Neurofiziologia funcției erectile: Efectele androgenice
ARTHUR L. BURNETT
Journal of Andrology, voi. 24, nr. 90060, 2003
Copyright © Societatea Americană de Andrologie
De la Departamentul de Urologie, Institutul Urologic James Buchanan Brady, Spitalul Johns Hopkins, Baltimore, Maryland.
________________________________________
Erecția penisului este un proces biologic foarte vascular specializat, care necesită un control reglementar. Printre mecanismele de reglementare care contribuie la această reglementare, sistemul nervos este perceput a fi mecanismul de reglementare primar care permite acest control. Nivelele multiple ale neuroaxisului, de la nivelul creierului și măduvei spinării până la nervii care se termină în penis, provin și impulsionează impulsurile neurochimice care produc răspunsul erectil.
În același timp, se știe că androgenii exercită roluri proeminente în dezvoltarea și întreținerea circuitelor neuronale asortate implicate în funcția sexuală masculină. Aceste roluri se exercită atât la nivelul sistemului nervos central cât și al sistemului nervos periferic. Studiul efectelor androgene a examinat în principal mecanismele centrale, cu accent pe diferențierea sexuală a creierului vertebrate. Mecanismele celulare sub controlul androgenic includ neurogenesis, diferențierea celulară, migrația celulară, formarea sinapsei, eliminarea sinapsei și moartea celulară. Un accent suplimentar a fost acordat recent efectelor androgenice asupra căilor neuronale periferice. Caracterizarea efectelor androgenice asupra neuronilor periferici a apărut în primul rând în cazul modificărilor structurale și biochimice care au apărut cel mai frecvent la pubertate și după castrare, deși cercetările recente au identificat, de asemenea, modificări electrofiziologice printre aceste perturbații.
Această prezentare oferă o scurtă analiză contemporană a controlului neural al erecției penisului la nivel central și periferic, acordând o atenție deosebită influenței androgenice asupra neuroanatomiei, căilor neuronale și mecanismelor neurologice implicate în răspunsul erectil. În consecință, va fi evaluată măsura în care androgenii exercită o bază de reglementare umorală asupra sistemului de control primar pentru erecție. Perspectivele trase din această recenzie pot dezvălui dacă intervențiile farmacoterapeutice care implică sistemul nervos care utilizează suplimente de testosteron sunt posibile pentru tratarea disfuncției erectile masculine. Se recunoaște că majoritatea bazei de cunoștințe referitoare la acest subiect se bazează pe studii de laborator pe animale, iar dovezile directe ale efectelor androgenice asupra erecției penisului uman rămân destul de limitate. În plus, este cunoscut faptul că există diferențe reale în ceea ce privește efectele androgenice între animalele de laborator utilizate frecvent și primatele, cum ar fi distincția că și metaboliții aromatizați androgeni nu influențează dimorfismul sexual la primate (Cooke et al, 1998). Cu toate acestea, informațiile prezentate aici oferă o oportunitate de a lua în considerare aspectele controlului androgenic al erecției penile mediate neurofiziologic. Intențiile limitate privind funcția erectilă umană ar putea fi cel mai bine elaborate în acest moment.
