pentru îmbunătățirea rezultatelor recuperării funcției erectile după operația pelvină. J Urol. 2006; 176: 882 –887. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. Semnalizare pe bază de oxid nitric / redox ca țintă terapeutică pentru afecțiunile penisului. Expert Opin Ther Targets. 2006; 10: 445 –457. [CrossRef] [Medline]
Cawello W, Schweer H, Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. Farmacocinetica prostaglandinei E1 și a principalilor metaboliți ai acesteia după injecția intracavernă și infuzie de scurtă durată de prostaglandină E1 la pacienții cu disfuncție erectilă. J Urol. 1997; 158: 1403 –1407. [CrossRef] [Medline]
Christ GJ, Brink PR, Melman A, Spray DC. Rolul joncțiunilor decalate și canalelor ionice în modularea semnalelor electrice și chimice în mușchiul neted corpus cavernosum uman. Int J Impot Res. 1993; 5: 77 –96. [Medline]
Christ GJ, Maayani S, Valcic M, Melman A. Studii farmacologice ale țesutului erectil uman: caracteristici ale contracțiilor și modificărilor spontane ale receptivității la alfa-adrenoceptor și a vârstei și a bolii în țesuturile izolate. Br J Pharmacol. 1990; 101: 375 –381. [Medline]
Christ GJ, Melman A. Aplicarea terapiei genice la tratamentul disfuncției erectile. Int J Impot Res. 1998; 10: 111 –112. [CrossRef] [Medline]
Corbin JD. Mecanisme de acțiune ale inhibării PDE5 în disfuncția erectilă. Int J Impot Res. 2004; 16 (supliment 1): S4 –S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R, Atala A. Formarea arhitecturii țesutului corporal in vivo folosind mușchiul cavernos uman și celule endoteliale însămânțate pe matrice de colagen. Tesut ing. 2003; 9: 871 –879. [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Controlul neuronal al erecției penisului. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 –766. [Medline]
Guidone G, Müller D, Vogt K, Mukhopadhyay AK. Caracterizarea receptorilor VIP și PACAP în celulele musculare netede corpus cavernosum penisului de șobolan cultivat și interacțiunea lor cu receptorii Cenazul Banoanat. Regul Pept. 2002; 108: 63 –72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. K (+) - deschizători de canal pentru relaxarea țesutului erectil al penisului izolat de la iepure. J Urol. 1990; 144: 146 –151. [Medline]
Jin L, Burnett AL. Rho1 / Rho-kinază în țesutul erectil: mecanisme ale bolii și perspective terapeutice. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 153 –165. [Medline]
Transferul genei Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K, Christ G. hMaxi-K la bărbați cu disfuncție erectilă: rezultatele primului studiu uman. Hum Gene Ther. 2006; 17: 1165 –1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, Lewis RW, Webb RC. Efectul inhibării Rho-kinazei asupra vasoconstricției în circulația penisului. J Appl Physiol. 2001; 91: 1269 –1273. [Rezumat / Text complet gratuit]
Institute Naționale de Sănătate. Impotenţă. Declarație de consens NIH. Bethesda, MD: Institutele Naționale de Sănătate; 1992; 10: 1 –33.
Podlasek CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Sonic arici, disfuncția penisului și erectile: o revizuire a semnalizării arici sonic în penis. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 –4027. [CrossRef] [Medline]
Strong TD, Gebska MA, Burnett AL, Champion HC, Bivalacqua TJ. Terapia bazată pe genele și celulele stem specifice endoteliului pentru disfuncția erectilă. Asiatic J Androl. 2008; 10: 14 –22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melman A, Spektor M, Christ GJ. Canale de potasiu și tonusul celulei musculare netede corporale umane: diabetul și relaxarea mușchiului neted corpus cavernosum uman de adenozin trifosfat sensibil de potasiu și deschizători de canale. J Urol. 2002; 168: 355 –361. [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): un nou tratament pentru gestionarea disfuncției erectile. Int J Impot Res. 2001; 13 (supliment 3): S1 –S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. Controlul melanocortinergic al erecției penisului. Peptidele. 2005; 26: 1972 –1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D, anexa BH, Donatucci CF. Factorii de creștere pentru angiogeneza terapeutică în disfuncția erectilă hipercolesterolemică. Asiatic J Androl. 2008; 10: 23 –27. [CrossRef] [Medline]
;