Mecanisme centrale
Mai multe nuclee cerebrale sunt propuse să participe la controlul supraspinal al erecțiilor penisului (Burnett, 2000). Centrele de coordonare (în ordinea descrescătoare a neuroaxiei) includ zonele corticale și subcorticale, diencefalul constând din zona hipotalamică medială (nucleul paraventricular, zona preoptică medială [MPOA] și zona hipotalamică dorsală) și trunchiul cerebral Vezi tabelul). La nivelul măduvei spinării, nucleii importanți includ coloana celulară intermediolaterală (denumită nucleul parasimpatic sacru la niveluri lombosacrale), care guvernează intrarea autonomă a pelvisului; cornul dorsal medial și nucleul dorsal comisural, ca circuit senzorial de intrare pentru reflexele spinale; și nucleul Onuf (cunoscut și sub denumirea de nucleul spinal al bulbocavernosului) situat în cornul ventral la niveluri lombosacrale, care inervează mușchii striați asociați penisului. În creier, nucleele diencefalului se conectează probabil cu nivelurile măduvei spinării care mediază erecțiile reflexive ale penisului, precum și cu diverse alte zone ale creierului, care sugerează funcția sa în integrarea informațiilor neuronale ascendente și descendente. Măduva spinării mediază ansele reflexive neuronale între aferențele penisului și atât eferențele autonome, cât și cele somatice necesare pentru răspunsurile erectile reflexive. Neurochimia centrală care mediază comportamentele sexuale include agenți diferiți, stabiliți prin diferite studii morfologice și farmacologice la animale. Roluri putative există pentru monoamine (dopamină, norepinefrină și 5-hidroxitriptpatmină), aminoacizi decarboxilați, neuropeptide (oxitocină, prolactină, adrenocorticotropină, opioide) și molecule gazoase.
Mecanisme periferice
Neuroregularea erecției penisului necesită coordonarea căilor neuronale parasimpatice, simpatice și somatosenzoriale (Burnett, 2000). Aceste căi descriu proiective eferente și aferente. Proiecția eferentă care se referă la erecția penisului se referă la diviziile simpatic toracolumbar (T10-L2) și parasimpatic sacral (S2-S4) ale sistemului nervos autonom și sistemul nervos somatic (S2-S4). Intrarea autonomă este în primul rând reprezentată de nervii cavernoși, care apar din plexul hipogastric inferior, iar intrarea somatică este reprezentată de nervii pudendal, care se traversează din plexul sacral. Proiecția aferentă referitoare la erecția penisului implică o inervație sacră (S2-S4) și este reprezentată de nervii dorsali ai penisului, ramurile senzoriale ale nervilor pudendali.
În combinație, aceste căi neuronale reglează secvența fluxului sanguin și aglomerarea penisului și coordonează, de asemenea, activitatea mușchilor striați asociate cu penisul, care se contractă pentru a spori rigiditatea penisului. Locurile efectoare ale acțiunii în penis sunt componentele musculare netede vasculare, vasculatura care alimentează penisul și trabeculele care conțin țesutul erectil al penisului (Burnett, 2000). Aceste componente răspund la stimulul neuronal adecvat prin generarea unui grad de tonus al mușchiului neted vascular care influențează starea de erecție a penisului. În timpul tumescenței și erecției penisului, vasodilatația vasculară a penisului și țesutul trabecular devin relaxate. În timpul stării tonice a ficțiunii, vasculatura penisului este vasoconstrictă și țesutul trabecular este contractat. Conceptele actuale susțin rolul predominant al oxidului azotic, molecula gazoasă a mesagerului, ca mediator principal al erecției penisului care servește atât ca un neurotransmițător, cât și ca un efector endotelial (Burnett, 2002), deși sunt cunoscuți și alți neurotransmițători care influențează neuroregularea erecției penisului . Facilitarea mecanismelor neurotransmițătorilor procretili și inhibarea mecanismelor neurotransmițătorilor anti-cartilaj sunt implicate împreună în producerea unei erecții maxime a penisului.
Reglementarea androgenică
Conceptul de neuroni sensibili la steroizi și căile de reglementare neuronale este bine stabilit în sistemul nervos central. Un domeniu major de studiu se referă la dimorfismul sexual, care asociază influențele hormonale cu regiuni ale creierului care guvernează comportamentele masculine sau feminine. Androgenii și estrogenii exercită efecte prin regiuni care exprimă receptori steroizi care reglează diverse proprietăți neuronale în timpul maturării și în timpul maturității. Aceste regiuni sunt reprezentate în întregul sistem nervos fără concentrare la o singură structură sau centru neuronal.
Probabil cel mai bine caracterizat sistemul sexual neuromuscular dimorfic la mamifere implică nucleul spinal al mușchiului bulbocavernosus (SNB). Acest nucleu descrie un grup de motoneuroni din măduva spinării lombare inferioare care inervaază ischiocavernosul striat, bulbocavernosus și mușchii levat ani atașați la penis. Șobolanul a servit ca model animal principal pentru a investiga acest nucleu, situat în porțiunea dorsomedială a cornului ventral în segmentele lombare 5 și 6 din această specie. Șobolanii masculi posedă cel puțin 3 ori cât mai mulți motoneuron SNB ca și femelele, iar acești motoneuroni sunt de două ori mai mari decât bărbații, comparativ cu femelele (Breedlove și Arnold, 1980). Deși ambii șobolani masculi și femele posedă celule SNB care se sinapsează asupra mușchilor bulbocavernosus înainte de naștere, mușchii și motoneuronii lor în mod normal degenerează la scurt timp după naștere la șobolani femele (Breedlove și Arnold, 1983). Acest proces de dezvoltare stabilește diferențele sexuale adulte în motoneuronii SNB și fibrele musculare țintă. Diferitele linii de dovezi care implică expunere hormonală și retragere perinatală la șobolani masculi și femele genetice care au avut ca rezultat schimbări morfologice distincte au întărit aceste observații (pentru o analiză suplimentară, a se vedea Cooke și colab., 1998).
Astfel de dovezi experimentale indică puternic faptul că androgenii afectează medierea reflexelor penisului asociate SNB. Care este mecanismul unei asemenea reglementări? Studiile de dezvoltare favorizează ipoteza că motoneuronii SNB conservați sub influența androgenilor își rezervă mușchii țintă, ducând astfel la economisirea tuturor inervațiilor asociate (Breedlove și Arnold, 1983). Factorii neurotrofici sunt considerați a fi reglementați sau sensibilizați de androgeni pentru a menține mușchii și motoneuronii lor asociați (Forger și colab., 1995, Al-Shamma și Arnold, 1997). O influență androgenă se crede, de asemenea, că exercită un rol de întreținere la maturitate (Rand și Breedlove, 1995, Nanasaki și Sakuma, 2000). Baza pentru efectele trofice la vârsta adultă se referă nu numai la suportul androgenic al musculaturii striate asociate cu penisul. La acest nivel de maturare, motoneuronii SNB s-au dezvoltat, de asemenea, pentru a exprima receptorii androgenici, astfel încât aceștia reacționează direct la expunerea androgenului pentru a menține mărimea somati (Freeman și colab., 1996).
Poate cel mai studiat centru neuronal sexual dimorfic este MPOA, cu informații extrase din diferite specii, inclusiv oameni. În acest nucleu, un grup de neuroni cu dimorfism sexual a fost identificat pe diferite specii, iar la șobolani sunt la fel de mult ca 5 la masculi decât la femei (Gorski et al, 1980). Citroarteriul acestor neuroni diferă de asemenea între sexe la rozătoare, în ceea ce privește câmpurile și conexiunile sinaptice (Raisman și Field, 1973). Studiile de legare a receptorului au localizate situsuri steroidice la acești neuroni specifici, cu o concentrație mai mare de situsuri de legare a receptorului estrogen nuclear la șobolani femele decât la șobolani masculi și o mai mare măsură a situsurilor de legare la receptorul androgen la șobolanii masculi decât la șobolani femele (Jacobson și colab., 1987). Cu toate acestea, funcția acestui centru neural de dimensiune sexuală la mamifere rămâne nesigură, cu date echivoce chiar și la nivelul rozătoarelor: după leziunea zonei, nu există schimbări în comportamentele copulative masculine la șobolani, în timp ce o diminuare a acestor comportamente duce la gerbili Cooke și colab., 1998).
Reglementarea androgenică a neuronilor sexuali dimorfici ai MPO aderă atât la ipotezele organizaționale (de dezvoltare), cât și la cele de aromatizare în studiile efectuate la șobolan. Influența umorală asupra neurogenesis și creșterea neuronală în viața fetală și timpurie postnatală implică efecte de dezvoltare (Gorski și colab., 1980). Modificările expunerii la steroizi gonadali la vârsta adultă nu afectează morfologia acestui nucleu (Gorski și colab., 1980). Cu toate acestea, sa demonstrat că înlocuirea testosteronului pe termen lung la șobolanii vârstnici a păstrat comportamentul de montare precum și activitatea dopaminergică în MPOA (Sato și colab., 1998), ceea ce înseamnă că cel puțin expunerea androgenă susținută poate avea efecte la vârsta adultă dincolo de nivelul morfologic . Interesant, tratamentul cu estrogen generează o maturare normală a acestei populații selectate de neuroni decât tratamentul androgen la șobolani, ceea ce indică faptul că metaboliții aromatizați ai androgenului suficient masculinizează acești neuroni (Dohler și colab., 1984).
Alte nuclee centrale dimoric sexual au fost, de asemenea, descrise mai ales de-a lungul morfologiei și în special la speciile de rozătoare. Acestea includ sistemul limbic olfactiv (amigdala mediană, nucleul patului stria terminalis, zona preoptică), hipocampul și nucleele asortate de hipotalamică.
Asocierea androgenilor și funcția neuronilor autonomi periferici au fost recent studiate. Receptorii androgenici și sensibilitatea androgenică au fost demonstrate pentru neuronii langosacrali preganglionici, neuronii postganglionari simpatici și parasympatici și neuronii postganglioni senzoriali (Schirar și colab., 1997b). Un interes deosebit a fost dat celulelor ganglionare autonome ale ganglionului pelvian, care cuprinde un amestec de neuroni simpatici și parasympatici. La șobolani, neuronii simpatici se modifică în mod semnificativ în funcție de castrare sau administrarea de testosteron (Keast și Saunders, 1998). În paralel cu această observație, expunerea la testosteron este direct legată de capacitatea membranară a neuronilor simpatici în ganglionii pelvieni ai șobolanilor (Kanjhan și colab., 2003). Deși dovezile sugerează că androgenii influențează în primul rând creșterea și mărimea corpului celular neuronal, dovezile suplimentare indică efectul lor asupra canalelor ionice și a căilor secundare de mesager asociate cu neuronii ganglionilor pelvieni. De exemplu, la șobolani, castrarea are ca rezultat un conținut neurochimic scăzut de sintetază a oxidului nitric, care generează oxid nitric neuronal, în timp ce înlocuirea testosteronului după castrare restaurează acest nivel neurochimic (Schirar și colab., 1997a). Efecte similare au fost demonstrate pentru terminările nervoase cavernoase și nervoase dorsale la penisul de șobolan (Giuliano și colab., 1993; Baba și colab., 2000).
Relevanța omului
Linii multiple de dovezi experimentale stabilesc rolul major al hormonilor steroizi în diferențierea sexuală a sistemelor neuronale la animale. În afară de dovezile morfologice, în ce măsură centrele neuronale sexuale dimorfe exercită efecte funcționale la oameni? O problemă determinată în această chestiune este că este dificil să se distingă în creierul uman adult dacă steroizii gonadali circulanți reprezintă un dimorfism sexual care nu are legătură cu acțiunea steroidului fetal timpuriu. În plus, diferențele structurale dimorbice din punct de vedere sexual pot fi explicate pe baza experienței umane, fie în timpul dezvoltării, fie în timpul maturității, din nou fără o legătură cu acțiunea steroidului fetal. Rezolvarea unor astfel de dificultăți ar putea fi realizată dacă dimorfismele sexuale sunt evidente la naștere, deși există exemple limitate pentru a susține această afirmație. Preocuparea că greutatea creierului uman este mai mare la bărbați, ca exemplu, ar putea fi asociată cu un efect al androgenilor asupra eliberării și acțiunii altor factori, cum ar fi hormonul de creștere, altul decât prin acțiunea directă a steroizilor. În mod conștient, multe dintre diferențele dimorfei sexuale la om ar putea rezulta într-adevăr din expunerea la androgen la un timp semnificativ postnatal. Dovezile la om sunt complet neconcludente pentru a face o afirmație dacă expunerea la hormoni fetali determină comportamente dimorfic sexuale. Nu există dovezi care să susțină ipoteza de aromatizare la oameni, iar exemplul individului XY insensibil la androgen care nu manifestă comportamente masculine, în ciuda unui exterior feminin, cu siguranță va susține această ipoteză. Astfel, dovada definitivă că steroizii care acționează la începutul dezvoltării masculinizează în mod direct creierul uman rămâne lipsită.
În consecință, pe baza dovezilor experimentale pe această temă, determinările privind controlul androgenic asupra neuroregulării erecției umane ar trebui restrânse. Pe de altă parte, deoarece este evident din punct de vedere clinic că androgenii influențează comportamentele sexuale masculine, rămâne un interes evident pentru a explora cum și unde hormonii steroizi reglează creierul adult uman. Dovezile în favoarea efectelor androgenice asupra neuroregulării erecției la om sunt furnizate de date clinice care arată importanța androgenilor asupra erecțiilor măsurate în testele de tumescentă a penisului nocturn în laboratorul de somn (Cunningham și colab., 1990). Înțelegerea actuală constă în faptul că erecțiile legate de somn implică activarea influențelor supraventriculare de reglementare care funcționează în timpul somnului cu mișcări rapide (Lue, 2002). Conservarea erecțiilor legate de somn într-o măsură mai mare la bărbații cu eugonadism decât la bărbații cu hipogonadism sugerează puternic modularea androgenică a acestui mecanism. Cu toate acestea, alte manifestări ale neurofiziologiei de erecție, cum ar fi răspunsurile la stimularea sexuală vizuală sau stimularea partenerului sexual, pot să nu funcționeze sub un astfel de control androgen evident. Într-adevăr, bărbații cu hipogonadism pot realiza erecții pentru a permite activitatea sexuală, iar bărbații cu eugonadism pot întâmpina dificultăți în realizarea erecțiilor pentru a face sex. O serie de factori de reglementare pot fi cu siguranță implicați în aceste circumstanțe diferite și exercită roluri predominante, indiferent de gradul de sprijin androgenic.
Al-Shamma HA, Arnold AP. Factorul neurotrofic derivat din creier reglează exprimarea receptorilor androgenici în motoneuronii perineali. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1997; 94: 1521-1526. [Abstract / Free Full Text]
Baba K, Yajima M, Carrier S, Akkus E, Reman J, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Efectul testosteronului asupra numărului de fibre nervoase colorate cu NADPH diaforază în corpul cavernos al șobolanului și în nervul dorsal. Urologie. 2000; 56: 533-538 [Medline].
Breedlove SM, Arnold AP. Acumularea de hormoni într-un nucleu motor dimoramic sexual al măduvei spinării din șobolan. Ştiinţă. 1980; 210: 564-566. [Abstract / Free Full Text]
Breedlove SM, Arnold AP. Controlul hormonal al unui sistem neuromuscular în curs de dezvoltare. II. Perioade sensibile pentru masculinizarea indusă de androgen a nucleului spinal de șobolan al bulbocavernosusului. J Neurosci. 1983; 3: 424-432 [Abstract].
Burnett AL. Neurofiziologia funcției erectile și a disfuncției. În: Hellstrom W, ed. Manualul disfuncției sexuale. Lawrence, Kan: Allen Press Inc; 2000: 12-17.
Burnett AL. Controlul oxidului nitric al erecției penisului: implicații biologice și terapeutice. J Androl. 2002; 23: S20-S26. [Free Text Full]
Cooke B, CD Hegstrom, Villeneuve LS, Breedlove SM. Diferențierea sexuală a creierului vertebrate: principii și mecanisme. Frontul neuroendocrinol. 1998; 19: 323-362 [Medline].
Cunningham GR, Hirshkowitz M, Korenman SG, Karacan I. Terapia de înlocuire a testosteronului și erecțiile legate de somn la bărbații hipogonadali. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 792-797. [Abstract / Free Full Text]
Dohler KD, Srivastava SS, Shryne JE, Jarzab B, Sipos A, Gorski RA. Diferențierea nucleului dimoramic sexual în zona preoptică a creierului de șobolan este inhibată prin tratamentul postnatal cu un antagonist al estrogenului. Neuroendrocrinology. 1984; 38: 297-301 [Medline].
Forger NG, Wong V, Breedlove SM. Factorul neurotrofic ciliar oprește degenerarea mușchiului și a motoneuronului la șobolanii insensibili la androgen. J Neurobiol. 1995; 28: 354-362 [Medline].
Freeman LM, Watson NV, Breedlove SM. Androgenul înlocuiește motoneuronii cu insulină androgenă din apoptoza din nucleul spinal al bulbocavernosului la șobolani. Hormonul Behav. 1996; 30: 424-433 [Medline].
Giuliano F, Rampin O, Schirar A, Jardin A, Rousseau JP. Controlul autonom al erecției penisului: modularea testosteronului la șobolan. J Neuroendocrinol. 1993; 5: 677-683 [Medline].
Gorski RA, Harlan RE, Jacobson CD, Shryne JE, Southam AM. Dovezi pentru existența unui nucleu dimorfic sexual în zona preoptică a șobolanului. J. Comp. Neurol. 1980; 193: 529-539 [Medline].
Jacobson CD, Arnold AP, Gorski RA. Autoradiografia steroidului a nucleului dimoramic sexual al zonei preoptice. Brain Res. 1987; 414: 349-356 [Medline].
Kanjhan R, Osborne PB, Ouyang M, Keast JR. Modificări maturaționale postnatale în celulele ganglionare pelvine autonome pelvine de șobolan: un amestec de efecte dependente de steroizi și indirecte. J Neurophysiol. 2003; 89: 315-323. [Abstract / Free Full Text]
Keast JR, Saunders RJ. Testosteronul are efecte puternice, selective asupra morfologiei neuronilor autonomi pelvieni care controlează vezica urinară, intestinul inferior și organele de reproducere interne ale șobolanului mascul. Neuroscience. 1998; 85: 543-556 [Medline].
Lue TF. Fiziologia erecției penisului și fiziopatologia disfuncției erectile și a priapismului. În: Retik AB, Vaughn ED Jr, Wein AJ, eds. Urologia lui Campbell. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002: 1591-1618.
Nanasaki Y, Sakuma Y. Musculatura perineală și inervația acesteia prin motoneuronii spinării la iepurele masculi: efectele testosteronului. J Nippon Med Sch. 2000; 67: 164-171 [Medline].
Raisman G, câmpul PM. Dimorfismul sexual în neuropilul zonei preoptice a șobolanului și dependența sa de androgenul neonatal. Brain Res. 1973; 54: 1-29 [Medline].
Rand MN, Breedlove SM. Androgenul modifică arborii dendritici ai motoneuronilor SNB acționând asupra mușchilor țintă. J Neurocsi. 1995; 15: 4408-4416 [Abstract].
Sato Y, Shibuya A, Adachi H, Kato R, Horita H, Tsukamoto T. Restaurarea comportamentului sexual și a neurotransmisiei dopaminergice prin înlocuirea testosteronului exogen pe termen lung la șobolanii masculi vârstnici. J Urol. 1998; 160: 1572-1575 [Medline].
Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C, Devinoy E. Androgenii modulează expresia acidului ribonucleic din sinteza oxidului de azot în neuronii ganglionului pelvian major la șobolan. Endocrinologie. 1997a; 138: 3093-3102. [Abstract / Free Full Text]
Schirar A, Chang C, Rousseau JP. Localizarea receptorului androgen în sintaza de oxid de azot și neuronii conținând peptidă intestinală vasoactivă a ganglionului pelvis major inervând penisul de șobolan. J Neuroendocrinol. 1997b; 9: 141-150 [Medline].
;